CZ20032946A3 - Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf) - Google Patents

Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf) Download PDF

Info

Publication number
CZ20032946A3
CZ20032946A3 CZ20032946A CZ20032946A CZ20032946A3 CZ 20032946 A3 CZ20032946 A3 CZ 20032946A3 CZ 20032946 A CZ20032946 A CZ 20032946A CZ 20032946 A CZ20032946 A CZ 20032946A CZ 20032946 A3 CZ20032946 A3 CZ 20032946A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
triflu
methyl
dihydro
pyrrolo
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
CZ20032946A
Other languages
English (en)
Inventor
Diáfabioáromano
Capelliáannaámaria
Marchionniáchiara
Micheliáfabrizio
Pasquarelloáalessandra
Periniábenedetta
St@Denisáyves
Original Assignee
Glaxoágroupálimited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0110567A external-priority patent/GB0110567D0/en
Priority claimed from GB0110569A external-priority patent/GB0110569D0/en
Priority claimed from GB0110570A external-priority patent/GB0110570D0/en
Priority claimed from GB0117420A external-priority patent/GB0117420D0/en
Priority claimed from GB0117399A external-priority patent/GB0117399D0/en
Priority claimed from GB0117401A external-priority patent/GB0117401D0/en
Priority claimed from GB0203201A external-priority patent/GB0203201D0/en
Priority claimed from GB0206834A external-priority patent/GB0206834D0/en
Application filed by Glaxoágroupálimited filed Critical Glaxoágroupálimited
Publication of CZ20032946A3 publication Critical patent/CZ20032946A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0465—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)

Description

Tento vynález se týká bicyklických derivátů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických směsí, které j e obsahuj í, a j ej ich použití při terapii.
Dosavadní stav techniky
První faktor uvolňující kortikotropin (CRF) byl izolován z ovčího hypothalamu a identifikován jako 41-aminokyselinový peptid (Vale a kol., Science 213: 1394-1397, 1981).
Zjistilo se, že CRF způsobuje hluboké změny ve funkci endokrinního, nervového a imunitního systému. Má se za to, že CRF je hlavním fyziologickým regulátorem bazálního a stres uvolňujícího adrenokortikotropního hormonu („ACTH“), Bendorfinu a dalších peptidů odvozených od proopiomelanokortinu („POMC“) z předního laloku (Vale a kol., Science 213: 1394-1397, 1981).
Navíc ktéto roli při stimulaci produkce ACTH a POMC se zdá, že CRF je jedním z klíčových neurotransmiterů centrálního nervového systému a hraje klíčovou roli při integraci celkové odezvy těla na stres.
Podávání CRF přímo do mozku vyvolává behaviorální, fyziologické a endokrinní odezvy identické s těmi pozorovanými u zvířat vystaveným stresujícímu prostředí.
Také klinická data naznačují, že antagonisté receptoru CRF mohou představovat nové antidepresivní a/nebo anxiolytické léky, které mohou být vhodné pro léčbu neuropsychiatrických poruch vykazujících hypersekreci CRF.
První antagonisté receptoru CRF byli peptidy (viz např. Rivier a kol., US 4 605 642; Rivier a kol., Science 224: 889,1984). I když se na těchto peptidech prokázalo, že antagonisté
receptorů CRF mohou zmírnit farmakologické odezvy na CRF, peptidoví antagonisté receptorů CRF trpí obvyklými nevýhodami peptidových léků včetně nedostatku stability a omezené účinnosti při orální aplikaci. V poslední době se referuje o antagonistech receptorů CRF s malou molekulou.
WO 95/10506 popisuje mezi jiným sloučeniny obecně účinné jako antagonisté CRF o obecném vzorci (A)
ve kterém Y může být CR29; V a Z mohou být dusík a uhlík, R3 může představovat derivát aminu a R4 spolu s R29 může tvořit 5-členný cyklus a je -CH(R28), pokud R29 je -CH(R30). Žádná zvláštní odhalení sloučenin odpovídajících této definici zde však nejsou.
WO 95/33750 také popisuje sloučeniny mající antagonistické účinky vůči CRF o obecném vzorci (B)
(B) ve kterém A a Y mohou být dusík a uhlík a B může představovat derivát aminu. Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (B), jejichž příprava je zahrnuta v Experimentální Části patentového dokumentu WO 95/33750, jsou charakteristické tím, že mají v 5-členném cyklu na atomech různých od Y vždy alespoň jeden substituent jiný než vodík, pokud je cyklus nasycený.
WO 98/08846 popisuje sloučeniny mající antagonistické účinky vůči CRF o obecném vzorci (C)
I
R5 (C) ve kterém A může být dusík, G může být dusík nebo uhlík, B může být aminoderiváz a ostatní skupiny mají výše definovaný význam.
Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (C), jejichž příprava je zahrnuta v Experimentální Části patentového dokumentu WO 98/08846, jsou charakteristické tím, že mají v 6-členném cyklu na atomech různých od G vždy alespoň jeden substituent jiný než vodík, pokud je cyklus nasycený.
Vzhledem k fyziologickému významu CRF je vývoj biologicky aktivních malých molekul, které mají významné vázací účinky na receptor CRF a které jsou schopné antagonizovat receptor CRF významným cílem. Takoví antagonisté receptoru CRF by byli platní při léčbě endokrinních, psychiatrických a neurologických stavů nebo onemocnění, spočívajících v poruchách souvisejících obecně se stresem.
I když bylo dosaženo významného pokroku v dosažení regulace CRF aplikací antagonistů receptoru CRF, zůstává zde potřeba účinných antagonistů receptoru CRF s malou molekulou. Existuje také potřeba farmaceutických směsí obsahujících takové antagonisty receptoru CRF a také způsobů vztahujících se kjejich využití k léčbě například poruch souvisejících se stresem. Tento vynález splňuje tyto požadavky a poskytuje další výhody.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká zvláště nových sloučenin, které jsou účinnými a specofickými antagonisty receptorů faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF).
Tento vynález poskytuje sloučeniny o vzorci (I), včetně jejich stereoizomerů, proléků a farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů • · · · · ··· ·· · • · ·· 9 · · · • · · · · · · * · • · · · · ··· 9 9 9 9
NR2R.3
-(CH2)n
Ri
Ν X' I
R (I), kde
R je aryl nebo heteroaryl a každý z nich může být substituován 1 až 4 skupinami volenými ze skupin:
halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, halo C1-C6 alkoxy, -COR4, nitro, -NR9R10 nebo kyano a R5;
Ri je vodík, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halo C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkoxy, halogen, -NR9R10 nebo kyano;
R2 je vodík, C3-C7 cykloalkyl nebo Ró;
R3 má tentýž význam jako R2, ale R2 a R3 nemohou být současně vodík nebo
R2 a R3 spolu s N tvoří nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být substituovaný 1 až 3 skupinami R7 nebo
R2 a R3 spolu s N tvoří 5-10 člennou heteroarylovou skupinu, kdy 5-členná heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku a 6-10 členná heteroarylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a kdy zmíněný 5-10 členný heteroaryl může být substituován 1 až 3 skupinami R7.
R4 je Cl-C4 alkyl,-OR9 nebo-NR9R10;
R5 je 5-6 členný heterocyklus, který může být nasycený nebo může obsahovat jednu až tři dvojné vazby a který může být substituován 1 nebo více skupinami Rg;
R6 je C1-C6 alkyl, který může být substituován jednou nebo více skupinami volenými ze skupin: C3-C7 cykloalkyl, C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkoxy, hydroxy, halo C1-C6 alkyl;
R.7 je skupina R5, skupina Rň, C3-C7 cykloalkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, kyano, C(O) NR9R10, fenyl, který může být substituová 1 až 4 skupinami Rg;
Rs je C1-C6 alkyl, halo C1-C2 alkyl, halogen, nitro, C1-C6 alkoxy nebo kyano;
R9 je vodík nebo C1-C6 alkyl;
R10 nezávisle na R9 představuje totéž;
X je uhlík nebo dusík;
n je 1 nebo 2.
Soli volných bází amino sloučenin podle tohoto vynálezu vzniklé adicí kyselin se mohou připravit způsoby dobře známými v oboru a mohou se tvořit z organických i anorganických kyselin. Vhodné organické kyseliny zahrnují kyseliny maleinovou, jablečnou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou, octovou, šťavelovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, mandlovou, skořicovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, glykolovou, glutamovou a benzensulfonovou. Vhodné anorganické kyseliny zahrnují kyseliny chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou a dusičnou. Takže termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ o struktuře (I) je zamýšlen tak, aby zahrnul každou a všechny přijatelné formy solí.
Solváty mohou být například hydráty.
Odkazy v tomto dokumentu na sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují jak sloučeniny o vzorci (I) tak jejich farmaceuticky přijatelné soli vzniklé adicí kyselin spolu s farmaceuticky přijatelnými solváty.
Navíc jsou do kontextu tohoto vynálezu zahrnuty i proléky. Proléky jsou jakékoliv kovalentně navázané nosiče, které uvolňují sloučeniny se strukturou (I) in vivo, pokud se tyto proléky aplikují pacientovi. Proléky se obecně připravují modifikací funkčních skupin takovým způsobem, že tato modifikace se odštěpí buď manipulací nebo in vivo za vzniku původní sloučeniny. Proléky zahrnují například sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve kterých jsou skupiny hydroxy, amin nebo sulfhydryl navázány na jakoukoliv skupinu, která se při podání pacientovi odštěpí za vzniku původních skupin hydroxy, amin nebo sulfhydryl. Takže reprezentativní příklady proléků zahrnují (ale nejsou jimi limitovány) octanové, mravenčanové a benzoátové deriváty alkoholů, sulfhydrylové a aminové funkční skupiny
sloučenin se strukturou (I). V případě karboxylové kyseliny (-COOH) se mohou využít estery, jako např. methylestery, ethylestery apod.
Pokud se týče stereoizomerů sloučeniny o vzorci (I) mohou obsahovat chirální centra a mohou se vyskytovat jako racemáty, racemické směsi nebo-jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery. Všechny tyto izomerní formy jsou včleněny do tohoto vynálezu a to včetně jejich směsí. Dále pak některé krystalické formy sloučenin se strukturou (I) mohou existovat jako polymorfní, které jsou také včleněny do tohoto vynálezu.
Termín C1-C6 alkyl používaný v tomto dokumentu jako skupina nebo součást skupiny označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; příklady těchto skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl nebo hexyl.
Termín C3-C7 cykloalkylová skupina označuje nearomatický monocyklický uhlovodíkový cyklus 3 až 7 atomů uhlíku, jako např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl; zatímco nenasycené cykloalkyly zahrnují cyklopentenyl a cyklohexenyl apod.
Termín halogen označuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Termín halo C1-C6 alkyl nebo halo C1-C2 alkyl označuje alkylovou skupinu s jedním nebo více atomy uhlíku, ve které je alespoň jeden atom vodíku nahrazen halogenem jako např. skupina trifluormethyl apod.
Termín C2-C6 alkenyl označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové radikály, obsahující jednu nebo více dvojných vazeb a sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, jako jsou například ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2butenyl nebo 3-hexenyl apod.
Termín C1-C6 alkoxy může být lineární nebo větvená alkoxy skupina například methoxy, ethoxy, propoxy, prop-2-oxy, butoxy, but-2-oxy nebo methylprop-2-oxy apod.
Termín halo C1-C6 alkoxy skupina může být C1-C6 alkoxy skupina definovaná výše substituovaná alespoň jedním halogenem, výhodně fluorem, například OCbflďnebo OCF3.
Termín C2-C6 alkynyl označuje přímý nebo rozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahující jednu nebo více trojných vazeb a sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, jako jsou například acetylenyl, propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, 3-methyl- 1-butynyl apod.
Termín aryl označuje aromatický karbocyklický zbytek, jako je např. fenyl, bifenyl nebo naftyl.
Termín heteroaryl označuje aromatický heterocyklus s 5 až 10 členy obsahující alespoň jeden heteroatom volený z dusíku, kyslíku a síry a alespoň jeden atom uhlíku a zahrnující jak mono, tak bicyklický systém.
Příklady heteroarylu jsou (neomezující) furyl, benzofuranyl, thiofenyl, benzothiofenyl, pyrrolyl, indolyl, izoindolyl, azaindolyl, pyridyl, chinolinyl, izochinolinyl, oxazolyl, izooxazolyl, benzoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, izothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, triazolyl, tetrazolyl a chinazolinyl.
Termín heterocyklus označuje 5 až 7 členný monocyklický nebo 7 až 14 členný polycyklický heterocyklus, který může být nasycený, nenasycený nebo aromatický a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle volené z dusíku, kyslíku a síry a ve kterém heteroatomy dusíku a síry mohou být volitelně oxidovány a heteroatom dusíku může být volitelně v kvarterní formě. Termín zahrnuje i bicyklické systémy, ve kterých je kterýkoliv zvýše zmíněných heterocyklů připojen kbenzenovému kruhu, i tricyklické (a vyšší) heterocyklické systémy. Heterocykly mohou být připojeny přes libovolný heteroatom nebo přes atom uhlíku. Heterocykly zahrnují i heteroaryly definované výše. Takže navíc k aromatickým heteroarylům uvedeným výše heterocykly zahrnují také (výčet není limitující) morfolinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, hydantoinyl, valerolaktamyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropiridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl apod.
Termín 5-6 členný heterocyklus znamená podle definice uvedené výše 5-6 členný monocyklický heterocyklus, který je buď nasycený nebo nenasycený nebo aromatický a který obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle volené z dusíku, kyslíku a síry a ve kterém heteroatomy dusíku a síry mohou být volitelně oxidovány a heteroatom dusíku může být volitelně v kvartemí formě. Heterocykly zahrnují i heteroarylv definované výše. Heterocykly mohou být připojeny přes libovolný heteroatom nebo přes atom uhlíku. Takže tento termín zahrnuje (výčet není limitující) morfolinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, hydantoinyl, valerolaktamyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropiridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiofenyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl apod.
V jednom výhodném uspořádání, ve kterém podle definice sloučenin o vzorci (I) výše je n = 1, mají antagonisté receptoru CRF podle tohoto vynálezu strukturu (la) a pokud n je 2, mají antagonisté receptoru CRF podle tohoto vynálezu strukturu (lb)
NR7R3
I
R
I
R (la) kde R, Ri, R2 a R3 jsou definovány výše.
(lb)
Další typické sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny o obecném vzorci (I), (la) a (lb), ve kterých
R2 a R3 spolu s N tvoří nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být substituovaný 1 až 3 skupinami R7 nebo
R2 a R3 spolu s N tvoří 5-10 člennou heteroarylovou skupinu, kdy 5-členná heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku a 6-10 členná heteroarylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a kdy zmíněný 5-10 členný heteroaryl může být substituován 1 až 3 skupinami R7 definovanými výše.
•· »· ···· ·· · ·· ·· · · · · • · ·· · · · · · 9 9 9 · · 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 · ·· ·· ·· *· ·
V závislosti na výběru X, antagonisté receptoru CRF podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny mající následující struktury (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1), (Ib-2).
(Ia-1) (Ia-2)
Specifičtější uspořádání tohoto vynálezu zahrnuje, ale vynález jimi není limitován, sloučeniny o obecných vzorcích (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1), (Ib-2), ve kterých skupina NR2R3 představuje sekundární nebo terciární amin.
Výhodné jsou zvláště sloučeniny o vzorcích (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (2-1), (2-2), (2-3), (3-1), (3-2), (3-3), (4-1), (4-2)
(2-2) (2-3) (2-1) • 9» 99 99·· 9* · ···. · 9 9 · 9 9 9
9 9 99 9 9999
9 999 9 999 99*9
9999« 99 99 99 ·
ve kterých Ri, R2 a R mají význam definovaný výše. Příklady těchto sloučenin jsou uvedeny v Experimentální části.
Další specifické uspořádání podle tohoto vynálezu zahrnuje, ale vynález jimi není limitován, sloučeniny o obecných vzorcích (la-1), (Ia-2), (Ib-1), (Ib-2), ve kterých skupina NR2R3 představuje 5-6 členný heterocyklus.
Výhodné jsou zvláště sloučeniny o vzorcích (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10), (1-11), (1-12), (2-4), (2-5) a (3-4)
(1-6) (1-Ό (2-4) (2-5) φφ φφφφ
R
R «« φφ φφφφ ·· * ·· ♦ φ φ · · φ ·· φφφ ···· φ φφφ φ φφφ φ φφφ φφ φφφφ φφ φ • φφ φφφφ φφ φ
R (1-8) (1-9) (1-10)
(1-11) (1-12) (3-4) ve kterých Ri, R2 a R mají význam definovaný výše. Příklady těchto sloučenin jsou uvedeny v Experimentální části.
Ještě výhodnější uspořádání podle tohoto vynálezu zahrnuje, ale vynález jimi není limitován, sloučeniny o vzorcích (I); (Ia), (Ib), (Ic), (Id); (Ia-1), (Ia-2), (Ib-1), (Ib-2), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1), (Id-2), (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10), (1-11), (1-12), (2-1), (2-2), (2-3), (2-4), (2-5), (3-1), (3-2), (3-3), (3-4), (4-1) a (4-2) ve kterých:
• Ri je C1-C3 alkylová skupina nebo halo C1-C3 alkylová skupina, výhodně methyl nebo trifluormethyl;
• R je arylová skupina volená ze skupin: 2,4-dichlorfenyl, 2-chlor-4-methylfenyl, 2chlor-4-trifluorfenyl, 2-chlor-4-methoxyfenyl, 2,4,5-trimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2-methyl-4-methoxyfenyl, 2-methyl-4-chlorfenyl, 2-methyl-4-trifluormethyl, 2,4dimethoxyfenyl, 2-methoxy-4-trifluormethylfenyl, 2-methoxy-4-chlorfenyl, 312
methoxy-4-chlorfenyl, 2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl, 2-methoxy-4-izopropylfenyl, 2methoxy-4-trifluormethylfenyl, 2-methoxy-4-izopropylfenyl, 2-methoxy-4methylfenyl, 2-trifluormethyl-4-chlorfenyl, 2,4-trifluormethylfenyl, 2-trifluormethyl4-methylfenyl, 2-trifluormethyl-4-methoxyfenyl, 2-brom-4-izopropylfenyl, 4-methyl6-dimethylaminopyridin-3 -yl, 3,5 -dichlor-pyridin-2-yl, 2,6-bismethoxy-pyridin-3-yl a 3 -chlor-5 -trifluormethyl-pyridin-2-yl.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou:
[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin (1 -1 -1);
[7-(2-brom-4-izopropylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(lethyl-propyl)amin (1-1-2);
[7-(2,4-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(lpropylbutyl)amin (1-1-3);
butyl-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]ethyl-amin (1-2-1);
[7-(2-brom-4-izopropylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]butylethylamin (1-2-2);
butyl-[7-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yljethylamin (1-2-3);
[7-(2,4-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]butylethylamin (1-2-4);
[7-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]cyklopropylmethylpropylamin (1 -4-1);
[7-(2,4-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]cyklopropylmethylpropylamin (1 -4-2);
[7-(2-brom-4-izopropylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]cyklopropylmethylpropylamin (1-4-3);
cyklopropylmethyl[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yljpropylamin (1-4-4);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(2-ethyl-piperidin-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin (1-6-3);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-[(2R,5R)-2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl]-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1-7-3);
• ·
7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-4-(3-thiazol-2-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d] pyrimidin (1-10-1);
7-(2,4-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-4-(3-thiazol-2-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1-10-2);
7-(2-brom-4-izopropylfenyl)-2-methyl-4-(3-triflu0rmethyl’pyr-azGl-l-yl)-657“diírydro“5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1-10-6);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(5-izopropyl-3-trifluormethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin a 7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(3-izopropyl-5-trifluormethyl-pyrazol-l-yl)2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin (1-10-7);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(3-ethyl-5-trifluormethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1-10-9);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin (1-10-11);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(3-dimethoxymethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1-10-15);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(3-ethyl-5-trifluormethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3 -d]pyrimidin (1-10-16);
4-(4-brom-3-methyl-pyrazol-l-yl)-7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin (1-10-18);
4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin (1-10-19);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-[3-(4-chlorfenyl)-pyrazol-l-ylj-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin (1-10-23);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-[3-(2-nitrofenyl)-pyrazol-l-yl]-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin (1-10-24);
7-(2,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-2-methyl-4-(3-thiazol-2-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1-10-30);
7-(2,4-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-4-(3-morfolin-4-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo [2,3 -djpyrimidin (1-10-31);
7-(2,4-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1-10-32);
7-(2,4-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-4-(3-pyrazin-2-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-djpyrimidin (1-10-33);
• · ······..·*·
7-(2,4-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-4-(3-oxalol-5-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1-10-40);
7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-4-(3-trifluormethyl-(l,2,4)triazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1-11-2);
butyl[7-(2,4-diehlorfenyl)“2-metbyl-6,7-dihydro--5H-eyklOpentapyrimidiiT-4-yl]-ethyl-;amm (2-2-5);
cyklopropylmethyl[7-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-4yl]-propyl-amin (2-3-5);
cyklopropylmethyl[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-4-yl]propyl-amin (2-3-6);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-[(2R,5R)-2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl]-2-methyl-6,7-dihydro-5Hcyklopentapyrimidin (2-5-1);
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-[(2R,5R)-2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl]-2-methyl-6,7-dihydro-5Hcyklopentapyrimidin (2-5-2);
[8-(2,4-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(lpropylbutyl)amin (3-1-1);
butyl-[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]ethylamin (3-1-2);
cyklopropylmethyl-[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin4-yl]-propylamin (3-1-3).
Obecně se mohou sloučeniny se strukturou (I) připravit organickými syntézami známými odborníkům v oboru, právě tak jako vzorovými způsoby uvedenými v tomto dokumentu v Příkladech.
Sloučeniny o vzorci (I) a jejich soli a solváty se mohou připravit obecnými způsoby uvedenými dále. V následujícím popisu mají skupiny R, Rb R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rs, R9, R10, a n stejný význam definovaný výše pro sloučeniny o vzorci (I), pokud není stanoveno jinak.
Sloučeniny o vzorci (I) se mohou připravit reakcí sloučeniny o vzorci (II), ve které L je odštěpitelná skupina volená ze skupin zahrnujících halogeny (výhodně chlor) nebo reaktivní zbytky sulfonové kyseliny (např. methansulfonát, toluensulfonát, triflát),
N (CH2)n nhr2r3
R< N
X'
I
R • · · · ·· *
I · · · • · · · · · • · · · · · ···« • · · · (CH2)n r2r3nH(III)
Ri
N'
X'
I
R (II) (I) s aminosloučeninou NHR2R3 (III). Reakce se může provádět volitelně v aprotickém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti, pokud je to třeba, silné báze jako např. hydridu sodného a za zahřívání.
Eventuelně, pokud NR2R3 představuje cyklus, mohou sloučeniny (II) reagovat s hydrazinem za vzniku odpovídajících hydrazino derivátů, které se poté mohou cyklizovat na požadovanou výslednou sloučeninu (I).
Sloučeniny o vzorci (II), ve kterých X je dusík, jsou ekvivalentní sloučeninám o vzorci (Ila) a mohou se připravit cyklizaci sloučenin o vzorci (IV), ve kterém p je 1 nebo 2 a Ráje vhodná ochranná skupina aminoskupiny. Aktivace hydroxylové skupiny se provádí konverzí na vhodnou odštěpitelnou skupinu jako např. methansulfonát. Odstranění ochranné skupiny (OOS) se může provést například použitím kyseliny jako např. kyseliny trifluoroctové v aprotickém rozpouštědle jako např. dichlormethanu.
R (Ila)
Cyklizace se může provádět v aprotickém rozpouštědle jako např. tetrahydrofuranu v přítomnosti terciárního ainu jako např. triethylaminu.
·· · • * · • · · · • · ···*
Sloučeniny o vzorci (IV), ve kterém p je 1, jsou ekvivalentní sloučeninám o vzorci (IVa) a mohou se připravit oxidací sloučeniny o vzorci (V) na odpovídající aldehyd o vzorci (VI) a následnou redukcí na alkohol.
(V) (VI) W
Oxidace se provádí například ozónem při nízké teplotě např. -78 °C v rozpouštědle např. dichlormethanu.
Redukce probíhá v rozpouštědle například v methanolu působením například borohydridu sodného.
Sloučeniny o vzorci (IV), ve kterých p je 2, se mohou připravit redukcí aldehydu o vzorci (VII) vhodným redukčním činidlem např. diizobutylaluminiumhydridem za obvyklých podmínek (aprotické rozpouštědlo, jako je dichlormethan, při nízké teplotě, např. 0 °C).
(VII)
(R6)3P=CHOMe (IX)
(VIII)
Sloučeniny o vzorci (VII) se mohou připravit Wittigovou reakcí sloučeniny o vzorci (VIII) sylidem fosforu (IX), ve kterém Ró je fenyl nebo derivát fenylu, a následnou hydrolýzou kyselinou (např. chlorovodíkovou). Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle (acetonitrilu) nebo v éteru např. tetrahydrofuranu.
Aldehydy (VIII) se mohou získat oxidací sloučeniny o vzorci (V).
Oxidace se provádí v přítomnosti ozónu při nízké teplotě např. -78 °C v rozpouštědle (dichlormethan).
Sloučeniny o vzorci (IVc) se eventuelně mohou připravit reakcí sloučeniny o vzorci (IX) s aminem (X), ve kterém Rb je vhodná skupina chránící hydroxyl.
ORb (CH2)p í) oos
-► (Ha) ii) aktivace a in šitu cyklizace
Reakce se provádí výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo Ν,Ν-dimethylformamid volitelně v přítomnosti terciárního aminu (např. triethylamin).
Sloučeniny (IVc) se mohou podrobit odstranění ochranné skupiny a poté aktivaci hydroxylové skupiny (např. methynsulfonát) popsané výše následované cyklizací in šitu.
Sloučeniny o vzorci IX se mohou připravit redukcí esteru o vzorci (XI) vhodným redukčním činidlem (např. diizobutylaluminiumhydridem).
(CH2)p
OOOMe
(XII) (XI)
Sloučeniny o vzorci (XI) se mohou připravit ze sloučenin o vzorci (XII) konverzí skupiny hydroxy na vhodnou odštěpitelnou skupinu. Například se může provést halogenační reakce s použitím konvenčních metod známých v oboru. Takže se reakce například může provést působením PO(Hal)3, kde Hal je výhodně chlor.
Sloučeniny o vzorci (V) se mohou připravit reakcí sloučeniny o vzorci (XIII) s aminem (X) následovanou chráněním aminoskupiny.
(XIII) (V)
Reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle, jako jsou tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid nebo dichlormethan, v přítomnosti silné báze (např. hydrid sodný) za zahřívání.
Sloučeniny o vzorci (II), ve kterém X je atom uhlíku, jsou ekvivalentní sloučeninám o vzorci (lib) a mohou se připravit konverzí hydroxylu sloučenin o vzorci (XIV) na odštěpitelnou skupinu.
