CZ20032498A3 - Metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
CZ20032498A3
CZ20032498A3 CZ20032498A CZ20032498A CZ20032498A3 CZ 20032498 A3 CZ20032498 A3 CZ 20032498A3 CZ 20032498 A CZ20032498 A CZ 20032498A CZ 20032498 A CZ20032498 A CZ 20032498A CZ 20032498 A3 CZ20032498 A3 CZ 20032498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
formula
compound
Prior art date
Application number
CZ20032498A
Other languages
English (en)
Inventor
Matti Lepistö
af Rosenschöld Magnus Munck
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20032498A3 publication Critical patent/CZ20032498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká sloučenin vhodných pro inhibici metaloproteinas a zejména pak farmaceutických kompozic zahrnujících tyto sloučeniny a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny pro použití podle předmětného vynálezu jsou inhibitory jednoho nebo více enzymů ze skupiny metaloproteinas. Jako metaloproteinasy se označuje nadskupina proteinas ~_(-e.n.z-ymů-)-,^-ejú-eh-ž—počet-v posledních letech dramaticky roste.
Na základě strukturních a funkčních hledisek se tyto enzymy klasifikují na jednotlivé skupiny a podskupiny, přičemž tato klasifikace je popsána v publikaci Ν. M. Hooper, FEBS Letters, 1994, 354, 1. Jako příklad metaloproteinas je možné uvést matrixové metaloproteinasy (MMP), jako jsou kolagenasy (MMP1, MMP8 , MMP13), gelatinasy (MMP2, MMP9), stromelysiny (MMP3 , MMP10, MMP11), matrilysin (MMP7), metaloélastasa (MMP12), enamelysin (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolysin nebo adamalysin nebo skupinu MDC, která zahrnuje sekretasy a „sheddasy, jako jsou enzymy konvertující TNF (ADAMI0 .a TÁCE); skupinu astacinů; která zahrnuje enzymy,‘jako je proteinasa zpracovávající prokolagen (PCP); a další metaloproteinasy, jako je aggrecanasa, skupina enzymů konvertujících endothelin a skupina enzymů konvertujících angiotensin.
• · · ·
Předpokládá se, že metaloproteinasy hrají důležitou roli při nadbytečných fyziologických chorobných procesech, které zahrnují přeměnu tkání, jako je embryonální vývoj, tvorba kosti a změny na děloze během menstruace.. Tento předpoklad je založen na'schopnosti metaloproteinas štěpit široké spektrum matrixových látek, jako je kolagen, proteoglykan a fibronektin,. Předpokládá se rovněž, že metaloproteinasy hrají důležitou roli při zpracování, neboli sekreci, biologicky důležitých buněčných mediátorů, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF); a při post-translačním proteolytickém zpracování, neboli při tzv. „sheddingu, biologicky důležitých membránových proteinů, jako je IgE receptor s nízkou afinitou CD23 (podrobnější výčet je možné nalézt v publikaci N. M. Hooper a spolupracovníci, JRicLchem—J-.-,—1-9 9-7-,—3~2±-r—~
Metaloproteinasy souvisejí s mnoha chorobami nebo chorobnými stavy. Inhibice aktivity jedné nebo více metaloproteinas by mohla mít v případě těchto chorob nebo chorobných stavů, jako jsou například různá zánětlivá a alergická onemocnění, jako je zánět kloubu (zejména revmatoidní artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálníhio traktu (zejména zánětlivé onemocnění střev, vředová kolitida a gastritida), zánět kůže (zejména psoriáza, ekzém, dermatitida); při metastázi nebo invazi nádorů; při nemocech spojených s nekontrolovanou degradací· extracelulárního matrixu, jako je osteoartritida; při onemocnění souvisejícím s kostní resorpcí (jako je osteoporóza a Pagetova nemoc); při nemocech spojených s aberantní angiogenezí; při změnách tvaru tkání vyvolaných kolagenem, jež mají souvislost s diabetem, periodontálním onemocněním (jako je gingivitida), zvředovatěním rohovky, zvředovatěním kůže, • · · A A • · · · · · • · A · .· A · A • · A A • i····· ·· post-operačním stavem (jako je střevní anastomóza) a s hojením kožních poranění; při demyelinačních onemocněních centrálního a periferního nervového systému (jako je roztroušená skleróza) ; při Alzheimerově nemoci; při změně tvaru extracelulárního matrixu, který je pozorován u kardiovaskulárních nemocí, jako je restinóza a ateroskleróza; při astmatu; rýmě; a při chronických obstruktivních pulmonárních nemocech (COPD), velmi příznivé účinky.
MMP-12, známá rovněž jako makrofágová elastasa nebo metáloelastasa, byla původně klonována v myši Shapirem a spolupracovníky (viz. publikace Shapiro a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 4664) a později, v .roce—L9-9-S-,—by-l-a—kl-onována-aEejnou skupinou i v lidech. MMP-12 je přednostně exprimována v aktivovaných makrofázích a bylo prokázáno, že dochází k její sekreci z alveolárních makrofágů kuřáků (viz. publikace Shapiro a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 23824) a dále z pěnových buněk v aterosklerotických lezích (viz. publikace Matsumoto a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1998, 153, 109). Myší model chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD) je založen na vystavení myší působení cigaretového kouře po dobu šesti měsíců, a to v množství dvě cigarety denně šest dní v týdnu.
U divokých myší došlo po této době k vyvinutí rozedmy plic. Když byly v tomto modelu testovány myši, u kterých byla ’ vyeliminováná MMP-12, bylo zjištěno, že za stejných podmínek u nich nedošlo k vyvinutí rozedmy ve významné míře, což lze považovat za jasný důkaz, že MMP-12 je klíčovým enzymem v patogenezi chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD). Role matrixových metaloproteinas (MMP), jako je MMP-12, při chronických obstruktivních pulmonárních nemocech (COPD)
• · • · ;· (konkrétně rozedmy a bronchitidy) je diskutována v publikaci Anderson a Shinagawa, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1999, 1(1), 29.
Nedávno bylo objeveno, že kouření zvyšuje infiltraci makrofágu a experesi magrofág-derivované MMP-12 v plátech nacházejících se v lidské krční tepně (viz. publikace Kangavari S., Matetzky S., Fishbein, M. C. a spolupracovníci, Circulation, 2000, 102(18), 36 Suppl. S) .
MMP-13, neboli kolagenasa-3, byla původně klonována z cDNA knihovny odvozené z prsního nádoru (viz. publikace J. Μ. P. Freije a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry,
1994, 269(24), 16766) . PCR-RNA analýzou RNA z širokého spektra Jtkání_b-ylo—pro-ká-zá-no-í—že—exprese-MMP-T3~j e omezena na rakovinové nádory prsu, přičemž tato metaloproteinasa nebyla nalezena v prsních fibroadenomech, v normálních mléčných žlázách (neboli v mléčných žlázách v klidovém stavu), v placentě, v játrech, ve vaječnících, v děloze, v prostatě nebo v parotické žláze nebo v buněčných liniích rakoviny prsu (T47D, MCF-7 a ZR75-1). Vedle těchto pozorování byla MMP-13 detekována v transformovaných epidermálních keratinocytech (viz. publikace Johansson N. a spolupracovníci, Cell Growth Differ., 1997, 8(2), 243), v karcinomu šupinatých buněk (viz. publikace Johansson N. a spolupracovníci, Am. J. Pathol.,
1997, 151(2), 499) a v epidermálních nádorech (viz. publikace ·
K. Airola a spolupracovníci, J. Invest. Dermatol., 1997,
109(2), 225). Tyto výsledky naznačují, že MMP-13. je vylučována transformovanými epitelovými buňkami a může se zúčastňovat procesu degradace extracelulárního matrixu a interakce mezi buňkou a matrixem související s metastází, jak je možné
·> · · · · • · •
• · * · • 9 • •
• *9 í · • '9 9 9 •
· * · « • 9
······· · · • 9 9 • •
pozorovat zejména u invazivních lézí rakoviny prsu a u maligního.růstu epitelu v případě kožní karcinogeneze.
Z posledních publikovaných údajů vyplývá, že MMP-13 hraje určitou roli při přeměně dalších pojivových tkání. Tak . například v souladu se substrátovou specificitou MMP-13 a přednostní degradací kolagenu typu II (viz. publikace Mitchell P. G. a spolupracovníci, J. Clin. Invest. , 1996, 97(3), 761; Knauper V. a spolupracovníci, The Biochemical Journal, 1996,
271, 1544), byla vyslovena hypotéza, že MMP-13 hraje roli během primární osifikace a při tvarových změnách kostry (viz. publikace Stahle-Backdahl M. a spolupracovníci, Lab. Invest. , 1997, 76(5), 717; Johansson N. a spolupracovníci, Dev. Dyn. , _19_9_7_,—2.0.8^-3-)-,—3-8-7-)-,—p-ř-i—destruktivních—©nemooněn-í-G-h—k-l-oubů-,jako je revmatoidní artritida a osteoartritida (viz. publikace Wernicke D. a spolupracovnici, J.Rheumatol., 1996, 23, 590; Mitchell P. G. a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1996,
97(3), 761; Lindy O. a spolupracovníci, Arthritis Rheum. ,
1997, 40(8), 1391; a během aseptického uvolňování náhrady kyčelního kloubu (viz. publikace Imai S. a spolupracovníci, J. Bone Joint Surg. Br., 1998, 80(4), 701). MMP-13 hraje rovněž roli při'chronické periodontitidě u'dospělých, protože byl lokalizován v epitheliu chronicky zanícené sliznice lidské dásňové tkáně '(viž.· publikace. Uitto V. J. a spolupracovníci, Am. J. Pathol.., 1998, 152(6), 1489) a při tvarových změnách . · kolagenového matrixu v chronických ránách (viz. publikace Vaalamo M. a spolupracovníci, J. Invest. Dermatol, 1997,
109 (1) , 96) .
MMP-9 (gelatinasa B, 92kDa kolagenasa typu IV, 92kDa gelatinasa) je vylučovaný protein, který byl poprvé přečištěn,
♦ *· 9 · - 9 9 9
• · 9 9 9 9 9 9 9
• · 4 • 9 9 9 9 ' 9 99 9 9
• · 9 • 9 9
fc · · · · · · ♦ · 9 9 9 4 · 9
klonován a sekvenován v roce 1989 (viz. publikace Wilhelm S.
M. a. spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1939, 264 (29), 17213; a publikované erratum v J. Biol. Chem., 1990, 265(36), 22570). Poslední souhrnná práce zabývající se MMP-9 poskytuje vynikající zdroj podrobných informací a referencí týkajících se této proteasy (viz. Vu T. H. a Werb Z. v publikaci Matrix Metalloproteinases, 1998, editovali W. C. Parks a R. P.
Mecham, str. 115-148, Academie Press; ISBN 0-12-545090-7) . Následující body jsou převzaty právě z citované souhrnné práce.
Exprese MMP-9 je za normálních okolností omezena jen na několik typů buněk,,jejichž skupina zahrnuje trofoblasty, -os-teo-k-l-a-s-t-y-7—neutrofúdty-a-makroTágy. Nicméně experesi MMP-9 je možné vyvolat v buňkách tohoto typu a v buňkách jiných typů několika mediátory, do jejichž skupiny spadá i vystavení daných buněk působení růstových faktorů nebo cytokinů. Toto jsou stejné mediátory, jako jsou mediátory, jež se často podílejí na iniciaci zánětlivé odezvy. Stejně jako další vylučované matrixové metaloproteinasy (MMP), MMP-9 je uvolňována ve formě inaktivního Pro-enzymu, který je později štěpen za vzniku enzymaticky aktivního enzymu. Proteasy pro takovouto aktivaci in vivo nejsou dosud známé. Rovnováha mezi aktivní MMP-9 a inaktivním enzymem je dále in vivo regulována interakcí s TIMP-.l (t j . s tkáňovým inhibitorem metaploproteirias-1) , což je v přírodě se vyskytující protein. TIMP-1 se váže k C-koncové oblasti MMP-9, což vede k inhibici katalytické domény MMP-9. Rovnováha indukované exprese ProMMP-9, odštěpení Pro na aktivní MMP-9 a přítomnost TIMP-1 se kombinuje za účelem stanovení množství katalyticky aktivní MMP-9, jež je přítomná v daném místě. Proteolyticky aktivní
• · ·· ·· • · '9
• 0 0 0 • 9 9 9 9
• 0 « · · 0 0 · · · ·
······· * · ♦ · · 0 9 ·
MMP-9 atakuje substráty, jejichž skupina zahrnuje želatinu, elastin a přírodní kolageny typu IV a V, přičemž nevykazuje žádný účinek vůči přírodnímu kolagenu typu I, proteoglykanům nebo lamininům.
V současné době stále přibývá údajů, ze kterých vyplývá, že MMP-9 hraje určitou roli v různých fyziologických a patologických procesech. Skupina uvedených fyziologických procesů zahrnuje invazi embryonálních trofoblastů skrz děložní epitel v raných stádiích embryonální implantace; určitou roli při růstu a vývoji kostí; a migraci zánětlivých buněk z vaskulatury do tkání.
-U-v-o-l-ň-o-v-á-n-í—MM-P—9t—které-s_e—mě'řl— pomocí enzymovéiio imunologického testu, bylo výrazně zvýšeno v kapalinách a v AM supernatantech neléčených astmatiků v porovnání s obdobnými vzorky získanými od zdravé populace (viz. publikace Am. J. Resp.
Cell & Mol. Biol., 1997, 17(5), 583). Rovněž zvýšená exprese MMP-9 byla pozorována u některých dalších patologických stavů, na základě čehož bylo odvozeno, že MMP-9 se podílí na chorobných procesech, jako je chronická obstruktivní pulmonární nemoc (COPD), artritida, nádorová metastáze, Alzheimerova choroba, roztroušená skleróza a prasknutí plátu u aterosklerózy, jež vede k akutním koronárním stavům, jako je infarkt myokardu. .
MMP-8 (kolagenasa-2, neutrofilová kolagenasa) je 53kD enzym ze skupiny matrixových metaloproteinas, který je přednostně exprimován v neutrofilech. Z novějších studií vyplývá, že MMP-8 je exprimována rovněž v dalších buňkách, jako jsou osteoartritické chondrocyty (viz. publikace Shlopov
9. ' « β · * • 9 9 '9
• · · » ♦ 9 9 · ·
• » - · · · « 9 9 99999
«······ · · • · · 9 9 '«
a spolupracovníci, Arthritis Rheum, 1997, 40, 2065). Matrixové metaloproteinasy (MMP) produkované neutrofily mohou způsobovat tvarové změny tkání, a proto by blokování MMP-8 mělo mít pozitivní dopad na fibrotické onemocnění, například plic, a na degenerativní onemocnění, jako je rozedma plic. Bylo rovněž zjištěno, že produkce MMP-8 je neregulovaná rovněž v případě osteoartritidy, což je známkou toho, že blokování MMP-8 může mít příznivé účinky i na tuto nemoc.
MMP-3 (stromelysin-1) je 53 kD enzym ze skupiny matrixových metaloproteinas. Účinek MMP-3 byl demonstrován ve fibroblastech izolovaných ze zanícené dásně (viz. publikace Uitto V. J. a spolupracovníci, J. Periodontal Res., 1981, 16, ~4ΐ1ή~,—při-čemž—by±o-~dá-l-e—z-jd-štěnoT—že—hi-adi-n-a—toho-t-o—en-z-ymu-koreluje se závažností onemocnění dásně (viz. publikace Overall C. M. a spolupracovníci, J. Periodontal Res., 1987,
22, 81) . MMP-3 je rovněž produkována bazálními keratinocyty v různých chronických vředech (viz. publikace Saarialho-Kere U.
K. a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1994, 94, 79). m-RNA MMP-3 a odpovídající protein.byly detekovány v bazálních keratinocytech přiléhajících k, avšak vzdálených od okraje rány, které tak lze pravděpodobně označit za místa, kde. dochází k proliferaci pokožky. MMP-3 tak může bránit hojení pokožky. Několik výzkumných týmů prokázalo, v porovnání s kontrolními vzorky, trvalé zvýšení hladiny MMP-3 v synoviálních tekutinách získaných od pacientů postižených revmatismem a osteoartritidou (viz. publikace Walakovits L. A. a spolupracovníci, Arthritis Rheum., 1992, 35, 35; Zafarullah M. a spolupracovníci, J. Rheumatol., 1993, 20, 693). Tyto studie poskytly základ pro domněnku, že inhibitor MMP-3 bude vhodným léčivem pro nemoci zahrnující protržení extracelulárního
matrixu, jež vede’ k zánětu způsobenému lymfocytickou infiltrací nebo ke ztrátě strukturní integrity nezbytné pro funkci daného orgánu.
Je známa celá řada inhibitorů metaloproteinas (viz. například přehled inhibitorů MMP v publikaci Beckett R. P a Whittaker M. Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8(3), 259), Různé třídy sloučenin mohou mít různý stupeň účinnosti a selektivity inhibice různých metaloproteinas.
Whittaker a spolupracovníci v publikaci Chemical Reviews, 1999, 99(9), 2735 souhrnně popsali široké spektrum známých sloučenin sloužících jako inhibitory MMP. V uvedeném souhrnném cTánku- j“e~j”e~ho—autoři— uvádě-j-í-—že~účinný—i-nhú-bidoor—metr-a-l-op-r©— teinasy musí obsahovat ve své struktuře skupinu vázající zinek, neboli ZBG (z anglického „zinc binding group) (což je funkční skupina, která je schopná chelatovat aktivní zinečnatý iont), alespoň jednu funkční skupinu, která zajišťuje interakci prostřednictvím vodíkové vazby se základním řetězcem enzymu, a jeden nebo více postranních řetězců, které podléhají účinným van der Waalsovým interakcím se sub-vazebnými místy enzymu. Soubor skupin vázajících zinek ve známých inhibitorech matrixových metaloproteinas (MMP) zahrnuje karboxylové skupiny, hydroxamové’ skupiny, sulfydrylovou skupinu nebo merkaptoskupinu atd.. Tak například ve shora citovaném souhrnném článku diskutovali Whittaker a spolupracovníci následující inhibitory:
• ·· ·· · ···
ΦΦ 9 Φ Φ φ φ· φ Φ · • Φ Φ Φ · Φ Φ 'Φ Φ • φ · Φ φ · Φ' ® · ···· • ' φ Φ Φ .·· · . · Φ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ
Výše uvedená sloučenina vstoupila do fáze klinického vývoje. Tato sloučenina obsahuje merkaptoacylovou skupinu, jež váže zinek, ťrimethylhydantoinylethylovou skupinu v poloze PÍ a leucinyl-terc. butylglycinylový základní řetězec.
Uvedená sloučenina obsahuje merkaptoacylovou skupinu vázající zinek a imidovou skupinu v poloze PÍ.
4 β · 4 ' 4 4 4
• 4 • 4 4 4 4 4' 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4444
4
•4 4 · · ·· 4 4 • 44 4444 44 444 44 ·
Shora uvedená sloučenina byla vyvinuta pro léčení artritidy. Obsahuje nepeptidickou sukcinylhydroxamátovou skupinu vázající zinek a trimethylhydantoinylethylovou skupinu v’poloze PÍ.
Výše znázorněná sloučenina je ftalimidoderivát,· který inhibuje kolagenasy. Tato sloučenina obsahuje nepeptidickou sukcinylhydroxamátovou skupinu vázající zinek a cyklickou iminovou skupinu v poloze PÍ.
Whittaker a spolupracovníci rovněž diskutovali další inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP) obsahující v poloze PÍ cyklickou iminovou skupinu a různé skupiny vázající zinek (jako je sukcinylhydroxamátová skupina, karboxylové skupina, thiolová skupina nebo skupina na bázi fosforu).
• • · • 4 4 4 4 4
• • · · ·- 4 4 4 4444
O
Výše uvedené sloučeniny se zdají být dobrými inhibitory MMP-8 a MMP-9 (viz. zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/58925 a WO 98/58915). Tyto sloučeniny obsahují pyrimidin-2,3,4-trionovou skupinu vázající zinek.
Níže popsané sloučeniny jsou sice známé, avšak není o nich známo, že by byly inhibitory matrixových metaloproteinas (MMP) .
Japonský patent číslo JP 5097814 (z roku 1993) popisuje způsob přípravy sloučenin, které'se používají jako meziprodukty při přípravě antibiotik a jejichž skupina zahrnuje sloučeninu vzorce:
V publikaci Morton a spolupracovníci, J. Agric. Chem., 1993, 41(1), 148 je popsána příprava sloučenin s fungicidním účinkem, jejichž skupina zahrnuje sloučeninu vzorce:
J
Publikace Dalgatov D. a spolupracovníci, Khim. Geterotsikl. Soed., 1967, 5, 908) popisuje syntézu níže uvedené sloučeniny, aniž by zde bylo současně navrženo jakékoli její použití.
Publikace Crooks P. a spolupracovníci, J. Heterocyclic Chem., 1989, 26(4), 1113 popisuje syntézu následujících sloučenin, které byly testovány u myší na protikřečový účinek:
O
V publikaci Gramain J. C. a spolupracovníci, Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, 1990, 109, 325 je popsána syntéza následující sloučeniny:
• · · • ····
Japonský patent číslo JP 63079879 (z roku 1988) popisuje syntézu meziproduktů pro přípravu důležitých aminokyselin. Při této syntéze se jako výchozí látky používaly níže uvedené sloučeniny.
V publikaci Wolfe J. a spolupracovnici. Syn thesis, 1971, 6, 310 je popsána níže uvedená sloučenina, aniž by v této· publikaci bylo navrženo jakékoli její použití
Publikace Moharram a spolupracovníci, Egypt J. Chem., 1983, 26, 301 popisuje následující sloučeniny:
•O
• · · • · • • · *
• · • · • • . • • ·
• · ·· · • • · • • · · ·
• · '· · • • • •
• · · · · · · • · • · · • · •
Maďarský patent číslo HU 26403 (z roku 1983) popisuje syntézu níže uvedené sloučeniny a její použití jakožto potravinového přídavku.
