JPH0597814A - ５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法 - Google Patents
５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ５‐（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導
体を高純度かつ高収率で製造する方法を提供する。 【構成】 ヒダントイン及び一般式Ｉ Ｒ1 ＣＯＲ2 Ｉ （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して水素、炭素数
１〜１０のアルキル基、低級アルキル基で置換されてい
てもよいアリール基または低級アルキル基で置換されて
いてもよいアラルキル基を表す。）で示されるアルデヒ
ドまたはケトンを、水、炭素数１〜４のアルコールまた
はこれらの混合溶媒中、水酸化バリウムの存在下で７０
〜１２０℃で加熱することにより 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同様。）で示される５‐
（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体を製造する。
体を高純度かつ高収率で製造する方法を提供する。 【構成】 ヒダントイン及び一般式Ｉ Ｒ1 ＣＯＲ2 Ｉ （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して水素、炭素数
１〜１０のアルキル基、低級アルキル基で置換されてい
てもよいアリール基または低級アルキル基で置換されて
いてもよいアラルキル基を表す。）で示されるアルデヒ
ドまたはケトンを、水、炭素数１〜４のアルコールまた
はこれらの混合溶媒中、水酸化バリウムの存在下で７０
〜１２０℃で加熱することにより 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同様。）で示される５‐
（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体を製造する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗生物質テロマイシン
等の中間体であるβ‐ヒドロキシアミノ酸を製造するた
めの中間体として有用な５‐（ヒドロキシメチル）ヒダ
ントイン誘導体（以下、５‐ＨＭＨと略記する）の製造
方法に関する。
等の中間体であるβ‐ヒドロキシアミノ酸を製造するた
めの中間体として有用な５‐（ヒドロキシメチル）ヒダ
ントイン誘導体（以下、５‐ＨＭＨと略記する）の製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】β‐ヒドロキシアミノ酸は、抗生物質テ
ロマイシン等の構成アミノ酸であり、５‐ＨＭＨを加水
分解することにより得られる。この５‐ＨＭＨはヒダン
トインとアルデヒドまたはケトンを１級または２級アミ
ンの存在下で加熱することにより得られる５‐アルキリ
デンヒダントインの中間体として生成するが、この方法
では、５‐ＨＭＨが生成したのち、直ちに水が脱離する
ため、５‐ＨＭＨを高純度かつ高収率で得ることは困難
であった。
ロマイシン等の構成アミノ酸であり、５‐ＨＭＨを加水
分解することにより得られる。この５‐ＨＭＨはヒダン
トインとアルデヒドまたはケトンを１級または２級アミ
ンの存在下で加熱することにより得られる５‐アルキリ
デンヒダントインの中間体として生成するが、この方法
では、５‐ＨＭＨが生成したのち、直ちに水が脱離する
ため、５‐ＨＭＨを高純度かつ高収率で得ることは困難
であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、５‐ＨＭＨ
を高純度かつ高収率で製造する方法を提供することを目
的とする。
を高純度かつ高収率で製造する方法を提供することを目
的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、ヒダントイン
とアルデヒドからの５‐ＨＭＨの製造方法において、１
級または２級アミンに代えて水酸化バリウムを触媒に使
用することにより、５‐ＨＭＨ生成後の水の脱離を防止
でき、かつ、生成した５‐ＨＭＨがバリウム塩として単
離できるのでこれを酸で処理することにより高純度の５
‐ＨＭＨが得られるとの知見に基づきなされたものであ
る。５‐ＨＭＨの単離は本発明で初めて可能となったも
のである。
とアルデヒドからの５‐ＨＭＨの製造方法において、１
級または２級アミンに代えて水酸化バリウムを触媒に使
用することにより、５‐ＨＭＨ生成後の水の脱離を防止
でき、かつ、生成した５‐ＨＭＨがバリウム塩として単
離できるのでこれを酸で処理することにより高純度の５
‐ＨＭＨが得られるとの知見に基づきなされたものであ
る。５‐ＨＭＨの単離は本発明で初めて可能となったも
のである。
【０００５】即ち、本発明は、ヒダントイン及び一般式
Ｉ Ｒ1 ＣＯＲ2 Ｉ （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して水素、炭素数