•· 9 9 99
Například halogenační reakce se může provést s použitím konvenčních metod známých v oboru. Tak např. se reakce může provést působením PO(Hal)3, kde Hal je výhodně chlor.
Sloučeniny o vzorci (XIV) se mohou připravit cyklizací sloučeniny o vzorci (XVI) solí (např. chloridem) acetamidinu (XV).
Reakce se provádí v přítomnosti alkalické organické báze C1-C4 (např. methoxid sodný) v rozpouštědle (např. methylalkohol).
Sloučenin o vzorci (XVI) se mohou připravit cyklizací sloučeniny o vzorci (XVII), ve kterém Ru je lineární nebo rozvětvený C1-C4 alkyl a p je definováno výše.
Cyklizace se může provádět v přítomnosti organických alkalických C1-C4 alkoxydů (např. methoxid sodný) v aprotickém rozpouštědle (např. Ν,Ν-dimethylformamid nebo toluen) při teplotách v rozmezí od 20 °C do 100 °C.
Sloučeniny o vzorci (XVII) se mohou připravit reakcí sloučeniny o vzorci (XVII) se sloučeninou o vzorci (XIX), ve kerém L je výhodně atom bromu nebo jodu.
Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je např. éther (například tetrahydrofuran), při nízké teplotě např. při -78 °C a v přítomnosti silné báze (např. diizopropylamidu lithného).
Eventuelně se sloučeniny o vzorci (XVIa) odpovídající sloučeninám o vzorci (XVI), pokud n je 2, připravit z cyklohexanonu podle následujícího schématu. Ten se může zkonvertovat na reaktivní enolether (např. triflát, jak se uvádí v Lai and Mc Allister; Synth. Commun., 29, 3, 1999, 409), který se následně páruje s organickým metaloderivátem R (např. deriváty kyseliny borité, jak se uvádí v Suzuki, Akira, J.Org.Chem., 58, 8, 1993, 2201) za vzniku substituovaného cyklohexenu, který se může epoxidizovat s použitín například kyseliny chlorperoxybenzoové a v kyselém prostředí převést na karbonylovou skupinu (s použitím např. kyseliny sírové, jak se uvádí v Crotti P. a kol., Tetrahedron, 29, 1973, 155). Takto získaný keton se karboxymethyluje s použitím silné báze (např. diizopropylamid lithný) a acylačního činidla (např. kyanomravenčan ethylnatý).
Další alternativou jsou sloučeniny o vzorci (XVIb), odpovídající sloučeninám o vzorci (XVI), kdy N je 1 a mohou se připravit podle následujícího schématu z2-chlorcyklopentanonu reakcí s vhodným Grignardovým derivátem skupiny R a poté karboxymethylací tak, jak je popsáno výše.
Sloučeniny o vzorci (XI), (XII), (XIII), (XVIII) a (XIX) jsou buď známé sloučeniny nebo se mohou připravit postupy analogickými známým postupům.
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit také z jiných solí, včetně jiných farmaceuticky přijatelných solí sloučenin o vzorci (I) s použitím konvenčních metod.
• · · « · · 4 ·>
• 4 4 • 4 4
4 4 4 • · · 4 4 4
4 4 ·
Sloučeniny o vzorci (I) se mohou snadno připravit spojené s molekulami rozpouštědla krystalizaci nebo odpařením z vhodného rozpouštědla za vzniku odpovídajících solvátů.
Pokud se vyžaduje určitý enantiomer sloučeniny o obecném vzorci (I), může se získat například rozdělením odpovídající směsi enantiomerů sloučeniny o vzorci (I) konvenčními postupy. Tak například požadovaný enantiomer se může získat z racemické směsi sloučeniny o vzorci (I) s použitím chirální HPLC.
Tento vynález také zahrnuje izotopicky značené sloučeniny, které jsou identické se sloučeninami uváděnými ve vzorcích I a následujících, až na to, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomy majícími atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo různé od atomové hmotnosti nebo atomového čísla obvykle se vyskytujícího v přírodě. Příklady izotopů, které mohou být včleněny do sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru, jodu a chloru například 3H, nC, 14C, 18F,123J a 125I.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, které obsahují výše zmíněné izotopy a/nebo jiné izotopy jiných atomů jsou také zahrnuty v rámci tohoto vynálezu. Izotopicky značené sloučeniny podle tohoto vynálezu , například ty, ve kterých jsou radioaktivní izotopy jako např. 3H a 14C, jsou užitečné při testech distribuce léků a/nebo substrátů v tkáních. Zvláště výhodné jsou izotopy 3H a uhlík 14, tj. izotop 14C, protože je snadné je připravit a detekovat. Izotopy UC a 8F jsou zvláště prospěšné při PET t O <
(pozitronová emisní tomografie) a izotopy I jsou zvláště prospěšné při SPÉCT (jednorázová fotonová emisní počítačová tomografie) a obě metody jsou zvláště užitečné při zobrazení mozku. Dále, nahrazení těžšími izotopy, jako je např. deutérium, tj. 2H poskytuje určité terapeutické výhody spočívající ve větší metabolické stabilitě, například zvýšené životnosti in vivo nebo snížených požadavcích na dávkování a z toho plynoucí výhodnosti za určitých podmínek. Izotopicky značené sloučeniny o vzorci (I) a následujících podle tohoto vynálezu se mohou obecně připravit postupy uvedenými níže ve Schématech a/nebo Příkladech náhradou neznačených reagencií snadno dostupnými reagenciemi izotopicky značenými.
Antagonisté receptoru CRF podle tohoto vynálezu vykazují účinky na straně receptoru CRF a to jak receptoru CRF 1, tak CRF 2 a mohou se použít při léčení stavů ovlivňovaných CRF nebo receptory CRF.
* 9 • · · • 9···
9 9 · ·· * * a • 99 ·· ·· *· ·*
Účinnost sloučeniny jako antagonisty receptoru CRF se může určit různými testovacími postupy. Vhodní antagonisté CRF podle tohoto vynálezu jsou schopni inhibovat specifické vazby CRF na jeho receptor a působí proti činnosti spojené s CRF. Sloučenina se strukturou (I) se může ohodnotit jako antagonista CRF jedním nebo více testy všeobecně uznávanými pro tyto účely, včetně (ale není limitováno) testů zveřejněných DeSouzou a kol. (J. Neuroscience 7: 88,1987) a Batagliou a kol. (Synapse 1: 572,1987).
Test vazby na receptory CRF se prováděl s použitím homogenní techniky scintilační proximity (SPA). Ligand se váže na rekombinační membránový preparát vylučující receptory CRF, které se dále vážou na kuličky SPA pokryté aglutininem z pšeničných klíčků. V Experimentální Části budou uvedeny podrobnosti experimentů.
Pokud se týká vazebné afinity na receptor CRF, antagonisté receptoru CRF podle tohoto vynálezu mají hodnotu K, menší než 10 pm. Při výhodném uspořádání podle tohoto vynálezu má antagonista receptoru CRF hodnoty Ki v rozmezí od 0,1 nM do 10 pm.
Při výhodnějším uspořádání podle tohoto vynálezu jsou hodnoty Ki menší než 1 pm a ještě výhodněji menší než 0,1 pm. Jak bude uvedeno podrobněji níže, hodnoty Ki reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu se testovaly metodami popsanými v Příkladu 5.
Výhodné sloučeniny mající hodnoty Ki menší než 1 pm jsou sloučeniny s čísly 1-10-9,
1- 10-11, 1-10-16, 1-10-19, 1-10-23, 1-10-24, 1-10-31, 1-10-32, 1-10-33, 1-10-40, 1-11-2,
2- 2-5,2-3-5, 2-3-6 a 2-5-2.
Výhodnější sloučeniny mající hodnoty Ki menší než 0,1 pm jsou sloučeniny s čísly 1-1-1, 1-1-2, 1-1-3, 1-2-1, 1-2-2, 1-2-3, 1-2-4,1-4-1, 1-4-2, 1-4-3, 1-4-4, 1-6-3, 1-7-3, 1-10-1, 1-10-2,1-10-6,1-10-7, 1-10-15,1-10-18,1-10-30,2-5-1, 3-1-1, 3-2-1 a 3-3-1.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být účinné při léčbě poruch centrálního nervového systému, při kterých hrají roli receptory CRF. Zvláště při léčbě a prevenci závažných depresivních poruch zahrnujících bipolární deprese, unipolárni deprese, jednotlivé nebo opakující se závažné depresivní záchvaty s nebo bez psychotických příznaků, katatonických příznaků, melancholických příznaků, atypických příznaků, nebo poporodních náporů i při léčbě úzkostných a panických stavů. Další poruchy nálady (duševního stavu) • · · • ··<· « ·· spadající pod termín závažné depresivní poruchy zahrnují depresivní neurózu s okamžitým nebo zpožděným nástupem a s nebo bez atypických příznaků, neurotickou depresi, posttraumatický stres a sociální fóbie; demence Alzheimerova typu s okamžitým nebo zpožděným nástupem, vaskulámí demence s depresivními stavy, poruchy duševního stavu způsobené alkoholem, amfetaminy, kokainem, halucinogeny, opiáty, feneyklidinem, sedativy, hypnotiky, anxiolytiky a jinými látkami; schizoidní poruchy depresivního typu a poruchy přizpůsobivosti s depresivními stavy. Závažné depresivní stavy mohou být rovněž výsledkem celkového zdravotního stavu po např. (nelimitující) infarktu myokardu, diabetů, potratu nebo umělém přerušení těhotenství, atd.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné jako analgetika. Zvláště jsou vhodné při léčení traumatických bolestí, jako jsou pooperační bolesti, traumatické avulzní bolesti, chronických bolestí, jako jsou artritické bolesti objevující se při osteoartritidě, reumatoidní nebo psoriatické atritidě, neuropatických bolestí, jako je postherpetická neuralgie, trigeminální neuralgie (bolest trojklanného nervu), segmentová nebo interkostální neuralgie, fibromyalgie, periferní neuropatie, diabetická neuropatie, neuropatie indukovaná chemoterapií, neuropatie související s AIDS, okcipitální neuralgie, glossopharyngeální neuralgie, dystrofie sympatického reflexu, fantomové bolesti končetin, různých forem bolestí hlavy, jako jsou migréna, akutní nebo chronické tlakové bolesti hlavy, temporomandibulámí bolesti, bolesti dutin nosních, návalové bolení hlavy, bolestí zubů, nádorových bolesti, vnitřních bolestí, bolestí žaludku, nervových bolestí, bolestí ze sportovních úrazů, bolestivé menstruace, menstruačních bolestí, meningitidy, arachnoiditidy, muskuloskeletálních bolestí, bolestí zad např.spinální stenózy, vyhřezlé ploténky, ischiasu, angíny, ankylózní spondylitidy, pakostnici, bolestí při hojení, svrbění a bolestí související s thalamem, jako například bolesti po záchvatu mrtvice.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také vhodné pro léčbu dysfunkcí chuti a při nesnášenlivosti potravy, anorexie a bulimie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také vhodné pro léčbu poruch zahrnujících nespavost, spánkovou apnoe, narkolepsii a poruchy denního rytmu.
♦ · ·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také vhodné pro léčbu nebo prevenci poruch kognitivních funkcí. Tyto poruchy zahrnují demencí, amnestické poruchy a nespecifikované poruchy kognitivních funkcí.
Dále jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu vhodné jako prostředky zlepšující paměť a/nebo kognitivní funkce u zdravých lidí.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také účinné při léčbě tolerance a závislosti na různých látkách. Například jsou vhodné při léčbě závislosti na nikotinu, alkoholu, kofeinu, fencyklidinu (a jemu podobných látkách) nebo při léčbě tolerance a závislosti na opiátech (např. hašiš, heroin, morfin) nebo benzodiazepinech, kokainu, sedativech, amfetaminu a jemu příbuzných lécích (např. dextroamfetamin, methylamfetamin) nebo na jejich kombinacích.
Sloučenin podle tohoto vynálezu jsou také vhodné jako protizánětlivá činidla. Zvláště jsou účinné při léčbě zánětů při astmatu, chřipce, chronické bronchitidě a revmatické artritidě, při léčbě zánětlivých onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je Crohnova choroba, střevní kolitida, zánětlivá střevní nemoc a nesteroidní poškození způsobená protizánětlivými léky, zánětlivé nemoci pokožky, jako je herpes a ekzém, zánětlivá onemocnění močového měchýře, jako je cystitida a oční a dentální záněty.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také prospěšné při léčbě alergických onemocnění, zvláště alergických onemocnění kůže, jako je kopřivka, a alergických onemocnění dýchacích cest, jako je rýma.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také účinné při léčbě emesis, tj. nevolnosti, mimovolního pocitu na zvracení a dávení. Emesis zahrnuje akutní emesis, zpožděnou emesis a anticipující emesis. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při léčbě emesis, ať už je způsobena čímkoliv. Například může být způsobena léky, jako jsou chemoterapeutická činidla proti rakovině například alkylační činidla, např. cyklofosfamid, carmustin, lomustin a chlorambucil, cytotoxická antibiotika, např. daktinomycin, doxorubicin, mitomycin-C a bleomycin, antimetabolity např. cytarabin, methotrexát a 5-fluorouracil, vínkové alkaloidy, např. etopozid, vinblastin a vinkristin a další např. cisplatin, dikarbazin, prokarbazin a hydroxymočovina a jejich kombinace, nemocí z ozáření a radioterapií, např. ozařováním hrudníku a břicha při léčbě rakoviny, toxiny, jako jsou např. toxiny vzniklé poruchami metabolizmu nebo infekcí, např. gastritida nebo toxiny uvolněné v průběhu bakteriální nebo
AA A • · • A A • AAAA A A
A virové gastrointestinální infekce, těhotenstvím, poruchami vestibulámího systému, jako jsou např. poruchy pohybu, závratě a Menierova choroba, pooperační nevolností, gastrointestinální obstrukcí, sníženou gatrointestinální pohyblivostí, bolestí útrob, jako jsou např. infarkt myokardu nebo peritonitida, migrénou, zvýšeným vnitrolebním tlakem, sníženým vnitrolebním tlakem (např. výšková nemoc), opiátovými analgetiky, jako je např. morfin, zažívacími potížemi, nemírným jídlem nebo pitím, překyselením žaludku, pálením žáhy, jako je např. noční pálení žáhy a pálení žáhy způsobené jídlem a dyspepsií.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčbu gastrointestinální ch poruch, jako je např. syndrom střevní dráždivosti, kožních onemocnění, jako je např. lupénka, svědění a spáleniny z opalování, vazospastických onemocnění, jako jsou např. angína, vaskulámí bolesti hlavy a Reynaudova nemoc, mozkové ischémie, jako je např. křeč mozkových cév následovaná subarachnoidálním (podpavoučnicovým) krvácením, onemocnění fibrózních a onemocnění kolagenu, jako je např. sklerodermie a eozinofilní fasciolóza, poruch spojených se zvýšením nebo potlačením imunity, jako je např. systémový lupus erythematodes a reumatických onemocnění, jako je např. fibrozitis (zánět vazivové tkáně), a kašle.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčbu depresivních stavů, pro léčbu stavů úzkosti a panických stavů.
Depresivní stavy zahrnují závažné depresivních poruchy zahrnující bipolární deprese, unipolární deprese, jednotlivé nebo opakující se závažné depresivní záchvaty s nebo bez psychotických příznaků, katatonických příznaků, melancholických příznaků a atypických příznaků, nebo poporodních náporů, depresivní neurózu s okamžitým nebo zpožděným nástupem a snebo bez atypických příznaků, neurotickou depresi, posttraumatický stres a sociální fóbie, demence Alzheimerova typu s okamžitým nebo zpožděným nástupem, vaskulámí demence s depresivními stavy, poruchy duševního stavu způsobené alkoholem, amfetaminy, kokainem, halucinogeny, opiáty, fencyklidinem, sedativy, hypnotiky, anxiolytiky a jinými látkami; schizoidní poruchy depresivního typu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při léčbě neurotoxických poškození, která jsou následkem mozkové mrtvice, mozkové embolie, hemoragického šoku (krvácení do • 9 ·· ···· mozku), mozkové ischemie, mozkového vazospazmu, hypoglykemie, hypoxie (nedostatek kyslíku), apoxie a perinatální asfyxie.
Tento vynález tedy poskytuje sloučeninu o vzorci (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát pro použití při terapii zvláště v lidské medicíně.
Další uspořádání tohoto vynálezu poskytuje způsob léčby savců včetně člověka a to stavů zprostředkovaných CRF, kdy tento způsob zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny o vzorci (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Je třeba si uvědomit, že termíny léčba, léčení zahrnují jak akutní léčbu nebo profylaxi, tak zmírnění stálých symptomů.
Sloučeniny o vzorci (I) se mohou alikovat jako surové látky, ale je výhodnější prezentovat účinnou složku jako farmaceutický preparát (formulaci).
Tento vynález tedy rovněž poskytuje farmaceutickou směs obsahující alespoň jednu sloučeninu o vzorci (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl formulovanou pro aplikaci jakýmkoliv přijatelným způsobem.
Sloučenina o vzorci (I) se tedy může formulovat pro orální, bukální, parenterální, lokální (včetně oční a nosní), depotní nebo rektální aplikaci nebo ve formě vhodné pro aplikaci inhalací nebo insuflací (buď nosem nebo ústy).
Pro orální aplikaci mohou farmaceutické směsi nabývat formu například tablet nebo tobolek připravovaných obvyklými způsoby s farmaceuticky přijatelnými základy, jako jsou pojivá (např. předželatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza), plniva (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrgenfosforečnan vápenatý), maziva (např. stearát hořečnatý, talek nebo křemenka), dezintegrátory (např. bramborový škrob nebo škrob glykoláto sodný) nebo zvlhčovadla (např. laurylsulfát sodný). Tablety se mohou potahovat postupy známými v oboru. Kapalné preparáty pro orální aplikaci mohou nabývat forem například roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo se mohou připravit jako suché produkty pro dohotovení s vodou nebo jinými vhodnými vehikuly těsně před použitím. Tyto kapalné preparáty se mohou připravit obvyklými způsoby s farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako jsou suspenzní činidla ( např. sorbitol sirup, • ····
Φ ·· ·· ·» ·*·· ·· · • φ • ·
deriváty celulózy nebo hydrogenované jedlé tuky), emulzní činidla (např. lecithin nebo klovatina), nevodná vehikula (např. mandlový olej, olejové estery, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje) a konzervační činidla (např. methyl nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová). Preparáty mohou také podle potřeby obsahovat pufrovací soli, příchutě, barviva a sladidla.
Preparáty pro orální aplikaci se mohou výhodně formulovat tak, aby řízeně uvolňovaly účinnou složku.
Pro bukální aplikaci směs nabývá formy tablet nebo se formuluje obvyklým způsobem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou formulovat pro parenterální aplikaci jednorázovou injekcí nebo kontinuální infuzí. Preparát pto injekci se může připravit v jednotkové dávkovači formě např. vampulích nebo ve více-dávkových zásobnících s přidaným konzervačním činidlem. Směs může nabývat forem suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulátory, jako např. suspenzní, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Eventuelně aktivní složka může být ve formě prášku pro dohotovení před použitím s vhodným vehikulem např. sterilní vodou bez pyrogenu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou formulovat pro lokální aplikaci ve formě mastí, krémů, gelů, pleťových vod, pesarů, aerosolů nebo kapek (např. oční, ušní nebo nasní kapky). Masti a krémy se mohou připravovat například na základě vody nebo oleje za přidání zhušťovacího nebo gelovacího činidla. Masti do očí se mohou vyrábět sterilním způsobem s použití sterilizovaných komponent.
Pleťové vody se mohou formulovat na vodném nebo olejovém základě a obecně budou rovněž obsahovat jeden nebo více emulgátorů, stabilizátorů, disperzních činidel, suspenzních činidel, zahušťovadel nebo barviv. Kapky se mohou formulovat také na vodném nebo olejovém základě a také mohou obsahovat jedno nebo více disperzních činidel, stabilizátorů, rozpouštěcích nebo suspenzních činidel. Mohou také obsahovat konzervační činidla.
• 9 • · • · • · • · • ·· · 9
9999
9 • 9 9
9 9 9 • >99·· » · ·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také formulovat do rektálních směsí, jako jsou čípky nebo klystýrové výplachy obsahující např. konvenční čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také formulovat jako depotní preparáty. Tyto dlouho účinkující preparáty se mohou aplikovat implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně (podkožně nebo nitrosvalově)) nebo nitrosvalovou injekcí. Takže například Sloučenina podle tohoto vynálezu se může formulovat s vhodnými polymemími nebo hydrofobními látkami (například jako emulze ve vhodném oleji) nebo iontoměničovými pryskyřicemi nebo jako těžko rozpustné deriváty, například jako těžko rozpustná sůl.
Pro intranazální aplikaci se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou formulovat jako roztoky pro podávání jako vhodně měřené nebo jednotkově dávkované nebo eventuelně jako prášek smísený s vhodným nosičem pro podávání s použitím vhodného podávacího zařízení.
Navrhované dávkování sloučenin podle tohoto vynálezu je 1 až asi 1000 mg na den. Je třeba si uvědomit, že může být nezbytné učinit změny v dávkování závisející na věku a stavu pacienta a přesné dávkování bude vždy nakonec na úvaze ošetřujícího lékaře nebo veterináře. Dávkování bude také záviset na způsobu aplikace a na volbě určité sloučeniny.
Takže pro parenterální aplikaci bude denní dávka obvykle v rozmezí 1 až aso 100 mg, výhodně 1 až 80 mg na den. Pro orální aplikaci bude denní dávka obvykle v rozmezí 1 až 300 mg např. 1 až 100 mg.
PŘÍKLADY
V Meziproduktech a Příkladech pokud není uvedeno jinak:
Body tání (b.t.) se určovaly Gallenkampovým přístrojem a jsou nekorigované.
Všechny teploty jsou ve °C. Infračervená spektra se měřila na zařízení FT-IR. Spektra
Protonové Magnetické Rezonance f1 H-NMR) se zaznamenávala při 400 MHz, chemické posuny se zaznamenávaly v ppm dolů (d) od standardu Me4Si a jsou označeny jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletů (dd), triplety (t), kvartety (q) nebo multiplety (m).
Chromatografie na koloně se prováděla na silikagelu (Merck AG Darmstaadt, Germany).
• · • · · ·
V textu se používají následující zkratky: EtOAc = ethylacetát, cHex = cyklohexan, CH2CI2 = dichlormethan, Et2O = diethylether, DMF = Ν,Ν'-dimethylformamid, DIPEA = N,Ndiizopropylethylamin, MeOH = methanol, Et3N = triethylamin, TFA = kyselina trifluoroctová, THF = tetrahydrofuran, DIBAL-H = diizobutylaluminiumhydrid, DMAP dimethylaminopyridin, LHMDS = lithiumhexamethyldisilazan, TLC označuje ehromatografii na tenké vrstvě na platech z oxidu křemičitého a slovo vysušit se vztahuje k sušení nad bezvodým síranem sodným, p.t. (PT) znamená pokojovou teplotu.
Meziprodukt 1
5-Allvl-4,6-dihvdroxv-2-methvl-pyrimidin
Kbezvodému MeOH (100 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidal po částech sodík (2 g). Po spotřebování kovového sodíku se přidal chlorid acetamidinu (8,4 g). Po 10 minutách míchání se odfiltroval precipitát NaCl. K roztoku volného acetamidinu se přidal diethyl-allylmalonát (6 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 2 dny. Reakční směs se zkoncentrovala a poté se zneutralizoval koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zfíltrovala se za vzniku požadované sloučeniny (4,25 g) jako bílé pevné látky.
NMR (’H, DMSO-dé): δ 11,61 (bs, 2H); 5,75 (m, 1H); 4,84 (m, 1H); 2,94 (d, 2H); 2,19 (s, 3H).
MS (m/z): 166 [M]+.
Meziprodukt 2
5-Allyl-4,6-dichlor-2-methyl-pyrimidin
Meziprodukt 1 (6,0 g) se smísil s POCI3 (70 ml) a zahříval se pod zpětným chladičem 3 hodiny. Výsledný roztok se ochladil na p.t. a nalil se pomalu do ledové vody (600ml) za intenzivního míchání. Produkt se extrahoval EtOAc /3 x 50 ml). Složené organické extrakty se promyly nasyceným roztokem NaHCO3 (60 ml) a solankou (40 ml), vysušily se nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly ve vakuu. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex 100 %) za vzniku požadované sloučeniny (4,78 g) jako žlutého oleje.
NMR (Ή, CDC13): δ 5,85 (m, 1H); 5,15 (dq, 1H); 5,11 (dq, 1H); 3,61 (dt, 2H); 2,67 (s, 3H). MS (m/z): 202 [M] +,2C1; 167 [MH-C1] +.C1.
Meziprodukt 3 (5-Allvl-6-chlor-2-methvlpvrimidin-4-yl)-(2,4-dichlorfenvl)amin • · *
Roztok 2,4-dichloranilinu (798 mg) v bezvodém THF (22 ml) pod atmosférou dusíku se zpracovával hydridem sodným (95% v minerálním oleji, 393 mg) při 0 °C 15 minut před tím, než se přidal meziprodukt 2 (1 g). Směs se zahřívala pod zpětným chladičem 3 hodiny a poté se reakce ukončila vodou (20 ml). Produkt se extrahoval ethylacetátem (2 x 20 ml), vysušil se nad bezvodým Na2SO4 a zkoncentroval se ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, EtOAc/cHex 4:96) za vzniku požadované sloučeniny (725 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (1¾ CDCI3): δ 8,52 (d, ÍH); 7,40 (d, ÍH); 7,27 (dd, ÍH); 7,21 (bs, ÍH); 5,90 (m, ÍH); 5,26 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 2,57 (s, 3H).
MS (m/z): 327 [M] +,3C1.
Meziprodukt 4 terc-Butylester kyseliny (5-allvl-6-chlor-2-methvlpvrimidin-4-yl)-(2,4-dichlorfenyl)karbamové
K roztoku meziproduktu 3 (146 mg) v bezvodém CH2CI2 (11 ml) pod atmosférou dusíku se přidaly (Boc)20 (194 mg) a DMAP (cat). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Roztok se zředil vodou (10 ml) a extrahoval se EtOAc (3x15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4 , zfiltrovaly se a zkoncentrovaly se do sucha ve vakuu. Blesková chromatografíe surového produktu (silikagel, EtOAc/cHex 5:95) poskytla požadovanou sloučeninu (164 mg) jako bezbarvý olej.
NMR (1¾ CDCb): δ 7,47 (d, ÍH); 7,20 (d, ÍH); 7,17 (d, ÍH); 5,75 (tq, ÍH); 5,05 (dd, ÍH); 4,97 (dd, ÍH); 3,52 (d, 2H); 2,58 (s, 3H); 1,44 (s, 9H).
IR (infračerv.) (nujol, cm'1): 1729.