Podstata vynálezu
Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které se chovají
-j-ako—i-nhi.-bi-tory—met-a-1-op-rotei.-nas—a—j-sou—zv-l-ášt-·vhodnépro—inhibici matrixových metaloproteinas (MMP), jako je MMP-12. Uvedené sloučeniny jsou inhibitory metaloproteinasy, a obsahují ve své struktuře skupinu vázající kov, kterou neobsahují v současné době známé inhibitory metaloproteinas. Konkrétně byly připraveny sloučeniny, které jsou silnými inhibitory MMP-12 a které mají požadované aktivitní profily. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají příznivou účinnost, selektivitu a/nebo farmakokinetické vlastnosti.
Sloučeniny inhibující metáloproteinasu podle předmětného vynálezu obsahují skupinu vázající kov a jednu nebo více dalších funkčních skupin nebo postranních řetězců, přičemž charakteristickým znakem těchto sloučenin je, že strukturu uvedené skupiny vázající kov je možné vyjádřit obecným vzorcem (k)
kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR1, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry;
Rl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu;
přičemž kterákoli z výše uvedených alkylových skupin může být lineární nebo rozvětvená a kterákoli z výše uvedených alkylových skupin výhodně obsahuje od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku.
Sloučenina inhibující metaloproteinasu je sloučenina, která inhibuje aktivitu metaloproteinasového enzymu (například MMP). Bez jakéhokoli omezení může'takovýto inhibitor vykazovat hodnotu IC50 in vitro v rozmezí od 0,1 do 10000 nanomolů/litr, výhodně v rozmezí od 0,1 do 1000 nanomolů/litr.
• · · • · • • · •
• · • · • • • ♦
• · • · · • • · • •
• · • · • • •
• ···· ·· • · · • ·
Skupina vázající kov je funkční skupina, která je schopná vázat kovový ion nacházející se v aktivním místě enzymu. Tak například uvedenou skupinou vázající kov může být v inhibitorech MMP skupina vázající zinek, která konkrétně chelatuje zinečnatý ion. Skupina vázající kov obecného vzorce (k) podle předmětného vynálezu je založena na pětičlenné kruhové struktuře a výhodně je touto skupinou hydantoinová skupina, ještě výhodněji 5-substituovaný-1H,3H-imidazolidin-2,4-dion.
Prvním aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I)
X
kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující NR1, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
Z je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR2, atom kyslíku, atom síry;
m j e 0 nebo 1;
A je. vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny
-:-vybrané—ze—skupiny—:z-a-hrnuj-í-eí—a-tom-dus-rku,—atom kysi-íkir;— atom siry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
Rl je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu;
R3 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroalkylcykloalkylovou skupinu, heteroalkylheterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylheteroalkylovou • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · • ·· ··«· ·· ««· '19 • · · • φ · · • · · · · · • · · ·
skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, hetěrocykloalkylheteroalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylheteroalkylovou skupinu, bisarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, bisheteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a heterocykloalkylovou skupinu obsahující v kruhu od 3 do 7 atomů, přičemž uvedené alkylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové nebo heterocykloalkylové zbytky mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty
-vy-b-raným-i—ne-z-ávi-sl-e—z-e—skupiny—z-a-hrnu-j-£-c£—hydroxylovouskupinu, alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkýlovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkyl(N-alkyl)aminoskupinu, alkyl(N,N-dialkyl)aminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, alkylamidoskupinu, alkyl(N-alkyl)amidoskupinu, alkyl(Ν,Ν-dialkyl)amidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, thiolovou skupinu, sulfonovou skupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu,
• ·· 9 · · •
• · • · 9 9 • · • • 9
• • · · • • 9
• • » v. · • • _ · • • · ·
• 99 » 9 •
alkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu,
N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, kyanoskupinu, alkylkyanoskupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, nitroskupinu, alkylnitroskupinu, 2-nitroethen-l,1-diaminovou skupinu;
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, amidoalkýlovou skupinu a thioalkylovou
----s-k-u-p-i-n-u-;--------------------R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující dvě nebo tři kruhové struktury, z nichž každá obsahuje od 3 do 7 atomů v kruhu a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny, zahrnující atom halogenu, thiolovou skupinu, thioalkylovou skupinu, hydroxylovou Skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu,, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, . alkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkyl-
• 9 · karbamidoskupinu, karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou
---skupinu,—karbonylovou—sk-upinu—a--karbox-y-l-ovou—s-k-u-p-i-nu-;-R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, ve které je každá kruhová struktura vázaná k další kruhové struktuře přímou vazbou, kyslíkovým můstkem (-0-), atomem síry (-S-), skupinou -NH-, alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; sulfonovou skupinou, karboxyalkýlovou skupinou obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku nebo je k uvedené další kruhové struktuře přikondenzovaná;
přičemž skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a
R6 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů; přičemž ve výše nebo níže uvedených súbstituentech představuje heteroalkylová skupina heteroatomem substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02 (heteroskupinou je tedy heteroatom nebo skupina heteroatomů);
shora nebo dále uvedená heterocykloalkylová nebo heteroarylová skupina obsahuje jednu nebo více heteroskupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku,—atom síry,—skupinu SO a skupinu S02;-;-:— shora nebo dále uvedené alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak, lineární nebo rozvětvené a uvedené alkylové skupiny obsahují výhodně od 1 do 7 atomů uhlíku, výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že pokud X představuje.skupinu NR1, skupina R1 představuje atom vodíku, skupina Yl představuje atom kyslíku, skupina Y2 představuje atom kyslíku, skupina Z představuje atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje' přímou vazbu, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina R6 představuje.atom vodíku, potom skupina R5- nepředstavuje N-methylbenzimidazolovou skupinu nebo 5-benzo[1,3]dioxol-5-ylovou skupinu;
• « < 4 4 *
444 4 4 44 4 4 44
4 4 4 4 4-444 · 4 4 4 4 44 444··
4 4 4 .. 4 44 4
444 4444 44 ·44 44. '» pokud X představuje atom síry, alespoň jedna ze skupiny Yla Y2 představuje atom· kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a skupina R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, potom skupina R5 nepředstavuje chinoxalin-1,4-dioxidovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých platí jedna nebo více z následujících podmínek:
skupina X představuje skupinu NRl;
-aie.sp.oň^-edna_z.e_S-kupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku;___ zvlášť výhodně představují obě skupiny Yl a Y2 atomy kyslíku;
skupina Z představuje atom kyslíku;
index m je roven 0;
skupina A představuje přímou vazbu;
skupina Rl představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; zvlášť výhodně skupina Rl představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; nejvýhodněji skupina Rl představuje atom vodíku; ' ' skupina R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo haloalkylovou skupinu; zvlášť výhodně skupina R3 představuje
• · Φ • · • · »
• · • * ' · · • · · · · · c • · • · · • · • · • • • • · · * · ·· · · • · • · • · • · · • •
atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
skupina R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo haloalkylovou skupinu; zvlášť,výhodně skupina R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nejvýhodněji skupina R4 představuje atom vodíku;
skupina R5 představuje bicyklickou skupinu zahrnující dvě případně substituované kruhové struktury, z nichž každá obsahuje v kruhu 5 nebo 6 atomů a je nezávisle vybraná ze skupiny—zahrnu g-íoí-^cykljonlkyJ.r>vQu_skupinu.,._ar_ylojřQii_skupinii,____ heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu; zvlášť výhodně skupina R5 zahrnuje dva arylové nebo heteroarylové 5- nebo 6členné kruhy; ještě výhodněji skupina R5 představuje případně substituovanou bifenylovou skupinu, jako je p-bifenylová skupina, nebo p-fenoxyfenylovou skupinu;
skupina R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a heteroalkylarylovou skupinu; zvlášť výhodně skupina R6 představuje alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou Skupinu.
• « ft 9 9 9
Skupina zvlášť výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku (výhodněji obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku), skupina X představuje skupinu NH a index m je roven 0; nebo alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku, skupina X představuje skupinu NH, skupina Z představuje atom kyslíku, skupina A představuje přímou vazbu a skupiny R3a R4 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu; nebo obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku, skupina X
-předs-t-a-vuýe—s-kup-i-nu—NH-,—-i-nde-x—m—j-e—roven—Q-,—skupina—Z---představuje atom kyslíku a skupinou R4 je atom vodíku.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (Ib)
(Ib) kde • · · · ♦ · · · · · · · · · · · ··· ··· ···· ·· ··· ·· »
X je vybraná ze skupiny zahrnující NR1, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
Z je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR2, atom kyslíku, atom síry;
m j e 0 nebo 1;
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou
--skupinu obsahu j-í-cí—od—l_do—6—atomů—uhlíku-,—hetero^._ alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry;
B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu
-0-, skupinu -S-, skupinu -NH-, amidoskupinu, karbamátovou skupinu, karbonylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou . skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a hetero* alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry;
·'
0 ♦ 0 0 · ·· • 00 0000 00 000 ·· ·
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
R3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou -skupinu—obsahuj ící od 1 do 3—atomů—uhlíku a—haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, alkylheterocykloalkylovou skupinu obsahující v heterocykloalkylová části od 3 do 7 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu obsahující v arylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylheterocykloalkylovou skupinu obsahující v heterocykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylarylovou skupinu obsahující v arylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylheteroarylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu obsahující v heterocykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v arylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylheteroalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, hetérocykloalkylheteroalkylovou skupinu obsahující v heterocykloalkylové části od 3 do
-7_atomů—uhlú-ku.,—arydheteroalkydovrxi—s-kup-i-nu—obsahu jicí—v_ arylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroarylheteroalkylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů uhlíku;
ve skupině R6 mohou být uvedené álkylové, heteroalkylová, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové zbytky případně substituované jednou nebo více skupinami, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkyl(N-alkyl)aminoskupinu, alkyl(Ν,Ν-dialkyl)aminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu,kΝ,Ν-dialkyl29 ··· ···· ·· ··· ·· · amidoskupinu, alkylamidoskupinu, alkyl(N-alkyl)amidoskupinu, alkyl(Ν,Ν-dialkyl)amidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidoskupinu, thiolovou skupinu, sulfonovou skupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulf onovou skupinu, kyanoskupinu, alkylkyanoskupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu., thioguanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, N-amino-s-uT-f-ona-mi-d-i-novou—sk-up-i-nuT—n-i-bros-k-upi-nu-,—a-l-ky-l-n-ibro--skupinu, 2-nitroethen-1,1-diaminovou skupinu;
Gl je buď monocyklická skupina a G2 je vybraná ze skupiny zahrnující monocyklickou skupinu a bicyklickou skupinu, nebo Gl je bicyklická skupina a G2 je monocyklická skupina, přičemž uvedená monocyklická skupina zahrnuje jednu kruhovou strukturu a uvedená bicyklická struktura zahrnuje dvě kruhové struktury, které jsou k sobě buď přikondenzované nebo jsou spojeny shora definovanou skupinou B, přičemž každá z uvedených kruhových struktur obsahuje v kruhu až 7 atomů a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkýlovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každý z těchto kruhů může být nezávisle případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, thiolovou skupinu, thioalkylovou skupinu, hydroxylovou
skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylalkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidoskupinu, přičemž kterýkoli alkylový zbytek v kterémkoli z uvedených substituentů může být případně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou
-škup-i-nu-r-aik-yi-stii£©nov-©u—skupinu.-;—a-l-kyi-aminosui-f onovou— skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, Ν,Ν-dialkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidoskupinu, haloalkoxylovou skupinu; přičemž skupiny R3 a R6 mohou být případně spojeny 2a vzniku kruhu obsahujícího v kruhu až 7 atomů.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (lb) jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých platí jedna nebo více z následujících podmínek:
skupina X představuje skupinu NRl;
alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku; zvlášť výhodně představují obě skupiny Yl. a Y2 atomy kyslíku;
skupina Z představuje atom kyslíku;
index m je roven 0;
skupina A představuje přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom siry;
skupina B představuje přímou vazbu, acetylen, skupinu CON (amidoskupinu), alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu -0-, skupinu -S- nebo skupinu -NH-;
-skup-i-na—Rl^-před-s-tav-ug-e—a-tom-vodí-ku— nebojmet1iylT5vou“skupinu;
skupina R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
skupina R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku.
Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce (Ib)' jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých platí:
skupina X představuje skupinu NR1 a Rl je atom vodíku; a obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku; a skupina Z představuje atom kyslíku; a • 4 4 4
444 44 4 index m je roven 0; a skupina A představuje přímou vazbu; a skupina B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, acetylen, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -S- a skupinu CH2O; a skupina R3 představuje atom vodíku; a skupina R4 představuje atom vodíku.
—:--Pře drně tem feohoho—v-y-náie-z-u—ta-k-^-sou—ďáHe—si-oučen±ny-obecného vzorce (Ic) . *
kde · ·;
B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou- vazbu, acetylen, skupinu -0-, skupinu -NH-, ’ skupinu -S- a skupinu CH20;.a
Gl, G2 a R6 mají stejný význam jako v obecném vzorci (lb) .
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (lc) jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých platí jedna nebo více z následujících podmínek:
skupina B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -S- a skupinu CH2O; zvlášť výhodně skupina B představuje přímou vazbu, skupinu -0- a skupinu CH20;
skupina G2 představuje monocyklickou skupinu zahrnující arylový kruh; nejvýhodněji představuje skupina G2 fenylovou skupinu;
skupina G1 představuje monocyklickou nebo bicyklickou skupinu -Zahmuj-ícl—alespoň g-eden— ary-iev-ý—kruh; nejvýhodněji představuje skupina G1 monocyklickou nebo bicyklickou skupinu zahrnující alespoň jeden 5- nebo 6členný arylový kruh;
skupina R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; přičemž skupina výhodných heteroarylových skupin zahrnuje pyridin,, diaziny (jako je pyrimidin) a azoly (jako je imidazol); skupina výhodných heterocykloalkylových skupin zahrnuje morfolin, piperidin a piperazin; skupina výhodných heteroalkylových skupin zahrnuje aminoalkylové skupiny' obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; výhodnými substituenty heteroarylových skupin jsou halogeny; a výhodnými substituenty aminoskupin v heteroalkylových skupinách a heterocykloalkylovych skupinách jsou alkylové skupiny, alkylsulfonové skupiny alkylaminokarbonylové skupiny nebo alkyloxykarbonylové skupiny.
Předmětem tohoto vynálezu tak jsou dále sloučeniny obecného vzorce (Id)
kde
B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -O- a skupinu CH2O;
Gl je monocyklická nebo bicyklická skupina zahrnující alespoň jeden 5- nebo 6členný arylový kruh;
R6 je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, aminoalkylová skupina, alkylester kyseliny alkylkarbamové, alkylalkylmočovina, alkylsulfonylalkylová skupina, N-alkylalkylsulfonamidoskupina, heteroarylalkylová skupina;
L je -vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, ft · 9 9 » ····· » · 9 ·· 9 alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu;
nebo
L je odstupující skupina obecného vzorce
T-U-Vkde
_. V jje-Jvázaná—ke—skupině—Gl—a—je^vybraná zeskupiny zahrnující skupinu CH2, atom kyslíku, skupinu NCQ, skupinu NCOO, skupinu NCON a skupinu NSO2;
U je alkylová skupina obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku;
T je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu,' alkylkarbamidoskupinu, alkylamidoskupinu, imidázolylovou skupinu, triazolylovou skupinu a pyrrolidonovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (Id) -jsou ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterých platí jedna nebo více z následujících podmínek:
• · · skupina G1 je vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu pyridylovou skupinu, naftylovou skupinu a chinolinovou skupinu;
skupina R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; zvlášť výhodně skupina R6 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, pyridinylmethylovou skupinu,
N-substituovanou aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části xrd—1—do—4^-atomů—uhlíku—(výhodnými-subsťituenty-aTtomu dusíku jsou alkylové skupiny, alkylsulfonylové skupiny nebo alkylestery alkylkarbamových kyselin) ;
skupina L je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, amidoskupinu, alkylamidoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, alkylkarbamátovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, alkylkarbamidoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, alkylsulfonovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu; nebo skupina L představuje skupinu obecného vzorce T-U-V-, ve kterém V má stejný význam jako ve sloučenině obecného vzorce (Ic), U je nerozvětvená alkylová skupina obsahující od 1 do 5.atomů uhlíku, a T je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, alkylsulfonovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, alkylkarbamátovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, alkylkarbamidoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, alkylamidoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu a pyrrolidonovou skupinu; přičemž ^ski^iina-L—jje—subsbibuent-em—v—poloze—meta—nebo-para—pokud' skupina G1 představuje β-členný kruh.
Skupina R6 ve sloučeninách obecných vzorců (I), (Ib), (Ic) nebo- (Id) může vhodně představovat skupinu -**1 , skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu , skupinu t skupinu ( skupinu , skupinu '''''V , skupinu , skupinu *** , zN skupinu , skupinu o , skupinu skupinu
, skupinu , skupinu skupinu w*, skupinu ', skupinu
, skupinu § , skupinu * & , skupinu , skupinu t skupinu ·· ·4
Skupina R5 ve sloučeninách obecného vzorce (I) nebo skupina G1-B-G2 ve sloučeninách obecných vzorců (lb), (Ic) nebo.(Id) může vhodně představovat skupinu , skupinu cl skupinu nu, skupinu
skupinu F F skupinu ,—skupinu , skupinu , skupinu
inu
, skupinu
^Ο Ν
T , skupinu' °
, skupinu , skupinu
Nťk
, skupinu' N , skupinu , skupinu
• ·
Odborníkovi vdané oblasti techniky je zřejmé, že typ konkrétních substituentů a jejich počet ve sloučeninách podlé předmětného vynálezu je zvolen tak, aby nedošlo ke stericky nežádoucím kombinacím substituentů.
Každá sloučenina doložená v tomto textu příkladem představuje zvláštní a nezávislý aspekt předmětného vynálezu.
Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují opticky aktivní centra, spadají do rozsahu tohoto vynálezu všechny jednotlivé opticky aktivní formy dané sloučeniny a kombinace těchto jednotlivých specifických provedení tohoto vynálezu, jakož i odpovídající racemáty. Racemáty je možné rozštěpit na j edno11ivé opt ickv a kt ivní f ormy pomoc i zn ámých pos tupů—tvrze například publikace Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, editor J. March, str. 104-107), včetně například postupu zahrnujícího vytvoření diastereoizomerních derivátů obsahujících stejnou pomocnou opticky aktivní část, oddělení těchto diastereoizomerů a odštěpení uvedené pomocné opticky aktivní části.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Přítomnost jednoho nebo více těchto asymetrických center (chirálních center) ve sloučenině vede ke vzniku stereoizomerů, přičemž je třeba mít na zřeteli, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takovéto stereoizomery, včetně enantiomerů a diastereoizomerů, a jejich směsi, včetně racemických.
·· »
Pokud mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu existovat v různých tautomerních formách, spadají do rozsahu předmětného vynálezu všechny tautomery dané sloučeniny a jejich kombinace-.
Jak již bylo uvedeno, jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu vhodné pro použití jako inhibitory metaloproteinasy, zejména pak jsou tyto sloučeniny inhibitory MMP-12. Každá z výše uvedených indikací pro sloučeniny podle tohoto vynálezu představuje nezávislé a zvláštní provedení předmětného vynálezu.
Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu jdou zvlášť vhodné pro použití jakožto inhibitory MMP-13 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3.—Některé-sto učeni ny-poďTe-předmět ného vynálezu jsou zvlášť vhodné pro použití jakožto inhibitory aggrecanasy, tj. jakožto inhibitory degradace aggrecanu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují příznivý profil selektivity. Bez vazby na jakoukoli teorii je možné předpokládat, že sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují selektivní inhibici pro kteroukoli z výše uvedených indikací ve vztahu k inhibici aktivity MMP-1. Tak například mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovat 100- až lOOOnásobně vyšší selektivitu během jakékoli inhibice aktivity MMP-1, bez omezení na tento příklad.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou mít formu farmaceuticky přijatelných solí. Skupina těchto solí zahrnuje adiční soli kyselin, jako je hydrochlorid, hydrobromid, citrát a maleát, a soli vytvořené s kyselinou fosforečnou a kyselinou • 0 · · · · 0 0 • · 0 · · 0 « « • 0 0 0 ·0·0 • 0 * 0 0 0 0 0000 sírovou. V dalším aspektu zahrnuje skupina vhodných solí soli bází, jako jsou soli obsahující alkalický kov, jako je například sodík nebo draslík, soli obsahující kov alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, nebo soli organického aminu, jako je například triethylamin.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou mít formu in vivo hydrolyzovatelných esterů. Těmito estery jsou farmaceuticky přijatelné estery, které se hydrolyzují v,lidském těle za vzniku základní sloučeniny. Takovéto estery je možné identifikovat podáváním testované sloučeniny, například intravenózně, testovacímu zvířeti a následným zkoumáním tělesných tekutin tohoto testovacího zvířete. Skupina vhodných _sJmpin__pro)-uzytvořen-í-U.-n—vi-vo-hydr-oT-yzovate/tných-esteru z karboxylové skupiny zahrnuje methoxymethýlovou skupinu a skupina vhodných skupin pro vytvoření in vivo hydrolyzovatelných esterů z hydroxylové skupiny zahrnuje formylovou skupinu a acetylovou skupinu, zejména vhodná pak je acetylová skupina.
Aby bylo možné použít sloučeninu inhibující metaloproteinasu. podle tohoto vynálezu (tj. sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (lb), (Ic) nebo (Id)) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro terapeutické ošetření (včetně profylaktického ošetření) savců, včetně lidí, je tato obvykle formulována v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutická kompozice.
