CZ20033431A3

CZ20033431A3 - 5-ht receptor ligands and uses thereof

Info

Publication number: CZ20033431A3
Application number: CZ20033431A
Authority: CZ
Inventors: Yuan-Ching Phoebe Chiang; William Albert Novomisle; Willard Mckowan Welch
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2002-06-17
Publication date: 2004-07-14
Also published as: AP2002002561A0; CN1745074A; BG108495A; GEP20053655B; WO2003000663A1; KR20040010767A; CN1630645A; NZ529542A; TNSN03143A1; KR100566854B1; SV2003001102A; BR0210471A; CZ20033508A3; YU95303A; MXPA03011941A; PE20030268A1; HUP0400249A3; GT200200120A; ECSP034881A; EA200301213A1

Description

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká derivátů pyrimidinu, které působí jako ligandy receptoru 5-HT, zejména jako ligandy receptoru 5-HT_2c, a jejich použití při prevenci nebo léčbě nemocí spojených s aktivací receptorů 5-HT_2c u živočichů.

Dosavadní stav techniky

Receptory serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5HT) jsou důležitou třídou receptorů sdružených s G proteinem. Předpokládá se, že serotonin hraje určitou roli v procesech souvisejících s učením a pamětí, spánkem, termoregulací, náladou, motorickou aktivitou, bolestí, sexuálním a agresivním chováním, chutí, neurodegenerativní regulací a biologickými rytmy. Podle očekávání je serotonin spojen s patofyziologickými stavy, jako jsou pocit úzkosti, deprese, obsesivněkompulzivní porucha, schizofrenie, sebevražda, autismus, migréna, zvracení, alkoholismus a neurodegenerativní poruchy.

Receptory serotoninu se v současnosti rozdělují do sedmi podtříd (5-HTi až 5-HT₇) . V této souvislosti lze odkázat na publikaci Hoyer, D. a spolupracovníci, „VII International Union of Pharmacology classification of receptors of

5-hydroxytryptamine, Pharmacol. Rev., 1994, 56, 157. Uvedené podtřídy se dále dělí na subtypy. Tak například podtřída receptorů 5-HT₂ se v současné době dělí na tři subtypy: 5-HT_2a,

5-HT_2b a 5-HT_2c· Uvedené tři subtypy receptorů 5-HT₂ souvisejí s fosfolipasou C prostřednictvím generování dvou druhotných • ·

« • · ···· >·· 4 messengerů, kterými jsou diacylglycerol (který aktivuje proteinovou kinasu C) a inositoltrisfosfát (který se týká intracelulárního ukládání iontů Ca²⁺) . Receptory 5-HT_2c jsou přítomné ve velmi vysoké hustotě v cévnaté pleteni, což je epitelová tkáň, která je primárním místem produkce mozkomíšní tekutiny. V této souvislosti lze odkázat na publikaci SandersBush, E. a Mayer, S. E., „5-Hydroxytryptamine (Serotonin) Receptor Agonists and Antagonists, The Pharmacological Basis of Therapeutics, editorovali Goodman a Gilman, kapitola 11,

9. vydání, McGraw-Hill, New York, NY (1996).

Julius a spolupracovníci izolovali a charakterizovali receptor 5-HT_2c a později publikovali, že u transgenních myší, v jejichž organismech nebyly přítomny receptory 5-HT_2c, byla pozorována epilepsie a poruchy stravování vedoucí ke zvýšené spotřebě potravy (viz. patenty Spojených států amerických číslo US 4,985,352, respektive US 5,698,766). V souladu s tím mohou sloučeniny se selektivitou pro receptor 5-HT_2c zajistit vhodné terapie pro léčení epilepsie a poruch stravování bez vyvolání vedlejších účinků, které jsou obvykle spojeny s použitím neselektivního ligandu.

Bylo navrženo několik sloučenin jakožto agonistů nebo antagonistů receptoru 5-HT_2c pro použití při léčení obezity a dalších příbuzných onemocnění spojených se sníženou neurotransmisí serotoninu u savců. V této souvislosti .lze odkázat například na následující dokumenty: evropské patenty číslo EP 863136 (který popisuje azetidinové a pyrrolidinové deriváty); EP 657426 (který popisuje tricyklické pyrrolové deriváty); EP 655440 (který popisuje substituované 1-aminoethylindoly); EP 572863 (který popisuje pyrazinoindolové

i · · · · · · * e « • · · deriváty; zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/030548 (která popisuje aminoalkylindazolové sloučeniny); WO 98/56768 (která popisuje tricyklické pyrrolové a pyrazolové deriváty);

WO 99/43647 (která popisuje azetidinové a pyrrolidinové deriváty); WO 99/58490 (která popisuje arylhydronaftalenalkanaminové deriváty); WO 00/12475 (která popisuje indolové deriváty); WO 00/12482 (která popisuje indazolové deriváty);

WO 00/12502 (která popisuje pyrrolochinolinové deriváty);

WO 00/12510 (která popisuje pyrroloindolové, pyridoindolové a azepinoindolové deriváty); WO 00/28993 (která popisuje naftylacetylpiperazinové deriváty); WO 00/44737 (která popisuje aminoalkylbenzofuranově deriváty); a WO 00/76984 (která popisuje 2,3-disubstituované pyraziny).

Neselektivita ligandů různých receptorů 5-HT zůstává stále výzvou pro vědecké týmy. Existuje podezření, že uvedená neselektivita některých ligandů přispívá k různým negativním vedlejším účinkům, jako jsou halucinace a kardiovaskulární komplikace. Proto existuje poptávka po selektivních ligandech receptoru 5-HT_2c.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (IA) , které jsou vhodné pro použití jakožto ligandy receptoru 5-HT₂ (zejména jako ligandy receptoru 5-HT_2a a

5-HT_2c) .

I

kde

X a Y představují skupiny CR a skupina Z představuje atom dusíku, nebo skupina X představuje atom dusíku a skupiny Y a Z představují skupiny CR, ve kterých je skupina R ve všech případech vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

W představuje oxyskupinu, thioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo acetylaminoskupinu;

alespoň jedna ze skupin R^la, R^lb, R^ld a R^le je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)NH₂, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupina R^la spolu se skupinou R^lb tvoří pěti- nebo šestičlenný rrr.

aromatický nebo částečně nebo zcela nasycený kondenzovaný kruh, nebo R^la spolu se skupinou R^2a nebo R^2b tvoří pětinebo šestičlenný, zcela nasycený kondenzovaný kruh;

R^lc představuje atom vodíku;

R^2a a R^2b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, částečně nebo zcela nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo jedna z těchto skupin tvoří spolu se skupinou R^la pěti- nebo šestičlenný zcela nasycený kondenzovaný kruh;

n je číslo 0, 1 nebo 2;

R^3a a R^3b nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, nebo alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 3 do 4 atomů uhlíku, nebo skupinu chránící aminoskupinu;

· · · · · · a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzoru léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzoru léčiv nebo uvedených solí.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (IA) jsou sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém skupiny X a Y představují skupiny CR a skupina Z představuje atom dusíku, nebo ve kterém skupina X představuje atom dusíku a skupiny Y a Z představují skupiny CR, kde R je ve všech případech atom vodíku, atom chloru, atom fluoru nebo methylová skupina;

(i) skupinou R^la je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina nebo trifluormethoxylová skupina a všechny skupiny R^lb, R^ld a R^le představují atomy vodíku, (ii) skupinou R^lb je atom halogenu, methylová skupina nebo methoxylová skupina a všechny skupiny R^la, R^ld a R^lepředstavují atomy vodíku, (iii) skupiny R^la a R^lb představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^ld a R^lepředstavují atomy vodíku, (iv) skupiny R^lb a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^la a R^lepředstavují atomy vodíku, (v) skupiny R^la a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^lb a R^lepředstavují atomy vodíku, (vi) skupiny R^la a R^le představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^lb a R^ldpředstavují atomy vodíku, nebo (vii) skupiny R^la, R^lb a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a skupina R^lepředstavuje atom vodíku;

skupinou W je oxyskupina nebo aminoskupina; n je rovno 1; skupiny R^2a a R^2b nezávisle na sobě představují methylovou skupinu nebo atom vodíku; skupiny R^3a a R^3b nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku (výhodně (2R)-methylovou skupinu nebo (2R)-ethylovou skupinu); a skupinou R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv,~ nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo uvedených solí.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce (IA) jsou sloučeniny, ve kterých platí: pokud skupina Z představuje atom dusíku, potom skupina X výhodně představuje skupinu CH; Y představuje skupinu CR, ve které skupina R představuje ve všech případech atom vodíku nebo methylovou skupinu;