MS (m/z): 428 [MH] +,3C1; 372 [MH-tBu+H]+; 372 [MH-Boc+H]+.
Meziprodukt 5 terc-Butylester kyseliny_[6-chlor-5-(2-hvdroxvethyl)-2-methvlpvrimidin-4-vl1-(2,4dichlorfenvDkarbamové
Na roztok meziproduktu 4 (160 mg) v CH2CI2 (9 ml) a CH3OH (1 ml) působil ozón (5g.h_1) při -78 °C 10 minut. Když vymizel allylpyrimidin (podle TLC), reakční směs se propláchla kyslíkem a poté 20 minut dusíkem. K ochlazené reakční směsi se přidal NaBH4 (56 mg) a teplota se ponechala dosáhnout p.t. Roztok se míchal 3 hodiny při pokojové teplotě. Poté se zředil vodou (10 ml) a extrahoval se CH2CI2 (3x10 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým NaiSCL, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly do sucha ve vakuu. Surový • · • ·
·./·.. ·· produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, EtOAc/cHex 15:85) za vzniku požadované sloučeniny (120 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (¾ CDCI3): δ 7,49 (d, IH); 7,37 (d, IH); 7,23 (dd, IH); 3,93 (q, 2H); 3,05 (t, 2H); 2,59 (s, 3H); 1,89 (bs, IH); 1,45 (s, 9H).
IR (nujol, cm1): 3430, 1717.
MS (m/z): 432 [MH] +,3C1; 454 [MH+Na]+; 332 [MH-Boc+H]+.
Meziprodukt 6
2-{r4-terc-Butoxvkarbonyl-f2,4-dichlorfenvl)amino]-6-chlor-2-methylpvrimidin-5yllethylester kyseliny methansulfonové
K roztoku meziproduktu 5 (337 mg) v bezvodém CH2CI2 (15 ml) se při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku přidal Et3N (545 μΐ) a CH3SO2C1 (120 μΐ). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Přidala se voda (15 ml) a EtOAc (15 ml), oddělily se fáze a vodná vrstva se extrahovala dalším EtOAc (2x15 ml), vysušila se nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovala se a zkoncentrovala ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 75:25) za vzniku požadované sloučeniny (327 mg) jako bílé pěny. NMR (1¾ CDCb): δ 7,49 (d, IH); 7,34 (d, IH); 7,26 (m, IH); 4,52 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,98 (s, 3H); 2,58 (s, 3H); 1,45 (s, 9H).
MS (m/z): 510 [MH]+, 3C1; 532 [MH+Na]+; 454 [MH-t-Bu+H]+, 410 [MH-Boc+H]+.
Meziprodukt 7
2-[4-chlor-6-(2,4-dichlorfenylamino)-2-methylpvrimidin-5-yl]ethylester_kyseliny methansulfonové
Roztok meziproduktu 6 (327 mg) v 20% TFA v bezvodém CH2C12 (10 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se rozdělil mezi EtOAc (10 ml) a nasycený vodný roztok NaHCO3 (10 ml) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3 x 10 ml) a kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfíltrovaly se a zkoncentrovaly do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (224 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (1¾ CDCI3): δ 8,39 (d, IH); 7,49 (d, IH); 7,44 (bs, IH); 4,56 (t, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,03 (s, 3H); 2,61 (s, 3H).
MS (m/z): 410 [MH] +, 3Cl.
• · • · « ·
Meziprodukt 8
4-Chlor-7-(2,4-dichlorfenvD-2-methvl-6,7-dihvdro-5H-pyrrolor2.3-dlpyrimidin
K roztoku meziproduktu 7 (224 mg) v bezvodém THF (10 ml) se přidal při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku NaH (95% v minerálním oleji, 20 mg). Reakční směs se míchala hodiny při pokojové teplotě. Roztok se zředil vodou (10 ml) a extrahoval se ethylacetátem (2x15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SC>4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 75:25) za vzniku požadované sloučeniny (158 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (Ή, CDC13): δ 7,51 (s, 1H); 7,33 (m, 2H); 4,04 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,44 (s, 3H).
MS (m/z): 313 [MH]+,3C1.
Meziprodukt 9 (5-Allvl-6-chlor-2-methylpvrimidin-4-vl)-(2-brom-4-izopropvlfenyl)amin
Roztok 2-brom-4-izopropyl-anilinu (422 mg) v bezvodém THF (3 ml) se pod atmosférou dusíku zpracovával hydridem sodným (80% v minerálním oleji, 90 mg) při 0 °C 15 minut před tím, než se přidal meziprodukt 2 (400 mg). Směs se zahřívala pod zpětným chladičem hodiny a reakce se ukončila vodou (10 ml). Produkt se extrahoval ethylacetátem (2x15 ml) a vysušil se nad bezvodým Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, EtOAc/cHex 1:99) za vzniku požadované sloučeniny (360 mg) jako průzračného oleje.
NMR (JH, CDCb): δ 8,37 (d, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,14 (bs, 1H); 5,92 (m, 1H); 5,27-5,23 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); 2,87 (m, 1H); 2,56 (s, 3H); 1,24 (d, 6H).
MS (m/z): 380 [MH]+, 1C1, lBr.
Meziprodukt 10 terc-Butylester_kyseliny_(5 -allvl-6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)-(2-brom-4izopropylfenyDkarbamové
K roztoku meziproduktu 9 (271 mg) v bezvodém CH2CI2 (2 ml) pod atmosférou dusíku se přidal (Boc)2O (218 mg) a DMAP (cat). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Roztok se zředil vodou (10 ml) a extrahoval se CH2CI2 (3x15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SC>4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny (295 mg) jako bezbarvého oleje.
• · • ·
·./·-· ··
NMR (JH, CDC13): δ 7,49 (d, IH); 7,09 (m, 2H); 5,63 (m, IH); 4,96 (dd, 2H); 3,50 (d, 2H);
2.87 (m, IH); 2,60 (s, 3H); 1,43 (s, 9H); 1,23 (d, 6H).
IR (nujol, cm'1): 1729.
MS (m/z): 482 [ΜΗ]+, 1 Cl, lBr.
Meziprodukt 11 terc-Butylester_kyseliny_(5-allyl-6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)-(2-brom-4izopropylfenyl)karbamové
Na roztok meziproduktu 10 (293 mg) v bezvodém CH2CI2 (1,8 ml) a CH3OH (0,2 ml) působil ozón (Sg.h'1) při -78 °C 30 minut. Když vymizela veškerá výchozí látka (podle TLC, cHex/EtOAc 7:3), reakční směs se propláchla kyslíkem a poté 10 minut dusíkem. K ochlazené reakční směsi se přidal NaBH4 (90 mg) a teplota se ponechala ohřát na 22 °C. Roztok se míchal 3 hodiny při pokojové teplotě. Poté se zředil vodou (10 ml) a extrahoval se CH2CI2 (3x10 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaíy do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 85:15) za vzniku požadované sloučeniny (260 mg) jako průzračného oleje.
NMR (1¾ CDCI3): δ 7,49 (d, IH); 7,25 (d, IH); 7,12 (dd, IH); 3,84 (m, 2H); 3,02 (t, 2H);
2.88 (m, IH); 2,61 (s, 3H); 1,8 (bt. IH); 1,45 (s, 9H); 1,23 (d, 6H).
IR (nujol, cm'1): 1725,1708.
MS (m/z): 486 [ΜΗ]+, 1 Cl, lBr.
Meziprodukt 12
2-[4-f2-Brom-4-izopropvlfenvlammo)-6-chlor-2-methylpyrimidin-5-yl]ethylester kyseliny methansulfonové
K roztoku meziproduktu 11 (261 mg) v bezvodém CH2CI2 (5 ml) se při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku přidal ΕίβΝ (380 μΐ) a CH3SO2CI (84 μΐ). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Přidala se voda (15 ml) a CH2CI2 (15 ml), oddělily se fáze a vodná vrstva se extrahovala dalším CH2CI2 (2 x 15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SC>4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaíy ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve 20% TFA v CH2CI2 (2 ml) a míchal se při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se jímal EtOAc (10 ml) a nasyceným vodným roztokem NaHCCb (10 ml) a vrstvy se odseparovaly. Vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (3x10 ml) a kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a ·
zkoncentrovaly do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (231 mg) jako žluté pevné látky.
NMR (1¾ CDC13): δ 8,24 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,32 (bs, 1H); 7,22 (dd, 1H); 4,52 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 2,89 (m, 1H); 1,25 (d, 6H).
MS (m/z): 462 [MH] +, 1C1, lBr.
Meziprodukt 13
7-('2-Brom-4-izopropylfenylj-4-chlor-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pvrrolor2,3-dlpyrimidin
K roztoku meziproduktu 12 (231 mg) v bezvodém THF (4 ml) se přidal při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku NaH (80% v minerálním oleji, 23 mg). Reakční směs se míchala hodiny při 60 °C. Roztok se zředil vodou (10 ml) a extrahoval se ethylacetátem (2x15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 90:10) za vzniku požadované sloučeniny (145 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (¾ CDCb): δ 7,52 (d, 1H); 7,24 (m, 2H); 4,02 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,91 (m, 1H); 2,43 (s, 3H); 1,26 (d, 6H).
MS (m/z): 366 [ΜΗ]+, 1 Cl, lBr.
Meziprodukt 14 (5-Allvl-6-chlor-2-methylpyrimidin-4-vl)-(2,4-bis-trifluormethvlfenyl)amin
Roztok 2,4-bis-trifluormethyl-anilinu (563 mg) v bezvodém THF (4 ml) se pod atmosférou dusíku zpracovával hydridem sodným (80% v minerálním oleji, 111 mg) při 0 °C 15 minut před tím, než se přidal meziprodukt 2 (500 mg). Směs se zahřívala pod zpětným chladičem hodiny a reakce se ukončila vodou (10 ml). Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3x15 ml) a vysušila se nad bezvodým Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, EtOAc/cHex 4:96) za vzniku požadované sloučeniny (260 mg) jako hnědého oleje.
NMR (!H, CDCb): δ 8,55 (d, 1H); 7,88 (bs, 1H); 7,83 (bd, 1H); 7,19 (bs, 1H); 5,92 (m, 1H); 5,27 (m, 1H); 5,17 (m, 1H); 3,56 (m, 2H); 2,58 (s, 3H).
MS (m/z): 396 [MH]+.
• » • »
Meziprodukt 15 terc-Butylester_kyseliny_(5-Allyl-6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)-('2,4-bistrifluormethylfenvD-karbamové
K roztoku meziproduktu 14 (435 mg) v bezvodém CH2C12 (3 ml) pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě se přidal (Boc)2O (336 mg) a DMAP (cat). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 40 hodin. Roztok se zředil vodou (10 ml) a extrahoval se EtOAc (3x15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odpařilo do -sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 96:4) za vzniku požadované sloučeniny (295 mg) jako žlutého oleje.
NMR (‘H, CDCb): δ 7,96 (s, IH); 7,83 (d, IH); 7,55 (d, IH); 5,90 (m, IH); 5,18 (dd, IH); 5,13 (d, IH); 3,56 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
IR (nujol, cm'1): 1726.
MS (m/z): 496 [MH]+; 440 [MH-tBu+H]+, 396 [MH-BOC+H]+.
Meziprodukt 16 terc-Butylester kyseliny f2,4-Bis-trifluormethylfenvl)-F6-chlor-5-f2-hvdroxyethyl)-2methylpyrimidin-4-vl] -karbamové
Na roztok meziproduktu 15 (460 mg) v bezvodém CH2C12 (9 ml) a CH3OH (1 ml) působil ozón (5g.h'*) při -78 °C 20 minut. Když se spotřebovaqla veškerá výchozí látka (podle TLC, cHex/EtOAc 7:3), reakční směs se propláchla kyslíkem a poté 5 minut dusíkem. K ochlazené reakční směsi se přidal NaBH4 (137 mg) a teplota se ponechala ohřát na 22 °C. Roztok se míchal 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Poté se zředil vodou (10 ml) a extrahoval se CH2C12 (3x10 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny (385 mg).
NMR (Ή, CDCI3): δ 7,96 (bs, IH); 7,86 (bd, IH); 7,74 (d, IH); 4,13-4,05 (m, 2H); 3,07 (td, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,21 (bs, IH); 1,41 (s, 9H).
IR (nujol, cm'1): 1724, 1602.
MS (m/z): 500 [MH]+; 444 [MH-tBu+H]+, 400 [MH-Boc+H]+.
Meziprodukt 17
2-[4-(2,4-Bis-trifluormethvlfenylamino)-6-chlor-2-methylpyrimidin-5-yl1 ethylester kyseliny methansulfonové
K roztoku meziproduktu 16 (385 mg) v bezvodém CH2CI2 (5 ml) se při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku přidal Et3N (540 μΐ) a CH3SO2CI (120 μΐ). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Přidala se voda (15 ml) a CH2C12 (15 ml), oddělily se fáze a vodná vrstva se extrahovala dalším CH2CI2 (2x15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly ve vakuu. Roztok surového produktu ve 20% TFA v CH2CI2 (4 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se jímal EtOAc (10 ml) a nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (10 ml) a fáze se odseparovaly. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3x10 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (322 mg) jako žluté pevné látky.
NMR (1¾ CDC13): δ 9,09 (bs, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 4,36 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 3,15 (s, 3H);2,19(s, 3H).
IR(CDC13, cm'1): 1346, 1177.
MS (m/z): 478 [MH]+.
Meziprodukt 18
7-(2,4-Bis-trifluormethylfenvl)-4-chlor-2-methyl-6,7-dihvdro-5H-pyrrolor2,3-dl-pvrimidin
K roztoku meziproduktu 17 (320 mg) v bezvodém THF (8 ml) se přidal při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku NaH (80% v minerálním oleji, 30 mg). Reakční směs se míchala 2 hodiny při 60 °C. Roztok se poté zředil vodou (10 ml) a extrahoval se EtOAc (2x15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 90:10) za vzniku požadované sloučeniny (154 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (1¾ CDC13): δ 8,04 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 4,00 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,42 (s, 3H).
MS (m/z): 381 [MH]+, ICL
Meziprodukt 19 f5-Allyl-6-chlor-2-methylpyrimidin-4-yl)-(2-chlor-4-trifluormethylfenvl)amin
Roztok 2-chlor-4-trifluormethyl-anilinu (480 mg) v bezvodém THF (4 ml) se pod atmosférou dusíku zpracovával hydridem sodným (80% v minerálním oleji, 111 mg) při 0 °C 15 minut před tím, než se přidal meziprodukt 2 (500 mg). Směs se zahřívala pod zpětným chladičem hodiny a reakce se ukončila vodou (10 ml). Produkt se extrahoval EtOAc (3x15 ml) a vysušil se nad bezvodým Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, EtOAc/cHex 5:95) za vzniku požadované sloučeniny (4010 mg) jako bílou pevnou látku.
NMR (¾ CDC13): δ 8,80 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,45 (bs, 1H); 5,92 (m, 1H); 5,31-5,25 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 2,62 (s, 3H).
MS (m/z): 362 [MH]+, 2C1.
Meziprodukt 20 terc-Butylester_kyseliny_(5-Allyl-6-chlor-2-methylpyrimidin-4-vlj-(2-chlor-4trifluormethylfenylj-karbamové
K roztoku meziproduktu 19 (400 mg) v bezvodém CH2CI2 (3 ml) pod atmosférou dusíku se přidal (Boc)2O (1,4 ekv., 336 mg) a DMAP (cat). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Roztok se zředil vodou (10 ml) a extrahoval se EtOAc (3 x 15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95/5) za vzniku požadované sloučeniny (462 mg) jako bezbarvého oleje.
NMR (‘H, CDCb): δ 7,74 (d, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 5,76 (m, 1H); 5,05-4,93 (m, 2H); 3,53 (d, 2H); 2,60 (s, 3H); 1,46 (s, 9H).
MS (m/z): 462 [MH] +2C1; 406 [MH-tBu+H]+, 362 [MH-BOC+H]+.
Meziprodukt 21 terc-Butylester kyseliny r6-chlor-5-(2-hvdroxvethvl)-2-methvlpyrimidin-4-vl1-(2-chlor-4trifluormethylfenyll-karbamové
Na roztok meziproduktu 20 (462 mg) v bezvodém CH2C12 (9 ml) a CH3OH (1 ml) působil ozón (Sg.h'1) při -78 °C 20 minut. Když se spotřeboval veškerý allylpyrimidin (podle TLC, cHex/EtOAc 7:3), reakční směs se propláchla kyslíkem a poté 5 minut dusíkem. K ochlazené reakční směsi se přidal NaBHf (148 mg) a teplota se ponechala ohřát na 22 °C. Roztok se míchal 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Poté se zředil vodou (10 ml) a extrahoval se CH2C12 (3x10 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 90:10) za vzniku požadované sloučeniny (344 mg) jako bílé pevné látky.
··♦ ·
NMR (Η, CDC13): δ 7,75 (d, ÍH); 7,57 (d, ÍH); 7,51 (dd, ÍH); 3,95 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 2,59 (s, 3H); 1,85 (bs, ÍH); 1,46 (s, 9H).
IR(nujol, cm1): 1718,1672.
MS (m/z): 466 [MH]+; 410 [MH-tBu+H]+, 366 [MH-Boc+H]+.
Meziprodukt 22
2-[4-chlor-6-(2-chlor-4-trifluormethylfenvlamino)-2-methylpyrimidin-5-vnethylester kyseliny methansulfonové
K roztoku meziproduktu 21 (344 mg) v bezvodém CH2CI2 (5 ml) se pod atmosférou dusíku přidal Et3N (515 μΐ) a CH3SC>2C1 (110 μΐ). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Přidala se voda (15 ml) a CH2CI2 (15 ml), oddělily se fáze a vodná vrstva se extrahovala dalším CH2CI2 (2x15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly ve vakuu. Roztok surového produktu ve 20% TFA v CH2CI2 (4 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se znovu rozpustil v EtOAc (10 ml) a nasyceném vodném roztoku NaHCO3 (10 ml) a fáze se odseparovaly. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3x10 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (310 mg) jako žluté pevné látky.
NMR (1¾ CDC13): δ 8,68 (d, ÍH); 7,70 (s, ÍH); 7,65 (bs, ÍH); 4,55 (t, 2H); 3,27 (t, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,61 (s, 3H).
IR (CDC13, cm1): 1323,1177.
MS (m/z): 444 [MH]+.
Meziprodukt 23
4-Chlor-7-(2-chlor-4-trifluormethylfenvl)-2-methyl-6,7-dihvdro-5H-pyrrolor2,3-d1-pyrimidin
K roztoku meziproduktu 22 (310 mg) v bezvodém THF (8 ml) se přidal při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku NaH (80% v minerálním oleji, 32 mg). Reakční směs se míchala 2 hodiny při 60 °C. Roztok se poté zředil vodou (10 ml) a extrahoval se EtOAc (2x15 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 90:10) za vzniku požadované sloučeniny (197 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (’H, CDC13): δ 7,77 (m, ÍH); 7,62-7,55 (m, 2H); 4,11 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,46 (s, 3H). MS (m/z): 347 [MH]+, 312 [Μ-Cl]+.
Meziprodukt 24 terc-Butylester kyseliny [6-chlor-2-methvl-5-(2-oxoethvl)-pyrimidin-4-vn-(2.4-dichlorfenyl)karbamové
Na roztok meziproduktu 4 (300 mg) v bezvodém CH2CI2 (10 ml) působil ozón (5g.h_1) při -78 °C 10 minut. Když se spotřeboval veškerý allylpyrimidin (TLC), reakční směs se propláchla kyslíkem a poté 20 minut dusíkem. K ochlazené reakční směsi se přidal (CH3)2S (256 pg) a teplota se ponechala ohřát na 22 °C. Roztok se míchal 18 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 18,5:1,5) za vzniku požadované sloučeniny (250 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (H, CDCI3): δ 9,59 (s, IH); 7,77+7,57 (d+d, IH); 7,47+7,37 (dd+dd, IH); 7,47+7,41 (d+d, IH); 3,83 (s, 2H); 2,46 (s, 3H); 1,33 (bs, 9H).
IR (nujol, cm’1): 1729.
MS (m/z): 430 [MH]+, 3C1; 452 [MH+Na]+, 330 [MH-Boc+H]+.
Meziprodukt 25 terc-Butylester_kyseliny_[ 6-chlor-5 -f 3 -methoxyallyl)-2-methylpyrimidin-4-vl] -(2,4dichlorfenyD-karbamové
K míchané suspenzi chloridu (methoxy-methyl)-trifenylfosfonia (198 mg) ve 3 ml suchého THF se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidal po kapkách 1,6M roztok n-BuLi v hexanu (2,8 ekv.) Směs se míchala 10 minut než se přidal roztok meziproduktu 24 (83 mg) v suchém THF (1 ml). Reakční směs se ponechala pomalu ohřát na p.t. a nechala se míchat 3 hodiny. Reakce se ukončila vodou (5 ml) a extrahovala se EtOAc (3x8 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny (39 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (Ή, CDCI3): δ 7,50-7,47 (s, IH); 7,28-7,15 (dd/d, 1+1H); 6,37-5,98 (d, IH, Jtrans=13 Hz, Jcis=6 Hz); 4,58-4,34 (m, IH, Jtrans=13 Hz, Jcis=6 Hz); 3,55-3,37 (d, 2H); 3,603,44 (s, 3H); 2,58-2,53 (s, 3H); 1,55 (s, 9H).
MS (m/z): 458 [MH]+, 3Cl; 480 [MH+Na]+; 402 [MH-tBu+H]+, 358 [MH-Boc+H]+.
• »· ·
Meziprodukt 26 terc-Butylester kyseliny í6-chlor-2-methvl-5-(3-oxopropyl)- pvrimidin-4-vn-(2,4dichlorfenyl)-karbamové
Meziprodukt 25 (39 mg) se míchal při pokojové teplotě se 4 ml 4:1 roztoku THF/2N HCI 78 hodin. Poté se směs zředila H2O (4 ml) a extrahovala se EtOAc (4x5 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 19:1) za vzniku požadované sloučeniny (26 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (1¾ CDCI3): δ 9,83 (s, IH); 7,45 (d, IH); 7,3-7,2 (d/dd, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).
MS (m/z): 444 [MH]+, 3C1; 466 [MH+Na]+; 344 [MH-Boc+H]+.
t
Meziprodukt 27 terc-Butylester kyseliny [6-chlor-5-(3-hvdroxvpropyl)-2-methvlpyrimidin-4-yn-(2,4dichlorfenvD-karbamóvé 4
K roztoku meziproduktu 26 (21 mg) v bezvodém CH3OH (1 ml) při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku se přidal NaBH4. Reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se rozpustil znovu v EtOAc (10 ml)/H20 (10 ml) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3x10 ml) a kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (15 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (1¾ CDCI3): δ 7,49 (m, IH); 7,23 (m, 2H); 3,71 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 1,82 (m, 2H); 1,45 (s, 9H).
MS (m/z): 446 [MH]+, 30; 468 [MH+Na]+; 346 [MH-Boc+H]+; 346 [MH-tBu+H]+.
Meziprodukt 28
3-{4-[terc-Butoxykarbonvl-(2,4-dichIorfenyl)amino]-6-chlor-2-methylpyrimidin-5yllpropylester kyseliny methansulfonové
K roztoku meziproduktu 27 (13 mg) v bezvodém CH2CI2 (1 ml) se při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku přidal Et3N (20 μΐ) a CH3SO2CI (4 μΐ). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Reakční směs se zředila vodou (5 ml) a extrahovala se EtOAc
• ·· · (3x5 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 75/25) za vzniku požadované sloučeniny (25 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (*Η, CDCb): δ 7,48 (t, 1H); 7,24 (m, 2H); 4,28 (t, 2H); 3,02 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 2,58 (s, 3H); 2,03 (m, 2H); 1,42 (s, 9H).
MS (m/z): 524 [MH]+, 3C1; 546 [MH+Na]+; 468 [MH-t-Bu+H]+, 424 [MH-Boc+H]+.
Meziprodukt 29
3- [4-Chlor-6-(2,4-dichlorfenylamino)-2-methylpvrimidin-5-yll)propylester kyseliny methansulfonové
Roztok meziproduktu 28 (50 mg) v TFA 20% CH2C12 (4 ml) se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se rozpustil v EtOAc (10 ml) a nasyceném roztoku NaHCO3 (10 ml) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3x10 ml) a kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly se do sucha ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (40 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (’H, CDCb): δ 8,49 (d, 1H); 7,44 (d, 2H); 7,31 (dd, 2H); 4,39 (t, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,13 (m, 2H).
MS (m/z): 424 [MH]+, 3C1.
Meziprodukt 30
4-Chlor-8-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-5,6J,8-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyrimidin
K roztoku meziproduktu 29 (40 mg) v bezvodém THF (2 ml) se přidal při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku NaH (95 % v minerálním oleji, 5 mg). Reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Roztok se poté zředil vodou (8 ml) a extrahoval se EtOAc (2x8 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny (25 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (*H, CDCb): δ 7,51 (d, 1H); 7,32 (dd, 2H); 7,20 (d, 2H); 3,60 (m, 2H); 2,87 (m, 3H) 2,29 (s,3H); 2,13 (m, 2H).
• A
Meziprodukt 31
6-Ethylester 1-methylester kyseliny 2-f2,4-dichlorfenyl)hexandiové
K roztoku i-Pr2NH (0,921) ml, 1,2 ekv.) v bezvodém THF (22 ml) se přidal při 0 °C pod atmosférou dusíku 1,6M roztok BuLi v hexanu (3,42 ml, 1 ekv.) a směs se míchala při 0 °C 10 minut. Poté se ochladila na -78 °C a po kapkách se přidal roztok methyl 2,4dichlorfenylacetátu (1,2 g, 5,478 mmol) v bezvodém THF (3,3 ml). Směs se míchala při -78 °C 45 minut před přidáním roztoku ethyl4-jodbutyrátu (1,72 g, 1,3 ekv.) v bezvodém THF (2 ml). Chladící lázeň se poté odstranila a směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v CH2C12, promyl se vodou (2 x 25 ml) a solankou (1 x 25 ml) a vysušil se nad bezvodým Na2SC>4. Pevné částice se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1). Smíšené frakce se přečistily tímtéž elučním činidlem. Požadovaná sloučenina se získala jako bledě žlutý olej (1,36 g, 4,088 mmol, 75 %). NMR (1¾ CDC13): δ 7,63 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,01 (q, 2H); 3,59 (s, 3H); 2,28 (dt, 2H); 2,01 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,35 (m, 1H); 1,14 (t, 3H).
IR (film, cm'1): 1736.
MS (m/z): 332 [M]+, 300 [M-CH3OH]+.