Proto je dalším aspektem předmětného vynálezu farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu podle tohoto • · *
• «
vynálezu (tj.. sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (lb) , (Ic) nebo (Id)) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou· být podávány způsobem, který je standardní pro nemoc nebo chorobný stav, jenž má být léčen, jako je například orální podávání, topické podávání, parenterální podávání, bukální podávání, nasální podávání, vaginální podávání nebo rektální podávání nebo inhalace. Pro tyto účely může být sloučenina podle předmětného vynálezu formulována například do podoby tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí, emulzí, _krémů.,_mas±-í-,—ge-lů-,—nosních—spregů-,—čí-pkůy—jcmně'_rocme±nchych“ prášků nebo aerosolů pro inhalaci, a pro parenterální použití (včetně intravenózního, intramuskulárního nebo infúzního podávání) může být uvedená sloučenina formulována do podoby sterilních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí nebo do podoby sterilních emulzí.
Kromě sloučenin podle tohoto vynálezu může farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat jedno nebo více farmaceutických činidel, jejichž podávání je vhodné pro léčení jedné nebo více nemocí nebo chorobných stavů vyjmenovaných v předcházejícím textu, nebo může být farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu podávána (simultánně nebo postupně) spolu s jedním nebo více uvedenými farmaceutickými činidly.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu, se obvykle podávají lidem například tak, aby jejich denní dávka činila od 0,5 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do 75 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti (výhodně od.0,5 miligramu/ kilogram tělesné hmotnosti do 30 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti). V případě potřeby je možné tuto denní dávku podat v několika rozdělených dávkách, přičemž přesné množství podávané sloučeniny a způsob jejího podávání závisí, v souladu s principy známými v dané oblasti techniky, na hmotnosti, věku a pohlaví léčeného pacienta a na konkrétní nemoci nebo chorobném stavu, který má být léčen.
Typické jednotkové dávkové formy obsahují od přibližně 1 miligramu do 500 miligramů sloučeniny podle předmětného vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (I) (zejména pak sloučenina obecného vzorce (lb), (lc), (Id)) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny pro použití při způsobu terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo pro použití jakožto terapeutické činidlo. Předmětný vynález popisuje použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy. Konkrétně tento vynález popisuje použití při léčení nemoci, nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 a/nebo MMP-13 a/nebo MMP-9 a/nebo MMP-8 a/nebo MMP-3 a/nebo aggrecanasou; výhodně použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12 nebo MMP-9; výhodněji pak použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného MMP-12.
• ·
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) , (Ib), (Ic) nebo (Id) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny teplokrevnému živočichovi.
Dále je v tomto textu rovněž popsáno použití sloučeniny obecného vzorce (I), (Ib), (Ic), (Id) nebo .její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného prekurzoru této sloučeniny při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného jedním nebo více metaloproteinasovými enzymy._
Skupina nemocí nebo. chorobných stavů zprostředkovaných metaloproteinasami zahrnuje astma, rýmu, chronické obstruktivní pulmonární nemoci (COPD), artritidu (jako je revmatoidní artritida a osteoartritida), aterosklerózu a restenózu, rakovinu, pronikání a metastází, nemoci zahrnující destrukci tkáně, uvolňování náhrady kyčelního kloubu, periodontální onemocnění, fibrotické onemocnění, infarkt myokardu a onemocnění srdce, jaterní a ledvinovou fibrózu, endometriózu, nemoci související, s oslabením extracelulárního matrixu, selhání srdce, aortickou 'výduť, nemoci související s ,CNS, jako je Alzheimerova choroba a roztroušená skleróza, hematologické poruchy.
9 Příprava sloučenin podle předmětného vynálezu
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), (Ib), (Ic), (Id) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny, jak jsou popsány níže v bodech (b) až (h) (skupiny X, Yl, Y2, Z, A, a Rl až R6 a index m mají význam definovaný v souvislosti s popisem sloučeniny obecného vzorce (I)).
(a) Sloučeninu podle předmětného vynálezu je možné přeměnit na sůl, výhodně farmaceuticky přijatelnou sůl, a naopak, známými postupy. Sůl, výhodně farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné známými postupy převést na jinou sůl, výhodně farmaceuticky přijatelnou sůl.
(b) Sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých skupina Z představuje atom kyslíku a skupina R4 představuje atom vodíku, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného . vzorce (Ha) se sloučeninou obecného vzorce (lila) nebo vhodně chráněnou formou sloučeniny obecného vzorce (lila.) (jak je znázorněno na schématu 1), přičemž po této reakci je možné případně vytvořit farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této - sloučeniny.
• · • · · · • · · ··· ·
Schéma 1
R5 R3
Ha
IHa
Aldehydy nebo ketony obecného vzorce (Ha) a sloučeniny obecného vzorce (lila) reagují ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze, výhodně při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu daného rozpouštědla. Skupina výhodných kombinací báze-rozpouštědlo zahrnuje alifatické aminy, jako je trimethylamin, pyrrolidin nebo piperidin, v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitril nebo N,N-dimethylformamid, s přídavkem vody, pokud je to nezbytné pro rozpuštění reakčních činidel (viz. publikace Phillips A. P. a Murphy J. G., J. Org. Chem., 1951, 16); nebo lithiumhexaraethyldisilazan v tetrahydrofuranu (viz. publikace Mio S. a spolupracovníci, Tetrahedron, 1991, 47,
2121); nebo oktahydrát hydroxidu barnatého ve směsi isopropylalkohol-voda (viz. japonský patent číslo JP 05097814, 1993,
Aj inomoto KK) .
Pokud se sloučeniny podle předmětného vynálezu připravují tímto způsobem, neobsahuje výhodně skupina R3, R5 nebo R6 další funkční skupiny, jako je aldehydová skupina, ketoskupina, halogenovaný zbytek nebo jakýkoli jiný zbytek, o kterém je odborníkovi v oblasti organické syntézy dobře známo, že by mohl interferovat s nebo inhibovat uvedenou reakci, při níž
·· · • · · • · · · • · · ···· • · · dochází k vytváření vazby, nebo který by mohl vyvolat reakci konkurenční k této reakci.
Je zřejmé, že mnohé z relevantních výchozích sloučenin jsou komerčně nebo jinak dostupné nebo mohou být syntetizovány známými metodami nebo je možné postup jejich přípravy možné nalézt v odborné literatuře.
Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce (lila) (ve kterých má skupina R6-výše popsaný význam) mohou sloučeniny obecného vzorce (lila), ve kterých skupina R6 představuje atom vodíku, reagovat s příslušným aldehydem nebo ketonem s následnou dehydratací a redukcí vzniklé dvojné vazby, a to
-z-pů sob-y-,—g-^ž^-sou—odbom-í-kovi—v— dané—oblast i—techniky-uvelmidobře známé.
(c) Sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých skupina Z představuje atom kyslíku, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina X představuje atom dusíku nebo skupinu NR1, zejména pak jejich specifické stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3, které znázorňují přípravu dvou ze čtyř možných stereoizomerů.
• · • · · • ····
Schéma 2
R3 R6
O-)-- é-0
R5-A Λ—O
O
VIb ,
Schéma 3
Při uvedené'reakci se vychází z propenoátových derivátů obecného vzorce (IV)·, ze kterých se buď asymetrickou epoxidací s následným regioselektivním otevřením vzniklého epoxidového kruhu vodou,: nebo asymetrickou dihydroxylací připraví diol obecného vzorce (Via) nebo (VIb). Podle povahy pomocné chirální sloučeniny použité při epoxidaci nebo dihydroxylací je možné získat buď výše znázorněné stereoizomery diolů *· ··· • ·· · · ·· · · · · • · · · • · · · · • · • · · • ···· ··« ···· obecných vzorců (Via) nebo (VIb) nebo jejich enantiomery (viz. například publikace Ogino Y. a spolupracovníci, Tetrahedron Lett., 1991, 32(41), 5761; Jacobsen E. N. a spolupracovníci, Tetrahedron, 1994, 50(15), 4323; Song C. E. a spolupracovníci, Tetrahedron Assymetry, 1997, 8(6), 841). Reakce vzniklých diolů s organickou bází a thionylchloridem a následná oxidace katalyzovaná oxidem rhuteničelým vede ke vzniku cyklických sůlfátů obecných vzorců (Vila) a (Vllb).
Uvedené cyklické sulfáty obecných vzorců (Vila) a (Vllb) se převádějí na hydroxyazidy (viz. schéma 3) obecných vzorců (Vlila) a (VlIIb) reakcí s azidem sodným v N,N-dimethylformamidu a následnou opatrnou hydrolýzou vzniklých hemisulfátových meziproduktů před vodným zpracováním reakční směsi (viz. publikace Gao, Sharpless, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 7538; Kim, Sharpless, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 655). Uvedené hydroxyazidy obecných vzorců (Vlila) a (VlIIb) se hydrolyzuji a redukují na β-hydroxy-a-aminokyseliny (které však nejsou na schématu 3 znázorněny), a to výhodně hydrolýzou pomocí hydroxidu lithného v tetrahydrofuranu (THF) s následnou redukcí sulfanem, hydrolýzou pomocí hořčíku v methanolu nebo pomocí fosfinů Staudingerovou metodou. Z uvedených β-hydroxyoí-aminokyselin se reakcí s kyanátem a kyselinou ve vodném médiu získávají sloučeniny obecného vzorce (la).
(d) Sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých skupina Z představuje atom kyslíku, skupina R4 nepředstavuje atom vodíku, zejména pak jejich specifické stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3. Uvedené sloučeniny je možné připravit reakcí epoxidů obecného vzorce (V) na schématu 2 s alkoholem obecného vzorce R4-0H, za • 9 9, 9 « · « ·
999 · 9 9 99999 • · · 9 · · • · Μ 9 99 9 9 9 vzniku alkoholů obecného vzorce (Via). Následnou přeměnou na azidy pomocí fosfoazidátu (viz. publikace Thompson A. S. a spolupracovníci, J. Org. Chem., 1993, 58(22), 5886) vznikají etherové analogy azidoesterů obecného vzorce (Vlila) ze schématu 3, které je možné převést na konečné produkty postupem popsaným výše v bodě (c). Zbytek R4 v alkoholech obecného vzorce R4-OH a zbytky R3, R5 a R6 mohou být vhodně ochráněné. Odstranění chránící skupiny se může provádět v posledním stupni po převedení na hydantoiny obecného vzorce (la).
(e) Sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých skupina Z představuje atom síry nebo skupinu NR2 a skupina Yl a/nebo
Y2 představuje atom kyslíku,_zegjnéna_p_ak_^_egj.joh_spjejttiíické_ stereoizomery, je rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3. Uvedené sloučeniny je možné syntetizovat otevřením epoxidů obecného vzorce (V) (schéma 2) thioly obecného vzorce R4-SH nebo aminy obecného vzorce R4-NH2 a podrobením vzniklých produktů analogickým transformacím jako v případě alkoholů obecného vzorce (Vlila) a (VlIIb) na schématu 3. Pokud se pro uvedené otevření epoxidů používají aminy obecného vzorce R4-NH2, může být nezbytné vzniklé aminoalkoholové meziprodukty ochránit na atomu dusíku, a to zejména pokud je uvedeným zbytkem R4 n-alkylová skupina.
(f) Sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých skupina X představuje atom síry a skupina Yl a/nebo Y2 představuje atom kyslíku, zejména pak jejich specifické stereoizomeryje rovněž možné připravit postupem, jenž je uveden na schématech 2 a 3. Uvedené sloučeniny je možné připravit reakcí cyklických sulfátů obecných vzorců (Vila) nebo (Vllb) nebo
α-hydroxyesterů obecného vzorce (Via), ze kterých se nejprve připraví odpovídající sulfonátestery, s thiomočovinou á kyselinou (viz. japonský patent číslo JP 09025273, 1997).
Propenoátové deriváty obecného vzorce (IV) jsou snadno dostupné, např. reakcí aldehydů a fosfoniových nebo fosfonátových derivátů kyseliny octové za podmínek Wittigovy nebo Horner-Emmonsovy reakce (viz. například publikace van Heerden P. S. a spolupracovníci, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1997, 141-1146).
(g) Sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých skupina X představuje skupinu NRl a skupina R1 představuje atom _vodíku_,_j_e_mo_žnó_přJ.p_ravLͱ^r_eakcúwhQdně_subs±i±uovLaného_ aldehydu nebo ketonu obecného vzorce (lid) s uhličitanem amonným a kyanidem draselným ve vodných alkoholech při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C, přičemž uvedená reakce se provádí v těsně uzavřené nádobě po dobu od 4 do 24 hodin.
Z /
IEd
Některé aldehydy nebo ketony obecného vzorce (lid) jsou popsány v následujících publikacích:
Martě A. M. a spolupracovnici, Tetrahedron Lett., Ϊ990, (18), 2599;
Křen V. a spolupracovníci, J. Chem.,Soc. Chem. Commun. , 1993, 4, 341;
Schmittel M. a spolupracovníci, Angew. Chem., 1990, 102(10), 1174;
Chakraborty R. a spolupracovníci, Synth. Commun., 1992, 22(11), 1523;
Harder T. a spolupracovníci, Tetrahedron Lett., 1994, (40) , 7365;
Ruder S. Μ. , Tetrahedron Lett., 1992, 33 (9), 2621;
Maeda H. a spolupracovníci, Chem. Pharm. Bílil., 1997, (11),1729-1733;
Montana J. G. a spolupracovníci, J. Chem. Soc, Chem. Commun.,
1994, 19, 2289;
Davis B. R. a spolupracovníci, Aust J. Chem., 1992, 45(5), 865.. .
Některé z uvedených aldehydů nebo ketonů jsou přístupné prostřednictvím aldolových reakcí (m = 1, skupina Z představuje atom kyslíku):
Mahrwald R, a spolupracovníci, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120(2), 413;
Auerbach R. A. a spolupracovníci, Org. Synth., 1988, VI, 692; Mukaiyama T. Angew. Chem., (Int. Ed.), 19ΊΊ, 16;
Shimizu N. a spolupracovníci, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1983, 56(12) , 853; '
Maruoka K. a spolupracovníci, J. Am. Chem. Soc., 1986,
108 (13), 3827.
« 1« • · • • r •
• « • · • · • · •
• » c • · • ·
• · .· • · • 9 9 • · ·
• · · · · • • · • ·· • · 9
Známé způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (lid) jsou uvedeny v následující tabulce 1:
Tabulka 1
Název Číslo CAS
2 -formyl-5-pyridin-3-yl-furan 3858849-7
2 -formyl-5-pyridin-2-yl-furan 55484-36-1
5 -formyl-2 -fenyloxazol 92629-13-5
2-formyl-5-fenylfuran 13803-39-9
2-formyl-3-methyl-5-fenylfuran 160417-25-4
2-formyl-3-ethoxykarbonylfuran 50800-39
2-formyl-5-fenyl-3,4-oxadiazol 22816-01-9
2-formyl-5-fenyloxazol 96829-89-9
2 -formyl-4-chlor-5 -fenyloxazol 119344-57-9
2-formyl-4-chlor-2-pyridin-3-yl-thiazol 131969-58-9
2-formyl-5-pyridin-3-ylthiofen 133531-43-8
2-formyl- 5-pyridin-2-ylthiofen 132706-12-8
2 -formyl- 5-pyridin-4-ylthiofen 21346-36-1
5-fórmyl-2-fenylthiazol 1011-40-1
5-formyl-4-chlor-2-fenylthiazol 108263-77-0
5-formyl-4-methyl-2-fenylthiazol 55327-23-6
2-formyl-5-fenylthiofen 19163-21-4
2 -formyl- 3-methyl-5-fenylthiofen 1604417-30-1
4-formyl-2-pyridin-2-ylimidazol 279251-08-0
2 -formyl-1-methyl- 5-pyridin-3-ylpyrrol 3614-77-5
4-formyl-2-pyridin-3-ylimidazol 279251-09-1
4-formyl-2-pyridin-4-yl-1,3,4-triazol 42786-73-2
4-formyl-2-pyridin-4-yl-imidazol 279251-10-4
·· r·
Tabulka 1-pokračování
Název Číslo CA.S
4 -formy1- 5 -methoxy- 5 - f enylthi a zo1 73725-36-7
4-formy1-5 -ethoxykarbonyl-5-fenylthiazol 88469-73-2
4 -formyl-5 -ethoxykarbonyl-5-fenyloxazol 189271-85-0
2-formyl-3methyl-5-fenyl-l,3,4-triazol 89060-36-6
4 -formyl-1-methyl-2 -fenylimidazol 94938-02-0
5-formyl-1-methyl-2 -fenylimidazol 94938-03-1
4 -formyl-1-butyl-2 -fenylimidazol 198066-02-3
4-formyl-1-propyl-2-fenylimidazol 75378-63-1
5-formyl-1-butyl-2-fenylimidazol 198065-92-8
2 -formyl-1-methyl-4 -fenylimidazol 123511-51-3
4 -formyl-2 -fenyl-5-methyloxazol 70170-23-9
2-formyl-5-fenyl-l,3,4-triazol 26899-64-9
4 -formyl-2-f enyl-5-chlorimida zol 60367-52-4
4-formyl-2 -fenylimidazol 68282-47-3
4-formyl-2-fenyl-5-methylimidazol 68282-50-8
2 -formyl-1-methyl-5-fenyl-1,3,4-triazol 219600-03-0
2-formyl-4-fenylimidazol 56248-10-3
2 -formyl-1-methyl-4 -fenylimidazol 118469-06-0
2-formyl-5-fenylpyrazol 52179-74-5
,2-formyl-3-methyl-5-fenylpyrazol .......... 160417-28-7
2-formyl-3-ethoxykarbonyl-5-fenylpyrazol 63202-77-7
2 -formyl-5-morfolin-1-ylfuran 3680-96-4
2-formyl-5-piperdin-1-ylfuran 22868-60-6
2 -formyl-5-cyklohexylfuran 14174-51-7
2-formyl-3-methyl-5-cyklohexylfuran 160417-27-6
9 9.9 9 9 * 9 * •
• 9 9 9 • • 9 9
• ♦ 9 9 9 • 9 • • • 9 99
• · 9 9 • « • •
• 9 9 9 9 · 9 99 9 99 » · ť.
(h) Sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné syntetizovat postupem znázorněným nížena schématu 4. Tímto způsobem se vhodně připravují substituované 5-(bifenyl-4-ylhydroxymethyl)imidazolidin-2,4-diony a substituované 5-[4-fenoxyfenyl]hydroxymethylimidazolidin-2,4-diony popsané dále v příkladu 8.
Klíčovou reakcí tohoto postupu je aldolová kondenzace (viz. metoda C) , při které vznikají požadované konečné produkty. Syntetickými meziprodukty při této reakci jsou 5-hydantoiny vzniklé z aminokyselin (viz. metoda A) a aldehydy připravené běžným způsobem pomocí Suzukiho reakce (viz. metoda B). Při reakci označené jako metoda C vznikají rovněž slou-ěeniny-Ab--a-^2y—kter^éntotiOUtůoytr-pbu^žTtýř^řP^dalších přeměnách, Suzukiho reakci (viz. metoda D) a při přípravě amidů (viz. metoda E).
Při uvedené aldolové kondenzaci vzniká diastereoizomerní směs. Racemáty se izolují pomocí chromatografie nebo, v některých případech, pomocí krystalizace. Jednotlivé enantiomery je možné izolovat pomocí chirální chromatografie.
Schéma 4
metoda A
o
Sloučeniny inhibující metaloproteinasu podle předmětného -... . vynálezu-je možné-testovat například následujícími- testy:
Izolované enzymové testy
Skupina matrixových metaloproteinas zahrnující například MMP12, MMP13
Katalytická doména rekombinantní lidské MMP12 může být exprimována a přečištěna postupem popsaným v publikaci Parkar A. A. a spolupracovníci, Protein Expression and Purification, 2000, 20, 152. Přečištěný enzym je možné použít pro monitorování aktivity dané sloučeniny následujícím postupem: MMP12 (v konečné koncentraci 50 nanogramů/mililitr) se inkubuje 30 minut při teplotě místnosti v testovacím pufru (0,lM TrisHCl, pH 7,3 obsahující 0,lM NaCl, 2 0 mM CaCl2, 0,04 0 mM ZnCl2 a -0-,-0-5-%—(m/-v-)—Brig—3-5)—s—použ-řtím—syntetického—substrátu; kterým' je Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2, přičemž uvedená inkubace probíhá v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitorů. Vlastní aktivita se stanoví měřením fluorescence při vlnových délkách Áex 32 8 nanometrů a Áem 3 93 nanometrů. Procentická hodnota inhibice se vypočte podle vzorce:
% inhibice = [fluorescences inhibitorem - f luorescencepozadí] / [fluorescencebez inhibitoru - fluorescencepo2adi] .
Rekombinantní lidská ProMMP13 může být exprimována a přečištěna postupem popsaným v publikaci Knaup.er V. a spolupracovníci, Biochemical Journal, 1996, 271, 1544. Přečištěný enzym je možné použít pro monitorování aktivity dané sloučeniny následujícím postupem: ProMMP13 se aktivuje reakcí s lmM kyselinou aminofenylrtuťnatou (ΑΡΜΑ), která probíhá 20 hodin při teplotě 21 °C. Aktivovaná MMP13 (v koncentraci 11,25 nanogramu na test) se 4 až 5 hodin inkubuje při teplotě °C v testovacím pufru (O,1M Tris-HCl, pH 7,5 obsahující O,1M NaCI, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl2 a 0,05% (m/v) Brij 35) s použitím syntetického substrátu, kterým je 7-methoxykumarin-4yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2, přičemž uvedená inkubace probíhá v přítomnosti nebo bez přítomnosti inhibitorů. Vlastní aktivita se stanoví měřením fluorescence při vlnových délkách Áex 328 nanometrů a Áetn 393 nanometrů. Procentická hodnota inhibice se vypočte podle vzorce:
% inhibice = [f luorescences inhibitorem - f luorescencepo2aa.í] / [fluorescencebez inhibitoru - f luorescencepozadí] ·
Podobný postup je možné použít i pro další exprimované a přečištěné matrixové metaloproteinasy (MMP) s použitím substrátů a pufrů optimálních pro danou matrixovou metaloproteinasu (MMP), jak je popsáno například v publikaci C. Graham Knight a spolupracovníci, FEBS Lett., 1992, 296(3),
263.