(i) skupinou R^la je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku,.trifluormethylová skupina, methoxylová skupina nebo trifluormethoxylová skupina a všechny skupiny R^lb, R^ld a R^le představují atomy vodíku, (ii) skupinou R^lb je atom halogenu, methylová skupina nebo methoxylová skupina a všechny skupiny R^la, R^ld a R^lepředstavují atomy vodíku, (iii) skupiny R^la a R^lb představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^ld a R^lepředstavují atomy vodíku, (iv) skupiny R^lb a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^la a R^lepředsťavují atomy vodíku, (v) skupiny R^la a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^lb a R^lepředá ť avují; a torny vodí ku, - ------------------------------------------------- - - (vi) . skupiny R^la a R^le představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě .skupiny R^lb a R^ld r

představují atomy vodíku, nebo ···· φ

(vii) skupiny R^la, R^lb a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a.skupina R^lepředstavuje atom vodíku;

skupinou W je oxyskupina nebo aminoskupina; n je rovno 1; skupiny R^2a a R^2b nezávisle na sobě představují methylovou skupinu nebo atom vodíku; skupina R^3a představuje atom vodíku, (2R)-methylovou skupnu nebo (2R)-ethylovou skupinu; a skupina R^3b představuje atom vodíku; a skupinou R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv,'nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo uvedených solí.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce (IA) jsou sloučeniny, ve kterých platí: pokud skupina X představuje atom dusíku, potom skupina Y výhodně představuje skupinu CR, ve které skupina R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu; skupina Z představuje skupinu CH;

(i) skupinou R^la je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová

..........skupina, methoxylová skupina nebo tri fluormethoxylová.....

skupina a všechny skupiny R^lb, R^ld a R^le představují atomy vodíku, (ii) skupinou R^lb je atom halogenu, methylová skupina nebo methoxylová skupina a všechny skupiny R^la, R^ld a R^lepředstavují atomy vodíku, (iii) skupiny R^lb a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^la a R^lepředstavují atomy vodíku, nebo (iv) skupiny R^la a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^lb a R^lepředstavují atomy vodíku, skupinou W je aminoskupina; n je rovno 1; skupiny R^2a a R^2bnezávisle na sobě představují methylovou skupinu nebo atom vodíku; skupina R^3a představuje atom vodíku, (2R)-methylovou skupnu nebo (2R)-ethylovou skupinu; a skupina R^3b představuje atom vodíku; a skupinou R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo uvedených solí.

Jako příklad výhodné sloučeniny obecného vzorce (IA) je možné, uvést:

2-(2-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3-fluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin;

: · · · ···· ···· »· ..... j

2-(3-methoxybenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

(3-chlorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

(3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin; (3-fluorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin; (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

2-[1-(3-fluorfenyl)ethoxy]-4-methyl-6-piperazin-l-ylpyrimidin; 2-[1-(3-fluorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(2-chlorfenyl)ethoxy]-4-piperázin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(3-chlorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(3-chlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-6-piperazin-l-ylpyrimidin; 2-(2,3-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1yl)pyrimidin;

2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1yl)pyrimidin;

2-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; a

4-piperazin-l-yl-2-(2,3,5-trifluorbenzyloxy)pyrimidin a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo uvedených solí, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Skupina výhodných solí zahrnuje hydrochlorid 2-(2-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidinu; hydrochlorid 2-(3-fluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidinu; hydrochlorid

β e fc se · ······ · • · » · · .· ···· ·· ·· ···

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidinu; hydrochlorid 2-(3-chlorbenzyloxy)-4- (2 (R)-methylpiperazin-l-yl)pyrimidinu; hydrochlorid (3-chlorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4yl)aminu; hydrochlorid (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-lylpyrimidin-2-yl)aminu; hydrochlorid (3-fluorbenzyl)-(4piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)aminu; fumarát (3-fluorbenzyl)(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)aminu; hydrochlorid

2-(2,3-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidinu;

hydrochlorid 2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-lylpyrimidinu; hydrochlorid 2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4piperazin-l-ylpyrimidinu; hydrochlorid 2-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidinu; a hydrochlorid

2-(3, 5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidinu.

Jako příklad výhodnější sloučeniny obecného vzorce (IA) je možné uvést:

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3-chlorbenzyloxy)-4- (2 (R)-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin; (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin; (3-chlorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin; (3-fluorbenzyl)-(4-piperazin-l-ýlpyrimidin-2-yl)amin; (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

2-(2,3-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidín;

2- (2,5-difluorbenzyloxy) -4-piper'azin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-lyl ) pyrimidin; ' ................ . ...................-......— - ........- - 2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-lyl) pyrimidin;

2-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; a 4-piperazin-1-yl-2-(2,3,5-trifluorbenzyloxy)pyrimidin « 9 9 • 9991 a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo uvedených solí, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (IC).

kde

X a Y představují skupiny CR a skupina Z představuje atom dusíku, nebo skupina X představuje atom dusíku a skupiny Y a Z představují skupiny CR, ve kterých je skupina R ve všech případech vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu

-----------obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku-;............. ..................................

• · · · · · · ··· ···· · • · · · · · · ······ · · · ···· ·· ·· ···

Q představuje heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující pyridin-2-ylovou skupinu, pyridin-3-ylovou skupinu, furan-3-ylovou skupinu, furan-2-ylovou skupinu, thiofen-2-ylovou skupinu, thiofen-3-ylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu, pyrrol-2-ylovou skupinu, pyrrol-3-ylovou skupinu, pyrazol-3-ylovou skupinu, chinolin-2-ylovou skupinu, chinolin-3-ylovou skupinu, isochinolin-3-ylovou skupinu, benzofuran-2-ylovou skupinu, benzofuran-3-ylovou skupinu, isobenzofuran-3ylovou skupinu, benzothiofen-2-ylovou skupinu, benzothiofen-3-ylovou 'skupinu, indol-2-ylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu, 2H-imidazol-2-ylovou skupinu, oxazol-2-ylovou skupinu, isoxazol-3-ylovou skupinu,

1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylovou skupinu a 1,2,4-oxathiazol-3-ylovou skupinu, přičemž uvedená heteroarylová skupina je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

R^2a a R^2b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, částečně nebo zcela nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku;

R^3a a R^3b nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je • · · · • · 9 4999 substituovaná hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, nebo alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu chránící aminoskupinu a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo. uvedených solí.

Jako příklad výhodné sloučeniny obecného vzorce (IC) je možné uvést:

4-piperazin-l-yl-2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin;

2-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin a 2-(6-chlorpyridin-2-ylmethoxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto’sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto ·· ·» »· · ·· · * · · · ' · ··· · · · • · · ·· · ···· »····· ···· ·«·· • · · ··· ··· ···· ·· ·· ·«· ·· · sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurždrů léčiv nebo uvedených solí, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Jako příklad výhodnější sloučeniny obecného vzorce (IC) je možné uvést:

2-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin a 2(6-chlorpyridin-2-ylmethoxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo uvedených solí, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Některé sloučeniny popsané v tomto textu obsahují alespoň jedno chirální centrum a v souladu s tím je zkušenému odborníkovi v dané oblasti techniky zřejmé, že všechny stereoizomery (např. enantiomery a diastereoizomery) sloučenin popsaných a diskutovaných v tomto textu náležejí- do rozsahu předmětného vynálezu. Kromě toho spadají do rozsahu tohoto vynálezu i tautomerní formy uvedených.sloučenin.

Dalším aspektem-předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice, která zahrnuje (1) sloučeninu obecného vzorce (IA) nebo (IC), N-oxid této sloučeniny, derivát této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je jdrekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzorů léčiva, nebo solvát nebo hydrát této sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzorů léčiva nebo uvedené soli a (2) farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nemocí, chorobných stavů nebo poruch zprostředkovaných receptorem 5-HT₂ (výhodně receptorem 5-HT_2c) u živočicha, který zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému živočichovi podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (IB)

(IB) kde

·« ·· · ·· · & 9 · φ · φ φ · φ · ·

Φ 9 Φ Φφ Φ «φφφ

ΦΦ φφβ φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦΦ

Φ ΦΦ ΦΦ Φ ΦΦ φ

ΦΦΦΦ © φ ΦΦ · 6 Φ w Φ Φ

R^la, R^lb, R^lc, R^ld a R^le jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4.atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(O)NH₂, R^la spolu se skupinou R^lb tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo částečně nebo*zcela nasycený kondenzovaný‘kruh, nebo R^laspolu se skupinou R^2a nebo R^2b tvoří pěti- nebo šestičlenný, zcela nasycený kondenzovaný kruh;

R^2a a R^2b jsou nezávisle na. sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, částečně nebo zcela nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo jedna z těchto skupin tvoří spolu se skupinou R^la pěti- nebo šestičlenný zcela nasycený kondenzovaný kruh;

n je číslo_í 0, 1 nebo 2;

R^3a a R^3b nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, nebo

-----------------------alkoxylovou- skupinu obsahu j ící od 1 do 4 -atomů- uhlí ku; —------------R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je

9 9 · 9 · 9	• · · ·

• · · · 9	•	• · · 9
β e e e 9 e	9	• · β eeee
• · · · 9 9 9.9	• 9 «	• 9

substituovaná hydroxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující od 3 do 4 atomů uhlíku;.

N-oxidu této sloučeniny, derivátu této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzorů léčiva, nebo solvátu nebo hydrátu této sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzorů léčiva nebo uvedené soli.

V alternativním provedení tohoto vynálezu je možné jakožto uvedené terapeutické činidlo použít sloučeninu obecného vzorce(IC) .