Meziprodukt 32
Methylester kyseliny 3-(2,4-dichlorfenvl)-2-oxo-cyklopentankarboxylové
K bezvodému MeOH (5 ml) se po částech pod atmosférou dusíku přidával sodík (376 mg, 4 ekv.) Po spotřebování kovového sodíku se MeOH odpařil pod proudem dusíku. Ke zbytku se přidal bezvodý toluen (30 ml) a následně roztok meziproduktu 31 (1,36 g, 4,088 mmol) v bezvodém toluenu. Směs se 45 minut zahřívala na 90 °C. Poté se reakční směs okyselila ledovou kyselinou octovou, zředila se EtOAc a promyla se vodou (2 x 20 ml) a zředěným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 20 ml) a vysušila se nad bezvodým Na2SO4. Pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Požadovaná sloučenina se získala jako bledě žlutý olej (1 g, 3,48 mmol, 85 %), jako směs dvou diastereoizomerů v poměru 7:3 a použila se v následujícím kroku bez dalšího čištění.
NMR (*H, CDCb): δ 7,38 (m, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,06, 7,01 (2d, 1H); 3,93-3,85, 3,78 (m+dd, 1H); 3,79, 3,76 (2s, 3H); 3,49-3,44, 3,40 (m+dd, 1H); 2,60-1,90 (m, 4H).
IR (film, cm’1): 1755, 1732.
MS (m/z): 286 [M]+, 226, 219 172.
• ·· ·
Meziprodukt 33
4-Hydroxv-7-(2,4-dichlorfenvl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapvrimidin
K bezvodému MeOH (6 ml) se pod atmosférou dusíku přidal po částech sodík (240 mg, 3 ekv.). Po spotřebování kovového sodíku se přidal chlorid acetamidinu (1,04 g, 3 ekv.). Po 10 minutách míchání se odfiltroval precipitát NaCl a směs se promyla bezvodým MeOH (2 ml). Roztok volného acetamidinu se přidal k neředěnému meziproduktu 32 (1 g, 3,483 mmol) a směs se míchala při pokojové teplotě 2 dny a při 70 °C dalších 7 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, CH2Cl2/MeOH 98:2 až 95:5). Čistá požadovaná sloučenina se získala jako bílá pevná látka (455 mg, 1,54 mmol, 44 %).
NMR (’Η, DMSO-de): δ 12,31 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,04 (d, 1H); 4,54 (t, 1H); 2,75-2,60 (2m, 2H); 2,58-2,50 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 1,80-1,72 (m, 1H).
MS (m/z): 295 [MH]+.
Meziprodukt 34
4-Chlor-7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methvl-6,7-dihvdro-5H-cyklopentapyrimidin
Meziprodukt 33 (453 mg, 1,535 mmol) se suspendoval vPOCb (16 ml) a směs se zahřívala pod zpětným chladičem 2,5 hodiny. Přebytek POC13 se poté odpařil a zbytek sé rozpustil v CH2CI2. Přidalo se několik kapek koncentrovaného NH4OH a směs se zředila vodou a NH2CI2. Oddělily se fáze a vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (3 x 20 ml). Kombinované organické vrstvy se promyly vodou a solankou (2 x 20 ml) a vysušily se nad Na2SO4. Pevné látky se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Surová požadovaná sloučenina se získá jako hnědý olej (378 mg, 1,2 mmol, 79 %) a použila se v následujícím kroku bez dalšího čištění. NMR (*H, CDCI3): δ 7,44 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 6,82 (d, 1H); 4,83 (t, 1H); 3,05 (m, 2H); 2,79 (m, 1H); 2,68 (s, 3H); 2,00 (m, 1H).
Meziprodukt 35
2,4-Dichlor-1 -cyklohex-1 -enyl-benzen
K 1,6M roztoku n-butyl lithia v hexanech (13,8 ml, 1,4 ekv.) v bezvodém THF (40 ml) se přidal po kapkách při -78 °C pod atmosférou dusíku HN(iPr)2 (3,32 ml, 1,5 ekv.). Po minutovém míchání se přidal roztok cyklohexanonu (1,6 ml, 15,45 mmol) v bezvodém
THF (4 ml). Po dalším 15 minutovém míchání se roztok enolátu zahřál na pokojovou teplotu a míchal se 2 hodiny. Poté se znovu ochladil na -78 °C a přidal se roztok N-fenyl-triflimidu » · · • · (6,1 g, 17 mmol, 1,1 ekv.) v bezvodém THF (20 ml). Reakční směs se ohřála na 0 °C a míchala se 4 hodiny. Výsledný roztok se nalil do vody, objem se zredukoval ve vakuu a zbytek se jímal EtOAc a promyl se Η2Ο (3 x 25 ml). Organická fáze se vysušila nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odpařilo. Triflát se použil tak, jak byl v následujícím kroku.
Směs surového triflátu získaného výše (3 g), kyseliny 2,4-dichlor-benzenborité (3,2 g, 1,1 ekv.), 1,1'-bis(difenylfosfino-ferocen)PdCl2 (315 mg, 0,025 ekv.) a K2CO3 (4,2 g, 2 ekv.) ve směsi toluen/aceton/voda (26/26/6,5 ml) se zahřívala na 80 °C 3 hodiny. Směs se zpracovávala IN NaOH (15 ml) a 30% H2O2 (10 ml) 20 minut při pokojové teplotě, aby se zredukoval zbytkový boran. Produkt se extrahoval toluenem, promyl se solankou a vysušil se nad bezvodým Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala, rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se vyčistil bleskovou chromatografií (slikagel, 100 % cHex) za vzniku požadované sloučeniny jako průzračného oleje (2,18 g, 9,58 mmol), 62 %).
NMR (*H, DMSO-dg): δ 7,6 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,27 (d, 1H); 5,69 (sett, 1H); 2,24 (m, 2H); 2,16 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,69 (m, 2H).
MS (m/z): 226 [M]+ 2C1.
Meziprodukt 36
-(2,4-Dichlorfenyl)-7-oxa-bicyklof4.1 .Olheptan
Roztok m-CPBA (2,25 g, 3 eq) v EtOAc (6 ml) se přidal po kapkách k míchanému roztoku meziproduktu 35 (1 g, 4,4 mmol) v EtOAc (6 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchala při 0 °C 1 hodinu a při pokojové teplotě 12 hodin. Když se reakce ukončila (podle TLC), reakční směs se promyla IN NaOH (3x10 ml) a H2O (2x10 ml), vysušila se nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovala se a rozpouštědlo se odpařilo. Požadovaná sloučenina se získala jako průzračný olej (940 mg, 3,87 mmol, 89 %).
NMR (1¾ DMSO): δ 7,60 (m, 1H); 7,39 (m, 2H); 3,09 (t, 1H); 1,93 (m, 4H); 1,39 (m, 4H).
MS (m/z): 242 [M]+ 2C1.
Meziprodukt 37
2-(2,4-Dichlorfenyl)-cyklohexanon
Roztok meziproduktu 36 (940 mg, 3,8 mmol) v EtOH (5 ml) se vystavil působení koncentrované H2SO4 (1 ml) rozpuštěné v H2O (1 ml) a EtOH (5 ml). Roztok se zahříval pod zpětným chladičem 24 hodin a EtOH se odpařil. Zbytek se rozpustil v EtOAc, promyl se
I • · ·
• 9 ·· nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a H2O. Poté se vysušil nad bezvodým Na2SO4, pevné látky se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (slikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny jako průhledné pevné látky (345 mg, 1,42 mmol), 37 %).
NMR (1¾ CDC13): δ 7,40 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 4,06 (dd, 1H); 2,55 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 2,0-1,7 (m, 2H).
IR (CDCI3, cm'1): 2926, 2854,1713.
MS (m/z): 242 [M]+ 2C1.
Meziprodukt 38
Ethylester kyseliny 3-(2,4-dichlorfenyl)-2-oxo-cyklohexankarboxylové
K suspenzi NaH (80%/olej, 48 mg, 1,1 ekv.) v bezvodém THF (2 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidal meziprodukt 37 (350 mg, 1,44 mmol) rozpuštěný v bezvodém THF (2,5 ml). Po 15 minutovém míchání se k roztoku po kapkách přidal roztok LDA 0,5M/THF (3,2 ml, 1,1 ekv.). Po 15 minutách se roztok ochladil na -78 °C a po kapkách se přidal ethylkyanomravenčan (0,16 ml, 1,1 ekv.). Reakční směs se míchala při -78 °C 20 minut a poté se nalila do vody s ledem a extrahovala se CH2C12 (3x10 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odpařilo. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5). Čistá požadovaná sloučenina se získala jako průzračný olej (150 mg, 0,48 mmol, 33 %) jako směs β-keto-esterů a jejich enolové formy v poměru 65:35.
NMR (1¾ DMSO): δ 12,18 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,4-7,36 (dd, 2H); 7,32 (d+t, 2H); 7,23 (d, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 4,03 (ta, 1H); 3,84 (ta, 1H); 2,4-1,8 (m, 12H); 1,27 (t+t, 6H).
IR (film, cm'1): 3417, 1653, 1614.
MS (m/z): 314 [MH]+ 2C1.
Meziprodukt 39
8-(2,4-Dichlorfenyl)-2-methvl-5,6,7,8-tetrahvdro-chinazolin-4-ol
K bezvodému MeOH (2 ml) se pod atmosférou dusíku přidal po částech sodík (20 mg). Po spotřebování kovového sodíku se k roztoku přidal chlorid acetamidinu (88 mg, 1,84 ekv.). Po 10 minutách míchání se odfiltroval precipitát NaCl a k čistému roztoku se přidal meziprodukt 38 (150 mg, 0,48 mmol) rozpuštěný v bezvodém MeOH (2 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 96 hodin a poté se odpařilo rozpouštědlo. Zbytek se vyčistil bleskovou • · ·· ♦ ··· ·· ©
..........
chromatografií (silikagel, CHiCb/MeOH 95:5). Čistá požadovaná sloučenina se získala jako bílá pevná látka (92 mg, 0,30 mmol, 62 %).
NMR (Ή, CDC13): δ 11,2 (broad, ÍH); 7,42 (d, ÍH); 7,13 (dd, ÍH); 6,72 (d, ÍH); 4,34 (t, ÍH); 2,65 (m, ÍH); 2,56 (m, ÍH); 2,34 (s, 3H); 2,07 (m, ÍH); 1,92 (m, ÍH); 1,72 (m, ÍH); 1,65 (m, ÍH).
MS (m/z): 309 [MH] + 2C1.
Meziprodukt 40
4-Chlor-8-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-5'6,7,8-tetrahvdrochinazolin
Meziprodukt 39 (95 mg, 0,29 mmol) se rozpustil v POCb (3 ml) a roztok se zahříval pod zpětným chladičem 3 hodiny. POCI3 se odpařil, zbytek se rozpustil v CH2CI2 a nalil se do .koncentrovaného NH4OH s ledem. Organická fáze se odseparovala a vysušila se nad bezvodým Na2SO4. Pevná fáze se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (88 mg, 0,27 mmol, 93 %).
NMR (’H, CDCb): δ 7,42 (d, ÍH); 7,13 (dd, ÍH); 6,58 (d, ÍH); 4,54 (t, ÍH); 2,83 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,14 (m, ÍH); 2,00 (m, ÍH); 1,84 (m, 2H).
MS (m/z): 327 [MH] + 3C1.
Meziprodukt 41
2-í2,4-Dimethoxyfenyl)cyklopentan
K suspenzi Mg špon (64 mg, 1,3 ekv.) v bezvodém THF (0,7 ml) se přidal po kapkách pod atmosférou dusíku v přítomnosti katalytického množství b roztok l-brom-2,4dimethoxybenzenu (345pl, 1,2 ekv.) v bezvodém THF (0,5 ml). Reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem za stálého míchání 1 hodinu a poté se ochladila na 0 °C. K této směsi se po kapkách přidal roztok 2-chlorcyklopentanonu (0,2 ml, 2 mmol) v bezvodém THF (0,5 ml) a reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se ponechala vychladnout na pokojovou teplotu, zředila se Et2O a pomalu se vmíchala směs ledu a 1M HCI. Organická vrstva se poté odseparovala, promyla se dvakrát solankou a vysušila se nad bezvodým Na2SO4. Pevná fáze se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový červený olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (297 mg, 67 %) jako žlutý olej.
NMR (’Η, CDCb): δ 6,97 (d, ÍH); 6,44 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,30 (dd, ÍH); 2,4-2,3 (m, 3H); 2,13-2,04 (m, 2H); 1,86 (m, ÍH).
• · • © •»« ©· »···
Meziprodukt 42
Methylester kyseliny 3-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-oxocyklopentan-karboxylové
K roztoku čerstvě destilovaného diizopropylaminu (148 μΐ, 1,2 ekv.) v bezvodém THF (3,5 ml) se přidal při 0 °C pod atmosférou dusíku 1,6M n-BuLi v hexanu (660 μΐ, 1,12 ekv.) a výsledná směs se míchala 10 minut a poté se ochladila na -78 °C. Po kapkách se přidal roztok meziproduktu 41 (195 mg, 0,88 mmol) v bezvodém THF (1 ml) a reakční směs se míchala 15 minut. K roztoku enolátu se poté přidal merthylchloroformát (75 μΐ, 1 ekv.) a reakční baňka se míchala 15 minut. Studená reakční směs se nalila do 0,5 N HC1 (10 ml) a diethyletheru (10 ml). Fáze se oddělily a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaHCOj a nasyceným vodným roztokem NaCl, vysušila se nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovala se a zkoncentrovala se ve vakuu. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny jako žlutého oleje (297 mg, 67 %).
NMR (1¾ CDC13): δ 6,97 (d, IH); 6,44-6,42 (m, 2H); 3,8-3,69 (m, 9H); 3,41 (m, 2H); 2,31 (m, IH); 2,08 (m, IH).
IR (film, cm’1): 1755, 1728.
MS (m/z): 278 [M]+.
Meziprodukt 43
7-(2,4-Dimethoxyfenyl')-2-methyl-6,7-dihvdro-5H-cvklopentapyrimidin
K čerstvě připravenému roztoku MeONa (37 g, 2,3 ekv.) v bezvodém MeOH (1 ml) se přidal chlorid acetamidinu (50 mg, 2,3 ekv.). Výsledná suspenze se zfiltrovala a přidala se do baňky obsahující roztok meziproduktu 42 (65 mg, 0,23 mmol) v bezvodém MeOH. Reakční směs se míchala 1 den a poté se připravila další dávka volného acetamidinu způsobem popsaným výše a přidala se do reakční baňky. Po 2 denním míchání se roztok zkoncentroval ve vakuu a surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, 100% EtOAc) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (35 mg, 53 %).
NMR (1¾ CDCb): δ 10,44 (bs, IH); 6,79 (d, IH); 6,46 (d, IH); 6,41 (dd, IH); 4,53 (t, IH); 3,78 (s, 6H); 2,88 (m, IH); 2,78 (m, IH); 2,55 (m, IH); 2,41 (s, 3H); 1,90 (m, IH).
MS (m/z): 287 [M]+.
Meziprodukt 44
4-Chlor-7-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin φφ φφφ* φφ φ φ · φ φ φ φ « φ φ * · ’ φ φ ’ φ φ 1
Roztok meziproduktu 43 (21 mg, 0,07 mmol) v POC13 (1 ml) se zahříval na 100 °C 3 hodiny a poté se zkoncentroval ve vakuu. Surový olej se zředil EtOAc a promyl se koncentrovaným roztokem NH4OH. Poté se vysušil nad bezvodý Na2SO4, pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku požadované sloučeniny jako oranžového oleje (20,6 mg, 90 %), který se použil v této podobě v následujícím kroku.
NMR (!H, CDCI3): δ 6,82 (d, IH); 6,40 (m, 2H); 4,6 (dd, IH); 3,8 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 3,12,85 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 2,60 (m, IH); 2,05 (m, IH).
Meziprodukt 45
Methylester kyseliny (4,6-dichlor-2-methyl-pyrimidin-5-yl)octové
Kbezvodému MeOH (60 ml) se pod atmosférou dusíku při 0 °C přidal po částech sodík (1,74 g, 3 ekv.). Po spotřebování kovového sodíku se přidal chlorid acetamidinu (7,06 g, 3 ekv.). Po 20 minutách míchání se odfiltroval precipitát NaCl. K roztoku volného acetamidinu se přidal roztok diethylesteru kyseliny 2-ethoxykarbonyljantarové (6,04 g, 24,5 mmol) v bezvodém CH3OH (20 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 2 dny. Reakční směs se zkoncentrovala do sucha ve vakuu a získaná žlutá pěna (8,69 g) se smíchala sPOCl3 (6 ekv.) a CH3CN (10 obj.) a zahřívala se pod zpětným chladičem 18 hodin. Výsledný roztok se ochladil na p.t. a pomalu se nalil za intenzivního míchání do směsi led/voda a koncentrovaný NH4OH. Produkt se extrahoval EtOAc (3x). Kombinované organické extrakty se promyly solankou vysušily se nad bezvodým Na2SO4 a zkoncentrovaly se ve vakuu. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2). Čistá požadovaná sloučenina se získala jako žlutá pevná látka (98 % ve dvou krocích).
NMR (’Η, CDC13): δ 5,85 (m, IH); 5,15 (dq, IH); 5,11 (dq, IH); 3,61 (dt, 2H); 2,67 (s, 3H). MS (m/z): 202 [M] + (2C1).
Meziprodukt 46 (4,6-Dichlor-2-methylpyrimidin- 8 -yljacetaldehyd
K roztoku meziproduktu 45 (300 mg, 1,276 mmol) v bezvodém CH2C12 (6 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidal DIBA1-H (1M roztok v hexanu, 1,8 ekv. 2,3 ml). Po dokončení přidávání se reakční směs míchala při -78 °C 1 hodinu a při -55 °C 2 hodiny. Reakční směs se nalila do 0,5 N roztoku HCI v ledu a extrahovala se CH2C12 (3x). Kombinované organické extrakty se vysušily se nad bezvodým Na2SO4, pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny jako bezbarvého oleje (160 mg, 62 %).
·· « • · · ···· ·· • ····
NMR (1¾ CDCI3): δ 9,78 (s, 1H); 4,09 (s, 2H); 2,70 (s, 3H). MS (m/z): 204 [M]+ (20).
Meziprodukt 47
4,6-Dichlor-5-(3-methoxyallyl)-2-methylpyrimidin
K míchané suspenzi chloridu (methoxy-methyl)-trifenylfosfonia (198 mg) ve 3 ml suchého THF se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidal po kapkách 1,6M roztok η-BuLi v hexanu (2,8 ekv.) Směs se míchala 10 minut než se přidal roztok meziproduktu 24 (83 mg) v suchém THF (1 ml). Reakční směs se ponechala pomalu ohřát na p.t. a nechala se míchat 3 hodiny. Reakce se ukončila vodou (5 ml) a extrahovala se EtOAc (3x8 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny (39 mg) jako bílé pevné látky.
NMR (1¾ CDCb): δ 6,55 (bd, 1H); 4,75 (m, 1H); 3,51 e 3,47 (s e dd, 5H); 2,66 (s, 3H).
MS (m/z): 233 [MH]+ (2C1).
Meziprodukt 48
3-(4,6-Dichlor-2-methvl-pvrimidin-5-yl)propionaldehyd
Meziprodukt 47 (1258 mg, 0,345 mmol) se míchal při pokojové teplotě s 12 ml směsi 1:3 THF-2N HCI 15 hodin. Směs se poté zředila H2O a extrahovala se EtOAc (3x). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4, pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny (75 mg, 99 %) jako bílé pevné látky.
NMR (‘Η, CDCI3): δ 9,87 (s, 1H); 3,18 (m, 2H); 2,78-2,67 (m-s, 5H).
MS (m/z): 204 [M]+ (2C1).
Meziprodukt 49
3-(4'6-Dichlor-2-methvl-pyrimidin-5-vl)propan-l-ol
K roztoku meziproduktu 48 (75 mg, 0,345 mmol) v bezvodém CH3OH (6 ml) se přidal NaBH4 (52 mg, 4 ekv.) při 0 °C. Reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se jímal směsí EtOAc/H2O a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (3x) a kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4. Pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku požadované sloučeniny (75 mg, 99 %) jako bílé pevné látky.
·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· * ·· ···· • ·· ·· · · • · · • · · • · · ··· ·· ·♦ ··
NMR (JH, CDC13): δ 4,59 (t, 1H); 3,46 (q, 2H); 2,80 (dd, 2H); 2,54 (s, 3H); 1,82 (m, 2H). MS (m/z): 202 [M-18]+ (20).
Meziprodukt 50
3-f4,6-Dichlor-2-methylpvrimidin-5-yl)propylester kyseliny methansulfonové
K roztoku meziproduktu 49 (104 mg, 0,473 mmol) v bezvodém CH2C12 (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidal Et3N (262 μΐ, 4 ekv.) a CH3SO2C1 (91 μΐ, 2,5 ekv.). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Reakční směs se zředila vodou a extrahovala se CH2CI2 (3x). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SC>4, zfiltrovaly se a zkoncentrovaly ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny (134 mg, 95 %) jako bílé pevné látky. NMR (‘H, CDCb): δ 4,31 (t, 2H); 3,02 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,03 (m, 2H).
MS (m/z): 299 [MH]+ (2C1).
Meziprodukt 51
4-Chlor-8-('2,4-bis-trifluormethylfenvlj-2-methyl-5,6.7,8-tetrahvdropvridor2,3-dlpvrimidin
K roztoku 2,4-bis-trifhiormethylanilinu (134 mg, 0,448 mmol) v bezvodém DMF (18 ml) se přidal při 0 °C a pod atmosférou dusíku NaH (80% v minerálním oleji, 1,6 mg, 2 ekv.). Reakční směs se míchala 30 minut při pokojové teplotě a poté se při 0 °C přidal roztok meziproduktu 50 v bezvodém DMF. Směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Roztok se zředil vodou a extrahoval se EtOAc (3x). Kombinované organické extrakty se vysušily nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovaly se a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel,Toluen/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny (95 mg, 54 %) jako bílé pevné látky.
NMR (’H, CDCb): δ 8,03 (s, 1H); 7,91 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 3,62 (t, 2H); 2,92 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,26 (s, 3H); 2,14 (m, 2H).
MS (m/z): 396 [MH]+(1C1).
Meziprodukt 52
2-f4,6-Dichlor-2-methvl-pvrimidin-5-yl)-ethanol
K roztoku meziproduktu 45 (4,0 g, 0,017 mol) v bezvodém THF (60 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přidal po kapkách DIBA1-H (1M roztok v THF, 3 ekv., 52,5 ml). Po dokončení přidávání se reakční směs míchala při -30 °C 3 hodiny. Poté se při 0 °C přidal roztok Rochellovy soli a fáze se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc (2 x 50 ml) a
.......
kombinované organické extrakty se vysušily se nad bezvodým Na2SO4. Pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Požadovaná sloučenina se získala jako průzračný olej (3,1 g, 89 %) a použila se v dalším kroku bez dalšího čištění.
NMR (1¾ CDCb): δ 4,90 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,64 (s, 3H); 1,70 (bs, 1H).
MS (m/z): 207 | MI 1 ]'.
Meziprodukt 53
5-r(2-terc-Butyl-dimethyl-silanoxy~)-ethyl1-4,6-dichlor-2-methyl-pyrimidin
K roztoku meziproduktu 52 (3,1 g, 0,015 mol) v bezvodém DMF (100 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidal imidazol (17 g, 17 ekv.), t-butyldimethylsilylchlorid (6,35 g, 2,8 ekv.) a DMAP (katalytické množství). Roztok se míchal při pokojové teplotě 18 hodin, přidal se EtOAc (100 ml) a nasycený vodný roztok NH4CI (50 ml) a oddělily se fáze. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaCl (2 x 100 ml) a vysušila se nad Na2SO4. Pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny jako průzračného oleje (4,6 g, 95 %).
NMR (1¾ CDCb): δ 3,86 (t, 2H); 3,12 (t, 2H); 2,66 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 0,01 (s, 6H).
MS (m/z): 321 [MH]+.
Meziprodukt 54 (2,4-Bis-trifluormethvl-fenvl)-(5-r2-(terc-butyl-dimethyl-silanoxy')-ethvll-6-chlor-2-methvlpyrimidin-4-yl) -amin
K roztoku 2,4-bis-trifluormethylanilinu (984 μΐ, 1 ekv.) v bezvodém DMF (15 ml) se přidal při 0 °C a pod atmosférou dusíku NaH (80% v minerálním oleji, 400 mg, 2,2 ekv.). Reakční směs se míchala 30 minut při 0 °C a poté se přidala k roztoku meziproduktu 53 (2 g, 6 mmol) v bezvodém DMF (15 ml) při pokojové teplotě a pod atmosférou dusíku . Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Přebytek NaH se opatrně odstranil nasyceným vodným roztokem NaCL a reakční směs se zředila EtOAc. Fáze se oddělily, organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaCl (2 x 30 ml) a vysušila se nad bezvodým Na2SO4. Pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5 až 91:10) za vzniku požadované sloučeniny (1,84 g, 56 %) jako průzračného oleje.
NMR (1¾ CDCb): δ 8,61 (d, 1H); 8,04 (bs, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 4,95 (t, 2H); 3,95 (t, 2H); 2,53 (s, 3H); 0,73 (s, 9H); -0,90 (s, 6H).
• · • · ·
MS (m/z): 514 [MH]+.
Meziprodukt 55
2-(4-(2,4-Bis-trifluormethyl-fenylammo)-6-chlor-2-methyl- pyrimidin-5-yll-ethanol K roztoku mezi produktu 54 (1.84 g, 3,58mmo!) v bezvodémDMl·' (30 ml) se podatmosférou dusíku přidal Et3N'3HF (2,4 ml, 3 ekv.). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Poté se zředila studeným nasyceným roztokem NaCl (50 ml) a extrahovala se EtOAc (3 x 50 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Požadovaná sloučenina se získala jako průzračný olej (1,4 g, 98 %) a použila se v následujícím kroku bez dalšího čištění.
NMR (1¾ CDC13): δ 8,59 (bs, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 4,06 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,50 (s, 3H).
MS (m/z): 514 [MH]+.
PŘÍKLAD 1
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (la-1)
R (Ia-1)
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-1) • · • ·
• · · · • · · · · • · * ·· ·
[7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pvrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yl1-(l-ethylpropyDamin (1-1-1)
Směs meziproduktu 8 (15 mg) a 1-ethylaminopropanu (0,3 ml) se zahřívala na 140 °C (v nádobě se šroubovacím uzávěrem) 18 hodin. Poté se ochladila na p.t. a amin se odpařil. Zbytek se rozdělil mezi CH2Cl2/2,5M NaOH a fáze se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala CH2CI2 (2x) a kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, 15 % EtOAc/toluen) za vzniku požadované sloučeniny (9 mg) jako žlutého oleje.
Sloučeniny 1-1-4, 1-1-5, 1-1-7, 1-1-8, 1-1-9, 1-1-10, 1-1-11 a 1-1-12, jejichž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1, se připravily analogicky tak, že se vycházelo z příslušných aminů.