Adamalysinová skupina zahrnující například TNF konvertasu
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat • TNFa konvertasu může být testována pomocí testu,1 při kterém se používá částečně přečištěný izolovaný enzym, přičemž uvedený enzym se získává z membrán THP-1 způsobem popsaným v publikaci Mohler K. M. a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 370, 218. Aktivita přečištěného enzymu a jeho inhibice se stanovují inkubací uvedeného částečně přečištěného enzymu v přítomnosti nebo bez přítomnosti testovaných sloučenin s použitím substrátu, kterým je 4' ,5'-dimethoxyfluoresceinyl-Ser-Pro-Leu-Ala59
Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Cys (4- (3-sukcinimid-lyl)fluorescein-NH2, v testovacím pufru (50mM Tris-HCl, pH 7,4 obsahující 0,1% (m/v) Triton X-100 a 2mM CaCl2) , přičemž uvedená inkubace probíhá 18 hodin při teplotě 26 °C. Velikost inhibice se stanovuje stejným způsobem jako v případě MMP13 jen s tím rozdílem, že se používají vlnové délky Áex 490 nanometrů a Áem 530 nanometrů. Shora uvedený substrát byl syntetizován takto: Peptidová část uvedeného substrátu byla syntetizována na Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrenové pryskyřici, a to buď manuálně nebo pomocí automatického syntezátoru peptidů, přičemž při této syntéze se používaly standardní metody zahrnující použiti Fmoc-aminokyselin a O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν' , Ν'-tetramethyluroniumhexaf luorf osfátu (HBTU) jakožto adičního' činidla s alespoň 4- až 5násobným přebytkem Fmoc-aminokyseliny a HBTU. Ser1 a Pro2 byly adovány dvojitě. Byla zvolena následující strategie chránění postranních řetězců: Ser1(But), Gin5 (Trityl) , Arg8, 12 (Pmc nebo Pbf) ,
Ser9, 1θ' 11 (Trityl). Po skončení syntézy uvedené peptidové části byla odstraněna Fmoc skupina chránící N-konec vzniklého peptidu, a to reakcí uvedené Fmoc-peptidyl-pryskyřice v N,N-dimethylformamidu. Takto získaná amino-peptidyl-pryskyřice byla acylována reakcí s 1,5 až 2 ekvivalenty kyseliny 4 ' , 5 '-dimethoxyfluorescein-4(5)-karboxylové, která se prováděla po dobu 1,5-2 hodin při teplotě 70 °C (viz. publikace Khanna a Ullman, Anal. Biochem., 1980, 108, 156), přičemž tato kyselina byla předaktivována reakcí s diisopropylkarbodiimidem a 1-hydroxybenzotriazolem v N,N-dimethylformamidu (DMF). Vzniklý dimethoxyfluoresceinylpeptid byl simultánně odchráněn a odštěpen od uvedené pryskyřice reakcí s kyselinou trifluoroctovou obsahující po 5 procentech vody a triethylsilanu. Dimethoxyfluoresceinylpeptid byl izolován
odpařením, triturací diethyletherem a filtrací. Izolovaný peptid reagoval se 4-(N-maleimido)fluoresceinem v N,N-dimethylformamidu obsahujícím diisopropylethylamin a vzniklý produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP-HPLC) a nakonec izolován vymrazením z vodné kyseliny octové. Získaný produkt byl charakterizován hmotnostní spektroskopií (MALDI-TOF MS) a aminokyselinovou analýzou.
Přírodní substráty
Aktivitu sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto inhibitorů degradace aggrecanu je možné testovat například pomocí metod na bázi popisu uvedeného v publikaci Arner E. C. a spolupracovníci, Osteoarthritis and Cartilage, 1998, 6, 214 a v publikaci Arner E. C. a spolupracovníci, Journal of Biological Chemistry, 1999, 274 (10), 6594, as použitím protilátek popsaných v těchto publikacích. Potenciál sloučenin podle tohoto vynálezu chovat se jako inhibitory vůči kolagenasam je možné stanovit postupem popsaným v publikaci Cawson T. a Barret A., Anal. Biochem., 1979, 99, 340.
Inhibice aktivity metaloproteinasy v buňce/tkáni na základě testu účinku sloučeniny podle vynálezu jakožto činidla pro inhibici membránových „sheddas, jako je TNF konvertasa
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat buněčné zpracování produkce TNFa je možné otestovat v buňkách THP-1 s použitím testu. ELISA pro detekci uvolněného TNF, a'to v podstatě, postupem popsaným v publikaci Mohler K. M. a spolupracovníci, Nátuře, 1994, 370, 218. Podobným způsobem je možné
testovat zpracovávání neboli ubývání dalších membránových sloučenin, jako jsou sloučeniny popsané v publikaci- Hooper N.
M. a spolupracovníci, Biochem. J. , 1997, 321, 265, přičemž při těchto testech se používají příslušné buněčné linie a vhodné protilátky za účelem detekce vymizelého proteinu.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici invaze na základě migrace buněk
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat migraci buněk při invazním testu je možné stanovit postupem popsaným v publikaci Albíni A. a spolupracovníci, Cancer Research, 1987, 47, 3239.
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici produkce TNF
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat produkci TNFa se testuje při testu s použitím plné krve, kdy se pro stimulaci uvolňování TNFa používá LPS. Heparinizovaná (10 jednotek/mililitr) lidská krev získaná od dobrovolných dárců se zředí v poměru 1:5 médiem (které se skládá z RPMI16.40 a hydrogenuhličitanu, penicilinu, streptomycinu a glutaminu) a 160 mikrolitřů vzniklé směsi se inkubuje s 20 mikrolitry testované sloučeniny (každá sloučenina se testuje trojmo), v dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo vhodném vehikulu, a to po dobu 30 minut při teplotě 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru (ve kterém byla atmosféra tvořená z 5 procent oxidem uhličitým a z 95 procent vzduchem), a po dokončení inkubace bylo ke každému vzorku přidáno 20 mikrolitrů LPS (E. coli 0111:B4; konečná koncentrace 10 mikrolitrů/mililitr). Při každém testu byly
použity srovnávací vzorky zředěné krve, která byla inkubována buď se samotným médiem (6 jímek/plato) nebo se známým inhibitorem TNFa sloužícím jako standard. Plata byla následně inkubována 6 hodin při teplotě 37 °C (ve zvlhčovaném inkubátoru), odstřeďována 10 minut při 2000 otáčkách za minutu a teplotě 4 °C a získaná plasma (v objemu 50 až 100 mikrolitrů) byla izolována a uchována v 96jímkových platech při teplotě -70 °C před pozdějším stanovením koncentrace TNFa pomocí testu ELISA
Test sloučenin podle tohoto vynálezu jakožto činidel pro inhibici in vitro degradace chrupavky
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat degradaci aggrecanových nebokolagenových složek chrupavky je možné testovat v podstatě stejně jako je popsáno v publikaci Bottomley K. M. a spolupracovníci, Biochem. J., 1997, 323,
483 .
.Farmakodynamický test
Pro stanovení odbourávacích vlastností a biologické dostupnosti sloučenin podle předmětného vynálezu se používá ex vivo farmakodynamický test, při*kterém se využívají shora uvedené testy používající syntetické substráty nebo, v alternativním případě, analýza pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) nebo hmotnostní spektroskopie. Jedná se o obecný test, který je možné použít pro stanovení rychlosti odbourávání sloučenin v různých živočišných druzích. Zvířatům (např. krysám nebo kosmanům) se intravenózně (iv) nebo orálně (po) podává rozpustný prostředek obsahující testovanou sloučeninu (například ve formě 20% (w/v) roztoku v DMSO nebo
60% (w/v) roztoku v PEG400) a v různých časových odstupech po podání této dávky (např. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720 a 1220 minut po podání uvedené dávky) se z vhodné žíly zvířatům odebírají krevní vzorky do zkumavek obsahující 10 jednotek (U) heparinu. Odstředěním se získají plasmové frakce a proteiny obsažené v plasmě se sráží pomocí acetonitrilu (konečná koncentrace 80 procent (w/v)). Po 30 minutách skladování při teplotě -20 °C se uvedené proteiny obsažené v plasmě usadí pomocí odstředění a supernatantové frakce se odpaří do sucha pomocí vakuové rychloodparky Savant. Získaný sediment se rekonstituuje v testovacím pufru a následně analyzuje za účelem stanovení obsahu testované sloučeniny, k čemuž se používá test využívající syntetický substrát. Tento test lze ve stručnosti popsat tak, že pro testovanou sloučeninu se sestrojí křivka závislosti odezvy při uvedeném testu na koncentraci. Poté se testuje aktivita sériově zředěných uvedených rekonstituovaných plasmatických extraktů a množství testované sloučeniny přítomné v původním vzorky plasmy se vypočte pomocí uvedené koncentrační křivky, přičemž při těchto výpočtech se bere v úvahu faktor zředění plasmy.
Tn vivo testy
Test sloučenin podle vynálezu jakožto anti-TNFa činidel·
Schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu fungovat jako ex vivo inhibitory TNFa se testuje na krysách. Ve stručnosti lze tento test popsat tak, že samcům krys Wřstar Alderley Park (AP) o hmotnosti v rozmezí od 180 gramů do 210 gramů se vhodným způsobem, např. orálně (po), intraperitoneálně (ip), subkutánně (sc), podává testovaná
sloučenina (6 krys) nebo vehikulum (10 krys) . O 19 minut později byly krysy usmrceny rostoucí koncentrací oxidu uhličitého a vykrveny ze zadní duté žíly do nádob obsahujících 5 jednotek sodné soli heparinu/mililitr krve. Získané krevní vzorky byly okamžitě umístěny na led a 10 minut, odstřeďovány při 2000 otáčkách za minutu a teplotě 4 °C a získaná plasma byla uchována při teplotě -20 °C pro následný test účinku této plasmy na produkci TNFa při stimulaci lidské krve LPS. Uvedené vzorky krysí plasmy byly ponechány roztát a 175 mikrolitrů každého vzorku bylo přidáno do každé jímky 96jímkového testovacího plata. Poté bylo do každé jímky přidáno 50 mikrolitrů heparinizované lidské krve, promícháno s obsahem jímky a uvedené plato bylo inkubováno 30 minut při teplotě 37 °C (ve zvlhčovaném inkubátoru). Do jímek bylo přidáno po 25 mikrolitrech LPS (konečná koncentrace 10 mikrogramů/ mililitr) a inkubace pokračovala dalších 5,5 hodiny. Vzorky ve srovnávacích jímkách byly inkubovány s 25 mikrolitry samotného média. Poté byla plata 10 minut odstřeďována rychlostí 2000 otáček za minutu a supernatanty o objemu 200 mikrolitrů byly přeneseny do 96jímkového plata, kde byly uchovány při teplotě -20 °C pro následné stanovení koncentrace TNF pomocí testu ELISA.
Na '.základě analýzy dat pomocí speciálního softwaru bylo pro každou sloučeninu/dávku vypočteno:
% inhibice TNFa = {[střední konc. TNFa (srovnávací)-střední konc. TNFa (ošetřená)] x 100}/střední konc. TNFa (srovnávací).
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto anti-artritického činidla /
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto antiartritických činidel se testuje na kolagenem vyvolané artritidě (CIA), jak bylo popsáno v publikaci Trentham D. E. a spolupracovníci, J. Exp. Med., 19T7, 146, 857. V tomto modelu přírodní kolagen typu II, jenž je rozpustný v kyselině, způsobuje při podávání v neúplném adjuvans Freund polyartritidu u krys. Podobné podmínky je možné použít i pro indukci artritidy u myší a primátů.
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto protirakovinového činidla
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto protirakovinových činidel se může testovat v podstatě tak, jak je popsáno v publikaci Fidler I. J., Methods in Cancer Research, 1978, 25, 399, a to například s použitím buněčné linie B16 (která byla popsána B. Hibnerem a spolupracovníky ve sborníku 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 16.-19. června 1998, Abstrakt 283, str. 75).
Test sloučeniny podle tohoto vynálezu jakožto činidla proti' rozedmě r
Účinek sloučenin podle předmětného vynálezu jakožto činidla proti rozedmě se může testovat v podstatě tak, jak je popsáno v publikaci Hautamaki a spolupracovníci, Science,
1997, 277, 2002.
'· 0
0 0 0 0 0 0 0 0
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní dále ilustrován pomocí následujících příkladů, které nijak neomezují jeho rozsah.
V uvedených příkladech byly použity tyto obecné analytické metody: 1H NMR spektra byla měřena buď na přístroji Varian Unity lnová 400 MHz nebo na přístroji Varian MercuryVX 300 MHz. Střed signálu daného rozpouštědla, tj. chloroformu-d (δΗ 7,27 ppm), dimethyl sulf oxidu-de (δΗ 2,50 ppm) nebo methanolu-d4 (δΗ 3,31 ppm) byl použit jakožto vnitřní standard. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením byla měřena na systému Agilent 1100 LC-MS, jenž byl vybaven ionizační komorou APCI.
Pokud není uvedeno jinak, byly při přípravě jednotlivých sloučenin použity.komerčně dostupné výchozí sloučeniny a meziprodukty uvedené v tabulkách 2 a 3.
Příklad 1
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)-5-methýlimidazolidin-2,4-dion
182 miligramů (1,0 milimol) 4-bifenylkarboxaldehydu a 160 mikrolitrů 45procentního roztoku. (1,0 milimol) trimethylaminu ve vodě bylo přidáno k horkému roztoku 114 miligramů (1,0 milimol) 5-methylimidazolidin-2,4-dionu ve směsi
4,0 mililitrů methanolu a 1,0 mililitru vody. Reakční směs byla 16 hodin zahřívána v dusíkové atmosféře na teplotu varu.
Roztok byl ochlazen, odpařen a získaný zbytek byl míchán v 15 mililitrech směsi dichlormethan/methanol (100:1). Směs byla přefiltrována, izolovaná sraženina byla promyta 10 mililitry stejné směsi rozpouštědel a vysušena odsátím, čímž bylo získáno 190 miligramů (64,1 procenta) 5-(bifenyl-4-ylhydroxymethyl)imidazolidin-2,4-dionu ve formě směsi diastereoizomerů (60:40, podle XH NMR).
180 miligramů této směsi izomerů bylo rozpuštěno ve směsi 8 mililitrů dioxanu a 4 mililitrů vody. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) na koloně Chromasil C18 250/20 mm (KR-100-5-C18), s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (s obsahem 0,1 procenta kyseliny trifluoroctové) (20:80 až 40:40, přičemž ke změně tohoto poměru došlo během 25 minut), byly získány dva izolované diastereoizomery v celkovém výtěžku 43,5 procenta.
Pro každý izomer bylo provedeno předběžné stereostrukturní stanovení, a to porovnáním XH NMR spekter se dvěma diastereoizomery 5-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl)]imidazolidin-2,4dionu, z jehož struktury byly na základě různých NMR experimentů detailně stanoveny obě diastereoizomerní struktury.
Při stanovení struktury jednotlivých diastereoizomerů byl zvlášť určujícím znakem chemický posun 1-NH protonu a fenylové skupiny vázané k imidazolidinu.
·· • ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ······· ·· « ·* · ·· · · · • · · · · • · · · ··· • · · · ··· ·· · (RR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(SS)-methyl)-5-methylimidazolidin2,4-dion 3H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 10,19 (1H, s) ; 8,11 (1H, s) ; 7,66 (2H, d, J=7,61 Hz); 7,59 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,45 (2H, t, J=7,68 Hz); 7,37 (2H, d, J=827 Hz); 7,35 (1H, t, J=7,62 Hz); 5,92 (1H, bs); 4,67 (1H, s); 1,44 (3H, s).
13C NMR (400 MHz, DMSO-dg); 176,79; 156,25; 139,74; 139,39; 139,14; 128,91; 128,20; 127,37; 126,51; 125,54; 75,32; 66,96; 21,22.
APCI-MS m/z: 297,3 (MH+) .
(SR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-methyl)-5-methylimidazolidin
2,4-dion 3H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 10,48 (1H, s); 7,67 (2H, d,
J=7,48 Hz); 7,64 (2H, d, ď=8,29 Hz) ; 7,56 (1H, s) ; 7,48-7,45 (4H, m); 7,36 (1H, t, J=7,30Hz); 5,75 (1H, d, J=4,73 Hz); 4,65 (1H, d, J=3,57Hz); 1,08 (3H, s) ., 13 C NMR (400MHz,DMSO-dg) : 177,89; 157,28; 139,88; 139,44; 139,27; 128,95; 128,47; 127,38; 126„54; 125,89; 74,68; 66,18; 20,22.
APCI-MS m/z: 297,3 (MH+) .
Sloučeniny popsané v příkladech 2 až 4 byly připraveny s použitím postupu, který byl analogický k postupu popsanému v příkladu 1.
• · · • · (
Příklad 2 .3 ί
β· · (RR) -5- (Bi fenyl - 4-yl hydroxy- (SS) -methyl) imidazolidin-2,4-dion
1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6) : 10,33 (1H, s) 8,10 (1H, s) ; 7,66 (2H, d, J=8,20Hz); 7,61 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,45 (2H, dd, J=8,20/7,20 Hz); 7,39 (2H, d, J=8,24Hz); 7,35 (1H, t,
J=7,48 Hz); 5,89 (1H, bs); 4,97 (1H, d, J=2,5 Hz); 4,40 (1H, d, J=2,5 Hz).
APCI-MS m/z: 283,1 (MH+) .
(SR) -5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-methyl)imidazolidin-2,4-dion APCI-MS m/z: 283,1 (MH+) .
. · © « · e · t :
• ft
Příklad 3 i
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)thiazolidin-2,4-dion
(RR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(SS)-methyl)thiazolidin-2,4-dion
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): 11,81 (1H, s) ; 7,68 (2H, d,
ď=8,20 Hz); 7,64 (2H, d, J=8,20 Hz) ; 7,46 (2H, dd,
J=8,30/7,50 Hz) ; 7,42 (2H, d, J= = 8,30 Hz) ; 7,36 (1H, t,
J=7,50 Hz); 6,24 (1H, d, J=3,96 Hz) ; 5,36 (1H, t, J=3,95 Hz);
5,06 (1Ή, d, J=4,03 Hz).
APCI-MS m/z: 183,1 (MH+-thiazolidin-2,4-dion].
(SR) -5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-methyl)thiazolidin-2,4-dion ’Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) : 12,04 (1H, s) ; 7,67 (2H, d,
J=8,30 Hz); 7,65 (2H, d, J=8,30 Hz); 7,51 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,46 (2H, dd, J=8,20/7,40 Hz); 7,36 (1H, t, J=7,40 Hz); 6,22 (1H, d, J=5,20 Hz); 5,42 (1H, dd, ď=5,20/2,60 Hz); 5,02 (1H, d, J=2,60 Hz).
APCI-MS m/z: 183,1 (MH+-thiazolidin-2,4-dion].
* 9 4 4
4· • · 4 ·· 4
Příklad 4
5- (Bifenyl-4-ylhydroxymethyl) -l-methylimidazolidin-2,4-dion
(RR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(SS)-methyl)-1-methylimidazolidin2,4-dion ’Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10,53 (1H, s) ; 7,67 (2H, d,
J=7,20 Hz); 7,63 (2H, d, Í7=8,43 Hz) ; 7,46 (2H, dd, J=7,7l/
7,20 Hz); 7,38 (2H, d, J=8,63 Hz); 7,35 (1H, t, J=7,63 Hz); 6,O1(1H, d, J=4,16 Hz) ; 5,13 (1H, dd, J=4,18/2,60 Hz) ; 4,33 (1H, d, J=2,58 Hz); 2,97 (3H, s).
13G NMR (40 0MHz, DMSO-dg) : 176,63; 156,83; 139,78; 138,97;
138,95; 128,89; 127,35; 127,13; 126,53; 125,91; 71,28; 67,81; 28,63.
APCI-MS m/z: 297,1 (MH+) .
(SR)-5-(Bifenyl-4-ylhydroxy-(RS)-methyl)-1-methylimidazolidin2,4-dion ... 1_______·. .. . i...... ............... ·· ·t XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10,73 (1H, s) ; 7,70 (4H, m) ; 7,54 (2H, d, J=8,22 Hz); 7,46 (2H, dd, J=820/7,10 Hz) ; 7,36 (1H, t,
J=7,ll Hz); 5,96 (1H, d, J=6,06 Hz); 5,11 (1H, dd,' J=6,06/
2,14 Hz); 4,38 (1H, d, J=2,14 Hz); 2,33 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 297,1 (MH+) .
Příklad 5 • φ · «· · φ
··· ····
5-[Hydroxy-(3-fenoxyfenyl)methyl]imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, avšak s tou výjimkou, že místo preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) byla použita mžiková chromatografie na silikagelu (s gradientovou elucí směsí dichlormethan/methanol'až do poměru 100:4), kterou bylo získáno 60 miligramů (20,1 procenta) požadovaného produktu (směsi diastereoizomerů) ve formě pevné bílé látky. XH NMR spektroskopií bylo potvrzeno, že poměr jednotlivých diastereoizomerů v uvedené směsi byl 1:1.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10,51 (1H, bs) ; 10,37 (1H, bs) ; 8,04 (1H, s) ; 7,56 (1H, s); 7,40-7,29 (6H, m) ; 7,16-7,09 (4H, m) ; 7,05-7,02 (4H, m); 6,96 (2H, d, J=8,71 Hz); 6,89 (2H, m); 5,89 (1H, d, J=3,91 Hz); 5,78 (1H, d, J=5,68 Hz); 4,93-4,90 (2H, m); 4,34 (lH,dd); 4,25 (1H, dd).
13C NMR (4 00MHz, 156,89; 156,83; 129,94; 129,55; 118,44; 118,06;
DMSO-ds) : 174,04; 173,05; 158,09; 157,40; 156,31; 155,63; 144,01; 141,69; 129,96;
129,15; 123,20; 123,06; 122,26; 121,28;
118,02; 117,80; 117,46; 116,76; 71,98; 70,28;
64,01.
APCI-MS m/z: 281,1 (MH+-H20) .