Jako příklad výhodné sloučeniny obecného vzorce (IB) je možné uvést:

2-benzyloxy-4-methyl-6-piperazin-l-ylp.yrimidin;

2-benzyloxy-4-piperazin-1-ylpyrimidin;

4-benzyloxy-2-piperazin-1-ylpyrimidin;

benzyl-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl) amin;

benzyl-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl) amin;

2-(3-fluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3-chlorbenzyloxy) -4-piperazin-l-ylpyrimidin; ..............—·

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin; 2-(3-methoxybenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

(3-chlorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

• · «· · fa · ···· · fa * · • · β · e « ® · β e • · fa · fa 9 9 fa · · · · · ··*··· fa · 9

99 ·« fa· 9 99 9 9 9 (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin;

(3-fluorbenzyl)-(4-pipera z in-1-ylpyrimidin-2-yl)amin;____________________ (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

2-[1-(2-chlorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(3-chlorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1yl)pyrimidin;

2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1yl)pyrimidin;

2-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; a

Jako příklad výhodnější sloučeniny obecného vzorce (IB) je možné₍ uvést:

2-benzyloxy-4-methyl-6-piperazin-l-ylpyrimidin;

benzyl-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl) amin;

&· ·	• · ·		•	• ·		9
9 · 9	• C	•	• 9	·'	•	•
* *	• ·	•	•	•	•	9 9
.» i	'9 · ·	9	•	<* ·	•	····
• · · · ·	i · ·		9 9«	9 9		0

benzyl-(4-piperazin-í-ylpyrimidin-2-yl) amin;

4-benzyloxy-2-piperazin-l-ylpyrimidin;_________________________________________

2-benzyloxy-4-piperazin-1-ylpyrimidin;

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin; (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin; (3-chlorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin; (3-fluorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin; (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

2-(2,3-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-lyl) pyrimidin;

2- (2,5-dichlorbenzyloxy) -4- (2 (R) -methylpiperazin-lyl) pyrimidin;

2-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; a 4-piperazin-l-yl-2-(2,3,5-trifluorbenzyloxy)pyrimidin a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo uvedených solí, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné podávat v kombinaci s' dalšími farmaceutickými činidly, jako jsou inhibitory apo-B/MTP, agonisté MCR-4, agonisté CCK-A, inhibitory zpětné absorpce monoaminu, sympatomimetická činidla, agonisté β₃ adrenergického receptoru, agonisté dopaminu, analogy receptoru hormonu stimulujícího melanocyt,

• e · ·	•	•	•« ·
e e «	• 9	•	• · · ·
• · ·		•	9 · 9999
• · · · · ·	« ·	• · «

antagonisté kannabinoidního receptoru-1, antagonisté hormonu koncentrujičího melaninleptiny, analogy leptinu. agonisté receptorů leptinu, antagonisté galaninu, inhibitory lipasy, agonisté bombesinu, antagonisté neuropeptidu-Y, thyromimetická činidla, dehydroepiandrosteron nebo jeho analogy, agonisté nebo antagonisté receptorů glukokortikoidu, antagonisté receptorů orexinu, antagonisté proteinu vázajícího urokortin, agonisté receptorů peptidu glukagonového typu 1, ciliární neutrofické faktory, lidské AGRP (agouti-related poteins), antagonisté receptorů ghrelinu, antagonisté nebo reverzní agonisté receptorů histaminu 3, agonisté receptorů neuromedinu U apod.

Uvedená kombinace terapeutických činidel se může podávat (a) jako jediná farmaceutická kompozice, která zahrnuje sloučeninu podle předmětného vynálezu, alespoň jedno další, shora popsané farmaceutické činidlo a farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič; nebo (b) jako dvě oddělené farmaceutické kompozice, kterými jsou (i) první farmaceutická kompozice zahrnující sloučeninu obecného vzorce (IA), (IC) nebo (IB) a farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič a (ii) druhá farmaceutická kompozice zahrnující alespoň jedno další, výše popsané farmaceutické činidlo a farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič. Uvedené farmaceutické kompozice se mohou podávat simultánně nebo postupně v jakémkoli pořadí.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutický kit pro použití zákazníkem při léčení receptorem 5-HT₂ zprostředkovaných nemocí, chorobných stavů nebo poruch u živočicha (výhodně pak pro léčení receptorem 5-HT_2c zprostředkovaných «« ·· ·· • · · · · • 9 · 9 9 · ©··· • · · ·' · · 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 99 99 9 9 9 ·>

nemocí, chorobných stavů nebo poruch). Kit podle tohoto vynálezu zahrnuje a) vhodnou dávkovou formu zahrnující _ sloučeninu podle předmětného vynálezu; a b) návod popisující způsob použití uvedené dávkové formy pro léčení nebo prevenci receptorem 5-HT2_C zprostředkované nemoci, chorobného stavu nebo poruchy.

f

Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutický kit zahrnující a) první dávkovou formu zahrnující (i) sloučeninu podle předmětného vynálezu a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič, excipient nebo ředidlo; b) druhou dávkovou formu zahrnující (i) výše popsané další farmaceutické činidlo a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič, excipient nebo.ředidlo; a c) uzavřený obal.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčby ženské sexuální dysfunkce (FSD), který zahrnuje stupeň podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu ženě, která potřebuje takovouto- léčbu. Uvedený způsob může dále zahrnovat podávání jednoho nebo více dalších aktivních činidel pro léčení ženské sexuální dysfunkce (FSD). Tato další aktivní činidla mohou být vybraná ze skupiny sestávající z (1) modulátorů receptorů estrogenu, agonistů estrogenu, antagonistů estrogenu nebo jejich vzájemných kombinací;'(2) činidla substituujícího testosteron, testosternonu (Tostrell), dihydrotestosteronu, dehydroepi----androsteronu......(DHEA), testosteronového implantátu nebo jejich vzájemných kombinací; (3) estrogenu, kombinace estrogenu a · medroxyprogesteronu nebo medroxyprogesteronacetátu (MPA), nebo kombinace estrogenu a methyltestosteronového činidla pro hormonální substituční terapii; (4) jednoho nebo více

dopaminergických činidel; (5) jednoho nebo více inhibitorů neuropeptidu Y (NPY) ; (6) jednoho nebo více agonistů nebo-------------------modulátorů receptoru melanokortinu nebo činidel pro zesílení účinku melanokortinu; (7) jednoho nebo více inhibitorů NEP;

(8) jednoho nebo více inhibitorů PDE; a (9) jednoho nebo více antagonistů nebo modulátorů receptoru bombesinu. Výraz ženská sexuální dysfunkce (FSD) zahrnuje poruchu sexuální vzrušivosti u žen (FSAD), poruchu ženského orgasmu (FOD), sníženou (hypoaktivní) sexuální touhu (HSDD) nebo bolest spojenou s pohlavním stykem.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení mužské erektilní dysfunkce (MED), který zahrnuje stupeň podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu muži, který potřebuje takovouto léčbu.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob zvýšení obsahu netukové svaloviny v jedlých zvířatech, který zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedlému zvířeti podává takové množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo kompozice zahrnující sloučeninu podle tohoto vynálezu, které je dostatečné pro zvýšení obsahu netukové svaloviny. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být uvedenému jedlému zvířeti podávány rovněž v kombinaci s jakýmkoli z výše popsaných dalších farmaceutických činidel.

-- Výrazem „alkylová skupina nebo „alkyl se v tomto textu rozumí uhlovodíkový zbytek obecného vzorce C_nH_2n+1. Uvedený alkanový zbytek může být lineární nebo rozvětvený. Tak například výrazem „alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku se rozumí jednovazná, lineární nebo rozvětvená • ·' 9 « ·· · · · ·

11 1 9 111 1 1 9

9 9 9 9 » · · · ·

9 9 9··' · · · · · · · 9 9

1 9 9 9 1 Iii • 9 9 9 9 1 · 9 19 1 19 f, alifatická skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina,___n-propylová-------skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina, terč. butylová skupina a další konstituční izomery obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku (včetně stereoizomerů)). Uvedený alkanový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty. Tak například výrazem „halogenem substituovaná alkylová skupina se rozumí alkylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenu (jako je například fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, perfluorethylová skupina, chlormethylová skupina, brommethylová skupina apod.). Podobně má alkylová část alkoxylové skupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny nebo alkylthioskupiny stejný význam jako shora definovaná alkylová skupina a halogenem substituovaná alkylová část halogenem substituované alkoxylové skupiny, halogenem substituované alkylaminoskupiny, halogenem substituované dialkylaminoskupiny nebo halogenem substituované alkylthioskupiny má stejný význam jako shora definovaná halogenem substituované alkylová skupina.

Výrazem „částečně nebo zcela nasycená cykloalkylová skupina se v tomto textu rozumí nearomatické kruhy, které jsou buď částečně nebo zcela hydrogenované. Tak například výraz „částečně nebo zcela nasycená cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku zahrnuje takové skupiny, jako je cyklopropylová skupina, cyklopropenylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobutenylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklopentadienylová skupina, cyklohexylová - skupina, cyklohexenylová skupina, cyklohexadienylová skupina apod. Výrazem „kondenzovaný kruh ··»· ·* ·· ··· ·· f;

se v tomto textu rozumí částečně nasycené a aromatické karbocyklické nebo heterocýklické kruhové systémy. Ve výhodném provedení obsahuje uvedený heterocyklický kruh 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry (která může být případně oxidována na odpovídající sulfon nebo sulfoxid). Jako příklad kondenzovaných kruhových systému lze uvést naftalen, indan, inden, isoinden, benzofuran, isobenzofuran, benzo[b]thiofen, benzo[c]thiofen, indol, 3H-indole,

ΙΗ-isoindol, indazol, indoxazin, benzoxazol, anthranil, tetralin, 2H-l-benzopyran, chinolin, isochinolin, cinnolin, chinazolin, 2H-1,3-benzoxazin, 2H-1,4-benzoxazin,

1H-2,3-benzoxazin, 4H-2,1-benzoxazin, 2H-1,2-benzoxazin,

4H-1,4-benzoxazin apod., bez -jakéhokoli omezení na tyto příklady.