[7-(2-Brom-4-izopropylfenyD-2-methvl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-dlpvrimidin-4-vl1-(lethyl-propyl)amin (1-1-2)
Směs meziproduktu 13 (21 mg) a 1-ethylaminopropanu (300 μΐ) se zahřívala na 160 °C (v nádobě se šroubovacím uzávěrem) 48 hodin. Reakční směs se ochladila na p.t. a zředila se vodou a CH2CI2. Fáze se oddělily a organická vrstva se vysušila a zkoncentrovala. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny (8 mg) jako bílé pevné látky.
[7-(2,4-Bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-dlpyrimidin-4-yll-(lpropylbutyDamín (1-1-3)
Směs meziproduktu 18 (20 mg) a 4-heptylaminu (150 μΐ) se zahřívala na 130 °C (v nádobě se šroubovacím uzávěrem) 8 hodin. Reakční směs se přímo čistila bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny (10 mg) jako žluté voskovité pevné látky.
• · • · • ·
Všechny analytické údaje jsou v následující Tabulce 1
Tabul <a 1
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
1-1-1 2,4-dichlorfenyl ch3 H NMR (Ή, CDCb): δ 7,43 (d, lH); 7,38 (d, IH); 7,25 (dd, IH); 4,02 (s, IH); 3,93 (m, IH); 3,93 (t, 2H); 2,97 (t, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,65 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 0,94 (t, 6H). IR (CDC13, cm'1): 3429. MS (m/z): 365 [MH]+.
1-1-2 2-brom-4- izo- propylfenyl ch3 H NMR (1¾ CDCb): δ 7,43 (d, IH); 7,24 (d, IH); 7,15 (dd, IH); 4,00 (bs, IH); 3,90 (m, IH); 3,89 (t, 2H); 2,94 (t, 2H); 2,84 (m, IH); 2,29 (s, 3H); 1,65-1,4 (m, 4H); 1,21 (d, 6H); 0,91 (t, 6H). MS (m/z): 417 [MH]+, lBr.
1-1-3 2,4-trifluor- methylfenyl ch3 XXZ H NMR ([Η, CDCb): δ 7,97 (bd, IH); 7,82 (bdd, IH); 7,58 (d, IH); 4,13 (bs, IH); 4,00 (bs, IH); 1,89 (t, 2H); 2,98 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 1,6-1,3 (m, 8H); 0,95 (t, 6H). MS (m/z): 461 [MH]+.
1-1-4 2,4-dichlorfenyl ch3 H NMR (1¾ CDCb): δ 7,43 (d, IH); 7,37 (d, IH); 7,25 (dd, IH); 4,43-4,32 (m, 2H); 3,94 (t, 2H); 3,44 (d, 2H); 3,39 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 1,26 (d, 3H). MS (m/z): 367 [MH]+ (20).
1-1-5 2,4-dichlorfenyl ch3 cxx; H NMR (1¾ CDCb): δ 7,44 (d, IH); 7,37 (d, IH); 7,35-7,20 (m, 6H); 4,53 (bm, IH); 4,45 (bm, IH); 3,94 (t, 2H); 3,40 (m, 5H); 3,01 (dd, IH); 2,91 (m, 3H); 2,39 (s, 3H). MS (m/z): 443 [MH]+ (20).
1-1-6 2,4-dichlorfenyl ch3 NH F li F H NMR (*H, CDCb): δ (DMSO) 9,60- 8,40 (broad, 2H); 7,74 (s, IH); 7,50 (m, 2H); 3,92 (t, 2H); 3,04 (t, 2H); 2,28 (s, 3H). MS (m/z): 390 [MH]+.
• · · • · · · ·
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
1-1-7 2,4-dichlor- fenyl ch3 \ H NMR (Ή, CDC13): δ 7,40 (bd, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,22 (dd, 1H); 4,23 (bd, 1H); 3,89 (t, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,02 (t, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,28 (d, 1H); 2,23 (d, 1H); 1,80 (ni, lil); 1,20 (m, lil); 1,60-0,80 (m, 6H). MS (m/z): 389 [MH]+(2C1).
1-1-8 2,4-dichlor- . fenyl ch3 H NMR (Ή, CDC13): δ 7,43 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 4,38 (bs, 1H); 3,94 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,36 (s, 3H); 1,07 (m, 1H); 0,56 (q, 2H); 0,27 (q, 2H). MS (m/z): 349 [MH]+(2C1).
1-1-9 2,4-dichlor- fenyl ch3 H NMR (Ή, CDC13): δ 7,43 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,24 (dd, 1H); 3,92 (t, 2H); 4,1-3,6 (m, 1H); 2,99 (m, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,1-1,95 (m, 1H); 1,85-1,1 (m, 10H); 1,00-0,94 (2d, 3H). MS (m/z): 391 [MH]+(2C1).
1-1-10 2,4-dichlorfenyl ch3 H NMR (1¾ CDC13): δ 7,44 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,26 (dd, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,94 (t, 2H); 2,97 (t, 2H); 2,34 (s, 3H); 1,80-1,00 (m, 1H); 1,17 (d, 3H). MS (m/z): 405 [MH]+(2C1).
1-1-11 2,4-dichlorfenyl ch3 H NMR(‘H, CDC13): δ 7,44 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 4,49 (m, 2H); 3,94 (t, 2H); 3,01 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,40 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,75 (m, 2H). MS (m/z): 349 [MH]+(2C1).
1-1-12 2,4-dichlorfenyl ch3 H NMR Ch, CDC13): δ 7,44 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,26 (dd, 1H); 4,34 (m, 2H); 3,94 (t, 2H); 3,03 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,8-1,4 (m, 6H). MS (m/z): 363 [MH]+(2C1).
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-2)
Butyl-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yllethylamin (1-2-1)
Směs meziproduktu 8 (11,8 mg) a n-butyl-ethylaminu (300 μΐ) se zahřívala na 160 °C v nádobě s bezpečnostním uzávěrem) 18 hodin. Surový olej se přímo čistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 19:1) za vzniku požadované sloučeniny (10 mg) jako světle žlutého oleje.
Sloučeniny 1-2-6, 1-3-1, 1-3-2 a 1-3-3, jejichž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-2, se připravily analogicky tak, že se vycházelo z příslušných aminů.
r7-(2-Brom-4-izopropvlfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolor2,3-d1pyrimidin-4-ynbutylethylamin (1-2-2)
Směs meziproduktu 13 (2 mg) a n-butyl-ethylaminu (300 μΐ) se zahřívala na 160 °C v nádobě s bezpečnostním uzávěrem 18 hodin. Reakční směs se ochladila na p.t. a zředila se vodou a CH2CI2. Fáze se oddělily a organická vrstva se vysušila a zkoncentrovala. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny jako žlutého oleje.
Butvl-[7-(2-chlor-4-trifluoimethylfenvl)-2-methyl-6,7-dihvdro-5H-pyrroloí2,3-d1pvrimidin-4vil -butylethylamin (1-2-3)
Směs meziproduktu 23 (21 mg) a n-butyl-ethylaminu (300 μΐ) se zahřívala na 160 °C v nádobě s bezpečnostním uzávěrem 18 hodin. Reakční směs se ochladila na p.t. a zředila se vodou a CH2CI2. Fáze se oddělily a organická vrstva se vysušila a zkoncentrovala. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (20 mg).
• « [7-(2,4-Bis-trifluonnethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]butylethylamin (1-2-4)
Směs meziproduktu 18 (21 mg) a n-butyl-ethylaminu (300 μΐ) se zahřívala na 160 °C v nádobě s bezpečnostním uzávěrem 18 hodin. Reakční směs se ochladila na p.t. a zředila se vodou a CH2CI2· Fáze se oddělily a organická vrstva se vysušila a zkoncentrovala. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny jako žlutého oleje (14 mg).
Butyl-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-trifluormethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolor2,3-d]pyrimidin-4-yllethylamin (1-2-5)
Postup přípravy v příkladu 1-2-5 je obdobný příkladu 1-2-1 (meziprodukt 1 ku meziproduktu 8), až na to, že se v prvním kroku místo chloridu acetamidinu použije chlorid 2,2,2trifluoracetamidinu (meziprodukt 1).
Veškerá analytická data jsou uvedena v následující Tabulce 1-2.
Tabulka 1-2
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
1-2-1 2,4-dichior- fenyl ch3 Et NMR (JH, CDC13): δ 7,43 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 3,84 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 1,59 (m, 211); 1,36 (m, 2H); 1,19 (t, 3H); 0,97 (t, 3H). MS (m/z): 379 [MH]+, 2C1.
1-2-2 2-brom-4- izo- propylfenyl ch3 Et NMR (‘H, CDC13): δ 7,47 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 3,83 (t, 2H); 3,55 (q, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,36 (m, 2H); 1,25 (d, 6H); 1,18 (t, 3H); 0,97 (t, 3H); MS (m/z): 431 [MH]+, 1C1, lBr.
1-2-3 2-chlor-4- trifluor- methyl-fenyl ch3 Et NMR (lH, CDCb): δ 7,68 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,51 (dd, 1H); 3,92 (t, 2H); 3,57 (q, 2H); 3,49 (t, 2H); 3,27 (t, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,61 (m, 2H); 1,37 (m, 2H); 1,19 (t, 3H); 0,98 (t, 3H). MS (m/z): 413 [MH]+.
1-2-4 2,4-bis- trifluor- methylfenyl ch3 Et NMR (XH, CDCb): δ 7,95 (bs, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,53 (d, 1H); 3,78 (t, 2H); 3,56 (q, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,36 (m, 2H); 1,19 (t, 3H); 0,97 (t, 3H). MS (m/z): 447 [MH]+.
1-2-5 2,4-dichlor- fenyl ch3 Et NMR (!Η, CDC13): δ 7,45 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 3,94 (t, 2H); 3,57 (q, 2H); 3,50 (t, 2H); 3,33 (t, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,37 (m, 2H); 1,22 (t, 3H); 0,98 (t, 3H). MS (m/z): 433 [MH]+ (2C1; 100 %).
1-2-6 2,4-dichlorfenyl ch3 CT7 Et MS (m/z): 414 [MH]+ (2C1).
• · ♦ • · · • · ·
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-3)
R2^ ^ch3 N
R (1-3)
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly připraveny postupem uvedeným výše pro sloučeniny o obecném vzorci (1-2).
Veškerá analytická data jsou uvedena v následující Tabulce 1-3.
Tabulka 1-3
Slouč. v c. R Ri r2- r3- Analytické údaje
1-3-1 2,4-dichlorfenyl ch3 Me NMR(1H, CDC13): δ 7,43 (d, ÍH); 7,37 (d, ÍH); 7,25 (dd, ÍH); 4,91 (s, ÍH); 4,07 (s, 2H); 3,81 (t, 2H); 3,55 (q, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,74 (s, 3H); 1,17 (t, 3H). MS (m/z): 377 [MNH4]+. 2C1.
1-3-2 2,4-dichlorfenyl ch3 Me MS (m/z): 397 [MH]+ (2C1).
1-3-3 2,4-dichlorfenyl ch3 A/ Me MS (m/z): 351 [MH]+ (20).
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-4)
d-4) • · · • · ·· ···· ·« r7-(2-Chlor-4-trifluormethvl-fenyl-)-2-methyl-6J-dihydro-5H-pvrrolor2,3-dlpyrimidin-4-yl1cvklopropylmethylpropylamin (1-4-1)
Směs meziproduktu 23 (20,6 mg) a N-propylcyklopropan-methylaminu (300 μΐ) se zahřívala na 160 °C v nádobě s bezpečnostním uzávěrem 18 hodin. Reakční směs se ochladila na p.t. a zředila se vodou a CH2C12. Fáze se oddělily a organická vrstva se vysušila a zkoncentrovala. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (21 mg).
í7-f2,4-Bis-trifluormethvl-fenyl)-2-methvl-6'7-dihvdro-5H-pyrroloí2,3-d1pvrimidin-4-vncyklopropylmethylpropylamin (1-4-2)
Směs meziproduktu 18 (20,4 mg) a N-propylcyklopropan-methylaminu (300 μΐ) se zahřívala na 160 °C v nádobě s bezpečnostním uzávěrem 18 hodin. Reakční směs se ochladila na p.t. a zředila se vodou a CH2CI2. Fáze se oddělily a organická vrstva se vysušila a zkoncentrovala. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny jako žlutého oleje (11 mg).
í7-(2-Brom-4-izopropylfenvl)-2-methyl-6,7-dihvdro-5H-pyrrolor2,3-djpyrimidin-4-yl1cyklopropylmethvlpropylamin (1-4-2)
Směs meziproduktu 13 (22 mg) a N-propylcyklopropan-methylaminu (300 μΐ) se zahřívala na 160 °C v nádobě s bezpečnostním uzávěrem 18 hodin. Reakční směs se ochladila na p.t. a zředila se vodou a CH2CI2. Fáze se oddělily a organická vrstva se vysušila a zkoncentrovala. Surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny jako žlutého oleje (17 mg).
Cyklopropylmethyl-r7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d1pvrimidin4-yll-propylamin (1-4-4)
Směs meziproduktu 8 (12 mg) a N-propylcyklopropan-methylaminu (300 μΐ) se zahřívala na 160 °C v nádobě s bezpečnostním uzávěrem 18 hodin. Surový olej se přímo vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny jako světle žlutého oleje (11 mg).
Veškerá analytická data jsou uvedena v následující Tabulce 1-4.
» · · · · ··· · · · · ·
Tabulka 1-4
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
1-4-1 2-chlor-4-tri- fluormethyl- fenyl ch3 v·^ NMR (Ή, CDC13): δ 7,68 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 3,93 (t, 2H); 3,52 (t, 2H); 3,47 (d, 2H); 3,30 (t, 2H); 2,33 (s, 311); 1,66 (m, 211);1,07 (m, 1H); 0,93 (t, 3H); 0,55-0,29 (m, 4H). MS (m/z): 425 [MH]+. 2C1.
1-4-2 2,4-bis- trifluor- methylfenyl ch3 NMR (Ή, CDC13): δ 7,95 (d, 1H); 7,81 (dd, 1H); 7,54 (d, 1H); 3,78 (t, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,46 (d, 2H); 3,29 (t, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,63 (m, 2H); 1,05 (m, 1H); 0,93 (t, 3H); 0,53 (m, 2H); 0,29 (q, 2H). MS (m/z): 459 [MH]+.
1-4-3 2-brom-4- izo-propyl- methyl ch3 NMR (1¾ CDC13): δ 7,46 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); ,84 (t, 2H); 3,51 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,27 (t, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); l,66(m, 2H); 1,25 (d, 6H); 1,09 (m, 1H); 0,93(t, 3H); 0,53 (m, 2H); 0,28 (q, 2H). MS (m/z): 431 [MH]+, 1C1, lBr.
1-4-4 2,4-dichlor- fenyl ch3 NMR (1¾ CDC13): δ 7,43 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 3,84 (t, 1H); 7,25 (dd, 1H); 3,84 (t, 2H); 3,50 (dd, 2H); 3,46 (d, 2H); 3,28 (t, 2H); 2,31 (s, 3H); 1,65 (m, 2H); 1,07 (m, 1H); 0,93 (t, 3H); 0,53 (m, 2H); 0,29 (m, 2H). MS (m/z): 391 [MH]+ (2C1).
1-4-5 3,4-di- methoxy- fenyl ch3 NMR (JH, CDC13): δ 6,80 (d, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,60 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 3,85 (s, 6H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,05 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,05 (m, 1H); 0,80-0,95 (m, 5H); 0,55 (m, 2H); 0,30 (m, 2H). MS (m/z): 382 [MH]+.
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-5)
• · ·
(1-5)
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly připraveny postupem uvedeným výše pro sloučeniny o obecném vzorci (1-2).
Veškerá analytická data jsou uvedena v následující Tabulce 1-5.
Tabulka 1-5
Slouč. č. R Ri r2- Rs- Analytické údaje
1-5-1 2,4-dichlorfenyl ch3 NMR ({Η, CDC13): δ 7,41 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,23 (dd, 1H); 3,80 (t, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,45 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,75 (m, 2H); 1,06 (m, 2H); 0,93 (t, 3H); 0,70-0,30 (m, 8H). MS (m/z): 431 [MH]+ (2C1).
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-6)
Rí
0-6)
7-(2,4-Dichlorfenvl)-4-(2-ethvlpiperidin-l-vl)-2-methvl-617-dihydro-5H-pvnolor2,3dlpyrimidin (1-6-3)
9 <2 ·········!
Směs meziproduktu 8 (10 mg) a 2-ethylpiperidinu (120 μΐ) se zahřívala na 160 °C v nádobě s bezpečnostním uzávěrem 7 hodin. Surový olej se přímo vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 4:1) za vzniku požadované sloučeniny jako žlutého oleje (8,7 mg).
Sloučeniny 1-6-1, 1-6-2, 1-6-4 a 1-6-5, jejieh-ζ analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-6, se připravily analogicky tak, že se vycházelo z příslušných aminů.
Veškerá analytická data jsou uvedena v následující Tabulce 1-6.
Tabulka 1-6
Slouč. č. R Ri r2-r3- Analytické údaje
1-6-1 2,4-dichlorfenyl ch3 1 WWW NMR (Ή, CDC13): δ 7,43 (d, ÍH); 7,35 (d, ÍH); 7,24 (dd, ÍH); 4,41 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 1,85 (m, ÍH); 1,66 (m, 2H); 0,91 (d, 6H); 0,80 (m, ÍH). MS (m/z): 425 [MH]+. 2C1.
1-6-2 2,4-dichlorfenyl ch3 YY www· NMR (Ή, CDC13): δ 7,42 (d, ÍH); 7,35 (d, ÍH); 7,23 (dd, ÍH); 4,71 (m, ÍH); 4,33 (bd, ÍH); 3,83 (t, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,02 (dt, ÍH); 2,32 (s, 3H); 1,78-1,49 (m, 6H); 1,21 (d, 3H). MS (m/z): 377 [MH]+.
1-6-3 2,4-dichlorfenyl ch3 www NMR (1¾ CDC13): δ 7,42 (d, ÍH); 7,36 (d, ÍH); 7,24 (dd, ÍH); 4,44 (m, ÍH); 4,38 (m, ÍH); 3,83 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,97 (m, ÍH); 2,31 (s, 3H); 1,73 (m,2H); 1,80-1,10 (m, 6H); 0,88 (t, 3H). MS (m/z): 391 [MH]+.
1-6-4 2,4-dichlor- fenyl ch3 rr N 1 www NMR (1¾ CDC13): δ 7,44 (d, ÍH); 7,35 (d, ÍH); 7,25 (dd, ÍH); 4,25 (d, 2H); 3,87 (t, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,64 (d, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,24 (d, 6H). MS (m/z): 393 [MH]+.
«· ···· ·· ·
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
1-6-5 2,4-dichlorfenyl ch3 f; MS (m/z): 381 [MH]+ (2C1).
I
1 WWW
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-7)
Ri
(1-7)
7-(2,4-Dichlorfenyl')-4-[(2R,5R')_-2,5-dimethylpyrrolidin-1 -yl]-2-methyl-6,7-dihydro-5HpyrroloRJ-dlpyrirnidin (1-7-3)
Směs meziproduktu 8 (11,8 mg) a (2R,5R)-(-)-trans-2,5-dimethyl-pyrrolidinu (150 μΐ) se zahřívala na 160 °C v nádobě s bezpečnostním uzávěrem 18 hodin. Surový olej se přímo vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 19:1) za vzniku požadované sloučeniny jako žlutého oleje (7 mg).
Sloučeniny 1-7-1, 1-7-2, 1-7-4 a 1-7-5, jejichž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-7, se připravily analogicky tak, že se vycházelo z příslušných aminů.
Veškerá analytická data jsou uvedena v následující Tabulce 1-7.
Tabulka 1-7
Slouč.
č.
R2-R3
Analytické údaje
• · φ · « φ · φ • · · * · • * φ φ φ ·« φφ φ · • φ φ φ »♦· ·
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
1-7-1 2,4-dichlorfenyl ch3 Q 1 NMR (1¾ CDCI3): δ 7,42 (d, ÍH); 7,36 (d, ÍH); 7,24 (dd, ÍH); 3,83 (t, 2H); 3,66 (t, 4H); 3,35 (t, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,92 (m, 4H). MSfm/z): 349 [Mílf (2C1).
1-7-2 2,4-dichlorfenyl ch3 F 1 </vww NMR (¾ CDCI3): δ 7,42 (d, ÍH); 7,37 (d, ÍH); 7,24 (dd, ÍH); 4,39 (m, ÍH); 3,88 (m, 2H); 3,76 (m, ÍH); 3,60 (m, ÍH); 3,30 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,06 (m, 2H); 1,90 (m, ÍH); 1,65 (m, ÍH); 1,21 (d, 3H). MS (m/z): 363 [MH]+ (2C1).
1-7-3 2,4-dichlorfenyl ch3 .......< A NMR^H, CDCI3): δ 7,41 (d, ÍH); 7,39 (d, ÍH); 7,24 (dd, ÍH); 4,4 (m, 2H); 3,9-3,8 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,18 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,13 (d, 6H). MS (m/z): 377 [MH]+ (2C1).
1-7-4 2,4-dichlorfenyl ch3 /°\....... N MS (m/z): 437 [MH]+ (2C1).
1-7-5 2,4-dichlor- fenyl ch3 FF •ΛΛΛΛ/V NMR (JH, CDC13): δ 7,44 (d, ÍH); 7,34 (d, ÍH); 7,26 (dd, ÍH); 7,12 (bs, ÍH); 5,29 (bs, ÍH); 4,62 (bm, ÍH); 3,86 (t, 2H); 3,81 (m, ÍH); 3,60 (m, ÍH); 3,36 (m, 2H); 2,81 (dd, ÍH); 2,32 (s, 3H); 2,24 (dd, ÍH); 2,01 (m, 4H). MS (m/z): 406 [MH]+ (2C1).
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-8) r5
Rí
N^N(1-8) φφ ·« ···· • · · • · » • · · · • · · · φφ ·· ·· »
Φ Φ
Φ ΦΦΦ • · «Φ··
Φ Φ ·
ΦΦ Φ
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly připraveny postupem uvedeným výše pro sloučeniny o obecném vzorci (1-7).
Veškerá analytická data jsou uvedena v následující Tabulce 1-8.
Tabulka 1-8
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
1-8-1 2,4-dichlorfenyl ch3 XX 1 WWW NMR(iH, CDCI3): δ 7,43 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 5,80 (s, 2H); 4,94 (q, 2H); 2,84 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,42 (d, 6H). MS (m/z): 375 [MH]+ (20).
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-9)
Ri
N
N
(1-9)
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly připraveny postupem uvedeným pro příklady uvedené níže (příklad 1-10-1) s použitím příslušného derivátu pyrrolu nebo indolu. Veškerá analytická data jsou uvedena v následující Tabulce 1-9.
Tabulka 1-9
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
1-9-1 2,4-dichlorfenyl ch3 0 N WWW NMR (Ή, CDCI3): δ 7,54 (t, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 6,37 (t, 2H); 4,04 (t, 2H); 3,44 (t, 2H); 2,46 (s, 3H). MS (m/z): 375 [MH]+ (20).
Slouč. č. R Ri r2-r3- Analytické údaje
1-9-2 2,4-dichlorfenyl ch3 NMR (‘H, CDC13): δ 8,24 (d, ÍH); 7,61 (d, ÍH); 7,53 (d, ÍH); 7,52 (d, ÍH); 7,41 (d, ÍH); 7,35 (dd, ÍH); 7,26 (dd, ÍH); 6,67 (d, ÍH); 4,06 (t, 2H); 3,37 (t, 211); 2,55 (s, 311). MS (m/z): 429 [MH]+ (3C1).
1-9-2 2,4-dichlorfenyl ch3 1 vWVW NMR (’Η, CDC13): δ 7,49 (d, ÍH); 7,39 (d, ÍH); 7,32 (dd, ÍH); 6,62 (s, ÍH); 5,87 (s, ÍH); 3,99 (t, 2H); 3,27 (t, 2H); 2,44 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,07 (s, 3H). MS (m/z): 373 [MH]+ (2C1).
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-10)
I
R (1-10)
7-(2,4-Dichlorfenvl)-2-methyl-4-(3-thiazol-2-vl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihvdro-5H-pvrrolo[2,3d]pyrimidin-4-vl1 (1-10-1)
2-(lH-pyrazol-3-yl)-thiazol (22 mg) se přidal k suspenzi NaH 80 %/olej (4 mg) v bezvodém DMF (300 μΐ). Po 30 minutách míchání se přidal meziprodukt 8 (15 mg) při pokojové teplotě a výsledná směs se zahřívala na 110 °C 3 hodiny. Reakční směs se poté zkoncentrovala ve vakuu a zbytek se zředil H2O a extrahoval se CH2C12 (3x5 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SC>4, pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Požadovaná sloučenina se získala chromatografickým vyčištěním (silikagel, cHex/EtOAc 4:1) jako bílá pevná látka (16,5 mg).
Sloučeniny 1-1-6, 1-9-1, 1-9-2, 1-9-3, 1-10-4, 1-10-5, 1-10-12, 1-10-13, 1-10-20, 1-10-21,
1-10-24, 1-10-25, 1-10-26 jejichž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-10, se připravily analogicky tak, že se vycházelo z příslušného derivátu aminu, pyrrolu nebo pyrazolu.
7-(2,4-Bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-4-(3-thiazol-2-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolor2,3-dlpyrimidin (1-10-2)
K suspenzi NaH 80 %/olej (3,54 mmol, 3,0 ekv.) v bezvodém DMF (300 μΐ) se přidal pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě 2-(lH-pyrazol-3-yl)-thiazol (538 mg, 3,54 mmol, 3 ekv.). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Poté se přidal při pokojové teplotě meziprodukt 18 (450 mg, 1,18 mmol) a reakční směs se zahřívala na 100 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 4 hodiny. Poté se ochladila a nalila se do EtOAc. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaCl (3x) a vysušila se nad Na2SO4. Pevná • ·
• · · · • · · · · • · · • · · látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, Toluen/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (535 mg, 99 %).
Sloučeniny 1-10-31, 1-10-32, 1-10-33, 1-10,37 a 1-10-40, jejichž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-10, se připravily analogicky tak, že se vycházelo po řadě z 4(lH-pyrazol-3-yl)-morfolinu (j. Org. Chem., 1984, 269-276), 3-(lH-pyrazol-3-yl)-pyridinu (Bioorg.Med.Chem.Lett., 2000, 1211-1214), 2-(lH-pyrazol-3-yl)-pyrazinu (Tet.Lett., 1999, 4779-4782), 3-(lH-imidazol-2-yl)-lH-pyrazol (J.Het.Chem., 1989, 893) a 5-(lH-pyrazol-3yl)-oxazol (Tet.Lett., 1972, 2369-2372) místo 2-(lH-pyrazol-3-yl)-thiazolu.