·
Příklad 6
« · · • · · · • · • '♦
5- [Hydroxy- (4-fenoxyfenyl) methyl] imidazolidin-2,4-dion
O
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, avšak s tou výjimkou, že místo preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) byla použita mžiková chromatografie na silikagelu (s gradientovou elucí směsí dichlormethan/methanol až do poměru 100:4), kterou bylo získáno 40 miligramů (13,4 procenta) požadovaného produktu (směsi diastereoizomerů) ve formě pevné bílé látky. 1H NMR spektroskopií bylo potvrzeno, že poměr jednotlivých diastereoizomerů v uvedené směsi byl 1:1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10,49 (1H, bs) ; 10,36 (1H, bs) ; 8,04 (1H, s); 7,55 (1H, s); 7,41-7,35 (6H, m); 7,31 (2H, d,
J=8,60 Hz); 7,13 (2H, ddd, J=7,44/3,52/1,14 Hz); 7,01-5,92 (8H, m); 5,84 (1H, d, J=3,76 Hz); 5,74 (1H, d, ď=5,55 Hz); 4,91 (2H, m); 4,34 (1H, dd, J=3,03/l,05 Hz); 4,22 (1H, dd,
J=2 ,68/1,52 Hz).
APCI-MS m/z: 281,1 (MH+-H2O) .
·' • ·· »
Příklad 7
Následující sloučeniny byly připraveny postupy popsanými v předcházejících příkladech
5-[(4'-Fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z 2 83 (MH+-H2O) .
5-[(4' -Fluorbifenyl-47yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
APCI-MS. m/z 314,9 JMH+)
'4
5- [ (4' -Fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl] -5-isobutyl'imidázolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z 357,1 (MH+) .
5-[(4'-Chlorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS.m/z 298,9 (MH+-H2O) .
5-[(4'-Chlorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
APCI-MS m/z 331 (MH+) .
···· £
5-[(4'-Chlorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-isobutylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z 373,1 (MH+).
5-[(Bifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-hydroxymethylimidazolidin2,4-dion
APCI-MS m/z 313,0 (MH+) .
Příklad 8
Sloučeniny v tomto příkladu byly syntetizovány metodou C podle schématu 4 (které bylo uvedeno výše).
• « . · · ♦ · · · · ♦ v · • 19 · • · · ···· ·· · (a) Příprava hydantoinových meziproduktů (metoda A na schématu 4)
Podle níže uvedeného schématu 5 byly hydantoiny obecného vzorce (5) připraveny ve dvou stupních z aminokyselin obecného vzorce (3), přič' meziproduktů obe
Schéma 5 (metoda smž uvedený postup zahrnoval izolaci vzniklých ?ného vzorce (4).
A)
OM
R
KOCN, H20
C
Í0 % HCi
- *- N
R je uveden seznam hydantoinových meziproduktů, připraveny. Obecný postup jejich přípravy byl
V tabulce 2 které byly takto následující: Suspenze 25 milimolů aminokyseliny obecného vzorce (3) a 5,1 gramu (63 milimolů) kyanidu draselného v 75 mililitrech vody byla zahřívána přibližně 1 hodinu na teplotu 80 °C. Vzniklý čirý roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH přibližně 1. · Vzniklá bílá sraženina, kterou byla sloučenina obecného vzorce (4), byla zahřívána 0,5 až 1 hodinu na teplotu varu a následně ochlazena na ledu. V některých případech nebylo po lhodinovém zahřívání dosaženo úplné konverze. V těchto případech byl surový produkt znovu podroben uvedenému postupu. Uvedená pevná bílá látka byla odfiltrována, promyta vodou, usušena a analyzována ’Ή NMR a LC-MS.
• · »
···♦
Tabulka 2
Hydantoinové meziprodukty
Název Výtěžek (procento) APCI-MS m/z (MH+)
5-(4-chlorbenzyl)imidazolidin-2,4-dion 87 224/9
benzylester kyseliny [3-(2,5-dioxoimid- azolidin-4-yl)propyl]karbamové 50 2 92,0
5-isobutylimidazolidin-2,4-dion 85 157,0
5-benzylsulfanylmethylimidazolidin-2,4 - dion 87 237,0
5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4- dion 45 161,0
5-cyklohexylme.thylimidazolidin-2,4-dion 63 197,1
5-sek butylimidazolidin-2,4-dion 52 157,0
5-fenethylimidazolidin-2,4-dion 94 205,1
5-butylimidazolidin-2,4-dion 82 157,0
5-isopropylimidazolidin-2,4-dion 49
5-(1Ή5-indol-3-ylmethyl)imidazolidin-2,4- dion 94 230,0
5-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2,4-dion 36
(b) Příprava aldehydových meziproduktů (metoda B na schématu 4)
Substituované behzaldehydy byly připraveny Suzukiho reakcí mezi různými, komerčně dostupnými, fenylbromidy a kyselinou 4-formylfenylboronovou, jejíž·průběh je vyjádřen na schématu 6.
4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd
Uvedená sloučenina byla připravena následujícím postupem: Směs 195 miligramů (1,3 milimolu) 4-formylfenylboronové kyseliny, 102,7 miligramu (0,65 milimolu) 2-brompyridinu a 1,07 gramu (7,8 milimolu) práškového uhličitanu draselného ve 12 mililitrech dioxanu a 2 mililitrech vody byla zbavena kyslíku (s použitím vakua a argonu). Ke směsi bylo přidáno 30 miligramů (0,2 molárního procenta) octanu palladnatého a reakční směs byla 2 hodiny zahřívána v argonové atmosféře na teplotu 80 °C.
Vzniklá suspenze byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a jejím přefiltrováním a odpařením filtrátu byl získán surový produkt. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (kolona Chromasil C18, acetonitril, voda a kyselina trifluoroctové) bylo: získáno 72 miligramů (60 procent) požadovaného produktu, tj . 4-pyridin-2ylbenzaldehydu.
XH NMR (4 0 0 MHz, DMSO-dg) : δ 10,07 (1H, s); 8,73 (1H, d,
J=4,20 Hz); 8,31 (2H, d, J=8,20 Hz); 8,11 (1H, d, J=8,01 Hz);
8,03 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,97 (1H, m).
APCI-MS m/z: 184,2 (MH+) .
Stejným způsobem byly připraveny ostatní substituované benzaldehydy, jejichž seznam je uveden v tabulce 3.
Tabulka 3 Substituované benzaldehydy
Název Výtěžek (procento) APCI-MS m/z (MH+)
4'-formylbifenyl-4-karbonitril 65 208,0
4'-formylbifenyl-3-karbonitril 208,0
4'-methoxybifenyl-4-karbaldehyd 50 213,1
3-methoxybifenyl-4-karbaldehyd 62 213,1
bifenyl-4,4'-dikarbaldehyd 211,0
4'-formylbifenyÍ-3-ylester kyseliny octové 239,1
4'-formylbifenyl-4-ylester kyseliny octové 239,1
N-(4'-formylbifenyl-3-yl)acetamid 75 240,1
4' -hydroxymethylbifenyl-4-karbaldehyd 55 213,1
3'-fluorbifenyl-4-karbaldehyd 70 201,1
.4-pyridin-3-ylbenzaldehyd 67 184,2
3',4'-difluorbifenyl-4-karbaldehyd 72 219,1
4-pyridin-4-ylbenzaldehyd 67 184,2
N-[4-(4-formylfenyl)pyridin-2-yl] acetamid 3 0 241,0
4-benzo[1,3]dioxo-5-ylbenzaldehyd 20 226,1
·· ·· ·· ·· ·
(c) Aldolová kondenzace hydantoinových a aldehydových meziproduktů (metoda C na schématu 4)
Obecný postup je ilustrován na příkladu syntézy 5-{ [4-(4fluorfenoxy)fenyl]methylmethyl}-5-propylimidazolidin-2,4dionu.
5-{[4-(4-Fluorfenoxy)fenyl] methylmethyl}-5-propylimidazolidin2,4-dion
Směs 201,5 miligramu (1,0 milimol) komerčně dostupného
4- (4-fluorfenoxy)benzaldehydu, 438 miligramů (3,08 milimolu)
5- propylhýdantoinu'a 0,240 mililitru (1,5 milimolu) 45procentního vodného roztoku,trimethylaminu byla 20 hodin zahřívána na teplotu varu ve směsic 12 mililitrů ethanolu a 3 mililitrů vody.
Odpařením rozpouštědel a. preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (kolona Chromasil C18, acetonitril, ,voda a kyselina trifluoroctová) bylo získáno 11 miligramů (0,03 milimolu, 3 procenta) 5-{[4-(4-fluorfenoxy) fenyl] methylmethyl} -5-propylimidazolidin-2,4-dionu ve formě pevné bílé látky a ve formě čistého racemátů.
/HNMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 10,71 (ÍH, s) ; 7,99 (ÍH, s); 7,70 (2H, dd, 7=4,38, 5,37 Hz); 7,75 (2H, d, 7=8,44 Hz); 7,35 (2H, d, 7=8,03 Hz); 7,27 (2H, dd, 7=4,59, 8,60 Hz); 5,89 (ÍH, d, 7=4,42 Hz); 4,66 (ÍH, d, 7=4,34 Hz); 1,96 (ÍH, dd, 7=12,89, 4,36 Hz); 1,71 (ÍH, dd; 7=12,95, 4,77 Hz); 1,32 (ÍH, m) ; 1,10 (ÍH, m); 0,89 (3H, t, 7=7,49 Hz).
APCI-MS m/z: 343,1 (MH+-OH).
Stejným způsobem byly připraveny i následující sloučeniny;
5- [4-Fenoxyfenyl] hydroxymethyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,12 (ÍH, bs) ; 8,06 (ÍH, s) ; 7,38 (2H, dd, 7=3,94, 7,60 Hz); 7,28 (2H, d, 7=8,62 Hz); 7,13 (ÍH, t, 7=7,43 Hz); 6,96 (2H, d, 7=8,75 Hz); 6,91 (2H, d,
7=8,61 Hz); 5,89 (1H, d, 7=4,33 Hz); 4,62 (ÍH, d, 7=4,48 Hz); 1,41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 313,0 (MH+) .
Benzylester kyseliny 4-[hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl] piperidin-1-karboxylové
Tato sloučenina byla připravena z komerčně dostupných výchozích sloučenin.
APCI-MS m/z: 362,1 (MH+) .
5- [ (4' -Fluorbifenyl-4-yl) hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion Tato sloučenina byla připravena z komerčně dostupných výchozích sloučenin.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,32 (1H, s) ; 8,09 (1H, s) ; 7,71 (2H, dd, J=4,47, 5,60 Hz); 7,60 (2H, d, J=8,27 Hz),; 7,38 (2H, d, J=8,33 Hz); 7,28 (2Ή, dd, J=5,05, 8,68 Hz);' 5,88 (lH, d, ď-3,90 Hz); 4,97 (1H, t, J=3,29 Hz); 4,39 (1H, d, J=2,64 Hz). APCI-MS m/z: 302,3 (MH+) .
9999
9
5-Ethyl-5 - [ (4' -fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl] imidazolidin2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-fluorbifenyl-4-karbaldehydu a 5-ethylimidazolidin-2,4dionu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,18 (1H, s) ; 7,96 (1H, s); 7,69 (2H, dd, J=8,7, 5,53' Hz); 7,57 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,35 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,26 (2H, t, J=8,87 Hz); 5,87 (1H, d,
J=4,39 Hz); 4,66 (1H, d, J=4,39 Hz); 1,98 (1H, m); 1,75 (1H, m); 0,78 (3H, t, J=7,34Hz).
APCI-MS m/z: 329,1 (MH+) .
5- [ (4' -Fluorbifenyl-4-yl) hydroxymethyl] -5-propylimidazolidin' 2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-fluorbifenyl-4-karbaldehydu a 5-propylimidazolidin-2,4dionu.
'‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,16 (1H, s); 7,98 (1H, s); 7,69 (2H, dd, J=8,68, 5,44 Hz); 7,56 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,34 (2H, d, iT=8,20 Hz); 7,26 (2H, t, J=8,77 Hz); 5,87 (1H, d,
J=4,39 Hz); 4,64 (1H, d, J=4,39 Hz); 1,94 (1H, m) ; 1,70 (1H, m) ; 1,31 (1H, m) ; 1,10 (1H, m) ; 0,88 (3H, t, J=7,34Hz). APCI-MS m/z: 343,1 (MH+) .
5- [Hydroxy- (4' -methoxybifenyl-4-yl)methyl] -5-methylimidazolidin-2 ,4-dion
Tato sloučenina.byla připravena aldolovou kondenzací 4'-methoxybifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,16 (1H, s) ; 8,08 (1H, s); 7,59 (2H, d, J=8,77Hz); 7,52 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,31 (2H, d, J=8,20 Hz); 6,99 (2H, d, J=8,58 Hz); 5,87 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,63 (1H, d, J=4,39 Hz); 3,77 (3H, t); 1,42 (3H, s).
APCI-MS m/z: 327,1 (MH+) .
· · · • · « · · • · · · ···· • · · · ··· ·· φ
5- [Hydroxy- (3' -methoxybi fenyl-4-yl) methyl] - 5-methyl imidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 3-methoxybifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) (2H, ď, J=8,01 Hz) ; 7,35 7,17 (1H, sj ; 6,91 (1H, J=4,39 Hz); 4,65 (1H, d, : δ 10,18 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,59 (3H, m); 7,21 (1H, d,J=7,63 Hz);
dd, J=8,ll, 2,19 Hz); 5,91 (1H, d, ď=4,39 Hz) ; 3,81 (3H, t); 1,43 (3H,
s) .
APCI-MS m/z: 327,1 (MH+) .
' - [Hydroxy-.(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4 -yl) methyl] •bifenyl-4-karbonitril
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-formylbifenyl-4-karbonitrilu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
9999
999 99 9
9 · • · • 9 9 • ·· · · ’Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,18 (1H, s) ; 8,08 (1H, s); 7,59 (2H, ď, 7=8,01 Hz); 7,35 (3H, m); 7,21 (1H, d, J=1,63 Hz); 7,17 (1H, s); 6,91 (1H, dd, 7=8,11, 2,19 Hz); 5,91 (1H, d, 7=4,39 Hz); 4,65 (1H, d, J=4,39Hz); 3,81 (3H, t) ; 1,43 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 327,1 (MH+) .
4' - [Hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl] bifenyl-3-karbonitril
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-formylbifenyl-3-karbonitrilu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
ΧΗ NMR (400.MHZ, DMSO-dg): δ 10,18 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,89 (4H, m) ,-.7,69 (2H, d, ,7=8,20 Hz); 7,40 (2H, d, 7=8,20 Hz); 5,97 (1H, d, 7=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, J=4,39 Hz);.3,81 (3H, ' t); 1,43(3H,S). .
APCI-MS m/z: 322,1 (MH+).
·· • · • ····
000
4' - [Hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl] bifenyl-4-karbaldehyd
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4,4 ' -dikarbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) ; δ 10,19 (1H, s) i 10,03 (1H, s) ; 8,12 (1H, s) ; 7,97 (2H, d, ď=8,40 Hz); 7,91 (2H, d,' J=8,40 Hz) ;
7,71 (2H, d, i7=8,20 Hz); 7,40 (2H, d, J=8,40 Hz); 5,97 (1H, d,
J=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, J=4,39 Hz); 3,81 (3H, t); 1,43 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 325,1 (MH+) .
4'-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-3-ylester kyseliny octové
Tato sloučenina byla připravena aldolovou· kondenzací 4'-formylbifenyl-3-ylesteru kyseliny octové a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,18 (1H, s) ; 8,16 (1H, s) ; 8,11 (1H, s); 7,92 (1Ή, dd, J=7,72, 1,24 Hz); 7,66 (2H, d,
J=8,40 Hz); 7,60 (1H, t, J=7,73 Hz); 7,38 (2H, d, J=8,40 Hz); 5,94 (1H, d, ď=4,39 Hz); 4,67 (1H, d, J=4,39Hz); 2,63 (3H,
s); 1,42 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 321,1 (MH+-H2O) .
4' -[Hydroxy- (4-methyl-’2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl] bifenyl-4-ylester kyseliny octové
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-formylbifenyl-4-ylesteru kyseliny octové a 5-methylimidazolídin-2., 4-dionu.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,19 (1H, s); 8,11 (1H, s); 8,01 (2H, d, J=8,39 Hz); 7,82 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,68 (2H, d,.
J=8,20 Hz); 7:39 (2H, d, J=8,20 Hz) ; 5,96 (1H, d, J=4,39Hz); 4,67 (1H, d, J=4,39 Hz); 2,59 (3H, t); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 321,1 (MH+-H2O) .
• ·
9 t ·
99 99
Ν-{4' -[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)methyl]bifenyl-3-yl}acetamid
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
N-(4'-formylbifenyl-3-yl)acetamidu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
JHNMR (400.MHz, DMSO-d6) : δ 10,17 (1H, s) ; 9,98 (1H, s); 8,08 (1H, s); 7,87 (1H, s); 7,50 (3H, m); 7,32 (4H, m); 5,91 (1H, d, J=4,56Hz); 4,64 (1H, d, J=4,28 Hz); 2,05 (3H, s); 1,42 (3H,s).
APCI-MS m/z: 354,1 (MH+) .
5- [Hydroxy- (4-hydroxymethylbifenyl-4-yl)methyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4' -hydroxymethylbifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin2,4-dionu.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) (2H, d, J=8,20 Hz) ; 7,57 δ 10,17 (1H, s); 8,09 (1H, s); 7,61 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,38 (2H, d,
«44 4444 <7=8,20 Hz); 7,34 (2H, d, J=8,20Hz); 5,90 (1H, d, J-4,39 Hz); 5,19 (1H, t, <7=5,72 Hz); 4,65 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,52 (2H, d, ď=5,72 Hz); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 327,1 (MH+) .
5- [ (4-Benzyloxyfenyl) hydroxymethyl] -5-methylimidazolidin-2,4dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzaci 4-benzyloxybenzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
O XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,10 (1H, s) ; 8,01 (1H, s) ; 7,467,27 (5H, m) ; 7,18 (2H, d, <7=8,58 Hz); 6,89 (2H, d, <7=8,58 Hz) ,--5,75 (1H, d, <7=4,39 Hz); 5,04 (2H, s) ; 4,55 (1H, d, <7=4,39 Hz); 1,43 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 309,1 (MH+-H2O) .
5- [Hydroxy- (4-pyridin-3-ylf enyl) methyl] -5-methylimidazolidin2,4-dion
Tato· sloučenina byla připravena aldolovou kondenzaci 4-pyridin-3-ylbenzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 298,1 (MH+) .
5-[(3 ' -Fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidín2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 3 '-fluorbifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4dionu.
k NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,17 (1H, s) ; 8,10 (1H, s); 7,63 (1H, d, i7=8,20 Hz); 7,49 (3H, m); 7,36 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,17 (1H, m); 5,93 (1H, d, ď=4,20 Hz); 4,66 (1H, d,
J=3,81 Hz); 1,42 (3H,s) .
APCI-MS m/z: 315 (MH+) .
5- [Hydroxy- (4-fenylethenylfenyl)methyl] -5-methylimidazolidin2,4-dion
Výchozí aldehyd byl syntetizován postupem popsaným v publikaci Thorand S. a spolupracovníci J. Org. Chem., 1998, (23), 8551.
*« «
« JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 510,18 (1H, s); 8,08. (1H, s); 7,53 (2H, m) ; 7,45 (2H, d, J=8,40 Hz); 7,41 (3H, m) ; 7,30 (2H, d, J=8,20 Hz); 5,99 (1H, d, J=4,58 Hz); 4,64 (1H, d, J=4,39 Hz); 1,41 (3H, s).
APCI-MS m/z: 321,1 (MH+) .
5-[Hydroxy-(4-pyridin-4-ylfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-pyridin-4-ylbenzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 10,19 (1H, s); 8,61 (2H, m) ; 8,12 (1H, s); 7,74 (2H, d, ď=8,39 Hz); 7,70 (2H, m); 7,41 (2H, d,
J=8,20 Hz); 5,99 (1H, s); 4,67 (1H, s); 1,42 (3H, s).
.APCI-MS m/z: 298,1 (MH+) .
O 9« ·· 4 k 9 9 '9 9 9 ~
4 '4 4 ·· 9 · ·
9 · · »99 9999 *9 ·
9 9 ·' * 9 9 9 9' • 9 9 • 9' 4
N- (4' - [Hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)methyl]bifenyl-4-yl}acetamid
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací
N-(4'-formylbifenyl-4-yl)acetamidu a 5-methylimidazolidin-2,4 dionu.
ACPI-MS m/z: 354,1 (MH+) .
N-(5-{4-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl] fenyl}pyridin-2-yl)acetamid
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací N-[4-(4-formylfenyl)pyridin-2-ylacetamidu a* 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
AGPI—MS m/z: 355,1 (MH+) .
• 0 '· 0 » · 0 »·· ·♦ <
5-[(3',4'-Difluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazólidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 3',4'-difluorbifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin2,4-dionu. .
XHNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,16 (1H, s) ; 8,10 (1H, s); 7,75 (1H, m); 7,61 (2H, d, J=8,27 Hz); 7,50 (2H, m); 7,35 (2H, d, J=8,27 Hz); 5,93 (1H, d, J=3,99 Hz); 4,66 (1H, d, J=3,98 Hz); 1,41 (3H,s) .
APCI-MS m/z: 333 (MH+) .
5-[Hydroxy-(4 -[1,2,3]thiadiazol-5-ylfenyl)methyl]-5-methylimidazollidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-[1,2,3] thiadiazol-5-ylbenzaldehydu a 5-methylimidazolidin2,4-dionu. ,
APCI-MS m/z: 305 (MH+) ..
I
9> 9 · • f ·.
···· • ·
5-{[5-(2-Chlor-4-trifluormethylfenyl)furan-2-yl]hydroxymethyl }-5-methylimidazolidin-2,4-díon
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 5-(3-chlor-4-trifluormethylfenyl)furan-2-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
Cl
APCI-MS m/z: 389 (MH+) .
5-{[5-(4-Chlorfenylsulfanyl)thiofen-2-yl]hydroxymethyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 5-(4-chlorfenylsulfanyl)thiofen-2-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 350,9 (MH+).