Výrazem „heteroarylová skupina nebo „heteroaryl se v tomto textu rozumí aromatické monocyklické nebo bicyklické kruhové systémy obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Uvedená heteroarylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty. Skupina výhodných substituentů zahrnuje atomy halogenu (tj. atom bromu, atom chloru, atom jodu nebo atom fluoru), alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a-alkoxylovou skupinu.................

obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. Skupina vhodných heteroarylových skupin zahrnuje pyridin-2-ylovou skupinu, pyridin-3-ylovou skupinu, furan-3-ylovou skupinu, furan-2ylovou skupinu, thiofen-2-ylovou skupinu, thiofen-3-ylovou _ v 1 ’ ΤΞΣΤ -. 333/.:

skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu, pyrrol-2-ylovou skupinu, pyrrol-3-ylovou skupinu, pyrazol-3-ylovou skupinu, chinolin-2ylovou skupinu, chinolin-3-ylovou skupinu, isochinolin-3ylovou skupinu, benzofuran-2-ylovou skupinu, benzofuran-3ylovou skupinu, isobenzofuran-3-ylovou skupinu, benzothiofen2-ylovou skupinu, benzothiofen-3-ylovou skupinu, indol-2ylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu, 2H-imidazol-2-ylovou skupinu, oxazol-2-ylovou skupinu, isoxazol-3-ylovou skupinu,

1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinu, 1,3,4-oxadiazol-5ylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylovou skupinu,

1,2, 3-thiadiazol-4-ylovou skupinu, 1,2,3-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazol5-ylovou skupinu, 1,2,4-oxathiazol-3-ylovou skupinu apod.

Výrazem „substituovaná/ý se v tomto textu rozumí, že v dané molekule byl atom vodíku nahrazen jiným atomem'nebo molekulou. Uvedený atom nebo molekula nahrazující tento atom vodíku se v tomto textu označuje jako „substituent. Výraz substituovaný/á konkrétně předpokládá a umožňuje takové substituce, které jsou v dané oblasti techniky běžné. Nicméně pro odborníka v daném oboru je zřejmé, že dané substituenty je třeba volit tak, aby neovlivňovaly negativně farmakologické vlastnosti dané sloučeniny nebo aby negativně neinterferovaly s použitím daného léčiva.

- - - výrazem „N-oxid se v tomto textu rozumí oxidace alespoň jednoho atomů dusíku přítomných v pyrimidinovém nebo pyrazinovém kruhu sloučenin obecných vzorců (ΙΑ), (IB) nebo (IC) (jako je například mono- nebo di-N-oxid). Uvedené mono-N-oxidy mohou existovat ve formě jediného polohového izomeru nebo ve formě :':

.ě

• · φφ φφ .:

• φ φ φ e e e β • · směsi polohových izomerů (jako je například směs pyridin-l-Noxidu a pyridin-3-N-oxidu nebo směs pyrazin-l-N-oxidu a pyrazin-4-N-oxidu).

Výrazem „chránící skupina nebo označením „Pg se v tomto textu rozumí substituent, který se běžně používá pro blokování, neboli ochránění konkrétní funkční skupiny během reakce ostatních funkčních skupin přítomných v dané sloučenině. Tak například výrazem „skupina chránící aminoskupinu se rozumí substituent vázaný k aminoskupině, který blokuje, neboli chrání aminoskupinu přítomnou v dané sloučenině. Skupina vhodných skupin chránících aminoskupinu zahrnuje acetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, terč. butoxykarbonylovou skupinu (BOC), benzyloxykarbonylovou skupinu (CBz) a 9-fluorenylmethylénoxykařbonylovou skupinu (Fmoc). Podobně výrazem „skupina chránící hydroxylovou skupinu se rozumí substituent hydroxylové skupiny, který blokuje, neboli chrání hydroxylovou skupinu. Skupina vhodných skupin chránících hydroxylovou skupinu zahrnuje acetylovou skupinu a silylovou skupinu. Výrazem „skupina chránící karboxylovou skupinu.se rozumí substituent karboxylové skupiny, který blokuje, neboli chrání karboxylovou skupinu. Skupina běžně používaných skupin pro ochránění karboxylové skupiny zahrnuje skupinu -CH₂CH₂SO₂Ph, kyanoethylovou skupinu, 2-(trimethylsilyl)ethylovou skupinu,

2-(trimethylsilyl)ethoxymethylovou skupinu, 2-(p-toluensulfonyl)ethylovou skupinu, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethylovou skupinu, 2-(difenylfosfino)ethylovou skupinu, nitroethylovou— skupinu apod. Za účelem obecného popisu chránících skupin a jejich použití je možné odkázat na publikaci T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

·· .··

Výrazem „ligand se v tomto textu rozumí sloučenina, která se váže k receptoru. Podle tohoto vynálezu může ligand vykazovat účinky částečného nebo plného agonisty nebo antagonisty.

Výrazem „terapeuticky účinné množství se v tomto textu rozumí takové množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, které (i) léčí nebo brání vzniku dané nemoci, chorobného stavu nebo poruchy, (ii) tlumí, zlepšuje nebo eliminuje jeden nebo více symptomů dané nemoci, daného chorobného stavu nebo dané poruchy, nebo (iii) brání nebo oddaluje nástup jednoho nebo více symptomů nemoci, chorobného stavu nebo poruchy, které jsou popsány v tomto textu.

Výrazem „živočich se v tomto textu rozumí lidé, domácí zvířata (jako jsou například psi, kočky a koně), zvířata sloužící jako zdroj potravy, zvířata chovaná v zoo, mořská zvířata, ptáci a další podobné zvířecí druhy. Výrazem „jedlá zvířata se v tomto textu rozumí zvířata sloužící jako zdroj potravy, jako jsou krávy, prasata, ovce a drůbež.

Výrazem „farmaceuticky přijatelný/á se v tomto textu rozumí, že daná látka nebo farmaceutická kompozice musí být chemicky a/nebo toxikologicky kompatibilní s dalšími složkami zahrnutými v dané farmaceutické kompozici a/nebo se živočichem, který je těmito látkami nebo farmaceutickými kompozicemi léčen. . ................................ ...... -......—........ -.......- - -.....--- -----------------Výraz „léčení nebo „léčit zahrnuje jak preventivní, tj. profylaktickou, tak paliativní léčbu.

• · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ·« ·« • ·

Pokud není uvedeno jinak, rozumí se v tomto textu výrazem „sloučeniny podle předmětného vynálezu sloučeniny obecných vzorců (ΙΑ), (IC) a (IB) a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv a hydráty nebo solváty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, solí a/nebo uvedených prekurzorů léčiv a rovněž tak všechny stereoizomery (včetně diastereoizomerů a enantiomerů) těchto sloučenin, tautomery těchto sloučenin a izotopově značené analogy.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob léčení nebo prevence nemocí, chorobných stavů nebo poruch zprostředkovaných receptorem 5-HT₂, který zahrnuje stupeň, ve kterém se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (IB), která se chová jako ligand receptoru 5-HT₂ (výhodně jako ligand receptoru 5-HT_2c a/nebo 5-HT_2a) . '

(IB) kde—.......-........... -..........-............- -·- - ' ...................^......... ..........

X a Y představují skupiny CR a skupina Z představuje atom dusíku, nebo skupina X představuje atom dusíku a skupiny Y a Z představují skupiny CR, ve kterých je skupina R ve všech případech vybraná ze skupiny zahrnující atom

32'Ά- '· ťí

• ·' · · ·· · · · · • · · · · · ·· · · · • · · · · · 9 9 9 9

9 9 .'·> · · · · · · · · fc

9 9 · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů.uhlíku;

R^la, R^lb, R^lc, R^ld a R^le jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -C(O)NH₂, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovouskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, R^la spolu se skupinou R^lb tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo částečně nebo zcela nasycený kondenzovaný kruh, nebo R^laspolu se skupinou R^2a nebo R^2b tvoří pěti- nebo šestičlenný, zcela nasycený kondenzovaný kruh;

R^2a a R^2b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, částečně nebo zcela nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo jedna z těchto skupin tvoří spolu se skupinou R^ia pěti- nebo ____________________šestičlenný.....zcela nasycený kondenzovaný kruh;

n je číslo 0, 1 nebo 2 (výhodně 1 nebo 2);

'·© ·© ©· · · · • · · · · · ·· · • · · · · · · « e e '© © © © e • · · · © · · ·©·· ·· ©· ···. ··

R^3a a R^3b nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je---------substituovaná hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, nebo alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu Obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující od 3 do 4 atomů uhlíku;

N-oxidu této sloučeniny, derivátu této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzoru léčiva, nebo solvátu nebo hydrátu této sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené soli.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné syntetizovat syntetickými cestami, které zahrnují postupy analogické k postupům známým v oboru organické chemie, a to zejména podle zde uvedeného popisu. Jednotlivé výchozí látky jsou obvykle dostupné z komerčních zdrojů, jako je společnost Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI, USA) nebo je možné je snadno připravit metodami, které jsou v oboru organické chemie dobře známé (například je možné tyto výchozí látky připravit metodami, jež jsou obecně popsány v publikaci Louis F. Fieser • · • · · • β©·©

·· ·♦ • · 99 · · • 9 1 a Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol. 1-19,

Wiley, New York (1967-1999), nebo v publikaci Beilstein's

Handbuch der organischen Chemie, 4.vydání, Springer-Verlag,---------Berlin, včetně dodatků, (která je rovněž dostupná přes on line databázi Beilstein)).