Sloučeniny 1-10-35 a 1-10-38, jejichž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-10, se připravily analogicky tak, že se vycházelo zethylesteru kyseliny lH-pyrazole-3kyrboxylové místo 2-(lH-pyrazol-3-yl)-thiazolu. Esterová skupina se poté přemění v odpovídající N-methyltriazol a oxadiazol postupy známými z literatury. (J.Het.Chem., 1986, 1391).
Sloučenina 1-10-36, jejíž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-10, se připravily metylací sloučeniny 1-10-37 s použitím NaH jako báze a methyljodidu jako metylačního činidla.
Sloučeniny 1-10-29, 1-10-34 a 1-10-39, jejichž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-10, se připravily analogicky tak, že se vycházelo po řadě z 2-amino-3,5-dichlorpyridinu, 2-amino-3-chlor-5-trifluormethylpyridinu a 3-amino-2-trifluormethylpyridinu místo 2,4-bis-trifluormethyl-anilinu při přípravě meziproduktu 54.
7-(2,4-Dichlorfenyb-2-methvl-4-(3-trifluormethyl-ovrazoI-l-yl)-6,7-dihydro-5H-pvnOloF2,3dlpyrimidin (1-10-5)
K suspenzi NaH 80 %/olej (6 mg) v bezvodém DMF se přidal pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě 3-(trifluormethyl)pyrazol (20 mg). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě dokud se nepřestal vyvíjet plyn. Poté se přidal při pokojové teplotě meziprodukt 8 (15 mg) a reakční směs se zahřívala na 100 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 4 hodiny.
Poté se ochladila a nalila se do EtOAc. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaCl (3x) a vysušila se nad Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny jako žluté pevné látky (0,011 g).
• ·
7-(2-Brom-4-izopropyl-fenyl)-2-methyl-4-(3-trifluormethyl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d1pyrimidin (1-10-6)
3-(Trifluormethyl)pyrazol (22,7 mg) se přidal k suspenzi NaH (80 % v minerálním oleji, 5 mg) v bezvodém DMF (0,5 ml) při 0 °C. Po 10 minutách se přidal meziprodukt 13 (20 mg) a výsledná směs se zahřívala v baňce s bezpečnostním uzávěrem na 100 °C 4 hodiny. Reakční směs se poté nalila do vody a extrahovala se EtOAc (3x5 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala, rozpouštědlo se odpařilo a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny (12 mg) j ako průzračného olej e.
7-(2,4-Dichlorfenyl)-4-(5-izopropyl-3-trifluormethvl-pvrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihvdro-5Hpyrrolof2,3-dlpyrimidin a 7-(2,4-Dichlorfenyl)-4-(3-izopropyl-3-trifluormethyl-pyrazol-1 -yl)2- methyl-6,7-dihvdro-5H-pvrrolor2,3-dlpyrimidin (1-10-7)
K roztoku meziproduktu 8 (22 mg) v bezvodém MeOH (0,7 ml) se při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku přidal hydrazin monohydrát (34 μΐ). Reakční směs se zahřívala v baňce s bezpečnostním uzávěrem na 130 °C 18 hodin. Poté se ochladila na p.t. a rozpouštědlo se odpařilo do sucha ve vakuu. Získaný olej se rozpustil v bezvodém EtOH (0,7 ml) a přidal se l,l,l-trifluormethyl-5-methylhexandion (26 mg). Reakční směs se zahřívala v baňce s bezpečnostním uzávěrem na 110 °C 18 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo a surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny (14 mg) jako směs regioizomerů: 5-izopropyl-3-trifluormethyl-pyrazolu (60 %) a
3- izopropyl-5-trifluormethyl-pyrazolu (40 %).
4- (4-Brom-5-methvl-trifluormethvl-pvrazol-l-vl)-7-(2,4-dichlorfenvl')-2-methyl-6,7-dihydro5H-pvrroloí2,3-d1pyrimidin (1-10-8)
4-Brom-5-methyl-3-trifluormethyl-lH-pyrazol (48 mg) se přidal k suspenzi NaH (80 % v minerálním oleji, 4 mg) v bezvodém DMF (300 μΐ). Po 30 minutách míchání se při pokojové teplotě přidal meziprodukt 8 (15 mg) a výsledná směs se zahřívala na 110 °C 3 hodiny. Reakční směs se poté zkoncentrovala ve vakuu a zbytek se zředil vodou a extrahoval se CH2CI2 (3x5 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4, pevné částice se odfiltrovaly, rozpouštědlo se odpařilo. Požadovaná sloučenina se získala po vyčištění bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) jako bílá pevná látka (12 mg).
»· · · • · ·
7-(2,4-Dichlorfenyl)-4-(3-ethyl-5-trifluormethylpyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin (1-10-9)
Roztok meziproduktu 8 (21 mg) a monohydrátu hydrazinu (65 μΐ) v bezvodém MeOH (300 μΐ) se zahřívala na 130 °C 6 hodin. Směs se zkoncentrovala va vakuu a zbytek se rozpustil v EtOH (300 μΐ). Přidal se l,l,l-trifluor-2,4-hexandion (32 mg) a roztok se míchal při 120 °C 18 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 96:4), Požadovaná sloučenina se získala jako bezbarvý olej (5 mg).
7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-methvl-4-('3-methvl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3dlpyrimidin (1-10-10)
K suspenzi NaH 80 %/olej (5,5 mg, 3 ekv.) v bezvodém DMF (0,3 ml) se přidal pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě 3-methyl-pyrazol (16 mg, 3 ekv.) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Poté se přidal meziprodukt 8 (20 mg, 0,064 mmol) a reakční směs se zahřívala na 100 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 6 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se jímal H2O a extrahoval se CH2C12 (3x). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4, pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (17,5 mg, 76 %) spolu s malým množstvím jejího 5-methyl-pyrazol izomeru (příklad 1-10-12,1 mg, 6 %).
7-(2,4-Dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3dlpyrimidin (1-10-11)
K suspenzi NaH 80 %/olej (5 mg, 3 ekv.) v bezvodém DMF se přidal pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě 3,5-dimethyl-pyrazol (14 mg, 3 ekv.) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 20 minut. Poté se přidal meziprodukt 8 (15 mg, 0,048 mmol) a reakční směs se zahřívala na 100 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 18 hodin. Poté se ochladila na p.t. a nalila se do směsi EtOAc/nasycený vodný roztok NaCl. Fáze se oddělily a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaCl (2x) a vysušila se nad Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (9 mg).
7-(2,4-Dichlorfenyl)-4-(3-ethoxy-5-methyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihvdro-5Hpyrrolo [2,3-dlpyrimidin (1-10-14)
K suspenzi NaH 80 %/olej (4 mg, 3 ekv.) v bezvodém DMF se přidal pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě 3-ethoxy-5-methyl-pyrazol (18 mg, 3 ekv.) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě dokud se nepřestal vyvíjet plyn (20 minut). Poté se přidal meziprodukt 8 (15 mg, 0,048 mmol) a reakční směs se zahřívala na 100 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 4 hodiny. Poté se ochladila a rozdělila se mezi EtOAc a nasycený vodný roztok NaCI. Fáze se oddělily a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaCI (2x) a vysušila se nad Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny jako žluté pevné látky (6 mg).
7-(2,4-Dichlorfenyl)-4-(3 -dimethoxymethyl-pyrazol-1 -yl)-2-methyl-6,7-dihvdro-5Hpyrrolo[2,3-dlpyrimidin (1-10-15)
K suspenzi NaH 80 %/olej (4 mg, 3 ekv.) v bezvodém DMF (0,3 ml) se přidal pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě dimethylacetal pyrazol-3-karboxaldehydu (20,5 mg, 3 ekv.) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Poté se přidal meziprodukt 8 (15 mg, 0,048 mmol) a reakční směs se zahřívala na 100 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se jímal H2O a extrahoval se CH2C12 (3x). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SC>4, pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (16 mg, 80 %).
7-(2,4-Dichlorfenyl)-4-(3-ethyl-5-trifluormethylpyrazol-l-vl)-2-metb.yl-6,7-dihydro-5Hpyrrolor2,3-d1pvrimidin (1-10-16)
Roztok meziproduktu 8 (21 mg, 0,067 mmol) a monohydrátu hydrazinu (65 μΐ, 1,34 mmol) v bezvodém MeOH (300 μΐ) se zahříval na 130 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 6 hodin. Směs se zkoncentrovala va vakuu a k surovému produktu rozpuštěnému v EtOH (300 μΐ) se přidal l,l,l-trifluor-2,4-hexandion (32 mg, 0,113 mmol). Roztok se míchal při 120 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 96:4). Požadovaná sloučenina se získala jako průzračný olej (5 mg).
7-(2,4-Dichlorfenyl)-4-(3-ethoxy-5-methvl-pyrazol-l-vl)-2-methyl-6,7-dihvdro-5Hpyrrolo[2,3-d1pyrimidin (1-10-17)
K suspenzi NaH 80 %/olej (6 mg) v bezvodém DMF se přidal pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě 3-methyl-5-(trifluormethyl)pyrazol (22 mg). Reakční směs se míchala při «·· ·· «· ·· ·· pokojové teplotě dokud se nepřestal vyvíjet plyn (20 minut). Poté se přidal meziprodukt 8 (15 mg) a reakční směs se zahřívala na 100 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 18 hodin. Poté se ochladila a nalila se do EtOAc. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaCl (3x5 ml) a vysušila se nad Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny jako žluté pevné látky (0,013 g).
4-(4-Brom-3-methylpvrazol-l-yl)-7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methvl-6,7-dihydro-5H-pyrroloí2,3dlpyrimidin (1-10-18)
K suspenzi NaH 80 %/olej (6 mg) v bezvodém DMF se přidal pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě 3-methyl-4-brompyrazol (23 mg). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě dokud se nepřestal vyvíjet plyn (20 minut). Poté se přidal meziprodukt 8 (15 mg) a reakční směs se zahřívala na 100 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 4 hodiny. Poté se ochladila a nalila se do EtOAc. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaCl (3x5 ml) a vysušila se nad Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 90:10). Požadovaná sloučenina se získala j ako žlutá pevná látka (0,018 g).
4-(4-Brom-pyrazol-l-vl)-7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methvl-6,7-dihydro-5H-pyrrolor2,3dlpyrimidin (1-10-19)
4-Brom-pyrazol (21 mg) se přidal k suspenzi NaH (80 % v minerálním oleji, 4 mg) v bezvodém DMF (300 μΐ). Po 30 minutách míchání se při pokojové teplotě přidal meziprodukt 8 (15 mg) a výsledná směs se zahřívala na 110 °C 3 hodiny. Reakční směs se poté zkoncentrovala ve vakuu a zbytek se zředil H2O a extrahoval se CH2C12 (3x5 ml). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4, pevné částice se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Požadovaná sloučenina se získala po dvojitém vyčištění bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) jako bílá pevná látka (3,5 mg).
7-(2,4-Dichlorfenyl)-4-í3-(4-fluorfenyl)pyrazol-l-vll-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pynOloí2,3dlpyrimidin (1-10-22)
3-(3-fluorfenyl)-pyrazol (3 ekv., 0,19 mmol) se přidal k suspenzi NaH (80 % v minerálním oleji, 6 mg, 3 ekv.) v bezvodém DMF (0,5 ml). Po 10 minutách se přidal meziprodukt 8 (20 mg, 0,064 mmol) a roztok se zahříval v nádobě s bezpečnostním uzávěrem na 100 °C hodiny. Reakční směs se poté zředila vodou a extrahovala se EtOAc (3x). Kombinované ♦ · · • · · · · «·· ·· ·· «» · • · • · · • · · · • · · • · · organické extrakty se vysušily nad Na2SO4, pevné částice se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 90:10). Požadovaná sloučenina se získala jako bílá pevná látka (79 %).
7-(2,4-Diehlorfenyl)-4-13-(4-ohlorfenyl)pyraz&l-l-vfi“2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolor2,3dlpyrimidin (1-10-23)
3-(3-chlorfenyl)-pyrazol (3 ekv., 0,19 mmol) se přidal k suspenzi NaH (80 % v minerálním oleji, 6 mg, 3 ekv.) v bezvodém DMF (0,5 ml). Po 10 minutách se přidal meziprodukt 8 (20 mg, 0,064 mmol) a roztok se zahříval v nádobě s bezpečnostním uzávěrem na 100 °C 3 hodiny. Reakční směs se poté zředila vodou a extrahovala se EtOAc (3x). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4, pevné částice se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 90:10). Požadovaná sloučenina se získala jako bílá pevná látka (60 %).
l-í7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-methvl-6,7-dihvdro-5H-pvrrolo[2,3-dlpvrimidin-4-vl1-lH-pvrazol3-karbonitril (1-10-27)
K suspenzi NaH 80 %/olej (4 mg, 3 ekv.) v bezvodém DMF (0,3 ml) se přidal pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě 3-kyanopyrazol (14 mg, 3 ekv.) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Poté se přidal meziprodukt 8 (15 mg, 0,048 mmol) a reakční směs se míchala při 100 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se jímal H2O a extrahoval se CH2C12 (3x). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4, pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (11 mg, 62 %).
N-{5-Cyklopropvl-2-r7-(2,4-dichlorfenvl)-2-methyl-7H-pyrroloí2,3-d1pvrimidin-4-vl1-2Hpyrazol-3-yl} acetamid (1-10-28)
K suspenzi NaH 95 %/olej (3,7 mg) v bezvodém DMF (0,5 ml) se přidal N-(5-cyklopropyl2H-pyrazol-3-yl)-acetamid (24 mg) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 20 minut. Poté se přidal meziprodukt 8 (15 mg) a roztok se zahříval v baňce s bezpečnostním uzávěrem na 70 až 140 °C 23 hodiny. Poté se rozdělil mezi H2O a EtOAc. Organická vrstva se promyla solankou, vysušila se nad Na2SO4, a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surová sloučenina se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 2:8) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (14 mg).
Veškerá analytická data jsou uvedena v následující Tabulce 1-10.
• · · • · ·
Φ · · • · · ·
Μ ··
Tabulka 1-10
Slouč. č. R Ri r2-r3- Analytické údaje
1-10-1 2,4-dichlorfenyl CHj p N' NMR(’H, CDC13): δ 8,74 (d, ÍH); 7,91 (d, ÍH); 7,53 (d, ÍH); 7,40 (d, ÍH); 7,37 (d, ÍH); 7,34 (dd, ÍH); 7,07 (d, ÍH); 4,11 (t, 2H); 3,77 (t, 2H); 2,53 (s, 3H). MS (m/z): 429 [MH]+.
1-10-2 2,4-bis- trifluor- methylfenyl ch3 P N' χΖ\ΛΖ\Λ/ν» NMR (]H, CDC13): δ 8,69 (d, ÍH); 8,06 (bs, ÍH); 7,93 (bd, ÍH); 7,91 (d, ÍH); 7,59 (d, ÍH); 7,37 (d, ÍH); 7,05 (d, ÍH); 4,06 (t, 2H); 3,79 (t, 2H). MS (m/z): 497 [MH]+.
1-10-3 2,4-dichlorfenyl ch3 N V— s p N' 1 NMR (’Η, CDC13): δ 8,63 (d, ÍH); 7,50 (d, ÍH); 7,38 (d, ÍH); 7,32 (dd, ÍH); 6,59 (d, ÍH); 4,05 (t, 2H); 3,69 (t, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 2,46 (s, 3H). MS (m/z): 457 [MH]+ (20).
1-10-4 2,4-dichlorfenyl ch3 pp JU n' NMR (Ή, CDC13): δ 9,62 (d, ÍH); 7,52 (d, ÍH); 7,43 (dd, ÍH); 7,40 (d, ÍH); 7,33 (dd, ÍH); 7,31 (dd, ÍH); 7,10 (dd, ÍH); 6,68 (d, ÍH); 4,07 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 2,48 (s, 3H). MS (m/z): 428 [MH]+ (2C1).
1-10-5 2,4-dichlorfenyl ch3 cf3 N' 1 ✓WVW NMR (’H, CDC13): δ 8,65 (m, ÍH); 7,51 (d, ÍH); 7,38 (d, ÍH); 7,33 (dd, ÍH); 6,68 (m, ÍH); 4,04 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 2,46 (s, 3H). IR (, cm'1): 1570,1626. MS (m/z): 428 [MH]+ (20).
• «·
Slouč. č. R Ri r2-r3- Analytické údaje
1-10-6 2-brom-4-izo- propylfenyl ch3 cf3 ří N' ΛΛΛ/W NMR (‘H, CDC13): δ 8,67 (m, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 6,69 (d, 1H); 4,05 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 2,93 (m, 1H); 2,47 (s, 3H); 1,28 (d, 6H). MS (m/z): 466 [MH]+, lBr.
1-10-7 2,4-dichlorfenyl ch3 CF3 TWWV' Izomer 1 (5-izopropvl-3-triíluormethyl): δ 7,52 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,34 (dd, 1H); 6,47 (s, 1H); 4,03 (t, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,53 (t, 2H); 2,45 (s, 3H); 1,33 (d, 3H); 1,31 (d, 3H). Izomer 2 (3-izopropvl-5-triíluormethyl): δ 7,51 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,31 (dd, 1H); 6,69 (s, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,03 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 1,33 (d, 3H); 1,31 (d, 3H). MS (m/z): 456 [MH]+.
1-10-8 2,4-dichlor- fenyl ch3 Br CF3 Ν' 1 WWW NMR (1¾ CDC13): δ 7,52 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,33 (dd, 1H); 4,03 (t, 2H); 3,52 (t, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,45 (s, 3H). MS (m/z): 506 [MH]+.
1-10-9 2,4-dichlorfenyl ch3 Gď N WWW NMR CH, CDC13): δ 7,51 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 6,68 (s, 1H); 4,03 (t, 2H); 3,53 (t, 2H); 2,73 (q, 2H); 2,45 (s, 3H); 1,31 (t, 3H). MS (m/z): 442 [MH]+.
1-10-10 2,4-dichlor- fenyl ch3 Pn n' 1 www NMR CH, CDC13): δ 8,49 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,31 (dd, 1H); 6,23 (d, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,64 (t, 2H); 2,46 (s, 3H); 2,37 (s, 3H). MS (m/z): 360 [MH]+ (2C1).
1-10-11 2,4-dichlorfenyl ch3 T WWW NMR (‘Η, CDC13): δ 7,59 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 6,17 (bd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,55 (t, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,46 (s, 3H). MS (m/z): 360 [MH]+ (2C1).
• · • · *
AA · • A A • · · ♦ • · A A • · A • · A • A
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
1-10-12 2,4-dichlorfenyl ch3 N' 1 WWW NMR (1¾ CDCb): δ 7,49 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H); 5,96 (s, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,54 (t, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,27 (s, 3H). MS (m/z): 374 [MÍ T] ' 2C1.
1-10-13 2,4-dichlorfenyl ch3 Sí xn' www NMR (ÁH, CDCb): δ 8,38 (m, 1H); 7,58 (bs, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 2,46 (s, 2H); 2,17 (s, 3H). MS (m/z): 360 [MH]+ (20).
1-10-14 2,4-dichlor- fenyl ch3 0-^ ' N' 1 WWW NMR (Ή, CDCb): δ 7,48 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,29 (dd, 1H); 5,63 (s, 1H); 4,26 (q, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,57 (t, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 1,40 (t, 3H). MS (m/z): 404 [MH]+ (2C1).
1-10-15 2,4-dichlorfenyl ch3 7 °\ / / 0 n' 1 i/lA/VW NMR (1¾ CDCb): δ 8,56 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,31 (dd, 1H); 6,51 (d, 1H); 550 (s, 1H); 4,02 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,43 (s, 6H); 2,46 (s, 3H). MS (m/z): 420 [MH]+ (2C1).
1-10-16 2,4-dichlor- fenyl ch3 CFa^ N' 1 www* NMR (}Η, CDCb): δ 7,51 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 6,68 (s, 1H); 4,03 (t, 2H); 3,53 (t, 2H); 2,73 (q, 2H); 2,45 (s, 3H); 1,31 (t, 3H). MS (m/z): 442 [MH]+.
1-10-17 2,4-dichlorfenyl ch3 CF3 1 www NMR (Ή, CDCb): δ 7,52 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,33 (dd, 1H); 6,43 (s, 1H); 4,03 (t, 2H); 3,55 (t, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,46 (s, 3H). MS (m/z): 428 [MH]+.
1-10-18 2,4-dichlorfenyl ch3 Br / N' www NMR (1¾ CDC13): δ 8,55 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,31 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,59 (t, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,31 (s, 3H). MS (m/z): 440 [MH]+.
··· ·· ·· ·· ·» · • · · ♦ * · · • · ···♦ ·· ·
Slouč. č. R Ri r2-r3- Analytické údaje
1-10-19 2,4-dichlorfenyl ch3 Br H N' 1 WWW NMR (1¾ CDC13): δ 8,63 (s, 1H); 7,68 (s, 1Z); 7,50 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 4,03 (t, 2H); 3,59 (t, 2H); 2,44 (s, 3H). MS (m/z): 424 [Mi I]/
1-10-20 2,4-dichlorfenyl ch3 02N Cl H N' ,ΛΛΛΛΑΛ NMR (Ή, CDC13): δ 8,70 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3-7,2 (m, 2H); 4,00 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 2,40 (s, 3H). MS (m/z): 424 [MH]+ (3Cl).
1-10-21 2,4-dichlorfenyl ch3 02N Br H < N N' wvwv NMR (1¾ CDC13): δ 8,80 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3-7,2 (m, 2H); 4,05 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 2,50 (s, 3H). MS (m/z): 424 [MH]+ (1C1, lBr).
1-10-22 2,4-dichlor- fenyl ch3 F // 4 {n n' 1 www NMR (1¾ CDC13): δ 8,64 (d, 1H); 7,88 (dd, 2H); 7,51 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,13 (t, 2H); 6,72 (d,lH); 4,07 (t, 2H); 3,77 (t, 2H); 2,48 (s, 3H). MS (m/z): 440 [MH]+ (2C1).
1-10-23 2,4-dichlor- fenyl ch3 Cl N' www NMR (Ή, CDC13): δ 8,64 (d, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,51 (d, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,32 (dd, 1H); 6,75 (d, 1H); 4,07 (t, 2H); 3,76 (t, 2H); 2,48 (s, 3H). MS (m/z): 456 [MH]+ (3C1).
1-10-24 2,4-dichlorfenyl ch3 /—/ no2 < n N' 1 www_ NMR (Ή, CDC13): δ 8,67 (d, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,62 (dt, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,31 (dd, 1H); 6,69 (d, 1H); 4,05 (t, 2H); 3,57 (t,2H); 2,46 (s, 3H). MS (m/z): 467 [MH]+ (1C1).
• · ···· ·♦· ·
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
1-10-25 2,4-dichlorfenyl ch3 o2n (A °“ N' MAW NMR (XH, CDC13): δ 9,00 (d, 1H); 8,67 (d, 1H); 8,24 (dd, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 4,10 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 3,80 (t, 1H); 2,48 (s, 3H). MS (m/z): 497 [MH]+ (2C1).
1-10-26 2,4-dichlor- fenyl ch3 λ-Ν Γ N' NMR (1¾ CDC13): δ 8,87 (d, 1H); 8,77 (d, 2H); 8,31 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,06 (d, 1H); 4,14 (t, 2H); 3,78 (t,2H); 2,52 (s, 3H). MS (m/z): 423 [MH]+ (2C1).
1-10-27 2,4-dichlorfenyl ch3 CN rt N' yvww NMR (XH, CDCb): δ 8,74 (d, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,4-7,3 (m, 2H); 6,83 (d, 1H); 4,09 (t, 2H); 3,66 (t, 2H); 2,49 (s, 3H). MS (m/z): 371 [MH]+ (2C1).
1-10-28 2,4-dichlor- fenyl ch3 vA 1 H 7WWV- NMR (1¾ CDC13): δ 7,62 (bs, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 6,46 (s, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,47 (t, 2H); 2,83 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,03-0,8 (m, 4H). IR(CDC13, cm'1): 3432, 1691. MS (m/z): 443 [MH]+.
1-10-29 2-(3,5-dichlor- pyridin) ch3 N^A ^N Ν' 1 NMR (XH, CDC13): δ 8,69 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 4,27 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 2,56 (s, 3H). MS (m/z): 430 [M]+.
1-10-30 3-(2,6-bis- methoxy- pyridin) ch3 N^ /f~N N' 1 _>αλλλαρ_ NMR (jH, CDC13): δ 8,70 (ba, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 6,39 (d, 1H); 4,04 (t, 2H); 3,96 (t, 3H); 3,94 (t, 3H); 3,69 (t, 2H); 2,51 (s, 3H). MS (m/z): 422 [MH]+.
• φ φ ··· φφ
ΦΦ φφφφ φφ * • φφφ φ φφφφ φφφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ ·
Slouč. Č. R Ri r2-r3- Analytické údaje
1-10-31 2,4-bis- tríťluor- methylfenyl ch3 r— 0 N-V fí N' 1 WWW NMR (Ή, CDC13): δ 8,46 (d, 1H); 8,02 (bs, 1H); 7,9 (bd, 1H); 7,56 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 3,98 (t, 2H); 3,87 (t, 4H); 2,41 (s, 3H). MS (m/z): 500 [MH]+.
1-10-32 2,4-bis- trifluor- methylfenyl ch3 /N N' www NMR (!Η, CDC13): δ 9,17 (bs, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,62 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,06 (bs, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,41 (dd, 1H); 6,84 (d, 1H); 4,06 (t, 2H); 3,82 (t, 2H); 2,47 (s, 3H). MS (m/z): 491 [MH]+.
1-10-33 2,4-bis- trifluor- methylfenyl ch3 o V=N WWW NMR (!H, CDC13): δ 9,36 (d, 1H); 8,73 (d, 1H); 8,61 (dd, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,06 (sa, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 4,07 (t, 2H); 3,82 (t, 2H); 2,47 (s, 3H). MS (m/z): 492 [MH]+.
1-10-34 2-(3-chlor-5- trifluor- methyl- pyridin) ch3 N' WWW* NMR (1¾ DMSO-dg): δ 8,70 (d, 1H); 8,63 (d, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 4,35 (t, 2H); 3,76 (t, 2H); 2,55 (s, 3H). MS (m/z): 464 [M]+.
1-10-35 2,4-bis- trifluor- methylfenyl ch3 N N' _/ \ Ν' www NMR (1¾ CDC13): δ 8,76 (d, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 4,16 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 3,69 (t, 2H); 2,47 (s, 3H). MS (m/z): 495 [MH]+.
• · • · • ·<
·· ····
Slouč. č. R Ri r2-r3- Analytické údaje
1-10-36 2,4-bis- trifluor- methylfenyl ch3 _/ \ N' 1 www NMR (1¾ CDC13): δ 8,72 (d, IH); 8,06 (d, IH); 7,94 (dd, IH); 7,58 (d, IH); 7,5 (broad, IH); 7,30 (bs, IH); 4,19 (s, 3H);4,04(t, 2H);3,70(t, 2H); 2,46 (s, 3H). MS (m/z): 494 [MH]+, 238, 414.