9Ί
9·· · ·
5-{[4-(4-terc. Butylthiazol-2-yl)fényl]hydroxymethyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-(4-terc. butylthiazoí-2-yl)benzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 360 (MH+) .
5-{[4-(2-Chlor-6-fluorbenzyloxy)-3-methoxyfenyl]hydroxymethyl} -5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4-(2-chlor-6-fluorbenzyloxy)-3-methoxybenzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 391 (MH+-H2O) .
• 9 9 9 '9 9
9 9 9
9 • 9 9 • 9 ·
9 · ·«
5-{ [2-(4-Chlorfenylsulfanyl)fenyl]hydroxymethyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzaci
2-(4-chlorfenylsulfanyl)benzaldehydu a 5-methylimidazolidin2,4-dionu.
5-{[1-(4-Chlorfenyl-ΙΗ-pyrrol-2-yl]hydroxymethyl}-5.methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 1-(4-chlorfenyl)-lH-pyrrol-2-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 302,1 (MH+-H2O) .
5-[Hydroxy-(2-pyridin-2-ylthiofen-2-yl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 5-pyridin-2-ylthiofen-2-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 304 (MH+) .
5-[Hydroxy-(5-thiofen-2H-pyrazol-3-yl)methyl] -5-methylimidažolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 5-thiofen-2-yl-2H-pyrazol-3-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu. .
APCI-MS m/z: 293,1 (MH+) .
100
5-{Hydroxy- [5- (4-trifluormethylfenyl-2H-pyrazol-3-yl] -5methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 5- (4-trif luormethylf enyl) -2H-pyrazol-3-karbaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 355 (MH+) .
5- (Bifenyl-4-ylhydroxymethyl) -5- (4-chlorbenzyl) imidazolidin2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5- (4-chlorbenzyl) imidazolidin-2,44 · · dionu.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ': δ 9,89 (1H, s) ; 8,29 (1H, s) ; 7,65 (2H, d, ď=7,73 Hz); 7,59 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,43 (2H, m); 7,39 (2H, d, J=8,20Hz); 7,32 (3H, m); 7,20 (2H, d, .
101 φ φ
J=8,39Hz); 6,13 (1Η, d, ď=4,01 Hz); 4,85 (1H, d, J=4,01Hz); 3,28 (1H, d, u7=13,35 Hz); 3,04 (1H, d, J=13,35 Hz).
APCI-MS m/z: 407,2 (MH+) .
5-Benzylsulfanylmethyl-5- (bifenyl-4-ylhydroxymethyl) imidazolidin-2 ,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu. a 5-benzylsulfanylmethylimidazolidin2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 419,2 (MH+) . 5- (Bifenyl-4-ylhydroxymethyl) -5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4-dion ‘ ' Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-methylsulfanylmethylimidazolidin2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 343,1 (MH+)
102
5- (Bifenyl-4-ylhydroxymethyl) -5-cyklohexylmethylimidazolidin2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-cyklohexylmethylimidazolidin-2,4dionu.
APCI-MS m/z: 379,3 (MH+) .
5- (Bifenyl-4-ylhydroxymethyl) -5-fenylethylimidazolidin-2,4dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-fenylethylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 387,3 (MH+) .
103
5-(Bifenyl-4-ylhydroxymethyl)-5-(2-hydroxyethyl)imidazolidin2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2,4dionu.
APCI-MS m/z: 3 09,2 (MH+-H20)'.
5- [Hydroxy- (4' -methoxybifenyl-4-yl)methyl] imidazolidin-2,4.dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4'-methoxybifenyl-4-karbaldehydu a imidazolidín-2,4-dionu.
''H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (1H, s) ; 8,06 (1H, s); 7,60 (2H, d, J=8,77 Hz); 7,54 (2H, d, J=8,39 Hz); 7,33 (2H, d, J=8,20 Hz) ; 7,00 (2H, d, J=8,77 Hz); 5,83 (1H, d, J=3,81 Hz) ; 4,94 (1H, t, J=3,34 -Hz) ; 4,33 (1H, d, J=2,67 Hz); 3,77 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 295 (MH+-H20) .
104 • · ·
9 9 9 ► · · ~ »99 ·· · ι9 • 9 9
9.9
9 9 9
9 9994
9' 9
5- (Bifenyl-4-ylhydroxymethyl) -5-pyridin-4-ylmethylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací bifenyl-4-karbaldehydu a 5-pyridin-4-ylmethylimidazolidin-2,4dionu.
APCI-MS m/z: 374,2 (MH+) .
5- (Hydroxy- {3- [4- (5-trif luormethylpyridin-2-yl) piperazin-1yl] fenyl Jmethyl)-5-methylimidazolidin-2,4-ďion
Tato sloučenina byla připravena aldolovou kondenzací 4- [4- (5-trif luormethylpyridin-2-yl)piperazin-l-yl] benzaldehydu a 5-methylimidazolidin-2,4-dionu.
APCI-MS m/z: 450,2 (MH+) .
105
5-[(4-{2-[4-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1yl] ethoxyjfenyl) hydroxyme thyl 3 ] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina byla připravena z komerčně dostupných výchozích sloučenin.
APCI-MS m/z: 52 8,3 (MH+).
Příklad 9
Sloučeniny podle tohoto příkladu byly připraveny metodou D (Suzukiho reakcí) podle výše uvedeného schématu 4, a to z komerčně .. dostupných arylboronóvých kyselin a 5-[hydroxy-(4jodfenyl) methyl'] -5-methylimidazolidin-2,4-dionu nebo 5[hydroxý-(4-jodfehyl)methyl] imidazolidin-2,4-dionu, jejichž • · · » příprava je popsána níže.
•5- [Hydroxy- (4-j odf enyl.) methyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
9,280 gramu (40,0 milimolů) 4-jodbenzaldehydu, 4,564 gramu (40,0 milimolů) 5-methylhydantoinu a 6,40 mililitru (40,0 milimolů) 45procentního vodného trimethylaminu bylo 20 hodin
106 • ·· ·· · ·♦ · ·· · · · 4 ·· 4 4 4 • * · · · · · · · • · 4 4 4 · 4 4 ·444 • · 4 4 4 4 · 4 • 44 444· '·· ··· '·'· · zahříváno v dusíkové atmosféře ve směsi 60 mililitrů ethanolu a 40 mililitrů vody na teplotu varu. Došlo ke vzniku bílé sraženiny. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti, ke kterému došlo během přibližně 15 minut, byla sraženina izolována filtrací a postupně promyta 50 mililitry 50procentního ethanolu, 50 mililitry vody a 50 mililitry diethyletheru. Vysušením odsáváním bylo získáno 7,968 gramu (23,0 molů,
57,5 procenta) 5-[hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]-5-methyl- imidazol-idin-2,4-dionu ve . formě, pevné bílé látky, kterou byl čistý racemát.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 10,19 (1H, s) ; 8,08 (1H, s); 7,64 (2H, d, <7=8,55 Hz); 7,07 (2H, d, <7=8,43 Hz); 5,98 (1H, d, <7=4,49 Hz); 4,57 (1H, d, <7=4,32 Hz).; 1,40 (3H, s) .
APCI-MS m/z: 346,9 (MH+) .
5- [Hydroxy- (4-j odf enyl) methyl] imidazolidin-2,4-dion
Uvedená,sloučenina byla připravena stejným postupem jako .5- [hydroxy- (4-jodfenyl)methyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion, jehož příprava byla popsána výše.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-ds) : δ 10,32 (1H, s) ; 8,06 (1H, s) ; 7,66 (2H, d, <7=8,14 Hz); 7,10 (2H, d, <7=8,27 Hz); 5,91 (1H, d, <7=3,90 Hz); 4,87 (1H, t, <7=2,70 Hz); 4,34 (1H, d, <7=2,48 Hz). APCI-MS m/z: 333,1 (MH+) .
· · • · · • · · · ·
107 ··
·« • · ·· ·
Kyselina 4'-[hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
ÓH
Míchaná směs 214 miligramů (1,3 milimolu) kyseliny
4- karboxyfenylboronové, 347 miligramů (1,0 milimolu)
5- [hydroxy-(4-jodfényl)methyl]imidazolidin-2,4-dionu a
318 miligramů (3,8 milimolu) hydogenuhličitanu sodného ve směsi 5 mililitrů acetonu a 5 mililitrů vody byla zbavena kyslíku (trojím opakováním cyklu evakuace/naplnění reakční nádoby dusíkem) ,. K takto odkysličené směsi bylo přidáno miligramů octanu palladnatého, proces odkysličení reakční směsi byl zopakován a poté byla reakční směs míchána 90 minut v dusíkové atmosféře při teplotě 50 °C.
Vyloučená pevná látka byla, ponechána usadit. Supernatant byl rozdělen mezi.20 mililitrů vody, 15 mililitrů ethylacetátu a 15 mililitrů diethyletheru. Vodná fáze byla okyselena 10 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové a následně dvakrát extrahována 15 mililitry ethylacetátu a 15 mililitry diethyletheru. Odpařením organické fáze bylo získáno 340 miligramů surového produktu, který byl suspendován ve směsi 6 mililitrů dioxanu a 6 mililitrů -vody obsahující 100 mikrolitrů kyseliny trifluoroctové a vzniklá suspenze byla následně přefiltrována. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (kolona, acetonitril/voda/kyselina trifíuor108 octová) bylo získáno 114 miligramů ,(0,33 milimolu, 33,5 procenta) požadovaného produktu, t j . kyseliny 4'-[hydroxy-(4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4karboxylové, ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,20 (1H, s) ; 8,13 (lH,s); 8,00 (2H, d, J=8,33 Hz); 7,79 (2H, d, J=8,49 Hz); 7,67 (2H, d, J=8,39 Hz); 7,40 (2H, d, J=8,48 Hz); 5,97 (1H, bs); 4,68 (lH,s); 1,44 (3H,S).
APCI-MS m/z: 341 (MH+) .
Následující sloučeniny byly připraveny stejným postupem jako kyselina 4[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4yl)methyl]bifenyl-4-karboxylová, jejíž příprava byla popsána výše.
5- [Hydroxy- (4' -methylsulfanylbifenyl-4-yl)methyl] -5-methylimidazolidin-2,4-dion
OH XH NMR (300 'MHz, DMSO-dg) : δ 10,18 (1H, s); 8,10 (1H, s) ; 7,62 (2H, d, J=8,61 Hz); 7,57 (2H, d, J=8,42 Hz); 7,35 (2H, d, J=5,73 Hz); 7,32 (2H, d, J=6,.30'Hz); 5,91 (1H, d, J=4,32 Hz);
4,65 (1H, d, J=4,31 Hz);2,50 (3H, s); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 343,0 (MH+) .
• · ·
109 .3 • s · · • 9 · ····
5- [Hydroxy- (4-naftalen-2-ylfenyl)methyl] -5-methylimidazolidin2,4-dion
APCI-MS m/z: 347,1 (MH+)
5-[Hydroxy-(1,1':4,1'']terpenyl-4''-yl)methyl]- 5-methylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 373,1 (MH+) .
5-[(3'-Benzyloxybifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 4 03,1 (MH+)
110 ·* (»» ····
5- [ (4-Benzo [1,3] dioxol-5-ylfenyl)hydroxymethyl] imidazolidin2,4-dion
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,31 (1H, s) ; 8,04 (1H, s); 7,53 (2H, d, J=8,39 Hz); 7,33 (2H, d, J=8,20 Hz); 7,24 (1H, s);
7,14 (1H, d,’ J=8,ll Hz); 6,97 (1H, d, J=8,01 Hz); 6,03 (2H, d, i7=6,87 Hz); 5,84 (1H, d, J=3,62 Hz) ; 4,92 (1H, s) ; 4,35 (1H,
s) .
APCI-MS m/z: 309 (MH+-H2O) .
5-[Hydroxy-(3'-nitrobifenyl-4-yl)methyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,18 (1H, s); 8,41 (1H, t, J=8,41 Hz); 8,20 (1H, m) ; 8,15 (1H, m) ; 8,12 ,(1H, s) ; 7,73 (3H, m); 7,41 (2H, d, J=8,20 Hz); 5,97 (1H, d, J=4,39 Hz);
4,68 (1H, d, J=4,58 Hz); 1,43 (3H, s).
APCI-MS m/z: 342,1 (MH+) .
111
Příklad 10 '
Sloučeniny v tomto příkladu byly připraveny metodou E (syntézou amidů) podle výše uvedeného schématu 4. Uvedené sloučeniny byly připraveny níže popsaným obecným postupem. Všechny aminy použité při uvedené reakci jsou komerčně dostupné. .
O
K 50 mikrolitrům 0,3molárního roztoku kyseliny 4' - [hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl] bifenyl-4-karboxylové v 1-methyl-2-pyrrolidinonu bylo přidáno 45 mikrolitrů 0,5molárního roztoku (1,3 ekvivalentu) hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu v 1rnethyl-2-pyrrolidinonu, 51 mikrolitrů 0,5molárního roztoku (1,7 ekvivalentu) 1-hydroxybenzotriazolu v l-methyl-2pyrrolidinonu, 20 mikrolitrů lmolárního roztoku (1 ekvivalent) Ν,Ν-diisopropýlethylaminu v l-methyl-2-pyrrolidinonu. Reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Přečištěnísurového produktu'bylo provedeno prepárativhí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC)' s použitím stacionární fáze C-18.
• i· · · ♦·
112
(2 -Hydroxyethyl) methylamid kyseliny 4 ' - [hydroxy- (4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 398,1 (MH+) .
5-{Hydroxy-[4'-(morfolin-4-karbonyl)bifenyl-4-yl]methyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 410,1 (MH+) .
Methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amid kyseliny 4'-[hydroxy-(4methy.1 -2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl] bif enyl-4 -karboxylové
113
• · ·' »* •
'· · • · • · • 5»'
• * < » · · • · • · · ·
• 9 • » • * 9 •
«·« ···· ·'· • · 9 ’·· •
APCI-MS m/z: 437,1 (MH+) .
(2-Morfolin-4-ylethyl)amid kyseliny 4{hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl) methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 453,1 (MH+) .
(2-Methoxyethyl)amid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl) methyl]bifenyl-4-karboxylové
t APCI-MS m/z: 3 98,1 (MH+) .
5-{Hydroxy- [4' - (pyrrolidin-1-karbonyl)bifenyl-4-yl]methyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion
114
* • · ·· ·)
• • • · 9
• 9 I · » 9
• V • 9
99 9 · ·
APCI-MS m/z: 394,1 (MH+) .
(2-Kyanoethyl)methylamid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl) methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 407,1 (MH+) .
115
A ·
• Á
A :·
• •
• A ·? <9 · ;· • · « · · · • · . · · · ··· • · · · .· ··· ·· '·
Methylfenethylamid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl) methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 458,1 (MH+) .
(4-Kyanocyklohexyl)methylamid kyseliny 4[hydroxy-(4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 461,1 (MH+) .
116 <·
I··· ♦ · * • · ···· • · ·
5-{Hydroxy- [4' - (4-hydroxymethylpiperidin-l-karbonyl)bifenyl-4yl]methyl}-5-methylimidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 438,1 (MH+) .
[3-(2-0xopyrrolidin-l-yl)propyl] amid kyseliny 4'-[hydroxy-(4methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 465,1 (MH+) .
Cyklopentylamid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
117
APCI-MS m/z: 408,1 (MH+).
(1-Fenylethyl)amid kyseliny 4'- [hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl] bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 444,1 (MH+) .
118 (Pyridin-4-ylmethyl)amid kyseliny 4[hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 431,1 (MH+) .
Benzylamid kyseliny 4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolÍdin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 430,1 (MH+) .
Cyklopropylamid kyseliny 4'- [hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCÍ-MS m/z: 380,1 (MH+) .
119
• 9 9 » Γ· ** • · • • 9 9 9 • ·
• · 9 9 9 • • · 9 • 999
• · 9 « '9 9 •
• ·· · · · · ·· • 9 · 9 9 •
Methoxybenzylamid kyseliny 4[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 460,1 (MH+) .
(3-Imidazol-l-ylpropyl)amid kyseliny 4[hydroxy-(4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]bifenyl-4-karboxylové
APCI-MS m/z: 448,1 (MH+) .
N-{4-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl]fenyl}benzamid
5-[Hydroxy-(4-nitrofenyl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4dion byl syntetizován metodou C postupem popsaným v příkladu’ .1 (APCI-MS m/z: 268,8 (MH+) ) . Odpovídající amin, kterým byl 5[ (4-aminofenyl) hydroxymethyl] -5-methylimidazolidih-2,4 -dion, bylzískán palladiem katalyzovanou hydrogenací v ethanolu (APCI-MS m/z: 218,0 (MH+-H2O) ) . 5-[(4-Aminofenyl)hydroxymethyl] - 5-methylimidazolidin-2, 4-dion nakonec reagoval výše
120 popsaným postupem (podle metody E) s kyselinou benzoovou za vzniku požadovaného konečného produktu.
APCI-MS m/z: 240,0 (MH*) .
Přiklad 11
Níže popsaným způsobem resoluce 4'-(hydroxy-(4-methyl-2,5dioxoimidazolidin-4-yl) methyl)bifenyl-4-karbonitrilu byly izolovány jednotlivé enantíomery této sloučeniny.
4'-(Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl)bifenyl-4-karbonitril
Chromatografická resoluce
0,10 gramu diastereomerně čistého 4'-(hydroxy-(4-methyl2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)methyl)bifenyl-4-karbonitrilu bylo rozpuštěno v 76 mililitrech směsi absolutní ethanol/isohexan (75:25) a vzniklý roztok byl přefiltrován skrz nylonový filtr s póry o velikosti 0,45 milimetru..Alikvótní podíly uvedeného
121 • · · a • · « • ···· ·· roztoku o objemu 5,0 mililitrů byly opakovaně nastřikovány na chirální kolonu (Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 2 centimetry, délka 25 centimetrů)), která byla spojena s UV detektorem (pracujícím při vlnové délce 254 nanometrů) a sběračem frakcí. Dělení bylo prováděno s použitím směsi absolutní éthanol/ isohexan (75:25), jejíž průtok byl nastaven na 8,0 mililitrů/ minutu, přičemž k vymytí čistých enantiomerů došlo po přibližně 15, respektive 21 minutách. Frakce obsahující stejný enantiomer byly spojeny, zahuštěny a pomocí chirální chromatografie (viz. níže) byla testována jejich optická čistota.
Enantiomer A („přední frakce)
Výtěžek: 0,047 gramu pevné bílé látky.
Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (75:25), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 11,4 minuty.
Optická čistota: 99,9 procenta enantiomerního přebytku (ee), nebyla zjištěna přítomnost enantiomerů B.
XH NMR (CD3OD) : δ 1,60. (s, 3H) , 4,84 (m překrytý singletem vody, 1H), 7,50 (d, 2H, J=8 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8 Hz) a 7,79 (m, 4H) .
* ' Enantiomer B („zadní frakce)
Výtěžek: 0,040 gramu pevné bílé látky.
Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (75:25), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 18,0 minut.
122
Optická čistota: 99,0 procenta enantiomerního přebytku (ee), byla zjištěna přítomnost enantiomerů A v množství 0,50 procenta.
1H NMR (CD3OD): δ 1,60 (s, 3H), 4.84 (m překrytý singletem vody, 1H), 7,50 (d, 2H, J=8 Hz), 7,62 (d, 2H, ď=8 Hz) a 7,79 (m, 4H) .
N- (4'-Hydroxy- (4-methyl-2,-5-dioxoi.mid.azQ.lidin-4-yl)methyl) bifenyl-3-yl)acetamid
Chromatografická resoluce
0,040 gramu diastereomerně čistéhoN-(4'-hydroxy-(4methyl-2 ,.5-dioxoimidazolidin-4-yl) methyl) bif enyl-3 yl)acetamidu bylo rozpuštěno ve 224 mililitrech směsi absolutní ethanol/isohexan (71:29) a rozděleno výše popsaným způsobem s použitím eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (50:50), jejíž průtok byl nastaven na 6,0 mililitrů/minutu.
Enantiomer A«(„přední frakce)
Výtěžek: 0,019 gramu pevné bílé látky.
Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsí absolutní ethanol/isohexan (50:50), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 10,4 minuty.
123
Optická čistota: 99,9 procenta enantiomerního přebytku (ee) , nebyla zjištěna přítomnost enantiomerů B.
TH NMR (CD3OD) : δ 1,60 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) , 4,82 (m překrytý single tem vody, 1H) , 7,33 (m, ΊΗ) , 7,36 (t, 1H, J=8 Hz), 7,44 (d, 2H, J=8 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,54 (d, 2H; J=8 Hz) a 7,82 (m, 1H) .
Enantiomer B („zadní frakce)
Výtěžek: 0,018 gramu pevné bílé látky.
Chirální chromatografie (kolona Chiralpak AD-H (vnitřní průměr 0,45 centimetru, délka 25 centimetru), eluce směsi absolutní ethanol/isohexan (50:50), průtok 0,43 mililitru/minutu). Retenční čas: 14,8 minuty.
Optická čistota: 99,6 procenta enantiomerního přebytku, (ee), byla zjištěna přítomnost enantiomerů A v množství 0,20 procenta.
TH NMR (CD3OD): δ 1,60 (s, 3H), 2,14 (s, 3H),4,82 (m překrytý singletem vody, 1H) i 7,33 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J=8 Hz), 7,44 (d, 2H, J=Q Hz), 7,50(m, 1H) , 7,54 (d, 2H, J=8 Hz) a 7,82 (m,
1H) .