１〜１０のアルキル基、低級アルキル基で置換されてい
てもよいアリール基または低級アルキル基で置換されて
いてもよいアラルキル基を表す。）で示されるアルデヒ
ドまたはケトンを、溶媒中、水酸化バリウムの存在下で
加熱することを特徴とする、一般式II
Ｉ Ｒ1 ＣＯＲ2 Ｉ （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して水素、炭素数
１〜１０のアルキル基、低級アルキル基で置換されてい
てもよいアリール基または低級アルキル基で置換されて
いてもよいアラルキル基を表す。）で示されるアルデヒ
ドまたはケトンを、溶媒中、水酸化バリウムの存在下で
加熱することを特徴とする、一般式II
【０００６】
【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同様。）で示される５‐
（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体（５‐ＨＭ
Ｈ）の製造方法の発明である。本発明の方法で原料とし
て使用されるヒダントインは公知の化合物であり高純度
のものが市販されているので市販品をそのまま用いれば
よい。
（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体（５‐ＨＭ
Ｈ）の製造方法の発明である。本発明の方法で原料とし
て使用されるヒダントインは公知の化合物であり高純度
のものが市販されているので市販品をそのまま用いれば
よい。
【０００７】一方、一般式Ｉで示されるアルデヒドまた
はケトンはＲ1 及びＲ2 の種類及びその組み合わせによ
り種々の化合物が可能である。ここに、Ｒ1 及びＲ2 の
例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、 sec‐ブチル、tert‐ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
エチルヘキシル、ノニル及びデシル基等炭素数１〜１０
のアルキル基、例えば、フェニル、トリル、キシリル、
クメニル、イソペンチルフェニル、ナフチル及びメチル
ナフチル基等、好ましくは炭素数６〜１２の無置換また
は低級アルキル基で置換されたアリール基、例えば、ベ
ンジル、メチルベンジル、フェネチル、プロピルフェネ
チル基等、好ましくは炭素数６〜１２の無置換または低
級アルキル基で置換されたアラルキル基が挙げられる。
これらアルデヒドまたはケトンの使用割合は特に限定さ
れないが、一般にアルデヒドまたはケトンがヒダントイ
ンより過剰であるほうがよく、好ましくはヒダントイン
１モルに対して１〜１．２モルである。
はケトンはＲ1 及びＲ2 の種類及びその組み合わせによ
り種々の化合物が可能である。ここに、Ｒ1 及びＲ2 の
例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、 sec‐ブチル、tert‐ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
エチルヘキシル、ノニル及びデシル基等炭素数１〜１０
のアルキル基、例えば、フェニル、トリル、キシリル、
クメニル、イソペンチルフェニル、ナフチル及びメチル
ナフチル基等、好ましくは炭素数６〜１２の無置換また
は低級アルキル基で置換されたアリール基、例えば、ベ
ンジル、メチルベンジル、フェネチル、プロピルフェネ
チル基等、好ましくは炭素数６〜１２の無置換または低
級アルキル基で置換されたアラルキル基が挙げられる。
これらアルデヒドまたはケトンの使用割合は特に限定さ
れないが、一般にアルデヒドまたはケトンがヒダントイ
ンより過剰であるほうがよく、好ましくはヒダントイン
１モルに対して１〜１．２モルである。
【０００８】本発明で使用する溶媒は、溶媒自身が反応
せず、かつ、反応に悪影響を及ぼさず、更に、原料及び
水酸化バリウムが反応に必要な程度に溶解し得るもので
あれば特に限定されないが、水、アルコール及びこれら
の混合溶媒が好ましく、特に水とアルコールの混合溶媒
が好ましい。また、アルコール自身も炭素数１〜４のも
のが好ましく、具体例としてはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イ
ソブタノール、 sec‐ブタノール、tert‐ブタノールが
挙げられる。水とアルコールの混合溶媒を使用する場合
の水／アルコールの容量比は好ましくは３／１〜１０／
１である。これら溶媒の使用量は、反応液が効率的に撹
拌できる量であれば特に限定されないが、通常、ヒダン
トイン及びアルデヒドまたはケトンの合計重量に対し
て、０．５〜４倍容量、好ましくは０．５〜２倍容量で
ある。
せず、かつ、反応に悪影響を及ぼさず、更に、原料及び
水酸化バリウムが反応に必要な程度に溶解し得るもので
あれば特に限定されないが、水、アルコール及びこれら
の混合溶媒が好ましく、特に水とアルコールの混合溶媒
が好ましい。また、アルコール自身も炭素数１〜４のも
のが好ましく、具体例としてはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イ
ソブタノール、 sec‐ブタノール、tert‐ブタノールが