1-10-37 2,4-bis- trifluor- methylfenyl ch3 Ju o N' WWW NMR (1¾ CDC13): δ 8,63 (d, IH); 8,05 (d, IH); 7,92 (dd, IH); 7,57 (d, IH); 7,22 (s, 2H); 7,21 (bs, IH); 4,03 (t, 2H); 3,74 (t, 2H); 2,44 (s, 3H). MS (m/z): 480 [MH]+, 414.
1-10-38 2,4-bistrifluor-. methylfenyl ch3 N Ν' Ά JU /^N N' 1 www NMR (!H, CDC13): δ 8,76 (d, IH); 8,50 (s, IH); 8,04 (s, IH); 7,93 (d, IH); 7,57 (d, IH); 7,12 (d, IH); 4,05 (t, 2H); 3,77 (t, 2H); 2,45 (s, 3H). MS (m/z): 482 [MH]+.
1-10-39 3-(2trifluor- methylpyridin) ch3 n% N' 1 www NMR (¾ CDC13): δ 8,97 (s, IH); 8,79 (d, IH); 8,70 (d, IH); 7,91 (d, IH); 7,62 (s, IH); 7,31 (d, IH); 7,00 (d, IH); 4,16 (t, 2H); 3,78 (t, 2H); 2,52 (s, 3H). MS (m/z): 430 [MH]+.
1-10-40 2,4-bis- trifluor- methylfenyl ch3 N N' i www NMR (Ή, Aceton-dg): δ 8,76 (d, IH); 8,28 (s, IH); 8,20 (m, 2H); 7,95 (d, IH); 7,61 (s, IH); 6,91 (d, IH); 4,17 (t, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 2,35 (s, 3H). MS (m/z): 481 [MH]+.
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-11) ·· ····
R (1-11)
7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-methyl-4-(3-trifluormethyl(l,2,4)triazol-l-vl)-6,7-dihydro-5Hpynoloí2,3-d1pyrimidin (1-11-2)
Roztok meziproduktu 8 (30 mg, 0,095 mmol) a monohydrátu hydrazinu (0,095 mmol) v bezvodém MeOH (950 μΐ) se zahříval na 130 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 6 hodin. Směs se poté odpařila do sucha a takto získaný surový produkt spolu s formyltrifluoracetylimidem (43 mg, 0,3 mmol) v N-methylpyrrolidonem (200 μΐ) se zahřívaly na 100 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 5 hodin. Směs se poté zředila studenou solankou a extrahovala se EtOAc (3x). Kombinované organické extrakty se vysušily nad Na2SO4, pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, EtOAc/cHex 9:1) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (99 %).
Sloučenina 1-11-1, jejíž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-11, se připravily analogicky tak, že se použil diacetamid místo formyltrifluoracetylimidu.
Veškeré analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-11
Tabulka 1-11
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
1-11-1 2,4-dichlorfenyl ch3 NU\ £/ N N 1 _ ..-^ΛΛΛΛΖ»_ NMR (!H, CDCI3): δ 7,51 (d, IH); 7,37 (d, IH); 7,33 (dd, IH); 4,02 (t, 2H); 3,54 (t, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,40 (s, 3H). MS (m/z): 375 [MH]+.
• 9 •9 9999 • ·
9 9 • 9999 • 9 «999 99 9
9« 99 99 9
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
1-11-2 2,4-dichlor- fenyl ch3 CF3 N-/ XN T WWW NMR (Ή, CDC13): δ 8,13 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 4,08 (t, 2H); 3,48 (t, 2H); 2,47 (s, 3H). MS (m/z): 415 [MH]+ (2C1).
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (1-12)
I
R (1-12)
7-(2,4-Dichlorfenvl)-2-methvl-4-f2-methyl-imidazol-l-vl)-6,7-dihydro-5H-pvrrolor2,3dlpyrimidin (1-12-3)
K suspenzi NaH 80 %/olej (3 mg, 2 ekv.) v bezvodém DMF se přidal pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě 2-methyl-imidazol (8 mg, 2 ekv.) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 20 minut. Poté se přidal meziprodukt 8 (15 mg, 0,048 mmol) a reakční směs se zahřívala na 80 °C (v baňce se šroubovacím uzávěrem) 90 minut. Poté se ochladila a nalila se do směsi EtOAc/nasycený vodný roztok NaCl. Fáze se oddělily a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem NaCl (2x) a vysušila se nad NaiSCU. Pevná látka se odfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, 8 % MeOH/EtOAc) za vzniku požadované sloučeniny jako bílé pevné látky (0,017 mmol, 35 %).
Sloučeniny 1-12-1, 1-12-2,01-12-4, 1-12-5, 1-12-6 a 1-12-7, jejichž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-12, byly připraveny analogicky tak, že se vycházelo z příslušného imidazolu.
• · • · · » * · · · • ·+ ·» ···· ······ « · • · · · · · · * ♦ · · · · ··· ··· ···· · · · ··· 99 99 99 99 9
Fenylamid_kyseliny_l-r7-(2,4-Dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pvrrolor2,3dlpyrimidin-4-vll -1 H-imidazol-4-karboxylové (1-12-8)
K suspenzi NaH 95% (3,7 mg) v bezvodém DMF (0,5 ml) se přidal fenylamid kyseliny 1Himidazol-4-karboxylové (27 mg) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 20 minut. Poté se přidal meziprodukt 8 (15 mg) a roztok se zahříval na 70 až 120 °C 6 hodin. Poté se rozdělil mezi H2O a EtOAc. Organická vrstva se promyia solankou, vysušila se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 1:9) za vzniku požadované sloučeniny jako žluté pevné látky (9,8 mg).
Veškeré analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 1-12
Tabulka 1-12
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
1-12-1 2,4-dichlor- fenyl ch3 r-N www NMR (1¾ CDC13): δ 7,51 (dd, ÍH); 7,37 (dd, ÍH); 7,32 (dd, ÍH); 7,07 (d, 1H); 7,04 (d, ÍH); 4,01 (t, 2H); 3,16 (t,2H); 2,90 (q, 2H); 2,45 (s, 3H); 1,32 (t, 3H). MS (m/z): 374 [MH]+ (2C1).
1-12-2 2,4-dichlorfenyl ch3 r—N XNZX/^ www NMR (!Η, CDC13): δ 7,50 (d, ÍH); 7,36 (d, ÍH); 7,31 (dd, ÍH); 7,07 (d, ÍH); 7,04 (d, ÍH); 4,02 (t, 2H); 3,16 (t, 2H); 2,88 (dd, 2H); 2,46 (s, 3H); 1,75 (m, 2H); 0,93 (t, 3H). MS (m/z): 388 [MH]+ (2C1).
1-12-3 2,4-dichlorfenyl ch3 r—N ξκ www NMR (Ή, CDC13): δ 7,52 (d, ÍH); 7,38 (d, ÍH); 7,34 (dd, ÍH); 7,11 (d, ÍH); 7,03 (d, ÍH); 4,04 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,58 (s, 3H); 2,47 (s, 3H). MS (m/z): 360 [MH]+ 2C1.
1-12-4 2,4-dichlorfenyl ch3 1 o NMR (Ή, CDC13): δ 8,31 (s, ÍH); 7,52 (d, lH);7,50(s, ÍH); 7,37 (d, ÍH); 7,33 (dd, ÍH); 4,09 (t, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,40 (s, 3H); 2,94 (t, 2H), 2,46 (s, 3H). MS (m/z): 404 [MH]+ (2C1).
φ φφ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φ φφφ •ΦΦ ·· · φφφ φφ φφφ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ · · φ φφφ φφ Φ· ·· ·· ·
Slouč. č. R Ri r2-r3- Analytické údaje
1-12-5 2,4-dichlor- fenyl ch3 \— N ζκ «zwvw NMR^H, CDC13): δ 7,53 (d, IH); 7,38 (d, IH); 7,34 (dd, IH); 6,83 (s, IH); 4,04 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,23 (s, 3H). MS (m/z): 374 [MH]/
1-12-6 2,4-dichlorfenyl ch3 cf3 V N O N ΛΛ/VW NMR (XH, CDCls): δ 8,34 (s, IH); 8,05 (s, IH); 7,54 (s, IH); 7,36 (m, 2H); 4,13 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 2,47 (s, 3H). MS (m/z): 415 [MH]+ (2C1).
1-12-7 2,4-dichlor- fenyl ch3 \— N N JVWW* NMR (lH, CDCI3): δ 7,52 (d, IH); 7,38 (d, IH); 7,33 (dd, IH); 6,79 (s, IH); 4,03 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,90 (q, 2H); 2,46 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 1,31 (t, 3H). MS (m/z): 388 [MH]+.
1-12-8 2,4-dichlorfenyl ch3 « P V-N n-7 h O N WWW' NMR (Ή, CDCI3): δ 9,02 (bs, IH); 8,48 (d, IH); 8,26 (d, IH); 7,74 (d, 2H); 7,54 (d, IH); 7,38 (t, 2H); 7,36 (d, IH); 7,25 (d, IH); 7,14 (t, IH); 4,13 (t, 2H); 3,48 (t, 2H); 2,48 (s, 3H). MS (m/z): 465 [MH]+.
PŘÍKLAD 2
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (la-2)
(Ia-2)
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (2-1) ·· ··»·
Φ ·· ·· · · · • A · · • · · · ·
A · · A ··· ·· ·· A • · · · · • · · · · · • · « · · AAAA • · · Φ A · • A AA ·
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly připraveny postupy uvedenými níže pro sloučeniny o obecném vzorci (2-2)
Všechny analytické údaje jsou v následující Tabulce 2-1
Tabul ca 2-1
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
2-1-1 2,4-dichlor- fenyl ch3 H NMR (1¾ CDC13): δ 7,38 (d, ÍH); 7,12 (dd, ÍH); 6,76 (d, ÍH); 4,64 (m, ÍH); 4,51 (br t, ÍH); 3,40 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 2,66 (m, ÍH); 2,50 (s, 3H); 1,84 (m, ÍH); 1,10 (m, ÍH); 0,58 (m, 2H); 0,30 (m, 2H). MS (m/z): 348 [MH]+.
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (2-2)
Butvl-r7-(2,4-dichlorfenvl)-2-methvl-6,7-dihydro-5H-cvklopentapvrimidin-4-vl1-ethylamin (2-2-5)
• · · · · • · « ·
Meziprodukt 34 (12 mg, 0,04 mmol) se rozpustil ve 300 μΐ butylethylaminu a zahříval se na 160 °C (v nádobě se šroubovacím uzávěrem) 18 hodin. Reakční směs se zředila vodou a extrahovala se CH2CI2 (3x). Kombinované organické extrakty se promyla solankou, vysušila se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 1:9) za vzniku požadované sloučeniny jako žlutého oleje (9,8 mg).
Sloučeniny 2-1-1, 2-2-1, 2-2-2, 2-2-3, 2-2-4, 2-2-6 a 2-2-7, jejichž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 2-2, byly připraveny analogicky tak, že se vycházelo z příslušného aminu.
Použilo se zvláště různě substituované Grignardovo činidlo, (meziprodukt 41), ester kyseliny fenyloctové (meziprodukt 31) nebo fenylborité (meziprodukt 35):
sloučenina 2-2-1: methyl 2,4-difluorfenylacetát (komerčně dostupný);
sloučenina 2-2-2: 2-brom-5-fluortoluen (komerčně dostupný);
sloučenina 2-2-3: 2-brom-5-methyltoluen (komerčně dostupný);
sloučenina 2-2-4: 1 -brom-2,4-dimethoxybenzen (komerčně dostupný);
sloučenina 2-2-7: l-brom-3,4-dimethoxybenzen (komerčně dostupný).
Všechny analytické údaje jsou v následující Tabulce 2-2
Tabulka 2-2
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
2-2-1 2,4-bis-tri- fluor-methyl- fenyl ch3 Et NMR (Ή, CDC13): δ 6,88 (m, IH); 6,77 (m, 2H); 4,40 (t, IH); 3,6 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 2,52 (m, IH); 2,42 (s, 3H); 1,86 (m, IH); 1,60 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 1,19 (t, 3H); 0,95 (t, 3H). MS (m/z): 346 [MH]+.
2-2-2 2-methyl-4- fluorfenyl ch3 Et NMR (‘H, CDC13): δ 6,88 (dd, IH); 6,75 (td, IH); 6,64 (dd, IH); 4,32 (m, IH); 3,64 (m, 2H); 3,54 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 2,52 (m, IH); 2,45 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 1,78 (m, IH); 1,65 (m, 2H); 1,36 (m, 2H); 1,20 (t, 3H); 0,96 (t, 3H). MS (m/z): 342 [MH]+.
• ·
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
2-2-3 2,4-izopropyl- fenyl ch3 Et NMR ({Η, CDC13): δ 6,98 (d, IH); 6,86 (dd, IH); 6,56 (d, IH); 4,32 (m, IH); 3,70-3,44 (m, 2H+2H); 3,02 (m, 2H); 2,50 (m, IH); 2,42 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,8 (m, IH); 1,6 (m 2H); 1,35 (m, 2H); 1,19 (t, 3H); 0,96 (t, 3H). MS (m/z): 338 [MH]+ (100 %).
2-2-4 2,4- dimethoxy- fenyl ch3 Et NMR (1¾ CDCb): δ 6,67 (d, IH); 6,46 (d, IH); 6,38 (dd, IH); 4,44 (dd, IH); 3,79 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,673,44 (m, 4H); 3,00 (m, 2H); 2,45 (m, IH); 2,44 (s, 3H); 1,83 (m, IH); 1,6 (m, 2H); 1,36 (m, 2H); 1,20 (t, 3H); 0,97 (t, 3H). MS (m/z): 370 [MH]+.
2-2-5 2,4-dichlor- fenyl ch3 Et NMR (¾ CDC13): δ 7,39 (d, IH); 7,12 (dd, IH); 6,76 (d, IH); 4,56 (m, IH); 3,58 (m, 4H); 3,02 (m, 2H); 2,60 (m, IH); 2,45 (s, 3H); 1,79 (m, IH); 1,62 (m, 2H); 1,37 (m, 2H); 1,21 (t, 3H); 0,98 (t, 3H). MS (m/z): 378 [MH]+ (2C1).
2-2-6 2,4-dichlorfenyl ch3 Et NMR (ΑΗ, CDC13): δ 7,37 (d, IH); 7,15 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 4,98 (s, IH); 4,97 (bm, 2H); 4,74 (s, IH); 4,15 (bm, 2H); 3,72 (bm, 2H); 3,09 (m, 2H); 2,68 (bs, 3H); 2,56 (bm, IH); 2,04 (bm, IH); 1,75 (s, 3H); 1,26 (t, 3H). MS (m/z): 376 [MH]+ (2C1).
2-2-7 3Λ dimethoxy- fenyl ch3 Et MS (m/z): 370 [MH]+.
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (2-3) • · · • · « · © · ··· • · · ·· ·
Cyklopropylmethyl-r7-(2,4-dimethoxy-fenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-4-yll -propylamin (2-3-5)
Meziprodukt 44 (16 mg, 0,053 mmol) a cyklopropylmethyl-propylamin (75 μΐ, 10 ekv.) v DMSO (1 ml) se zahřívaly na 100 °C (v nádobě se šroubovacím uzávěrem) 18 hodin. Reakční směs se jímala EtOAc a promyla se nasyceným vodným roztokem NaCl (2x). Organická vrstva se vysušila nad Na2SO4, pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Surový produkt se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 8:2) za vzniku požadované sloučeniny jako průzračného oleje (10 mg, 50 %).
Cvklopropvlmethyl-í7-(2,4-dichlor-fenvl)-2-methyl-6,7-dihvdro-5H-cvklopenta-pyrimidin-4yll-propylamin (2-3-6)
Meziprodukt 34 (12 mg, 0,038 mmol) se rozpustil v cyklopropylmethyl-propylaminu (0,3 ml, 55 ekv.) a směs se míchala v nádobě se šroubovacím uzávěrem při 160 °C 22 hodiny. Přebytek aminu se odpařil a zbytek se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5 až 9:1). Požadovaná sloučenina se získala jako bezbarvý olej (7 mg, 0,018 mmol, 47 %).
Sloučeniny 2-3-1, 2-3-1, 2-3-3, 2-3-4 a 2-3-7, jejichž analytické údaje jsou uvedeny v následující Tabulce 2-3, byly připraveny analogicky tak, že se vycházelo z příslušného aminu.
Použilo se zvláště různě substituované Grignardovo činidlo, (meziprodukt 41), ester kyseliny fenyloctové (meziprodukt 31) nebo fenylborité (meziprodukt 35):
sloučenina 2-3-1: 2-brom-5-methyltoluen (komerčně dostupný);
sloučenina 2-3-2: methyl 2,4-difluorfenylacetát (komerčně dostupný);
sloučenina 2-3-3: 2-brom-5-methyltoluen (komerčně dostupný);
sloučenina 2-3-4: 2-brom-5-methyltoluen (komerčně dostupný);
sloučenina 2-2-7: l-brom-3,4-dimethoxybenzen (komerčně dostupný).
Všechny analytické údaje jsou v následující Tabulce 2-3
Tabulka 2-3
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
2-3-1 3-methyl-5- methylfenyl ch3 NMR (1¾ CDC13): δ 6,85 (d, IH); 6,73 (m, 2H); 4,05 (dd, IH); 3,45-3,7 (m, 3H); 3,13 (m, IH); 3,05 (m, IH); 2,40 (s, 3H); 2,25 (s, 6H); 2,00 (m, IH); 1,67 (m, 2H); 1,10 (m, IH); 1,95 (m, 5H); 0,55 (m, 2H); 0,30 (m, 2H). MS (m/z): 350 [MH]+.
2-3-2 2,4-difluor- fenyl ch3 NMR (Ή, CDCb): δ 6,87 (m, IH); 6,77 (m, 2H); 4,40 (t, IH); 3,58 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 2,55 (m, IH); 2,43 (s, 3H); 1,86 (m, IH); 1,65 (m, 2H); 1,07 (m, IH); 0,92 (t, 3H); 0,58 (m, 2H); 0,27 (m, 2H). MS (m/z): 358 [MH]+ (100 %).
2-3-3 2,4- dimethyl- fenyl ch3 NMR (!Η, CDC13): δ 6,98 (d, IH); 6,87 (dd, IH); 6,58 (d, IH); 4,33 (m, IH); 3,66-3,44 (m, 2H+2H); 3,05 (m, 2H); 2,50 (m, IH); 2,42 (s, 3H); 1,85 (m, IH); 1,60 (m, 2H); 1,08 (m, IH); 0,91 (t, 3H); 0,53 (m, 2H); 0,29 (m, 2H). MS (m/z): 350 [MH]+ (100 %).
2-3-4 2-methyl-4- fluorfenyl ch3 NMR (1¾ CDCI3): δ 6,87 (dd, IH); 6,74 (td, IH); 6,63 (dd, IH); 4,31 (dd, IH); 3,56 (m, 2H); 3,51 (dd, 2H); 3,04 (m, 2H); 2,50 (m, IH); 2,44 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 1,80 (m, IH); 2,44 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 1,80 (m, IH); 1,66 (q, 2H); 0,92 (t, 3H); 1,08-0,85 (m, IH); 0,54 (m, 2H); 0,29 (m, 2H). MS (m/z): 353 [MH]+ (100 %).
2-3-5 2,4- dimethoxy- fenyl ch3 NMR ({H, CDCI3): δ 6,64 (d, IH); 6,45 (d, IH); 6,36 (dd, IH); 4,45 (dd, IH); 3,78 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,55-3,49 (m, 2H); 3,1-2,9 (m, 2H); 2,45 (m, IH); 2,44 (s, 3H); 1,81 (m, IH); 1,66 (m, 2H); 1,08 (m, IH); 0,91 (t, 3H); 0,6-0,2 (m, 4H). MS (m/z): 382 [MH]+.
• · 0 « · · · · ♦ 0 0 0 0 » 0 0 0 0 0 ·0
0 0 0 · · •· 00 00 0
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
2-3-6 2,4-dichlorfenyl ch3 NMR (ÁI, CDC13): δ 7,35 (d, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,75 (d, 1H); 4,55 (dd, 1H); 3,65-3,40 (m, 4H); 3,00 (t, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,75 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,05 (m, 1H); 0,90 (t, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,25 (m, 2H). MS (m/z): 390 [MH]+.
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (2-4)
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly připraveny postupy uvedenými výše pro sloučeniny o obecném vzorci (2-1) (meziprodukt 41: fenylmagneziumbromid se použil jako Grignardovo činidlo).
Všechny analytické údaje jsou v následující Tabulce 2-4
Tabulka 2-4
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
2-4-1 fenyl ch3 NMR (Ή, CDC13): δ 7,27 (m, 2H);
X 7,20 (m, 1H); 7,13 (d, 2H); 4,22 (dd,
L J 1H); 3,78 (m, 4H); 3,75 (m, 4H);
N 3,07 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,54 (m,
1 1H); 2,46 (s, 3H); 2,05 (m, 1H).
WWW MS (m/z): 295 [MH]+.
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (2-5)
7-(2,4-Dichlor-fenvl')-4-[(2R,5Rj-2,5-dimethyl-pyrrolidin-l-vl1-2-methyl-6,7-dihvdro-5Hcyklopenta-pyrimidin (2-5-1) a 7-(2,4-dichlor-fenyl)-4-r(2R,5R)-2,5-dimethyl-pyrrolidin-lvl1-2-methyl-6,7-dihydro-5H-cvklopenta-pyrimidin (2-5-2)
Meziprodukt 34 (27 mg, 0,086 mmol) se rozpustil v bezvodém DMSO (0,3 ml). Přidal se čistý enantiomer (2R,5R)-(-)-2,5-dimethylpyrrolidin (0,1 ml, 10 ekv.) a směs se míchala v nádobě se šroubovacím uzávěrem při 160 °C 4 hodiny. Směs se ochladila na p.t., zředila se EtOAc, promyla se vodou (3x10 ml) a vysušila se nad Na2SO4. Pevné části se odfiltrovaly a rozpouštědlo se odpařilo. Diastereoizomery se oddělily bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1). Dvě požadované sloučeniny se získaly jako bezbarvé oleje (izomer 1: 11 mg, 0,029 mmol, 34 %) (izomer 2: 13 mg, 0,035 mmol, 40 %).
Všechny analytické údaje jsou v následující Tabulce 2-5
Tabulka 2-5
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
2-5-1 a-2,4-dichlorfenyl CH3 ...... i/WVW' NMR (1¾ CDCfi): δ 7,39 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 6,75 (d, 1H); 4,64 (dd, 1H); 4,50 (br s, 1H); 2,99 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,47 (s, 3H); 2,22 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,15 (brd, 6H). MS (m/z): 376 [MH]+.
• a
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
2-5-2 β-2,4-dichlorfenyl ch3 ......-ζΧ 1 WWW NMR (Ή, CDC13): δ 7,39 (d, 1H); 7,12 (dd, 1H); 6,77 (d, 1H); 4,54 (dd, 1H); 4,50 (br s, 1H); 2,95 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,48 (s, 3H); 2,23 (m, 2H); 1,81 (m, 1H); 1,66 (m, 2H); 1,14 (brd, 6H). MS (m/z): 376 [MH]+.
PŘÍKLAD 3
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (Ib-1)
[8-(2,4-Bis-trifluormethvlfenyl)-2-methyl-5,6,7.8-tetrahvdro-pyridoF2,3-d1pyrimidin-4-yll-(lpropyl-bútyl)amin (3 -1 -1)
Směs meziproduktu 51 (22 mg, 0,0505 mmol) a 4-heptylaminu (150 μΐ) se zahřívala na 130 °C (v nádobě se šroubovacím uzávěrem) 18 hodin. Surový olej se přímo vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 95:5) za vzniku požadované sloučeniny jako světle žlutého oleje (7 mg, 30 %).
Butyl-r8-(2.4-dichIorfenvl)-2-methvl-5,6,7,8-tetrahvdro-pvridor2,3-d1pvrimidin-4-vll-ethvlamin (3-1-2)
Směs meziproduktu 30 (8 mg) a n-butyl-ethylaminu (300 μΐ) se zahřívala v nádobě s bezpečnostním uzávěrem na 160 °C 18 hodin. Surový olej se přímo vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny jako světle žlutého oleje (4 mg).
• · · · · • · · · • * · · · ϋν1ύορΓορν^6ΐΗν1-[8-(2Λ-άίοΗ1θΓΓ6ην1)-2^6ίΗν1-5,6,7,8-ΐ6ΐΓαύγάΓθ-ρνπάοΓ2,3~ dlpyrimidin-4-yll-propyl-amin (3-1-3)
Směs meziproduktu 30 (8 mg, 0,024 mmol) a cyklopropylmethyl-propyl-aminu (300 μΐ) se zahřívala na 160 °C (v nádobě se šroubovacím uzávěrem) 18 hodin. Surový olej se přímo vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 9:1) za vzniku požadované sloučeniny jako světle žlutého oleje (4 mg, 41 %).
Všechny analytické údaje jsou v následující Tabulce 3
Tabulka 3
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
3-1-1 2,4-bis- trifluor- methyl-fenyl ch3 H NMR (Ή, CDC13): δ 7,96 (d, 1H); 7,79 (dd, 1H); 7,39 (d, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,86 (da, 1H); 3,51 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 2,15 )m, 2H); 2,13 (s, 3H); 1,5-1,2 (m, 8H); 0,88 (t, 6H). MS (m/z): 475 [MH]+.
3-1-2 2,4- dichlorfenyl ch3 Et NMR (Ή, CDC13): δ 7,4-7,2 (m, 3H); 3,63 (bm, 1H); 3,32-3,26 (m, 4H); 2,63 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,30 (m, 2H); 1,14 (t, 3H); 0,92 (t,3H). MS (m/z): 405 [MH]+, 2C1.
3-1-2 2,4- dichlorfenyl ch3 NMR (jH, CDCI3): δ 7,46 (d, 1H); 7,26-7,21 (dd/d, 2H); 3,64 (bm, 1H); 3,50 (bm, 1H); 3,35 (dd, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 1,03 (m, 1H); 0,88 (t, 3H); 0,49 (m, 2H); 0,17 (m, 2H). MS (m/z): 405 [MH]+, 2C1.
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (3-2) • · · • * * • · ♦ · • · · · · • · · • · • · · * φ * · • · « • · * • A » · ·
Ν
I
R (3-2)
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly připraveny postupy uvedenými výše pro sloučeniny o obecném vzorci (1-10).
Všechny analytické údaje jsou v následující Tabulce 3-2
Tabulka 3-2
Slouč. č. R Ri R2-R3- Analytické údaje
3-2-1 2,4-bis- trifluor- methylfenyl ch3 cf3 fí N' I WWW NMR CH, CDC13): δ 8,45 (d, 1H); 8,04/7,93 (bs/bd, 2H); 7,43 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 3,67 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 2,28/2,11 (s/m, 5H). MS (m/z): 496 [MH]+.