5- (Bifenyl-4-ylhydroxymethyl) imidazolidin-2,4-dion
OH
124 » :· <?·♦ · • · · · · • · ‘ Chromatografická resoluce
Dělení bylo provedeno na systému pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií Gilson HPLC (kolona: CHIRALPAK AD, 2,0 x 25 centimetrů. Rozpouštědlo: isohexan/ ethanol (25:75), průtok 6,0 mililitrů/minutu. Detekce UV zářením o vlnové délce 254 nanometrů. Nastřikovaný objem 3,0 mililitry). 24 miligramů racemického materiálu bylo rozpuštěno ve 24 mililitrech směsi isohexan/ethanol (35:75). Byly izolovány dva enantiomery,
- jejichž -retenční, čas (Rt) byl 17,72 minuty, respektive
20,47 minuty a odpařením z nich bylo odstraněno rozpouštědlo. Uvedené dva enantiomery byly analyzovány na enantiomerní čistotu s použitím následujícího systému pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií Gilson HPLC (kolona CHIRALPAK AD, .0,46 x 25 centimetrů. Rozpouštědlo: isohexan/ ethanol (25:75), ;průtok 0,5 mililitru/minutu. Detekce UV zářením o vlnové délce
254 nanometrů.) . Bylo získáno 9 miligramů .rychlejšího enantiomeru, Rt = 10,12 minuty, jehož optická čistota odpovídala 99,9 procenta enantiomerního přebytku (ee) a 7 miligramů rychlejšího enantiomeru, Rt = 11,78 minuty, jehož optická čistota odpovídala 99,2 procenta enantiomerního přebytku (ee).
125
Příklad 12
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky k postupu popsanému v příkladu 1.·
5- [9H-Fluoren-2-yl) hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
APCI-MS m/z: 277 (MH+-H2O) .
Benzylester kyseliny .(3-{4-[ (4'-fluorbifenyl-4-yl) hydroxymethyl] -2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propyl)karbamové
XH NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ 10, 20 (1H, -S).; 8_, 53 (1.H, d,
J=4,01 Hz); 8,01 (1H, s) ; 7,69 (2H, m); 7,56 (2H, d,
J=8,39 Hz), 7,3 0 (9H, m) , 5/90 (1H,· d, /7=4,20 Hz) , 4,99 (2H,
s) 4,64 (1H, d, J=4,20 Hz); 2,98(2H, m), 1,97 (1H, m), 1,72 (1H, m) , 1,42 (1H, m) , 1,22 (1H, m) .
APCI-MS m/z: 492,2 (MH+) .
126
• 9 9 ·· .9 · · •
• 9 · · • 9 9 9 «
• · · · · 9. 9 · • • 9«
• · · · • · 9 4
9.9· ·· 9 9 ·· • · 9 · 9 9
5-(3-Aminopropyl) -5- [ (4' -fluorbifenyl-4-yl) hydroxymethyl] imidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem, který je odborníkovi v oblasti organické chemie známý, z benzylesteru kyseliny (3-{4-[(4'-fluorbifenyl-4-yl)hydroxymethyl] -2,5-dioxoimidazolidin-4-yl}propyl)karbamové, jehož příprava je popsána výše.
APCI-MS m/z: 358,1 (MH+) .
5-[Hydroxy- (4' -methoxybifenyl-4-yl)methyl] - 5-methylsulf anylmethylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla'připravena ze 4'-methoxybifenyl-4.karbaldehydu (tabulka 3, metoda B) a 5-methylsulfanylmethylimidazolidin-2,4-dionu (tabulka 2, metoda A), a to metodou C popsanou v příkladu 1.
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,25 (ÍH, s); 8,16 (ÍH, s); 7,59 (2H, d, 7=8,77 Hz), 7,53 (2H, d, 7=8,20 Hz); 7,31 (2H, d,
127 • · 9 ···· • · ·
9· · ' <7=8,20 Hz); 6,99 (2H, d, <7=8,77 Hz); 5,98 (1H, d, J=4,20 Hz) ; 4,71 (1H, d, <7=4,01 Hz); 3,77 (3H, s); 3,16 (1H, d, <7=14,31 Hz); 2,92 (1H, d, <7=14,31 Hz), 2,11 (3H,s).
APCI-MS m/z: 373,1 (MH+) .
5-[Hydroxy-(4'-methoxybifenyl-4-yl)methyl]-5-pyridin-2ylmethylimidazolidin-2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena ze 4'-methoxybifenyl-4karbaldehydu (tabulka 3, metoda B) a komerčně dostupného 5-pyridin-2-ylmethylimidazolidin-2,4-dionu (tabulka 2, metoda A), a to metodou C popsanou v příkladu 1.
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-ds) : δ 10,00 (1H, s); 8,53 (1H, d, <7=4,01 Hz); 8,13 (1H, S,); 7,91 (1H, s) ; 7,58 (2H, m) ; 7,53 (2H, m) ; 7,38 (4H, m) , 7,00 (2H, m) , 6,11 (1H, s) 4,81 (lH,s);
3,48 (2H, m) .
APCI-MS m/z: 404,3 (MH+) .
5-[Hydroxy-(4-pyrazin-2-ylfenyl)methyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena z komerčně dostupného 4-pyrazin-2-ylbenzaldehydu a 5-methylhydantoinu, a to metodou C popsanou v příkladu 1.
APCI-MS m/z: 2 99 (MH+) .
5-{3-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenyl]-1-hydroxypropyl}-5methylimidazolidin-2,4-dion ' - 3-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenyl]propan-l-ol
768,5 miligramu (5,05 milimolu) 3 -(4-hydroxyfenyl)propanolu, 934,8 miligramu (6,32 milimolu) 2,5-dichlorpyridinu a 2,48 gramu (7,60 milimolu) uhličitanu česného bylo smícháno v 10 mililitrech N-methylpyrrolidonu a vzniklá směs byla 20 hodin míchána a zahřívána na teplotu 100 °C. Reakční nádoba byla ochlazena a její obsah byl rozdělen mezi 100 mililitrů ethylacetátu, 100 mililitrů diterc. butyletheru a 300 'mililitrů vody. Organická fáze byla promyta 3 x 30 mililitry vody. Odpařením rozpouštědel bylo získáno 1,502 gramu (5,70 milimolu,'113 procent)' surového produktu ve formě žlutého oleje. Podle analýzy chromatografií na tenké vrstvě /TLC) byl tento produkt čistý.
APCI-MS m/z: 264 (MH+) .
3-[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenyl]propionaldehyd
Směs 267 miligramů (1,0 milimol) 3-[4-(5-chlorpyridin-2yloxy)fenyl]propan-l-ol a 302 miligramů (1,4 milimolu) pyridiniumchlorchromátu byla 2 hodiny míchána ve 20 milí♦ · · · • · · · · · • · · • 9 ·
129 ·♦ · litrech dichlormethanu, který byl vysušen molekulovými síty. Mžikovou chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí dichlormethan/methanol (až do poměru 100:5)) bylo získáno 169 miligramů (0,65 milimolu, 65 procent) požadovaného produktu.ve. formě oleje.
APCI-MS m/z: 262 (MH+) .
- {3 — [4 - -(5 - Chl orpyr i di n -.2 - y 1 oxy.) f enyl ] -1 - hydroxypropyl} - 5 methylimidazolidin-2,4-dion
Při syntéze této sloučeniny, která byla provedena metodou C podle příkladu l, byly použity 3-[4-(5-chlorpyrid-in2-yloxy)fenyl]propionaldehyd a komerčně dostupný
5-methyl.hydantóin.
APCI-MS m/z: 376,V (MH+) .
- { [4 - (5-Čhlorpyridin-2-yloxy) fenyl] hydroxymethyl}-5-methylimidazolidin-2,4-dion
4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)benzáldehyd
620,9 miligramu (5,08 milimolu) 4-hydroxybenzaldehydu,
2,6 gramu (7,98 milimolu) uhličitanu česného a 947 miligramů (6,40 milimolu) 2,5-dichlorpyridinu bylo smícháno v 10 mili«
130
·· · • * litrech N-methylpyrrolidonu a vzniklá směs byla 16 hodin míchána a zahřívána na teplotu 75 °C. Analýzou LC-MS bylo zjištěno, že po této době došlo k vytvoření jen malého množství produktu. Další reakcí při teplotě 150 °C bylo po 6 hodinách dosaženo zvýšení podílu vzniklého produktu. Reakční nádoba byla ochlazena a její obsah byl rozdělen mezi 100 mililitrů ethylacetátu, 100 mililitrů etheru a 200 mililitrů vody. Organická fáze byla promyta 3 x 30 mililitry vody. Odpařením -rozpouštědel a mžikovou chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí dichlormethan/methanol (až do poměru 100:4)) bylo získáno 181 miligramů (0,77 milimolu, 15,2 procenta) .
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,98 (1H, s) ; 8,27 (1H, d) ; 8,04 (1H, dd); 7,97 (2H, d);7,35 (2H, d); 7,23 (1H, d).
APCI-MS m/z: 234 (MH+) .
5-{[4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenyl]hydroxymethyl}-5-methylimidazolidin-2,4-dion
Při syntéze této sloučeniny, která byla provedena metodou C podle příkladu 1', byly použity 4- (5-chlotpyridin-2yloxy)benzaldehyd a komerčně dostupný 5-methylhydantoin.
O
APCI-MS m/z: 348 (MH+) .
131
Příklad 13
5-[(3' -Aminobifenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
Uvedená sloučenina byla připravena z 5-[hydroxy-(3'-nitrobifenyl-4-yl)methyl]-5-methylimidazolidin-2,4-dionu, jehož příprava byla popsána v příkladu 8, a to standardním postupem syntézy, který je odborníkovi v oboru organické chemie známý (tj. palladiem katalyzovanou hydrogenaci v ethanoíu).
APCI-MS m/z: 312,1 (MH+) .
Příklad 14
Následující sloučeniny byly připraveny postupem, který byl použit pro syntézu N-{4'-[hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazo1 in-4-yl) methyl] bifenyl-3-y.l} methansulf onamidu a který je popsán níže.
N-{4'-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazdlin-4-yl)methyl]bifenyl-3-yl}methansulfonámid .
mikrolitrů (0,165 milimolu) methansulfonylchloridu bylo přikapáno k roztoku 41 miligramů (0,132 mililimolu)
5-[(3' -aminobífenyl-4-yl)hydroxymethyl]-5-methylimidazolidin132 • · · · · . · φ «φ · · · • · φ φ φ ί' φ φ * · ·φ φφφφ • · · · · ·· φφ* φ$ φ
2,4-dionu v 1 mililitru pyridinu. Výsledná směs byla míchána 6 hodin při teplotě místnosti. Poté bylo k reakční směsi přidáno 15 mililitrů vody a tato vodná směs byla extrahována 3 x 10 mililitry ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny při sníženém tlaku, čímž byl získán surový produkt. Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) na koloně Chromasil C18 (s elucí směsí acetonitril/voda (obsahující 0,1 procenta kyseliny trifluoroctové) bylo získáno 40 miligramů (80 procent) požadovaného produktu, tj. N-{4'-[hydroxy(4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)methyl]bifenyl-3 yl}methansulfonamidu.
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,17 (1H, s); 9,79 -(1H, s); 8,10 (1H, s) ; 7,57 (2H, d, J=8,39 Hz); 7,40 (5H, m) ; 7,19 (1H, m) ; 7,25 (2H, d, J=8,39Hz); 7,20 (1H, m); 5,92 (1H, m); 4,65 (1H, s); 3,01 (3H, s); 1,42 (3H, s,).
APCI-MS m/z: 390,1 (MH+) .’
133 . 9 9 9 · * Qt * ř «· i ě * · · · t · · • · • · i • ···· • ·«
N-{4' -[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)methyl]bifenyl-3-yl}propionát
’Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 10,17 (1H, s) ; 9,90 (1H, s); 8,09 (1H, s) ; 7,90 (1H, s) ; 7,51 (3H, m) ; 7,32 (4H, m) ; 5,92 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,65 (1H, d, J=4,39 Hz); 2,32 (1H, q,
J=7,44 Hz); 1,42 (3H, s); 1,08 (3H, t, J=7,53 Hz).
APCI-MS m/z: 368,1 (MH+) .
N-{4'- [Hydroxy- (4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)methyl] bifenyl-3-yl}isobutyramid
*Η NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,15 (1H, s) ; 9,87 (1H, s); 8,09 (1H, s); 7,92 (1H, s); 7,52 (3H, m); 7,33 (4H, m); 5,92 (1H, d, J=4,39 Hz); 4,65 (1H, d, J=4,39 Hz); 2,59 (1H, m) ; 1,-42 (3H, s); 1,10 (6H, d, J=6,87.Hz).
APCI-MS m/z: 382,1 (MH+) .
'· · ····
134
N-{4'-[Hydroxy-(4-methyl-2,5-dioxoimidazolin-4-yl)methyl]bifenyl-3-yl}-2,2-dimethylpropionamid
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,15 (1H, s) ; 9,23 (1H, s) ; 8,09 (1H, S); 7,93 (1H, s); 7,58 (3H, m); 7,33 (4H, m); 5,91 (1H, d, J=4,39Hz); 4,65 (1H, d, J=4,39Hz); 1,42 (3H, s) ; 1,22 (9H, s) . APCI-MS m/z: 396,2 (MH+) .
Příklad 15
5-[(4'-Chlorbifenyl-4-yl) methoxymethyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
4-Chlor-4'-(2-nitropropenyl)bifenyl
Směs 0,66 gramu (3,0 milimoly) 4-(4-chlorfenyl)benzaldehydu, 2 mililitrů nitroethanu, 3,5 gramu uhličitanu amonného a 17 mililitrů ledové kyseliny octové byla 20 hodin míchána v dusíkové atmosféře při teplotě 82 °C. Ze směsi byly odpařeny těkavé podíly, získaný žlutý zbytek byl rozpuštěn v etheru a
135
tento roztok byl jednou promyt vodou. Vodná fáze byla oddělena a jednou promyta etherem. Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny spolu se 3 gramy silikagelu. Získaný suchý zbytek byl nanesen na kolonu naplněnou silikagelem. Gradientovou elucí směsí ethylacetát/n-heptan (1:20 až 1:8) bylo získáno 0,50 gramu (61 procent) požadovaného produktu ve formě žlutých krystalů. ’
Teplota tání: 113,8-114,3 °C (nekorigováno).
FT-IR (ATR) v 1647 (w) , 1504 (str)) 1484 (str), 1320 (v str), 812 (str) cm'1.
XH NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,50 (d, 3H, J=1 Hz), 7,44 (d, 2H,
J=9 Hz), 7,52 (d, 2H> J=9 Hz), 7,55 (d, 2H, J=9 Hz), 7,65 (d, 2H, J=9 Hz) a 8,12 (brs, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 14,2, 127,2, 128,2, 129,1, 130,5,
131,5, 13.2,9, 134,1, 138,1, 141,3 a 147,6.
4-Chlor-4' -(l-methoxy-2-nitrofenyl)bifenyl
Směs 0,39 gramu (1,3 milimolu) 4-chlor-4'-(2-nitropropenyl)bifenyl, 4,0 milimolů methoxidu sodného (který byl čerstvě připraven z 0,0 91 gramu sodíku a suchého methanolu) a 3,0 mililitrů bezvodého 1,2-dimethoxyethanu byla 3 hodiny míchána v dusíkové atmosféře při teplotě 22 °C, okyselena 4 mililitry lOprocentního chlorovodíku v methanolu, zahuštěna do sucha na rotační odparce a takto získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody. Vodná fáze byla oddělena a jednou promyta ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny spolu se 3 gramy silikagelu. Získaný suchý zbytek byl nanesen na kolonu naplněnou silikagelem. Gradientovou elucí směsí
136 • · · A · · · * < * · · · '· · · ···· • · ' · A · ·» '· · · dichlormethan/n-heptan (1:3 až 1:1) bylo získáno 0,40 gramu (95 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
FT-IR (ATR) v 1552 (v str), 1485 (str), 1092 (str),
814 (str) cm1.
XH NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1,30 (d, 1,3H, J=7 Hz) 1,56 (d, 1,7H,
J=7 Hz), 3,22 (s, 1,2H), 3,32 (s, 1,8H), 4,56 (d, 1,2H,
J=10 Hz), 4,63 (mc, 1,8H), 4,76 (mc, 1,2H) , 4,88 (d, 1,8H,
J=5 Hz) a 7,38-7,62 (m, 8H) .
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13,0, 16,3, 57,0, 57,7, 83,5, 84,8,
86.9, 87,5, 127,3, 127,5, 128,3, 129,0, 129,1, 132,7, 133,7,
133.9, 135,1, 135,9, 138,7, 138,8, 140,4, 140,9 (diastereomerní signály).
1-(4'-Chlorbifenyl-4-yl)-l-methoxypropan-2-on
Směs 0,123 gramu (0,40 milimolu) 4-chlor-4'-(l-methoxy-2nitropropyl)bifenylu, 2,8 mililitru suchého dichlormethanu a 0,040 gramu jemně rozemletých molekulových sít 3Á byla v argonové atmosféře vychlazena v ledové lázni. K vychlazené míchané směsi bylo po částech přidáno 0,170 gramu (0,48 milimolu) tetrapropylamoniumperhutenátu. Po skončení přidávání byla ledová lázeň odstavena a reakční směs byla 4 hodiny míchána při teplotě 22 °C. Poté bylo ke směsi přidáno 30 mililitrů diethyletheru a vzniklá tmavá suspenze byla přefiltrována přes celit. Získaný čirý filtrát byl zahuštěn na rotační odparce spolu se 4 gramy silikagelu. Suchý zbytek byl nanesen na kolonu naplněnou silikagelem. Gradientovou elucí směsí dichlormethan/n-heptan (1:2. až 2:1) bylo získáno 0,052 gramu (47 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
137 * r·
FT-IR (ATR) v 1716 (v str), 1485 (str), 1093 cm1 (v str) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,16 (s, 3H) 3,42 (s, 3H), 4,69 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J=9 Hz), 7,46 (d, 2H, J=8 Hz), 7,51 (d, 2H, ď=9 Hz) a 7,56 (d, 2H, J=8 Hz) .
13C NMR(100MHz, CDCls) δ 25, 1, 57,3, 89,1, 127,2, 127,4, 128,2, 128,8, 133,5, 135,1, 138,8, 140,1 a 206,4.
5-[(4 ' -Chlorbifenyl-4-yl)methoxymethyl]-5-methylimidazolidin2,4-dion
Směs 0,051 gramu (0,19 milimolu) 1-(4'-chlorbifenyl-4-yl)l-methoxypropan-2-onu, 0,089 gramu (0,93 milimolu) uhličitanu amonného, 0,025 gramu (0,37 milimolu, POZOR!) kyanidu draselného a 1,4 mililitru 50procentního vodného ethanolu byla míchána 19 hodin v těsné uzavřené lékovce o objemu 4,5 mililitru při teplotě 87 °G (teplota olejové lázně). Ze směsi bylo odpařeno rozpouštědlo, k získanému zbytku byla přidána voda tak, aby objem směsi byl přibližně 20 mililitrů, pH bylo upraveno ledovou kyselinou octovou na hodnotu 3 a surový produkt byl převeden do 50 mililitrech ethylacetátu. Organická fáze byla jednou promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována' a zahuštěna na rotační odparce, čímž bylo získáno 0,065 gramu (100 procent) požadovaného produktu ve formě' pevné'bílé látky..
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 1,06 (s, 2H) , 1,43 (s, 1H) , 3,07 (s, i
2H) , 3,17 (s, 1H), 4,33 (s, 0,7H), 4,34 -<s, 0,3H), 7,30-7,75 (m, 8,7H), 8,24' (brs,. Ό,3H), 10,26 (brs, 0,3H) a 10,56 (brs, 0,7H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-dg) δ 2.0,2, 21,1*, 56,6, 5.7,0, 65,5, 66,2, 84,2, 84,9, 125,8, 126,1, 128,20, 128,22, 128,74, 128,76,
128,79, 128,9, 132,2, 135,3, 135,4, 138,2, 138,3, 138,3, 138,4, 156,1, 156,9, 175,9 a 177,1 (diastereomerní signály).
• ·
9 99
138
Příklad 16
5- [Hydroxy- (4-chinolin-3-ylfenyl)methylimidazolidin-2/4-dion Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v publikaci J. Org. Chem., 2001, 66, 1500 z komerčně dostupného 3-bromchinolinu a 5-[hydroxy-(4-jodfenyl)methyl]imidazolidin2,4-dionu, jehož příprava byla popsána výše.
APCI-MS m/z: 348,2 (MH+)
139 · · · · * * · · « · · « * · · · • « 4 '· · · · · · · · · · • « « ♦ 4 · · · >······ 9 9 ··· 9 9 9
Ρ\/ AC03 -Aí ?

Claims (18)

PATENTOVÉ.NÁROKY
1 do 6 atomů uhlíku, ' sulfonovou. skupinou,, karboxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části od· 1 do 6 atomů uhlíku nebo je k uvedené další kruhové : .'struktuře přikondenzovaná;
144 • · přičemž skupiny R2 a R4 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů, nebo skupiny R3 a R6 mohou být případně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího až 7 atomů;
s tou podmínkou, že pokud X představuje skupinu NRl, skupina R1 představuje atom vodíku, skupina Yl představuje atom kyslíku, skupina Y2 představuje atom kyslíku, skupina Z představuje atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje atom vodíku, skupina R4 představuje atom vodíku a skupina R6 představuje atom vodíku, potom skupina R5 nepředstavuje N-methylbenzimidazolovou skupinu nebo 5-benzo[1,3]dioxol-5-ylovou skupinu;
pokud X představuje -,atom síry, alespoň jedna ze skupiny Yl a Y2 představuje atom kyslíku, index m je roven 0, skupina A představuje přímou vazbu, skupina R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a skupina R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, potom skupina R5 nepředstavuje chinoxálin-1,4-dioxidovou skupinu.
nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny.
Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném
145 vzorci (I) skupina X představuje skupinu NR1; skupina RI představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku; skupina Z představuje atom kyslíku; index m je roven 0; a skupina A představuje přímou vazbu.
1. Sloučenina obecného vzorce (I)
Ř4 \
kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující NR1, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y
2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
Z j e vybraná ze skupiny zahrnuj ící skupinu NR2, atom kyslíku, atom síry;
m j e 0 nebo 1;
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu,· alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící od 1 do 6 atomů
140 • 4 4 4 * · • · · · · 4 4
3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo haloalkylovou skupinu; a skupina R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo haloalkylovou skupinu.
4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) skupina R5 představuje bicyklickou skupinu zahrnující dvě případně substituované kruhové struktury, z nichž každá obsahuje v kruhu 5 nebo 6 atomů a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu.