挙げられる。水とアルコールの混合溶媒を使用する場合
の水／アルコールの容量比は好ましくは３／１〜１０／
１である。これら溶媒の使用量は、反応液が効率的に撹
拌できる量であれば特に限定されないが、通常、ヒダン
トイン及びアルデヒドまたはケトンの合計重量に対し
て、０．５〜４倍容量、好ましくは０．５〜２倍容量で
ある。
【０００９】本発明はヒダントインとアルデヒドまたは
ケトンの反応を水酸化バリウムの存在下で行う点に特徴
を有するものである。用いる水酸化バリウムは、無水物
または水化物のいずれであってもよく、水化物を用いる
場合には１水化物であっても８水化物であってもよい。
なお、反応溶媒に水が存在する場合には、水酸化バリウ
ムの代わりに酸化バリウムを使用して反応系内で水酸化
バリウムを生成させても差し支えない。かかる水酸化バ
リウムの使用量は、目的とする反応を促進できる量であ
れば特に限定されないが、生成物を 1/2バリウム塩とし
て単離する場合には原料ヒダントインの 1/2倍モルを用
いるのが好ましい。
ケトンの反応を水酸化バリウムの存在下で行う点に特徴
を有するものである。用いる水酸化バリウムは、無水物
または水化物のいずれであってもよく、水化物を用いる
場合には１水化物であっても８水化物であってもよい。
なお、反応溶媒に水が存在する場合には、水酸化バリウ
ムの代わりに酸化バリウムを使用して反応系内で水酸化
バリウムを生成させても差し支えない。かかる水酸化バ
リウムの使用量は、目的とする反応を促進できる量であ
れば特に限定されないが、生成物を 1/2バリウム塩とし
て単離する場合には原料ヒダントインの 1/2倍モルを用
いるのが好ましい。
【００１０】本発明の方法は、上記で説明した原料、溶
媒及び水酸化バリウムを一度にまたは順次反応器に加
え、これを反応が完結するまで単に加熱するだけでよ
い。反応温度は、反応が進行しかつ生成物が分解しない
温度であれば、特に限定されるものではないが、通常は
還流温度で行われるため使用する溶媒に依存し、一般に
６０〜１３０℃、好ましくは７０〜１２０℃である。反
応時間は、使用するアルデヒドまたはケトンの種類及び
反応温度にもよるが、通常２〜６時間であり、例えば、
ブチルアルデヒドまたはベンズアルデヒドを原料として
１１０〜１２０℃で反応する場合は３時間程度となる。
媒及び水酸化バリウムを一度にまたは順次反応器に加
え、これを反応が完結するまで単に加熱するだけでよ
い。反応温度は、反応が進行しかつ生成物が分解しない
温度であれば、特に限定されるものではないが、通常は
還流温度で行われるため使用する溶媒に依存し、一般に
６０〜１３０℃、好ましくは７０〜１２０℃である。反
応時間は、使用するアルデヒドまたはケトンの種類及び
反応温度にもよるが、通常２〜６時間であり、例えば、
ブチルアルデヒドまたはベンズアルデヒドを原料として
１１０〜１２０℃で反応する場合は３時間程度となる。
【００１１】反応後は、水等を加えて生成物の溶解性を
低下させて冷却すれば、５‐ＨＭＨが望ましくは 1/2バ
リウム塩として析出するから、これを常法により反応液
から分離し、塩酸等で処理すれば遊離の５‐ＨＭＨが得
られる。これを再結晶等により精製するのは任意であ
る。以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明す
る。
低下させて冷却すれば、５‐ＨＭＨが望ましくは 1/2バ
リウム塩として析出するから、これを常法により反応液
から分離し、塩酸等で処理すれば遊離の５‐ＨＭＨが得
られる。これを再結晶等により精製するのは任意であ
る。以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明す
る。
【００１２】
【実施例】実施例１ 還流冷却器及び撹拌装置を備えた反応器に水７５ｍｌ、
イソプロパノール２０ｍｌ、ヒダントイン５０．０ｇ
（０．５０モル）、イソブチルアルデヒド３９．７ｇ
（０．５５モル）及び水酸化バリウム８水化物７８．９
ｇ（０．２５モル）を加え、１１０℃の油浴中で３時間
還流した。反応後、水５０ｍｌを加え５℃に冷却して、
析出した白色結晶を濾取した。水洗後、４０℃で真空乾
燥して５‐（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル）ヒ
ダントイン・1/2 バリウム塩９３．０ｇ（収率７８％）
を得た。
イソプロパノール２０ｍｌ、ヒダントイン５０．０ｇ
（０．５０モル）、イソブチルアルデヒド３９．７ｇ
（０．５５モル）及び水酸化バリウム８水化物７８．９
ｇ（０．２５モル）を加え、１１０℃の油浴中で３時間
還流した。反応後、水５０ｍｌを加え５℃に冷却して、
析出した白色結晶を濾取した。水洗後、４０℃で真空乾
燥して５‐（１‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル）ヒ
ダントイン・1/2 バリウム塩９３．０ｇ（収率７８％）
を得た。
【００１３】全量（０．３９モル）を水２３０ｍｌに懸
濁し、３５％塩酸８０．４ｇ（０．７７モル）を加え、
室温で３０分間攪拌した。スラリーから白色の結晶を分
離し、水洗後４０℃で真空乾燥し、遊離の５‐（１‐ヒ
ドロキシ‐２‐メチルプロピル）ヒダントイン５４．９