PŘÍKLAD 4
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (Ib-2)
(Ib-2) • * • · • · ·
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (4-1)
Reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly připraveny postupy uvedenými níže pro sloučeniny o obecném vzorci (4-2).
Všechny analytické údaje jsou v následující Tabulce 4-1
Tabulka 4-1
Slouč. č. R Ri r2- r3- Analytické údaje
4-1-1 2,4- dimethoxy- fenyl ch3 NMR (Ή, CDC13): δ 6,47 (d, ÍH); 6,33 (dd, ÍH); 4,35 (t, ÍH); 3,77 (s, 6H); 3,46 (m, ÍH); 3,40 (m, ÍH); 3,27 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,11 (m, ÍH); 1,78 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,11 (m, ÍH); 1,78 (m, 2H); 1,60 (m, 3H); 1,08 (m, ÍH); 0,89 (t, 3H); 0,51 (m, 2H); 0,20 (m, 2H). MS (m/z): 396 [MH]+.
4-1-2 2-methyl-4- fluorfenyl ch3 NMR (Ή, CDC13): δ 6,87 (dd, ÍH); 6,72 (td, ÍH); 6,51 (dd, ÍH); 4,26 (bt, ÍH); 3,50 (m, ÍH); 3,40 (m, ÍH); 3,29 (d, 2H); 2,63 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,18 (m, 1H);1,8O (m, ÍH); l,72(m, ÍH); 1,60 (m, 3H); 1,09 (m, ÍH); 0,91 (t, 3H); 0,53 (dm, 2H); 0,21 (m, 2H). MS (m/z): 368 [MH]+.
Syntézy reprezentativních sloučenin se strukturou (4-2)
(4-2)
Butyl-[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-chinazolin-4-yll-ethyl-amin Meziprodukt 40 (89 mg, 0,27 mmol) a butyl-ethylamin (0,4 ml, 10 ekv.) rozpuštěné v bezvodém DMSO (4 ml) se zahřívaly (v nádobě se šroubovacím uzávěrem) na 100 °C 4 hodiny. Reakční směs se poté ochladila na p.t. a nalila se do směsi EtOAc/H2O. Fáze se oddělily a organická vrstva se vysušila nad bezvodým Na2SO4. Pevná látka se odfiltrovala, rozpouštědlo se odpařilo a surový olej se vyčistil bleskovou chromatografií (silikagel, cHex/EtOAc 97:3) za vzniku požadované sloučeniny jako světle žlutého oleje (25 mg, 0,06 mmol, 24 %).
Sloučeniny 4-1-1, 4-1-2, 4-2-1, 4-2-2 a 4-2-3 byly připraveny analogicky tak, že se vycházelo z příslušného aminu. Chlor-pyrimidinové meziprodukty příkladů 4-1-1, 4-1-2, 4-2-1, 4-2-2 a 4-2-3 se připravily s použitím postupu uvedeného pro meziprodukt 41 s výjimkou, že:
a) použil se 2-chlor-cyklohexanon místo 2-chlor-pentanonu a
b) použila se jiná Grignardova činidla:
4-1 -1 a 4-2-1 (1 -brom-2,4-dimethoxybenzen),
4-1 -2 a 4-2-2 (2-brom-5-fluor-toluen) a 4-2-3 (2-brom-5-methyl-toluen).
Tabulka 4-2
Slouč. č. R Ri r2- R3- Analytické údaje
4-2-1 2,4- dimethoxy- fenyl ch3 Et NMR (!H, CDC13): δ 6,47 (d, 1H); 6,44 (d, 1H); 6,33 (dd, 1H); 4,36 (t, 1H); 3,76 (s, 6H); 3,45-3,30 (m, 4H); 2,60 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,10 (m, 1H); 1,70-1,60 (m, 5H); 1,32 (q, 2H); 1,17 (t, 3H); 0,94 (t, 3H). MS (m/z): 383 [MH]+.
• 9 • 9 9
999
Slouč. č. R Ri r2- Ra- Analytické údaje
4-2-2 2-methyl-4- fluorfenyl CH3 Et NMR (Ή, CDC13): δ 6,87 (dd, 1H); 6,72 (m, 1H); 6,51 (dd, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,5-3,3 (m, 4H); 2,60 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,17 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,75-1,60 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 1,21 (t, 3H); 0,95 (t, 3H). MS (m/z): 356 [MH]+.
4-2-3 2,4- dimethyl- fenyl ch3 Et NMR (*H, CDC13): δ 6,98 (bs, 1H); 6,84 (bd, 1H); 6,46 (d, 1H); 4,25 (t, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,17 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,63 (m, 3H); 1,08 (m, 1H); 0,89 (t, 3H); 0,51 (m, 2H); 0,20 (m, 2H). MS (m/z): 364 [MH]+.
4-2-4 2,4-dichlorfenyl ch3 Et NMR (Ή, CDC13): δ 7,37 (d, 1H); 7,07 (dd, 1H); 6,57 (d, 1H); 4,45 (t, 1H); 3,43 (m, 4H); 2,59 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 2,24 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,6-1,5 (m, 2H); 1,32 (m, 2H); 1.38 (t, 3H); 0,94 (t, 3H). MS (m/z): 392 [MH]+(2C1).
PŘÍKLAD 5 Účinnost vazby CRF
Vazebná afinita CRF se stanovila in vitro na základě schopnosti sloučenin nahradit I-oCRF a 125I-Sauvagine u CRF1 respektive CRF2 SPA z rekombinačních lidských receptorů CRF vylučovaných buněčnými membránami vaječníků čínského křečka (CHO). Při přípravě membrán se CHO buňky na výtoku z baněk ve tvaru T jímaly v SPA pufru (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM; MgCf 10 mM, pH 7,4.) ve zkumavkách odstředivky, homogenizovaly se Polytronem a odstředily se (50000 x g po 5 minut při 4°C ; na odstředivce Beckman s rotorem JA20). Pelety se znovu suspendovaly, homogenizovaly se a odstředily se opět stejně jako předtím.
Experiment SPA se prováděl na zařízení Optiplate přidáním 100 μΐ reagenční (testovací) směsi k 1 μΐ roztoku sloučeniny (100% roztok DMSO) na zkumavku. Testovací směs se » · ♦ φ φ·· · připravila smísením SPA pufru, kuličkami WGA SPA (2,5 mg/ml), BSA (1 mg/ml) a membrán (50 pg proteinu/ml pro CRF1 a 5 pg proteinu/ml pro CRF2) a 50 pM radioligandu. Plato se inkubovalo přes noc (>18 hodin) při pokojové teplotě a hodnoty se snímaly přístrojem Packard Topcount s výstupem WGA-SPA 125I counting protocol.
PŘÍKLAD 6 Účinnost vazby CRF
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se charakterizovaly funkčními testy jejich inihibičního účinku. Lidské CRF-CHO buňky se stimulovaly CRF a aktivace receptoru se vyhodnocovala měřením akumulace cAMP.
Buňky CHO z baňky ve tvaru T se suspendovaly v živné půdě bez G418 a rozdělily se na 96sondové plato po 25000 buněk/sondu, tj. 100 μΙ/sondu a inkubovaly se přes noc. Po inkubaci se živná půda nahradila 100 pl pufru cAMP IBMX temperovaném na 37 °C (5mM KC1, 5mM NaHCO3, 154mM NaCl, 5mM HEPES, 2,3mM CaCl2, lmM MgCl2; 1 g/1 glukózy, pH 7,4 doplněno 1 mg/ml BSA a lmM IBMX) a 1 pl roztoku antagonisty v neředěném DMSO. Po dalších 10 minutách inkubace při 37 °C v inkubátoru bez CO2 se přidal 1 pl roztoku agonisty v neředěném DMSO. Stejně tak jako předtím se plato inkubovalo 10 minut a poté se změřil obsah cAMP v buňkách na přístroji Amersham RPA 538.
Veškeré publikace zde citované, včetně, ale ne jenom, patentových dokumentů a patentových návrhů jsou včleněny do tohoto dokumentu jako odkazy.
Je třeba si uvědomit, že tento vynález zahrnuje všechny kombinace jednotlivých sloučenin i jejich skupin popsaných v tomto dokumentu.

Claims (27)

1. Sloučeniny o vzorci (I) včetně jejich stereoizomerů, proléků a farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů
NR.2R3 (CH2)n
Ri
N X' (I), vyznačující se tím, že
R je aryl nebo heteroaryl a každý z nich může být substituován 1 až 4 skupinami volenými ze skupin:
halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2C6 alkynyl, halo C1-C6 alkoxy, -COR4, nitro, -NR9R10 nebo kyano a R5;
Rj je vodík, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halo C1-C6 alkyl, halo C1-C6 alkoxy, halogen, -NR9R10 nebo kyano;
R2 je vodík, C3-C7 cykloalkyl nebo Ró;
R3 má tentýž význam jako R2, ale R2 a R3 nemohou být současně vodík nebo
R2 a R3 spolu s N tvoří nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být substituovaný 1 až 3 skupinami R7 nebo
R2 a R3 spolu s N tvoří 5-10 člennou heteroarylovou skupinu, kdy 5-členná heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku a 6-10 členná heteroarylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a kdy zmíněný 5-10 členný heteroaryl může být substituován 1 až 3 skupinami R7;
R4 je C1-C4 alkyl, -OR9 nebo -NR9R10;
R5 je 5-6 členný heterocyklus, který může být nasycený nebo může obsahovat jednu až tři dvojné vazby a který může být substituován 1 nebo více skupinami Rg;
I
99 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 999
9 9 9
9 9 9 • ·« * · · · ♦ · • · · ♦ ♦ · · • · · · · · »·*··« * • · · · · * · ·»» 99 99 99
101
R.6 je C1-C6 alkyl, který může být substituován jednou nebo více skupinami volenými ze skupin: C3-C7 cykloalkyl, C1-C6 alkoxy, halo C1-C6 alkoxy, hydroxy, halo C1-C6 alkyl;
R.7 je skupina Rs, skupina Ré, C3-C7 cykloalkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, kyano, C(O) NR9R10, fenyl, který může být substituová 1 až 4 skupinami Rg;
Rg je C1-C6 alkyl, halo C1-C2 alkyl, halogen, nitro, C1-C6 alkoxy nebo kyano;
R9 je vodík nebo C1-C6 alkyl;
R10 nezávisle na R9 představuje totéž;
X je uhlík nebo dusík;
n je 1 nebo 2.
2. Sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že
R2 a R3 spolu s N tvoří nasycený nebo nenasycený heterocyklus, který může být substituovaný 1 až 3 skupinami R7 nebo
R2 a R3 spolu s N tvoří 5-10 člennou heteroarylovou skupinu, kdy 5-členná heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden heteroatom volený z kyslíku, síry nebo dusíku a 6-10 členná heteroarylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a kdy zmíněný 5-10 členný heteroaryl může být substituován 1 až 3 skupinami R7.
3. Sloučeniny podle nároku 1 o obecném vzorci (la)
NR2R3
Ri
Ν X' (la) vyznačující se tím, že R, Rb R2, R3 aXjsou definovaný stejně jako v nároku 1.
4. Sloučeniny podle nároku 3 o obecném vzorci (Ia-1)
NR2R3
102
R (Ia-1) vyznačující se tím, že R, Rj, R2 a R3 jsou definovaný stejně jako v nároku 1.
5. Sloučeniny podle nároku 3 o obecném vzorci (Ia-2)
NR9R3 vyznačující se tím, že R, Ri, R2 a R3 jsou definovaný stejně jako v nároku 1.
6. Sloučeniny podle nároku 4 vyznačující se tím, že skupina NR2R3 představuje 5-6 členný heterocyklus.
7. Sloučeniny podle nároku 6 o obecném vzorci ·· ·
103 vyznačující se tím, že R, Ri a R7 jsou definovaný stejně jako v nároku 1.
8. Sloučeniny podle nároku 6 o obecném vzorci (3-4) vyznačující se tím, že R, Ri a R7 jsou definovaný stejně jako v nároku 1.
9. Sloučeniny podle nároku 1 o obecném vzorci (Ib)
NR2R3
I
R (Ib) vyznačující se tím, že R, Ri, R2, R3 a X jsou definovaný stejně jako v nároku 1.
·· · • ·
104 • · · · · • · ♦ · ♦ · · • · · · · · ··· ·· ·· ·
10. Sloučeniny podle nároku 9 o obecném vzorci (lb-1)
NR7R3
R (Ib-1) vyznačující se tím, že R, Ri, R2 a R3 jsou definovaný stejně jako v nároku 1.
11. Sloučeniny podle nároku 9 o obecném vzorci (Ib-2) vyznačující se tím, že R, Rj, R2 a R3 jsou definovaný stejně jako v nároku 1.
12. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že Ri je skupina ClC3 alkyl nebo skupina halo C1-C3 alkyl.
13. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že Ri je aryl ová skupina volená ze skupin: 2,4-dichlorfenyl, 2-chlor-4-methylfenyl, 2-chlor-4trifluorfenyl, 2-chlor-4-methoxyfenyl, 2,4,5-trimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2methyl-4-methoxyfenyl, 2-methyl-4-chlorfenyl, 2-methyl-4-trifluormethyl, 2,4dimethoxyfenyl, 2-methoxy-4-trifluormethylfenyl, 2-methoxy-4-chlorfenyl, 3-methoxy4-chlorfenyl, 2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl, 2-methoxy-4-izopropylfenyl, 2-methoxy-4φφφ · φφφ
105 ·· ··· · φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ trifluormethylfenyl, 2-methoxy-4-izopropylfenyl, 2-methoxy-4-methylfenyl, 2trifluormethyl-4-chlorfenyl, 2,4-trifluormethylfenyl, 2-trifluormethyl-4-methylfenyl, 2trifluormethyl-4-methoxyfenyl, 2-brom-4-izopropylfenyl, 4-methyl-6dimethylaminopyridin-3-yl, 3,5-dichlor-pyridin-2-yl, 2,6-bismethoxy-pyridin-3-yl a 3chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl.
14. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že jsou vybrány ze skupiny:
[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(l-ethylpropyl)amin;
[7-(2-brom-4-izopropylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl] -(1 ethyl-propyl)amin;
[7-(2,4-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(lpropylbutyl)amin;
butyl-[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]ethylamin;
[7-(2-brom-4-izopropylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]butylethylamin;
butyl-[7-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yljethylamin;
[7-(2,4-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]butylethylamin;
[7-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-yl]cyklopropylmethylpropylamin;
[7-(2,4-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]cyklopropylmethylpropylamin;
[7-(2-brom-4-izopropylfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]cyklopropylmethylpropylamin;
cyklopropylmethyl[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yljpropylamin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(2-ethyl-piperidin-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-[(2R,5R)-2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl]-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
·« · »·· ·
106
7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl~4-(3-thiazol-2-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin;
7-(2,4-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-4-(3-thiazol-2-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpynolo[2,3-d]pyrimidin;
7-(2-brom-4-izopropylfenyl)-2-methyl-4-(3-írifluormethyl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(5-izopropyl-3-trifluormethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin a 7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(3-izopropyl-5-trifluormethyl-pyrazol-l-yl)2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(3-ethyl-5-trifluormethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(3-dimethoxymethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpynolo [2,3 -d]pyrimidin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-(3-ethyl-5-trifluormethyl-pyrazol-l-yl)-2-methyl-6,7-dihydro-5Hpyrrolo [2,3-djpyrimidin;
4-(4-brom-3-methyl-pyrazol-l-yl)-7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin (1-10-18);
4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3djpyrimidin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-[3-(4-chlorfenyl)-pyrazol-l-yl]-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-[3-(2-nitrofenyl)-pyrazol-l-yl]-2-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin;
7-(2,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-2-methyl-4-(3-thiazol-2-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo [2,3 -d] pyrimidin;
7-(2,4-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-4-(3-morfolin-4-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo [2,3 -d] pyrimidin;
7-(2,4-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-4-(3-pyridin-3-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo [2,3 -dj pyrimidin;
7-(2,4-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-4-(3-pyrazin-2-yl-pyrazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo [2,3 -d] pyrimidin;
• © · * · ·
107 • ·«
7-(2,4-bis-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-4-(3-oxalol-5--yl-pyrazol-l-yl)~6,7-dihydro-5Hpyrrolo [2,3 -djpyrimidin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-4-(3-trifluormethyl-(l,2,4)triazol-l-yl)-6,7-dihydro-5Hpyrrolo [2,3-djpyrimidin;
butyl[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H~cyklopentapyrimidin-4-yl]-ethyl-amin; cyklopropylmethyl[7-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-4yl]-propyl-amin;
cyklopropylmethyl[7-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-4-yl]propyl-amin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-[(2R,5R)-2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl]-2-methyl-6,7-dihydro-5Hcyklopentapyrimidin;
7-(2,4-dichlorfenyl)-4-[(2R,5R)-2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl]-2-methyl-6,7-dihydro-5Hcyklopentapyrimidin;
[8-(2,4-bis-trifluormethylfenyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(lpropylbutyl)amin;
butyl-[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]ethylamin;
cyklopropylmethyl-[8-(2,4-dichlorfenyl)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin4-yl]-propylamin.
15. Způsob přípravy sloučeniny o vzorci (I) nárokované v nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny o vzorci (II)
-(CH2)n
Ri
Ν X' I
R (Π) ve kterém L je odštěpitelná skupina, s aminosloučeninou R2R3NH (III), kdy R, R2 a R3 jsou definovaný stejně jako v nároku 1, následovanou, pokud je nezbytné nebo žádoucí, izolací sloučeniny nebo její soli.
16. Způsob, podle nároku 15, přípravy sloučenin o vzorci (Ha)
108 • · « · · * « · · · · · · • « 9 9 9 · 999
9 9 9 9 9 9 9 *« ··· · které jsou ekvivalenty sloučenin o vzorci (II), kdy X je dusík, zahrnující následující kroky:
i) aktivaci hydroxylové skupiny sloučenin o vzorci (IV), ve kterém p je 1 nebo 2, Ra je vhodná ochranná skupina aminoskupiny, R a Ri jsou definovány stejně jako v nároku 1, konverzí ve vhodnou odštěpitelnou skupinu;
ii) odstranění ochranné skupiny chránící aminoskupinu;
iii) cyklizaci.
17. Způsob, podle nároku 15, přípravy sloučenin o vzorci (lib) (XIV) (Hb) které jsou ekvivalenty sloučenin o vzorci (II), kdy X je uhlík, zahrnující konverzi hydroxylové skupiny sloučenin o vzorci (XIV), ve kterém R a Ri jsou definovány jako v nároku 1, v odštěpitelnou skupinu.
18. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 při přípravě léku pro léčení stavů zprostředkovaných CRF (faktorem uvolňujícím kortikotropin).
I
99 9
9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 • 9 9·· ···
9 9 9 · · ·
99 99 ·· · • 9 · «9 99··
109
19. Použití sloučeniny podle nároku 18 při přípravě léku pro léčení deprese a úzkostných stavů.
20. Použití sloučeniny podle nároku 18 při přípravě léku pro léčení IBS (dráždivě střevní nemoci) a IBD (zánětlivé střevní nemoci).
21. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 při léčení stavů zprostředkovaných CRF (faktorem uvolňujícím kortikotropin).
22. Použití sloučeniny podle nároku 21 při léčení deprese a úzkostných stavů.
23. Použití sloučeniny podle nároku 21 při léčení IBS (dráždivě střevní nemoci) a IBD (zánětlivé střevní nemoci).
24. Farmaceutická směs obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 spolu s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo základy.
25. Způsob léčby savců, včetně člověka, a zvláště léčby stavů zprostředkovaných CRF (faktorem uvolňujícím kortikotropin), zahrnující aplikaci účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12.
26. Způsob, podle nároku 25, léčby deprese a úzkostných stavů, zahrnující aplikaci účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12.
27. Způsob, podle nároku 25, léčby IBS (dráždivě střevní nemoci) a IBD (zánětlivé střevní nemoci), zahrnující aplikaci účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12.
CZ20032946A 2001-04-30 2002-04-30 Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf) CZ20032946A3 (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0110567A GB0110567D0 (en) 2001-04-30 2001-04-30 Chemical compounds
GB0110569A GB0110569D0 (en) 2001-04-30 2001-04-30 Chemical compounds
GB0110570A GB0110570D0 (en) 2001-04-30 2001-04-30 Chemical compounds
GB0117420A GB0117420D0 (en) 2001-07-17 2001-07-17 Chemical compounds
GB0117399A GB0117399D0 (en) 2001-07-17 2001-07-17 Chemical compounds
GB0117401A GB0117401D0 (en) 2001-07-17 2001-07-17 Chemical compounds
GB0203201A GB0203201D0 (en) 2002-02-11 2002-02-11 Chemical compounds
GB0206834A GB0206834D0 (en) 2002-03-22 2002-03-22 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032946A3 true CZ20032946A3 (en) 2004-05-12

Family

ID=27571152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032946A CZ20032946A3 (en) 2001-04-30 2002-04-30 Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7279474B2 (cs)
EP (1) EP1383747B1 (cs)
JP (1) JP2004528349A (cs)
KR (1) KR20040015206A (cs)
CN (1) CN1649848A (cs)
AR (1) AR033295A1 (cs)
AT (1) ATE386727T1 (cs)
AU (1) AU2002253357B2 (cs)
BR (1) BR0209267A (cs)
CA (1) CA2446514A1 (cs)
CZ (1) CZ20032946A3 (cs)
DE (1) DE60225127T2 (cs)
ES (1) ES2301633T3 (cs)
HU (1) HUP0304054A2 (cs)
IL (1) IL158062A0 (cs)
MX (1) MXPA03009938A (cs)
NO (1) NO20034836L (cs)
PL (1) PL366934A1 (cs)
WO (1) WO2002088095A1 (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE397609T1 (de) * 2001-06-12 2008-06-15 Glaxo Group Ltd Corticotropinfreisetzungsfaktor antagonisten
GB0117396D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1583531B1 (en) * 2003-01-16 2007-04-18 SB Pharmco Puerto Rico Inc Heteroaryl-substituted pyrrolo[2, 3- b]pyridine derivatives as crf receptor antagonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2328497C2 (ru) * 2003-05-05 2008-07-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные производные пиримидина и лекарственное средство, обладающее активностью в отношении crf
WO2005013997A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
CN100398524C (zh) * 2003-08-12 2008-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为crf拮抗剂的四氢喹唑啉衍生物
JP4926720B2 (ja) * 2003-12-22 2012-05-09 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびそれらに関連する方法
JP2007517793A (ja) * 2004-01-06 2007-07-05 大正製薬株式会社 環状アミノ基によって置換されたチエノピリミジン及びチエノピリジン誘導体
CN1926140A (zh) * 2004-03-05 2007-03-07 大正制药株式会社 吡咯并嘧啶衍生物
MEP8409A (en) 2004-06-02 2011-12-20 Fused heterocyclic compound
CN1972941A (zh) * 2004-06-25 2007-05-30 大正制药株式会社 作为crf拮抗剂的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物
GB0519957D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US7652035B2 (en) * 2004-10-19 2010-01-26 Neurocrine Bioscience, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US8088779B2 (en) * 2005-09-30 2012-01-03 Smithkline Beecham (Cork) Limited Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (CRF) receptor antagonists
RU2481336C2 (ru) * 2006-07-06 2013-05-10 Эррэй Биофарма Инк. Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
US8222261B2 (en) * 2006-07-13 2012-07-17 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
DE102007004303A1 (de) 2006-08-04 2008-02-07 Osram Opto Semiconductors Gmbh Dünnfilm-Halbleiterbauelement und Bauelement-Verbund
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2692502C (en) 2007-07-05 2016-03-01 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
MX2009014013A (es) * 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
US8835434B2 (en) * 2008-01-09 2014-09-16 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8853216B2 (en) * 2008-01-09 2014-10-07 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as AKT protein kinase inhibitor
WO2009107767A1 (ja) * 2008-02-29 2009-09-03 大日本住友製薬株式会社 Ｈ４受容体アンタゴニスト作用を有する新規２環性ピリミジン誘導体
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
FI2694072T4 (fi) 2011-04-01 2024-09-30 Genentech Inc Akt-inhibiittoriyhdisteen ja abirateronin yhdistelmä käytettäväksi terapeuttisissa hoidoissa
BR112014003981A2 (pt) 2011-08-23 2017-03-07 Endo Pharmaceuticals Inc compostos de pirimido-piridazinona e seu uso
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014145576A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Northwestern University Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN104193745B (zh) * 2014-07-30 2016-09-28 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种咪唑并嘧啶羧酸类化合物及其制备方法
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN110809471A (zh) 2017-04-28 2020-02-18 阿沙纳生物科学公司 治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MX2020010568A (es) 2018-04-09 2020-10-22 Raqualia Pharma Inc Derivados de urea ciclica fusionada como antagonista de crhr2.
KR102956194B1 (ko) 2018-05-04 2026-04-23 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 염
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021247862A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroarenes and methods of their use
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9022644D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
TW574214B (en) * 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6432989B1 (en) * 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
KR20020088406A (ko) 1999-09-17 2002-11-27 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 피라졸로피리미딘
AU7738000A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0304054A2 (hu) 2004-04-28
KR20040015206A (ko) 2004-02-18
DE60225127T2 (de) 2009-02-19
DE60225127D1 (en) 2008-04-03
IL158062A0 (en) 2004-03-28
US7279474B2 (en) 2007-10-09
WO2002088095A1 (en) 2002-11-07
EP1383747A1 (en) 2004-01-28
PL366934A1 (en) 2005-02-07
ATE386727T1 (de) 2008-03-15
JP2004528349A (ja) 2004-09-16
CN1649848A (zh) 2005-08-03
US20040176400A1 (en) 2004-09-09
EP1383747B1 (en) 2008-02-20
NO20034836D0 (no) 2003-10-29
ES2301633T3 (es) 2008-07-01
AR033295A1 (es) 2003-12-10
AU2002253357B2 (en) 2006-08-24
BR0209267A (pt) 2004-06-15
NO20034836L (no) 2003-10-29
MXPA03009938A (es) 2005-09-07
CA2446514A1 (en) 2002-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002253357B2 (en) Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
AU2002253357A1 (en) Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (CRF)
US7427630B2 (en) Condensed N-heterocyclic compounds and their use as CRF receptor antagonists
JP4056015B2 (ja) ＰＤＥ−５抑制活性を有する５，７−ジアミノピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
AU3313799A (en) Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
AU2004235907A1 (en) Fused pyrimidine derivatives with CRF activity
ES2342417T3 (es) 1,8-naftiridinas como antagonistas de crf.
AU2002328899A1 (en) Hetero-bicyclic CRF antagonists
EP1395591B1 (en) Corticotropin releasing factor antagonists
AU2002354916B2 (en) Chemical compounds
AU2002354916A1 (en) Chemical compounds
US7273871B2 (en) Phenyl-5,6,6A,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triaza-phenalene derivatives as CRF antagonists
ZA200307367B (en) Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (CRF).
CZ20032945A3 (cs) Antagonisty receptoru CRF
CN117136052A (zh) Cdk抑制剂和其使用方法