Pro ilustraci jsou na níže uvedených schématech znázorněny potenciální cesty pro syntézu sloučenin podle předmětného vynálezu a klíčových meziproduktů. Pro podrobnější popis jednotlivých reakčních stupňů je možné odkázat na níže uvedené příklady provedení vynálezu. Zkušeným odborníkům z oboru organické syntézy je zřejmé, že pro syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu je možné použít i jiné syntetické cesty.

Ačkoli jsou na níže uvedených schématech a v další diskusi uváděny konkrétní výchozí sloučeniny, mohou být tyto výchozí sloučeniny snadno nahrazeny jinými za účelem získaní jiných derivátů a/nebo za účelem změny použitých reakčních podmínek. Kromě toho může být mnoho sloučenin připravených níže popsanými metodami dále modifikováno v souladu s tímto popisem, a to s použitím běžných chemických postupů, které jsou zkušenému odborníkovi dostatečně známé. Tak například sulfidový můstek (tzn., že skupina W představuje atom síry) je možné snadno oxidovat na odpovídající sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu (tzn., že skupina W představuje skupinu SO nebo SO₂) , a to pomocí běžných oxidačních postupů (jako je například oxidace kyselinou m-chlorperoxybenzoovou).

Při přípravě sloučenin podle předmětného vynálezu může být nezbytné ochránit vzdálenou funkční skupinu (jako je například primární nebo sekundární aminoskupina) obsaženou v meziproduktech. Nutnost provedení takovéhoto chránění se mění v

·· ··

závislosti na povaze uvedené vzdálené funkční skupiny a na podmínkách použitých při dané reakční metodě. Skupina vhodných skupiří chránících aminoskupinu (NH-Pg) zahrnuje acetyiovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, terč. butoxykarbonylovou skupinu (BOC), benzyloxykarbonylovou (CBz) skupinu a 9-fluorenylmethylenoxykarbonyl (Fmoc). Nutnost provedení takovéhoto chránění snadno určí zkušený odborník. Obecný popis chránících skupin a jejich použití je uveden v publikaci T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Na schématu I je znázorněn postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, ve kterých skupina W představuje atom kyslíku, atom síry, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.

fc· · · ·· · ··· • · · · · ··· ‘ · ·· fcfc· fcfc · ···· ee eefc e e fcfc fcefcee • · · · · · · · · ···· ·· ·· ··« ·« ·

Schéma I

W = -0-, -S-, -NH- nebo alkylaminoskupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku Ph = substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina

Reakcí heteroarylové sloučeniny substituované dvěma atomy halogenu obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce (III) (ve kterém může skupina R⁴ případně představovat skupinu chránící aminoskupinu) ve vhodném rozpouštědle (jako

·· • · ·· • · · • e 9 • · · ·· ··· • 9 « • · · • · · · e e β eees • · · ·« · je například ethanol, terč. butylalkohol,’ n-butanol, toluen, dioxan, tetrahydrofuran (THF), N,N-dimethylformamid (DMF) nebo acetonitril) v přítomnosti vhodné báze (jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydroxid sodný (NaOH), hydroxid draselný, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec7-en (DBU), triethylamin (TEA) nebo pyridin) při teplotě v rozmezí od přibližně 25 °C do přibližně 200 °C po dobu od přibližně 1 hodiny do přibližně 168 hodin vzniká meziprodukt obecného vzorce (IV).

Reakcí meziproduktu obecného vzorce (IV) s přebytkem příslušného aminu v rozpouštědle (jako je například ethanol, terč. butylalkohol, dioxan, tetrahydrofuran (THF) nebo N,N-dimethylformamid (DMF)) v přítomnosti vhodné báze (jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydroxid sodný, hydrid sodný, 1,8-diazabicyklo[5,4,0] undec-7-en (DBU), triethylamin (TEA) nebo pyridin) při teplotě v rozmezí od přibližně 25 °C do přibližně 200 °C po dobu od přibližně 1 hodiny do přibližně 7 dnů vzniká meziprodukt obecného vzorce (V), ve kterém skupina W představuje aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. Skupina vhodných aminů pro použití při této reakci zahrnuje benzylamin, 3-chlorbenzylamin, 3-fluorbenzylamin apod.

V alternativním případě může meziprodukt obecného vzorce (IV) reagovat s aniontem vhodného alkoholu nebo thiolu v rozpouštědle (jako je například tetrahydrofuran (THF) , toluen, dioxan, N,N-dimethylformamid (DMF), benzen nebo směs benzenu a vody) v přítomnosti nebo bez přítomnosti katalyzátoru, jako je 18-crown-6-ether, při teplotě v rozmezí od přibližně 25 °C do přibližně 200 °C po dobu od přibližně 1 hodiny do přibližně 48 hodin za vzniku sloučenin obecného vzorce (V), ve kterém skupina W představuje atom kyslíku nebo atom síry. Uvedený anion je možné získat reakcí odpovídajícího alkoholu nebo thiolu s bází (jako je například uhličitan draselný, hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, terč. butoxid draselný nebo kovový sodík) v inertním rozpouštědle (jako je například toluen, dioxan, N,N-dimethylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF) nebo benzen) při teplotě v rozmezí od přibližně 25 °C do přibližně 200 °C po dobu od přibližně 1 hodiny do přibližně 24 hodin.

Skupina vhodných alkoholů zahrnuje benzylalkohol, α-fenethylalkohol, β-fenethylalkohol, 3-fluorbenzylalkohol,

3-chlorbenzylalkohol, 3-methoxybenzylalkohol, 2-chlorbenzylalkohol, 3-fluor-a-fenethylalkohol, 2-chlor-a-fenethylalkohol,

3-chlor-a-fenethylalkohol, 2,5-difluorbenzylalkohol,

2.5- dichlorbenzylalkohol, 3,5-difluorbenzylalkohol,

3.5- dichlorbenzylalkohol, 2-hydroxymethylpyridin, 2-hydroxymethyl-6-chlorpyridin, 2-hydroxymethyl-6-methylpyridin apod.

Skupina vhodných thiolů zahrnuje a-toluenthiol, (2-methylfenyl)methanthiol, 3-(trifluormethyl)-a-toluenthiol, 2-chlor-a-toluenthiol, (3-methylfenyl)methanthiol, 2-chlor-6fluorbenzylthiol, o-fluorbenzylthiol, m-chlorbenzylthiol,

2,4,6-trimethylbenzylthiol apod.

Uvedený sulfidový můstek je možné oxidovat na odpovídající sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, a to pomocí standardních oxidačních postupů, které jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé.

fa *		··	• ·			fa ·	«
• ·	•	•	• fa	• ·	•	•	•
•	•	♦	• ·	fa	•	•	• 9 • fa ·
·	6		fa ·;	•	• ·	fa
• fa fa fa		• ·	* ·	• · e		» fa	•fa

Pokud skupina R⁴ představuje skupinu chránící aminoskupinu, provádí se odchránění meziproduktu obecného vzorce (V) za vzniku aminu obecného vzorce (VI). Tak například aminoskupinu chráněnou BOC skupinou je možné odchránit reakcí s kyselinou trifluoroctovou (TFA) v dichlormethanu. Uvedený sekundární amin obecného vzorce (VI) může být acylován nebo převeden na karbamát metodami, jež jsou odborníkovi v oblasti organické chemie dobře známé. V alternativním případě je možné sekundární amin obecného 'vzorce (VI) alkylovat na amin obecného vzorce (VII), a to opět metodami, které jsou odborníkovi dobře známé. Výhodnou metodou používanou podle tohoto vynálezu je reduktivní alkylace. Obecně dochází při reduktivní alkylaci k přeměně meziproduktu obecného vzorce (VI) na Schiffovu bázi reakcí s vhodným aldehydem nebo ketonem v polárním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od přibližně 10 °C do přibližně 140 °C po dobu od přibližně 2 hodin do přibližně 24 hodin, přičemž tato reakce se provádí přítomnosti molekulových sít 3 Á. Obvykle se při uvedené reakci používá ekvivalent nebo mírný přebytek aldehydu nebo ketonu oproti danému aminu. Skupina vhodných polárních rozpouštědel zahrnuje dichlormethan, 1,2-dichlorethan, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, alkoholy (jako je například methanol nebo ethanol) a jejich směsi. Výhodně používaným rozpouštědlem je methanol. Ve stejné reakční nádobě se vzniklý imin následně redukuje na terciární amin, a to v přítomnosti redukčního činidla při teplotě od přibližně 0 °C'do přibližně 10 °C a následně se reakční směs ohřeje na teplotu v rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně 40 °C, a to na dobu od přibližně 30 minut do přibližně 2 hodin. Skupina vhodných redukčních činidel zahrnuje komplex pyridin-boran a ·· »'· ·· « ·· ♦ • · ·' · · · * · · · • · · · · · · · · ·

9 9 9 '9 '· 9 9 9 9 99 9

9' '9 9 9 '9 · « «. * ··» · * .*· ·<· · · « borohydridy obsahující atom kovu, jako je borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný a kyanoborohydrid sodný. Skupina vhodných aldehydů a ketonů zahrnuje paraformaldehyd, acetaldehyd, aceton apod.