ｇ（収率８１．８％）を得、更にエタノールから再結晶
した。
濁し、３５％塩酸８０．４ｇ（０．７７モル）を加え、
室温で３０分間攪拌した。スラリーから白色の結晶を分
離し、水洗後４０℃で真空乾燥し、遊離の５‐（１‐ヒ
ドロキシ‐２‐メチルプロピル）ヒダントイン５４．９
ｇ（収率８１．８％）を得、更にエタノールから再結晶
した。
【００１４】質量スペクトル分析（ＦＡＢモード） 計算値（M + H + C7H13N2O3 ）：１７３．０９２６ 測定値 ：１７３．０９２０ 赤外線吸収スペクトル分析（KBr,cm-1） 3250, 2950, 1790, 1760, 1710, 1410,1280, 1205, 105
5, 1000, 740,690
5, 1000, 740,690
【００１５】実施例２ 仕込み水量を７５ｍｌから１００ｍｌに増加し、イソブ
チルアルデヒド３９．７ｇ（０．５５モル）をベンズア
ルデヒド５８．４ｇ（０．５５モル）に代え、油浴温度
を１１０℃から１２０℃に上昇させた以外は実施例１と
同様に行い、５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐フェニル）ヒ
ダントイン・1/2 バリウム塩７８．４ｇ（収率５８％）
を得、これを実施例１と同様に処理することにより、遊
離の５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐フェニル）ヒダントイ
ン４４．７ｇ（収率７４．８％）を白色結晶として得、
更にエタノールから再結晶した。
チルアルデヒド３９．７ｇ（０．５５モル）をベンズア
ルデヒド５８．４ｇ（０．５５モル）に代え、油浴温度
を１１０℃から１２０℃に上昇させた以外は実施例１と
同様に行い、５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐フェニル）ヒ
ダントイン・1/2 バリウム塩７８．４ｇ（収率５８％）
を得、これを実施例１と同様に処理することにより、遊
離の５‐（１‐ヒドロキシ‐１‐フェニル）ヒダントイ
ン４４．７ｇ（収率７４．８％）を白色結晶として得、
更にエタノールから再結晶した。
【００１６】質量スペクトル分析（ＦＡＢモード） 計算値（M + H + C10H11N2O3）：２０７．０７７０ 測定値 ：２０７．０７９５ 赤外線吸収スペクトル分析（KBr,cm-1） 3250, 1760, 1695, 1495, 1410, 1310,1185, 1115, 105
5, 1000, 740,695
5, 1000, 740,695
Claims (1)
- 【請求項１】 ヒダントイン及び一般式Ｉ Ｒ1 ＣＯＲ2 Ｉ （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立して水素、炭素数
１〜１０のアルキル基、低級アルキル基で置換されてい
てもよいアリール基または低級アルキル基で置換されて
いてもよいアラルキル基を表す。）で示されるアルデヒ
ドまたはケトンを、溶媒中、水酸化バリウムの存在下で
加熱することを特徴とする、一般式II 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同様。）で示される５‐
（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3255368A JPH0597814A (ja) | 1991-10-02 | 1991-10-02 | ５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3255368A JPH0597814A (ja) | 1991-10-02 | 1991-10-02 | ５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597814A true JPH0597814A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17277803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3255368A Pending JPH0597814A (ja) | 1991-10-02 | 1991-10-02 | ５−（ヒドロキシメチル）ヒダントイン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597814A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1313448C (zh) * | 2001-03-15 | 2007-05-02 | 阿斯特拉泽尼卡公司 | 金属蛋白酶抑制剂 |
-
1991
- 1991-10-02 JP JP3255368A patent/JPH0597814A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1313448C (zh) * | 2001-03-15 | 2007-05-02 | 阿斯特拉泽尼卡公司 | 金属蛋白酶抑制剂 |
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