4 4 4 karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, přičemž kterákoli alkylová skupina obsažená ve shora uvedených substituentech může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, alkylkarboxyaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoškupinu, Ν,Ν-dialkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, karbonylovou skupinu, a karboxylovou skupinu;
R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, ve které je každá,kruhová struktura vázaná k další kruhové struktuře přímou vazbou, kyslíkovým můstkem (-0-) , atomem síry (-S-), skupinou -NH-, alkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinou obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinou obsahující od 1 dó
4 '4 4 · · · 4 • · 4 ♦, · · 4 4 4 . 9 '9 4 '9 9 4 • 4 444 4 4' · uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, nebo která obsahuje dvě heteroskupiny vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu S02, jež jsou od sebe odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku;
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu;
R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a haloalkylovou skupinu;
R3 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu (výhodně atom fluoru), alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, . cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroalkylcykloalkylovou skupinu, heteroalkylheterocykloalkylovou skupinu, 'cykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylheteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylheteroalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, heteroalkylarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heteroalkylheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylheteroalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu,
141 heteroarylheteroalkylovou skupinu, bisarylovou skupinu, arylheteroarylovou skupinu, heteroarylarylovou skupinu, bisheteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a heterocykloalkylovou skupinu obsahující v kruhu od 3 do 7 atomů, přičemž uvedené alkylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové nebo heterocykloalkylové zbytky mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N, N-dialkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkyl(N-alkyl)aminoskupinu, alkyl(Ν,Ν-dialkyl)aminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu,
N, N-dialkylamidoskupinu, alkylamid.oskupinu, alkyl(N-alkyl)amidoskupinu, alkyl(N,N-dialkyl)amidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkyl'kařbamidoskupinu,' thiolovou skupinu, sulfonovou skupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulionovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkylamino142 sulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, kyanoskupinu, alkylkyanoskupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, nitroskupinu, alkylnitroskupinu, 2-nitroethen-l,1-diaminovou skupinu;
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, amidoalkylovou skupinu a thioalkylovou skupinu;
R5 představuje bicyklickou nebo tricyklickou skupinu zahrnující dvě nebo tři kruhové struktury, z nichž každá obsahuje od 3 do 7 atomů v kruhu a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každá tato kruhová struktura může být nezávisle případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle na sobě ze skupiny zahrnující atom halogenu, thiolovou skupinu, thioalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, háloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu,
143 • 4 4 4 '4 · 444 44 • 4 4
5. ' Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z . nároků 1 až. 4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo ih vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (I) je skupina R6 vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, cyklo146 ·' · · ··« alkylalkylovou skupinu, alkylcykloalkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu, alkylheterocykloalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a heteroaikylarylovou skupinu.
6. Sloučenina obecného vzorce (Ib) (Ib) kde
X je vybraná ze skupiny zahrnující NR1, atom kyslíku, atom síry;
Yl a Y2 představují nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry;
Z je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu NR2, atom kyslíku, atom síry;
m je 0 nebo 1;
147
A je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která obsahuje heteroskupinu vybranou ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry;
B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -NH-, amidoskupinu, karbamátovou skupinu, karbonylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry;
R1 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do' 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhliku; .
\R2 je vybraná ze'skupiny zahrnující atom vodíku, . alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů , uhlíku; ‘
R3 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a • · • · ·
148 • ···· ·· · • · · haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů 'uhlíku;
R4 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku a haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 7 atomů uhlíku, alkylheterocykloalkylovou skupinu obsahující v heterocykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, alkylarylovou skupinu.obsahující v arylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylheterocykloalkylovou’ skupinu obsahující v heterocykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, ř í » heteroalkylarylovou skupinu obsahující v arylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylheteroarylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od. 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové.části od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu obsahující
149 • ·· ·· ·· · · · * ·
6 atomů uhlíku,.alkenylovou skupinou, obsahující od 1 dó 6 atomů uhlíku, „alkinýlovou skupinou obsahující od' <
7. Sloučenina obecného vzorce (lb) podle nároku 6 nebo její,, farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (lb) skupina X představuje skupinu NRl; alespoň jedna ze skupin Yl a Y2 představuje atom kyslíku; skupina Z představuje atom kyslíku; index m je roven 0; skupina A představuje přímou vazbu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo heteroalkylovou skupinu
152 • · · · ···· • · · ·. · · · · ·· · ······· · · obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku a atom síry; skupina B představuje přímou vazbu, acetylen, skupinu CON (amidoskupinu) , alkyloxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu -0-, skupinu -S- nebo skupinu -NH-; skupina R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu; skupina R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; skupina R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku.
8. Sloučenina obecného vzorce' (Ib) podle nároku 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (Ib) skupina X.představuje skupinu NR1 a R1 je atom vodíku; a obě skupiny Yl a Y2 představují atomy kyslíku; a skupina Z představuje atom kyslíku; a index m je roven 0; a skupina A představuje přímou vazbu;.a skupina B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou'vazbu, acetylen, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -S- a skupinu CH20; a skupina R3 představuje atom vodíku; a skupina' R4 představuje atom vodíku.
*
Sloučenina obecného vzorce (Ic)
153 kde
B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, acetylen, skupinu -0-, skupinu -NH-, skupinu -S- a skupinu CH2O; ‘
R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, heteroalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu obsahuj ící· od 3 do 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7’atomů uhlíku, alkylheterocykloalkylovou skupinu obsahující . v heterocykloalkylové .části od 3 do 7 atomů uhlíku, .alkylarylovou skupinu obsahující v arylové části od 3 do .7 '.atomů uhlíku, alkylheteroarylovou skupinu 'obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů . uhlíku, heteroalkylcykloalkylovou skupinu obsahující , v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylheterocykloalkylovou skupinu obsahující v heterocykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylarylovou skupinu obsahující v arylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroalkylhetero-
154 • · ♦· arylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocykloalkylalkylovou skupinu obsahující v heterocykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v arylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylheteroalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocykloalkylheteroalkylovou skupinu obsahující v hetero cykloalkylová části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylheteroalkylovou skupinu obsahující v arylové části od 3 do 7 atomů.uhlíku, heteroarylheteroalkylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů uhlíku; přičemž ve skupině R6 mohou být uvedené alkylové, heteroalkylová, . arylové, heteroarylové, cykloalkylová a heterocykloalkylové zbytky případně substituované jednou nebo více skupinami, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou. skupí-, nu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu,halo.alkoxylovou skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinukarboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkyl(N-alkyl)aminoskupinu, alkyl(Ν,Ν-dialkyl)aminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, alkylamidoskupinu, alkyl(N-alkyl)amido155 skupinu, alkyl(Ν,Ν-dialkyl)amidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, thiolovou skupinu, sulfonovou skupinu, sulfonaminoskupinu, alkylsulf onaminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, sulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkylaminosulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulfonovou skupinu, kyanoskupinu,, alkylkyanoskupinu, guanidinovou. skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulf o.namidi novou skupinu, nitroskupinu, alkylnitroskupinu, 2-nitroethen-l,1-diaminovou skupinu;
G1 je buď monocyklická skupina a G2 je vybraná ze skupiny zahrnující monocyklickou skupinu a bicyklickou skupinu, nebo G1 je bicyklická skupina a G2 je monocyklická skupina, přičemž uvedená monocyklická skupina zahrnuje jednu kruhovou strukturu a uvedená bicyklická struktura· zahrnuje dvě kruhové struktury, které jsou k sobě buď přikondenzované nebo jsou . spojeny shora definovanou .skupinou B, přičemž každá z uvedených kruhových struktur obsahuje v kruhu až 7 atomů a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každý z těchto kruhů může být nezávisle případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, thiolovou skupinu, thioalkylovou skupinu,
156 hydroxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylalkoxylovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, přičemž kterýkoli alkylový zbytek v kterémkoli z uvedených substituentů může být případně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, alkylsulfonaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, alkylkařboxylátovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu,
N,N-dialkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidoskupinu, haloalkoxylovou skupinu;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny.
9 · ·
99 · v heterocykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v arylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, cykloalkylheteroalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heterocykloalkylheteroalkylovou skupinu obsahující v heterocykloalkylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, arylheteroalkylovou skupinu obsahující v arylové části od 3 do 7 atomů uhlíku, heteroarylheteroalkylovou skupinu obsahující v heteroarylové části od 3 do 7 atomů uhlíku;
ve skupině R6 mohou být uvedené alkylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylove zbytky případně substituované jednou nebo více skupinami, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu., atom halogenu, haloalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkoxyalkýlovou skupinu, haioalkoxylovou·skupinu, haloalkoxyalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxy1ovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu,
N,N-dialkylaminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkyl(Nalkyl) aminoskupinu, alkyl(N,N-dialkyl)aminoskupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu, N,N-dialkylamidoskupinu, alkylamidoskupinu, alkyl(N-alkyl)amidoskupinu, alkyl(N,N-dialkyl)amidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, thiolovou skupinu, sulfonovou skupinu', sul fonaminoskupinu, alkylsulfon,aminoskupinu, arylsulfonaminoskupinu, sulfonamidoskupinu,
150 • · haloalkylsulfonovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, arylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, arylsulfonovou skupinu, aminosulfonovou skupinu, N-alkylaminosulfonovou skupinu, N,N-dialkýlaminosulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, arylaminosulf onovou skupinu, kyanoskupinu, alkylkyanoskupinu, guanidinovou skupinu, N-kyanoguanidinovou skupinu, thioguanidinovou skupinu, amidinovou skupinu, N-aminosulfonamidinovou skupinu, nitroskupinu, alkylnitroskupinu, 2-nitroethen-l,1-diaminovou skupinu;
f G1 je buď monocyklická skupina a G2 je vybraná ze skupiny zahrnující monocyklickou skupinu a bicyklickou skupinu, nebo G1 je bicyklická skupina a G2 je monocyklická skupina, přičemž uvedená monocyklická skupina zahrnuje jednu kruhovou strukturu a uvedená bicyklická struktura zahrnuje dvě kruhové struktury, které jsou k sobě buď přikondenzované nebo jsou. spojeny shora definovanou skupinou B, přičemž každá z uvedených kruhových struktur obsahuje v kruhu až 7 atomů a je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž každý z.těchto kruhů'může být nezávisle' . případně substituovaný jédním nebo .více substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, thiolovou skupinu, thioalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, haloalkylalkoxylovou
151 • · · ···· • ·· ·* 9 skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsuifonamidoskupinu, haloalkylsulfonovou skupinu, alkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, přičemž kterýkoli alkylový zbytek v kterémkoli z uvedených substituentů může být případně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, alkylsuifonaminoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylaminosulfonovou skupinu, alkylkarboxylátovou skupinu, amidoskupinu, N-alkylamidoskupinu,
N,N-dialkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu; přičemž skupiny R3 a R6 mohou být případně spojeny za vzniku . kruhu obsahujícího v kruhu až .7 atomů nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.této sloučeniny.
9 · · · • · · 9 · • · · · ··· 9999 ·« · ·· · • 9 9 • · · · • · ·9999
10. Sloučenina obecného vzorce (Ic) podle nároku 9 nebo 'její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci '(Ic) je skupina B vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu -S- a skupinu CH2O; skupina G2 představuje monocyklickou skupinu zahrnující arylový kruh; skupina Gl představuje monocyklickou nebo bicyklickou skupinu zahrnující alespoň jeden arylový
11.
157 kruh; skupina R6 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu.a heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku; přičemž ve skupině R6 mohou být uvedené alkylové, heteroalkylové, arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocykloalkylová zbytky případně substituované jednou nebo více skupinami.
Sloučenina obecného vzorce (Id) kde
B je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -0-f a skupinu CH2O;
G1 je.monocyklická nebo bicyklická skupina zahrnující alespoň jeden 5- nebo 6členný arylový kruh;
R6 je atom vodíku, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, aminoalkylová skupina, alkylester kyseliny
158 • · · ···· • · · ·· · alkylkarbamové, alkylalkylmočovina, alkylsulfonylalkylová skupina, N-alkylalkylsulfonamidoskupina, heteroarylalkylová skupina;
L je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu, alkylkarbamátovou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu;
nebo
L je odstupující skupina obecného vzorce
T-U-Vkde
V je vázaná ke skupině G1 a je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu CH2, atom kyslíku, skupinu NCO, skupinu NCOO, skupinu NCON a skupinu NSO2;
U je alkylová skupina obsahující od 1 do 5 atomů uhliku;
T le vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, alkylsulfonovou skupinu, alkylsulfonamidoskupinu, alkylkarbamáto• · • ·
159
12.
13.
14.
vou skupinu, alkylkarbamidovou skupinu, alkylamidoskupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu a pyrrolidonovou skupinu nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny.
Sloučenina obecného vzorce (Id) podle nároku 11 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (Id) je skupina G1 vybraná ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, naftylovou skupinu a chinolinovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce (Id) podle nároku 11 nebo 12 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester, této sloučeniny, kdy v'uvedeném obecném vzorci (Id) je skupina R6 vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do· 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku,, aminoalkylovou skupinu obsahující ód 1 do 6 atomů uhlíku, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku.
Sloučenina obecného vzorce '(Id) podle kteréhokoli z nároků 11 až 13 nebo její farmaceuticky přijatelná.sůl) nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (Id) je skupina L vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu,
160 alkoxylovou skupinu, haloalkoxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, amidoskupinu, alkylamidoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, alkylkarbamátovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, alkylkarbamidovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, alkylsulfonovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu; nebo skupina L představuje skupinu obecného vzorce T-U-V-, ve kterém U je nerozvětvené alkylová / skupina obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, a T je vybraná ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku, alkylsulfonovou skupinu obsahující od l,do 3 atomů uhlíku, alkylsulfon. . amidoskupinu obsahující v alkylové části od 1- do 3 atomů 'uhlíku, alkylkarbamátovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, alkylkarbamidovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, alkylamidoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu a pyrrolidonovou skupinu.
15. Sloučenina obecného vzorce (Id) podle kteréhokoli z nároků 11 až 14 nebo.její farmaceuticky přijatelná sůl -nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této - sloučeniny, kdy v uvedeném obecném vzorci (Id) je skupina L substituentem v poloze meta nebo para a skupina Gl představuje 6-členný kruh.
161
16. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo sloučeninu obecného vzorce (Ib) podle nároku 6 nebo sloučeninu obecného vzorce (Ic) podle nároku 9 nebo sloučeninu obecného vzorce (Id) podle nároku 11 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo in vivo hydrolyzovatelný ester této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
17. Způsob léčeni nemoci nebo chorobného stavu zprostředkovaného metaloproteinasou, vyznačující se tím, že zahrnuje podáváni; terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (Ib) nebo (Ic) nebo (Id) nebo jeji farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny teplokrevnému ♦ , živočichovi.
18. .-Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (Ib) nebo (Ic) nebo (Id) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru této sloučeniny ' při přípravě léčiva pro použití při léčení nemoci nebo chorobného, stavu zprostředkovaného jedním nebo více
-metaloproteinasovými enzymy.
CZ20032498A 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors CZ20032498A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100903A SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032498A3 true CZ20032498A3 (en) 2004-03-17

Family

ID=20283375

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032501A CZ20032501A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinasy
CZ20032498A CZ20032498A3 (en) 2001-03-15 2002-03-13 Metalloproteinase inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032501A CZ20032501A3 (cs) 2001-03-15 2002-03-13 Inhibitory metaloproteinasy

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20040110809A1 (cs)
EP (2) EP1370535A1 (cs)
JP (2) JP2004523582A (cs)
KR (2) KR100865836B1 (cs)
CN (2) CN1313448C (cs)
AR (1) AR035444A1 (cs)
AU (1) AU2002237633B2 (cs)
BR (2) BR0207985A (cs)
CA (2) CA2440475A1 (cs)
CZ (2) CZ20032501A3 (cs)
EE (2) EE200300450A (cs)
HU (2) HUP0400193A3 (cs)
IL (2) IL157650A0 (cs)
IS (2) IS6945A (cs)
MX (2) MXPA03008187A (cs)
MY (1) MY129188A (cs)
NO (2) NO326088B1 (cs)
NZ (2) NZ528141A (cs)
PL (2) PL365107A1 (cs)
RU (2) RU2293730C2 (cs)
SE (1) SE0100903D0 (cs)
SK (2) SK10912003A3 (cs)
UA (2) UA77169C2 (cs)
WO (2) WO2002074752A1 (cs)
ZA (2) ZA200306733B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
MY131170A (en) * 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202692D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
FR2845000B1 (fr) * 2002-09-27 2005-05-27 Oreal Utilisation d'un compose heterocyclique ou de l'un de ses sels pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
DK1789036T3 (da) * 2004-08-19 2011-06-27 Quest Pharmaceutical Services 5-[3-(4-benzyloxyphenylthio)-fur-2-yl]-imidazolidin-2,4-dion og analoger som inhibitorer af makrofagelastase
JPWO2006051937A1 (ja) * 2004-11-15 2008-05-29 塩野義製薬株式会社 ヘテロ５員環誘導体
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
CN103435595A (zh) 2006-05-08 2013-12-11 阿里亚德医药股份有限公司 炔类杂芳基化合物
US8278307B2 (en) 2006-05-08 2012-10-02 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic Heteroaryl compounds
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2313841B1 (es) * 2007-06-26 2010-01-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Composiciones para tratamiento anti-fibrinolitico.
CA2743449C (en) 2008-11-12 2016-10-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
US8492556B2 (en) * 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
KR102314286B1 (ko) * 2016-12-16 2021-10-21 화이자 인코포레이티드 Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도
KR102861502B1 (ko) 2018-05-15 2025-09-18 포시 파마슈티컬스 유에스에이 인코포레이티드 기질 금속단백분해효소 (mmp) 억제제 및 이의 사용 방법

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745875A (en) * 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) * 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) * 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
JPH0597814A (ja) * 1991-10-02 1993-04-20 Ajinomoto Co Inc ５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
EP0640594A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
IL123431A (en) * 1995-11-22 2001-05-20 Darwin Discovery Ltd Mercaptoalkyl peptidil compounds with imidazole transducer and their use as metallic protonase matrix (MMP) compounds and / or tumor cause factor (TNF)
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
WO1998017645A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company α-AMINO SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS
WO1998050359A1 (en) * 1997-05-06 1998-11-12 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
PT877019E (pt) * 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
PL337854A1 (en) * 1997-07-31 2000-09-11 Abbott Lab Inverse hydroxamines as inhibitors of intercellular substance metaloproteinases
JP4750272B2 (ja) * 1998-02-04 2011-08-17 ノバルティス アーゲー マトリックス分解メタロプロテイナーゼを阻害するスルホニルアミノ誘導体
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
AU4074799A (en) * 1998-05-14 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
CA2333554A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Chu-Baio Xue Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
EP1004578B1 (en) * 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
AU1817700A (en) * 1998-12-31 2000-07-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US20020006920A1 (en) * 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ES2258431T3 (es) * 1999-08-02 2006-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno.
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US20020065219A1 (en) * 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
KR20030082990A (ko) * 2001-03-15 2003-10-23 아스트라제네카 아베 메탈로프로테이나제 억제제
CA2447475A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
TWI220073B (en) * 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403086D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002074752A8 (en) 2004-04-22
IS6945A (is) 2003-09-10
RU2293730C2 (ru) 2007-02-20
BR0207985A (pt) 2004-06-15
EE200300450A (et) 2003-12-15
MXPA03008187A (es) 2004-01-29
CN1509273A (zh) 2004-06-30
ZA200306738B (en) 2004-11-29
US20040110809A1 (en) 2004-06-10
PL365107A1 (en) 2004-12-27
IL157650A0 (en) 2004-03-28
EE200300452A (et) 2004-02-16
PL364705A1 (en) 2004-12-13
ZA200306733B (en) 2004-11-29
NO20034027L (no) 2003-11-05
NO20034032D0 (no) 2003-09-11
NO326088B1 (no) 2008-09-15
HUP0400193A2 (hu) 2004-07-28
IL157658A0 (en) 2004-03-28
CA2444526A1 (en) 2002-09-26
UA77169C2 (en) 2006-11-15
CN1313448C (zh) 2007-05-02
NZ528108A (en) 2005-04-29
KR20030082988A (ko) 2003-10-23
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15
NO20034027D0 (no) 2003-09-11
RU2003127731A (ru) 2005-03-20
AR035444A1 (es) 2004-05-26
NO20034032L (no) 2003-11-10
NZ528141A (en) 2005-05-27
KR20030082985A (ko) 2003-10-23
AU2002237633B2 (en) 2007-04-05
BR0208062A (pt) 2004-03-02
HUP0400328A2 (hu) 2004-09-28
MY129188A (en) 2007-03-30
WO2002074752A1 (en) 2002-09-26
HUP0400193A3 (en) 2004-10-28
IS6948A (is) 2003-09-11
KR100865836B1 (ko) 2008-10-29
JP2004527512A (ja) 2004-09-09
JP2004523582A (ja) 2004-08-05
EP1370535A1 (en) 2003-12-17
SK10942003A3 (sk) 2004-04-06
CA2440475A1 (en) 2002-09-26
CN1509274A (zh) 2004-06-30
CZ20032501A3 (cs) 2004-02-18
US20040116486A1 (en) 2004-06-17
UA74624C2 (en) 2006-01-16
HUP0400328A3 (en) 2007-05-29
SK10912003A3 (sk) 2004-05-04
MXPA03008183A (es) 2003-12-12
RU2003127736A (ru) 2005-03-27
WO2002074749A1 (en) 2002-09-26
EP1370538A1 (en) 2003-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032498A3 (en) Metalloproteinase inhibitors
RU2285695C2 (ru) Производные имидазолидин-2,4-диона, содержащие их фармацевтические композиции и их применение
US20040147573A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237633A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
SK287071B6 (sk) Deriváty N-hydroxyformamidov substituované piperidínom a piperazínom, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie
AU2002237629A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
AU2002237628A1 (en) Metalloproteinase inhibitors