V alternativním případě je možné amin obecného vzorce (VI) acylovat nebo převést na karbamát, a to postupy, jež jsou odborníkovi v oboru organické chemie známé.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve kterých skupina W představuje aminoskupinu (NH) nebo alkylaminoskupinu, je rovněž možné připravit reduktivní alkylací aminoskupiny vázané k pyrimidinovému nebo pyrazinovému kruhu, jak je znázorněno na schématu II. Syntetické postupy jsou analogické k postupům popsaným výše pro reduktivní alkylaci meziproduktu obecného vzorce (VI) na schématu I.

• ·» «9 · 9· &

• 9 « · 9 9 9 9 · «

9 9 9 9 9 999 9' • · 9 9’ 9 9 · 9 9 ·»9·«

Schéma II

Sloučeninu obecného vzorce (VIII) je možné známými postupy převést na benzylamin obecného vzorce (XI). Výhodně používanou metodou je reduktivní alkylace, jež byla popsána výše v souvislosti se schématem I, při které se Schiffova báze vytváří.reakcí s meziproduktem obecného vzorce (IX) a tato se v dalším stupni redukuje vhodným redukčním činidlem. Skupina vhodných aldehydů a ketonů (tj. sloučenin obecného vzorce (IX)) zahrnuje 3-chlorbenzaldehyd, 3-fluorbenzaldehyd, m-chloracetofenon, m-chlorpropiofenon, o-chlorácetofenon,

·· ·· ·* · ·· * • · · · · · · · · · · • · · » · · · · · · * φ · · · · · « « ····

• · · · ** »· ··· ·e ·

2-fluorbenzaldehyd, 2-chlorbenzaldehyd, 2,6-dichlorbenzaldehyd, 2,5-dichloracetofenon, 2-chlor-5-methylacetofenon,

2.5- difluoracetofenon, 2,5-difluorpropiofenon,

2,3-dichlorbenzaldehyd, 2,3-difluorbenzaldehyd,

2.5- difluorbenzaldehyd, 2-chlor-5-fluoracetofenon, 5-chlor-2methoxybenzaldehyd, 2-fluor-5-methoxybenzaldehyd,

2.5- dichlorbenzaldehyd, 3,5-dichlorbenzaldehyd,

3.5- dichloracetofenon, 3,5-difluorbenzaldehyd,

2.3.5- trifluorbenzaldehyd, 2,3,5-trifluoracetofenon,

2,3, 5-trifluorpropiofenon, 2,3,5-trichlorbenzaldehyd,

2.3.6- trifluorbenzaldehyd apod. Reakcí vzniklé sloučeniny obecného vzorce (X) s piperazinem obecného vzorce (III) ve vhodném rozpouštědle (jako je například ethanol, terč. butylalkohol, n-butanol, toluen, dioxan, tetrahydrofuran (THF),

N,N-dimethylformamid (DMF) nebo acetonitril) v přítomnosti vhodné báze (jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, triethylamin (TEA), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo pyridin) při teplotě v rozmezí od přibližně 25 °C do přibližně 200 °C po dobu od přibližně '1 hodiny do přibližně 7 dní vzniká sloučenina obecného vzorce (XI).

• Pro izolaci různých sloučenin podle tohoto vynálezu a s nimi souvisejících meziproduktů je možné použít konvenční metody a/nebo techniky separace a čištění, které jsou odborníkovi v oblasti organické chemie známé. Skupina takovýchto technik může zahrnovat například všechny typy...........

chromatografií (tj. vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), sloupcovou chromatografií používající běžné adsorbenty, jako je silikagel, a chromatografií na tenké • · vrstvě), překrystalování a dělicí (tj. kapalina-kapalina) extrakční techniky.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být izolovány jako takové nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů. Výrazem „soli se v tomto textu rozumí anorganické a organické soli sloučenin podle předmětného vynálezu. Tyto soli je možné připravit in sítu během finální izolace a čištění dané sloučeniny, nebo odděleně reakcí dané sloučeniny, daného N-oxidu, nebo derivátu dané sloučeniny, který je prekurzorem léčiva, s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto připravené soli.

Jako příklad soli je možné uvést hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid, síran (sulfát), hydrogensíran (bisulfát), dusičnan (nitrát), acetát, trifluoracetát, oxalát, besylát, palmitát, pamoát, malonát, stearát, laurát, malát, borát, benzoát, laktát, fosfát, hexafluorfosfát, benzensulfonát, tosylát, formiát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, vínan, naftylát, mesylát, . glukoheptonát, laktobionát a laurylsulfonát apod.

Skupina výhodných solí podle tohoto vynálezu zahrnuje hydrochlorid, fumarát, citrát, L-malát a D,L-vínan; skupina výhodnějších solí podle tohoto vynálezu zahrnuje citrát,

L-malát a D,L-vínan. Uvedené soli mohou obsahovat kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík apod., a dále netoxický amonný kation, kvartérní amoniový kation a aminový kation, jejichž“ skupina zahrnuje amonný kation, tetramethylamoniový --------kation, tetraethylamoniový kation, methylaminový kation, dimethylaminový kation, trimethylaminový kation, triethylaminový kation, ethylaminový kation apod., bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. V této souvislosti je možné odkázat na publikaci Berge a spolupracovníci, J. Pharm..Sci,

1977, 66, 1-19. ' '

Výrazem „N-oxid se v tomto textu rozumí oxidace alespoň · jednoho atomů dusíku přítomných v pyrazinovém kruhu sloučenin podle tohoto vynálezu. Oxidace aromatických atomů dusíku je v daném oboru také všeobecně známá. Skupina typických oxidačních činidel zahrnuje taková reakční Činidla, jako je peroxid vodíku, kyselina trifluorperoxyoctová, kyselina m-chlorperoxybenzoová apod. Obvykle se uvedená oxidace provádí v inertním rozpouštědle (jako je například dichlormethan nebo chloroform) . Poloha, ve které dochází ke vzniku N-oxidu .se může měnit podle sférického bránění substituenty na sousedním atomu uhlíku. Uvedený N-oxid nebo směs N-oxidů se může izolovat nebo oddělit pomocí obvyklých postupů, jako je kapalinová chromatografie a/nebo selektivní krystalizace.

Výrazem „derivát, který je prekurzorem léčiva se rozumí takový derivát sloučeniny podle tohoto vynálezu, který je in vivo přeměněn na sloučeninu obecného’vzorce (IA, IB nebo IC) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát nebo solvát. K uvedené přeměně může docházet různými mechanismy, jako například hydrolýzou v krvi. Použití prekurzorů léčiv je diskutováno v publikaci T. Higuchi a W. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 ze série A. C. S<. -Symposium Series a v publikaci Bioreversible Čarriers in Dřug~Ďěsigňf~ěditor 'Edward B. Roche, ’ American Pharmaceutical Association a---------------------------------Pergamon Press, 1987.

Tak například pokud sloučenina podle předmětného vynálezu obsahuje karboxylovou funkční skupinu, může prekurzor léčiva

tvořit ester vytvořený náhradou atomu vodíku uvedené karboxylové skupiny skupinou, jako je alkylová skupina obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, alkanoyloxymethylová skupina obsahující v alkanové části od 2 do 12 atomů uhlíku, 1-(alkanoyloxy)ethylová skupina obsahující od 4 do 9 atomů uhlíku, 1-methyl1-(alkanoyloxy)ethylová skupina obsahující od 5 do 10 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylová skupina obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, 1-(alkoxykarbonyloxy)ethylová skupina obsahující od 4 do 7 atomů uhlíku, 1-methyl-l-(alkoxykarbonylóxy)ethylová skupina obsahující od 5 do 8 atomů uhlíku,

N-(alkoxykarbonyl)aminomethylová skupina obsahující od 3 do 9 atomů uhlíku, 1-(N-(alkoxykarbonyl)amino)ethylová skupina obsahující od 4 do 10 atomů uhlíku, 3-ftalidylová skupina,

4-krotonolaktonylová skupina, y-butyrolakton-4-ylová skupina, di-N,N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v alkylaminové části 1 až 2 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku (jako je β-dimethylaminoethylová skupina), karbamoylI alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 2 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku a piperidino-, pyrrolidino- nebo morfolinoalkylová skupina obsahující v alkylové části od 2 do 3 atomů uhlíku.

Podobně pokud sloučenina podle předmětného vynálezu obsahuje alkoholovou funkční skupinu, může být prekurzor léčiva vytvořen nahrazením atomu vodíku uvedené alkoholové funkční skupiny skupinou, jako je alkanoyloxymethylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, 1-(alkanoyloxy) ethylová skupina obsahující v alkanové části od 1 do 6 atomů uhlíku, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethylová skupina obsahující v alkanové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyΛ C .·♦·< β · · · · ·

Ο ·'·······'· · · · ftft· · · · · · · · < · ft · ft · ft 9) · · ···· • · · ·' '· · · · · • ftftft · · · · · · · 9 · » karbonyloxymethylová skupina obsahující-v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, N-alkoxykarbonylaminomethylová skupina obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, sukcinoylová skupina, alkanoylová skupina obsahující v alkanové části od 1 do 6 atomů uhlíku, a-aminoalkanoylová skupina obsahující v alkanové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylacylová skupina a α-aminoacylová skupina nebo a-aminoacylα-aminoacylová skupina, ve které je každá z oí-aminoacylových skupin vybraná nezávisle ze skupiny zahrnující v přírodě se vyskytující L-aminokyseliny, P(O)(OH)₂, -P(O)(O-alkyl)₂, kde alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku nebo glykosylovou skupinu (což je zbytek získaný odštěpením hydroxylová kyseliny z hemiacetalové formy sacharidu).

Pokud sloučenina podle tohoto vynálezu v sobě zahrnuje aminoskupinu, může být prekurzor léčiva vytvořen nahrazením atomu vodíku v uvedené aminoskupině takovou skupinou, jako je R-karbonylová skupina, RO-karbonylová skupina, NRR'-karbonylová skupina, ve kterých skupiny R a R' představují nezávisle .na sobě alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, nebo R-karbonylová skupina představuje přírodní α-aminoacylovou skupinu nebo přírodní a-aminoacylpřírodní α-aminoacylovou skupinu, skupinu -C(OH)C(O)ΟΥ', ve které skupina Y' představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu,' skupinu -C(OYo)Yi,' ve které Yo představuje alkylovou- skupinu. obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a Y_x představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do atomů uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině alkylaminové—čá5it-Íod 1 do'6 atomů uhlíku, skupinu -C(Y₂)Y₃, ve které skupina Y₂představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a skupina Y₃představuje mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové skupině alkylaminové části od 1 do 6 atomů uhlíku, morfolinoskupinu, piperidin-l-ylovou skupinu nebo pyrrolidin-l-ylovou skupinu.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou obsahovat asymetrická nebo chirální centra a proto mohou existovat v různých stereoizomerních formách. Je třeba mít na zřeteli, že všechny stereoizomerní formy, sloučenin podle předmětného vynálezu a jejich směsi, včetně racemických směsí, tvoří součást tohoto vynálezu. Kromě toho spadají do rozsahu tohoto vynálezu všechny -geometrické a polohové izomery sloučenin podle tohoto vynálezu*. Tak například pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují dvojnou vazbu nebo kondenzovaný kruh, spadají do rozsahu tohoto vynálezu jak cis- a trans- formy daných sloučenin, tak směsi těchto forem.'Do rozsahu tohoto vynálezu spadají rovněž jak samotné polohové izomery, tak směsi polohových izomerů vznikající při N-oxidaci pyrimidinového a pyrazinového kruhu.

Diastereoizomerní směsi je.možné^rozdělit^na^dednotl i vé. diastereoizomery na bázi jejich rozdílných fyzikálně-chemic'l<ých“vlaštnďs~tíý a to metodami, které jsou zkušenému odborníkovi v oblasti organické chemie dobře známé, jako je například chromatografie a/nebo frakční krystalizace. Enantiomery je možné od sebe oddělit převedením enantiomerní směsi na směs diastereoizomerů, což se provádí reakcí s • *^s ·» 9 • ♦ «· · ·· • · · · « · « '9 — 9.....*9·· ·-·'·*-.- ·,·'·>© -· eeoo — á* • '· ·' · · « ··. i··· · ·'< 9 • · · ···· ·« vhodnou opticky aktivní sloučeninou,(jako je například pomocné chirální činidlo, jako je chirální alkohol nebo chlorid' Mosherovy kyseliny), oddělením uvedených diastereoizomerů a převedením (například hydrolýzou)' jednotlivých diastereoizomerů na odpovídající čisté enantiomery. Některé sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž atropoizomery· (jako je tomu například v případě substituovaných biarylů), přičemž všechny takovéto atropoizomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Enantiomery je rovněž možné od sebe oddělit s použitím chirální·HPLC kolony.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou existovat jak v nesolvatované formě, ták ve-formě solvátů s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol apod. Do · rozsahu tohoto vynálezu pak spadají jak .solvatované, tak · nesolvatované formy sloučenin podle předmětného vynálezu. .

Dále mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu existovat i' v různých, taut.omerních formách, přičemž všechny takovéto formy rovněž spadají do rozsahu předmětného vynálezu. Tak například spadají ďo rozsahu tohoto vynálezu všechny tautomerní formy imidazolové skupiny.. Dále .tento vynález zahrnuje rovněž všechny keto-enol a imin-enamin formy sloučenin podle tohoto

... í vynálezu. ' . ,

Do rozsahu tohoto vynálezu spadají rovněž izotopově znače he~šTdVčěhihy~podT ě~ předmětněho vyná1 e z uy......které jsou --------------------shodné se sloučeninami podle tohoto vynálezu až na skutečnost, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem, který má jinou atomovou hmotnost nebo jiné atomové hmotnostní číslo, než je atomová hmotnost nebo atomové hmotnostní číslo dané prvku,

• · · · · · · · · · · · ·' fckterý se obvykle nachází v přírodě. Jako příklad izotopů, které mohou být vpraveny do sloučenin podle tohoto vynálezu, je možné uvést izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, respektive ³⁶C1.

Některé izotopově značené sloučeniny podle předmětného vynálezu (jako jsou například sloučeniny značené ³H a ¹⁴C) jsou vhodné pro použití při testech sloučenin a/nebo distribuce sloučenin v substrátové tkáni. Tritiované (tj. ³H obsahující) a uhlík-14 (tj. ¹⁴C) obsahující sloučeniny jsou zvlášť výhodné z důvodů jejich snadné připravitelnosti a detekovatelnosti. Dále může substituce těžšími izotopy, jako je deuterium (tj. ²H) , vést k určitým terapeutickým výhodám (např. delšího in vivo poločasu přeměny nebo snížení velikosti požadované dávky), jež jsou výsledkem vyšší metabolické stability dané sloučeniny, a proto může být za určitých okolností výhodné používat právě izotopově značené sloučeniny podle tohoto vynálezu. Izotopově značené sloučeniny podle tohoto vynálezu je obecně možné připravit postupy, které jsou analogické k postupům popsaným výše v souvislsoti s jednotlivými reakčními schématy a/nebo níže v příkladech provedení tohoto vynálezu, přičemž při těchto postupech se dané izotopově neznačené reakční činidlo nahradí odpovídající izotopově značenou formou tohoto činidla.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro použití 'ja^kďžťd^párcráďřiT^ágbhišbé” hebb^ahtagdnřsté^receptoru^S^HTi··.....~ (výhodně jakožto parciální agonisté nebo antagonisté receptorů

5-HT_2a nebo 5-HT_2c) ; a proto je dalším aspektem tohoto vynálezu farmaceutická kompozice zahrnující terapeuticky účinné ·-· ' * . · · · 9 9 9 9

9, · 9 99 · · « · · · · · « ······ ··« ···« ,ββ ce e e e © e- » množství sloučeniny podle předmětného vynálezu a·farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič.

Typický farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se připravuje smícháním sloučeniny podle předmětného vynálezu a nosiče, ředidla nebo excipientů. Vhodné nosiče, ředidla a excipienty jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje takové materiály, jako jsou sacharidy, vosky, ve vodě rozpustné a/nebo botnající polymery, hydrofilní nebo hydrofobní materiály, želatina, oleje, rozpouštědla, voda apod. Povaha .konkrétně použitého nosiče, ředidla nebo excipientů je závislá na způsobu a účelu aplikace sloučeniny podle předmětného vynálezu. Rozpouštědla se obecně vybírají ze skupiny rozpouštědel,' která odborníci v daném oboru považují za bezpečná pro podávání savci (GRAS). Obecně sa za bezpečná rozpouštědla považují netoxická vodná rozpouštědla, jako je voda a další netoxická rozpouštědla, která jsou rozpustná ve vodě nebo která jsou s vodou mísitelná. Skupina vodných rozpouštědel, která jsou vhodná pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnuje vodu, ethanol, propylenglykol, polyethylenglykoly (jako je například PEG400, PEG300) atd. a směsi těchto rozpouštědel. Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může rovněž zahrnovat jeden nebo více pufrů, stabilizačních činidel, povrchově aktivních látek, smáčecích činidel, lubrikačních činidel, emulgačních činidel, suspendač—W—j——ί0»ί·»9·——A——I»*— lilii Ilfc IW.Wi.WMH II»II|III I —MM—fc—W—Wl—«»«> fc— »«! . I «ΙΙΙΙΙΙΜΙΙΙΙ Γ·Ι|ίιΙ·»·Ι«ΜΙ—fc»··—ι«»ι«|ι|· nich činidel, konzervačních látek, antioxidačních činidel, “krycích—čí'n^_i“daůT“kl’ouzH^_cí^_ch“č'i'nl^_de^-l7“čl'ni<ieů3jfo^_íJšTiádnení zpracování, barviv, sladidel, vonných látek, chuťových látek a dalších známých přísad, které slouží pro dosažení estetického vzhledu léčiva (tj. sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo farmaceutické kompozice obsahující tuto' sloučeninu), nebo

e c»« » » «· · · · které slouží pro usnadnění při výrobě daného farmaceutického produktu (tj. léčiva).

Uvedené farmaceutické prostředky je možné připravit běžnými rozpouštěcími a mísicími postupy. Tak například 'čistá farmaceuticky aktivní látka (tj. sloučenina podle předmětného vynálezu nebo stabilizovaná forma této sloučeniny (jako je například její komplex s derivátem cyklodextrinu nebo jiným známým komplexotvorným činidlem) se rozpustí ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti jednoho nebo více shora popsaných excipientů. Sloučenina podle předmětného vynálezu se obvykle formuluje do farmaceutických dávkovačích forem za účelem zajištění snadno regulovatelné dávky léčiva a za účelem poskytnutí estetického a snadno manipulovatelného produktu pacientovi.

Farmaceutická kompozice (nebo farmaceutický prostředek) podle tohoto vynálezu určená pro aplikaci může být zabalená různými způsoby, a to v závislosti na způsobu podávání daného léčiva. Obvykle zahrnuje výrobek určený pro distribuci pacientům uzavřený obal, ve kterém je umístěna vhodná forma farmaceutického prostředku. Vhodné obaly jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje lahvičky (plastové a skleněné), sáčky, ampule, plastické sáčky, kovové válečky apod. Uvedený obal může rovněž zahrnovat sestavu pro zajištění proti otevření, která slouží'k zabránění “nepovoLanym“osobám v““při“šťupu “1Γ obsahů^-žašοΤοηΓΚϊΓ.^-“Křbmě^_“tbhb“'“' je na uvedeném obalu umístěn štítek, na kterém je uveden popis obsahu tohoto obalu. Uvedený štítek může rovněž obsahovat příslušná varování.

• · · ·

Předmětem tohoto vynálezu jsou dále ·způsoby léčby nemocí, chorobných stavů nebo poruch zprostředkovaných receptorem 5-HT₂ u živočicha, který potřebuje takovouto léčbu, přičemž tento způsob léčby zahrnuje podávání uvedenému živočichovi terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceutické kompozice zahrnující účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič. Uvedený způsob je zvlášť vhodný pro léčení nemocí, chorobných stavů nebo poruch zprostředkovaných receptorem 5-HT_2c· Ve výhodném provedení účinkují sloučeniny, podle předmětného vynálezu jako parciální agonisté receptoru 5-HT_2c. Výhodněji účinkují sloučeniny podle předmětného vynálezu jako parciální agonisté receptoru 5-HT_2c a jako antagonisté 5-HT₂₃.

Výhodně je uvedená nemoc, chorobný stav nebo porucha zprostředkovaná receptorem .5-HT₂ vybraná ze skupiny zahrnující úbytek tělesné hmotnosti (např. snížením kalorického příjmu), obezitu, bulimii, premenstruálni syndrom nebo syndrom pozdní fáze žlutého tělíska, depresi, atypickou depresi, bipolární poruchy, psychózy, schizofrenii, migrénu, alkoholismus, závislost na tabáku, poruchu spojenou s panikou, úzkost, posttraumatický syndrom, ztrátu paměti, stařeckou demenci, sociální fóbii, syndrom hyperaktivity s poruchou pozornosti, poruchu spojenou s rušivým chováním,, poruchy impulsní......

regulace, mezní poruchu osobnosti, obsesivně-kompulzivní poruchúV^-čhřdň”ičký“únavový”syndrom, sexATáTni”dysfunkci u mužů’ (jako jsou například předčasná ejakulace a potíže s erekcí), sexuální dysfunkci u žen, mentální anorexii, poruchy spánku (jako je například nespavost), autismus, záchvatové poruchy, epilepsii, mutismus, poranění míchy, poškození centrální • fc ·· ' · ..· · · '· ' ? ·. >

• 'fc fc fc * a a

-fc · « • · • fc fc¹’· fcfc fcfc ·' nervové soustavy (například vlivem poranění, mrtvice, neurodegenerativních'onemocnění nebo toxického nebo infekčního onemocnění CNS (jako je například encefalitida nebo meningitida)), kardiovaskulární poruchy (jako je například trombóza), gastrointestinální poruchy (jako je například dysfunkce gastrointestinální motility) , diabetes insipidus a diabetes typu II. V souladu s tím je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu (včetně kompozic obsahujících tyto sloučenin a způsobů jejich přípravy) použít při výrobě léčiva pro zde popsané terapeutické aplikace.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné podávat pacientovi v dávce v rozmezí od přibližně 0,7 miligramu/den do přibližně 7000 miligramů/den. V případě normálního dospělého člověka o tělesné hmotnosti přibližně 70 kilogramů je obvykle dostačující dávka v rozmezí od přibližně 0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 100 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti. Avšak uvedená obecná rozmezí dávek mohou podléhat změnám podle věku a hmotnosti léčeného jedince, podle zamýšleného způsobu podávání, podle povahy konkrétně podávané sloučeniny apod. Stanovení konkrétního rozsahu dávek a optimálních dávek pro konkrétního pacienta je na základě • tohoto popisu schopen provést odborník v dané oblasti techniky. Na tomto místě je rovněž třeba zmínit, že sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné použít ve farmaceutických prostředcích s trvalým uvolňováním účinné látky, s řízeným

..............u-vo-l-ňo-v-á-n-í-m—úě-i-n-n-é—1-á-t-ky- a z -opožděným—uvo±ňo váním“účinn'é látky, jejichž formy jsou odborníkovi v dané oblasti techniky rovněž dobře známy.

3^

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné použít ve spojení s dalšími farmaceutickými činidly pro léčení nemocí/chorobných stavů popsaných v tomto textu. Proto jsou dalším aspektem tohoto vynálezu způsoby léčení, které zahrnují podávání sloučenin podle předmětného vynálezu v kombinaci s dalšími farmaceutickými činidly. Skupina vhodných farmaceutických činidel, která je možné použít v kombinaci se sloučeninami podle předmětného vynálezu, zahrnuje antiobezitní činidla, jako jsou inhibitory sekrece apolipoproteinu-B/proteinu pro transfer mikrosomálního triglyceridů (apo-B/MTP), agonisté'MCR-4, agonisté cholecystokininu-A (CCK-A), inhibitory zpětné absorpce monoaming (jako'je sibutramin)', sympatomimetická činidla,¹’ agonisté β₃ adrenerního receptoru, agoríisté dopaminu (jako je bromokriptin),, analogy receptoru ' hormonu stimulujícího, melanocyt, antagonisté receptoru · kannabinoidu-1, antagonisté hormonu koncentrujícího melanin, leptiny (OB protein), analogy leptinu, agonisté receptoru leptinu, antagonisté galaninu, inhibitory lipasy (jako je tetrahydrolipsťatin, tj . orlistat), anorektická činidla (jako je agonista .bombesinu), antagonisté neuropeptidu-Y, thyromimetická činidla, dehydroepiandrosteron nebo jeho analogy, agonisté nebo antagonisté receptoru glukokortikoidu, antagonisté receptoru orexinu, antagonisté proteinu vázajícího urokortin, agonisté receptoru peptidu glukagonového typu-1, ciliární neurotrofické faktory (jako je Axokin® dostupný od společnosti Regeneron Pharmaceuticals, lne., Tarrytown, NY, . USA a od ,sptrlecnbsTi~PřbY;'t^T^_&''^_Gámb'l^‘“COmpany,“CÍřWlTín7a“td.7^—OH7 USA), lidské AGRP (agouti-related proteins), antagonisté receptoru ghrelinu, antagonisty nebo reverzní agonisté receptoru histaminu 3 a agonisté receptoru neuromedinu U.

Další antiobezitní činidla, včetně níže popsaných výhodných

9'6 • · 6 6 · 6 '· · · · 9

6 -6' 6 /6 ·' β 6.6 6 6' ^Ί 6 6 (6 6 j 6 ” '6 6 6 6 6 6 6 6 • 6 6 6 6 · 6 6 6

499 6 9 9 6 6 6 .6'6 6 66 9 činidel, jsou v daném oboru dobře známá nebo budou pro odborníka v oboru zřejmá na základě tohoto popisu.

Zvlášť výhodná antiobezitní činidla pro použití podle tohoto vynálezu jsou vybraná ze skupiny zahrnující orlistat,. sibutramin, bromokriptin, efedrin, leptin a pseudoefedrin. Ve i

výhodném provedení se sloučeniny podle tohoto vynálezu a uvedené kombinace farmaceutických činidel podávají ve spojení s tělesným cvičením a citlivou dietou.

Reprezentativní příklady antiobezitních činidel pro použití v kombinacích, farmaceutických kompozicích a při způsobech podle tohoto vynálezu je možné připravit s použitím metod, které jsou odborníkovi v daném oboru známé. Tak .například sibutramin je možné připravit postupem popsaným v patentu Spojených států amerických číslo US 4,929, 629; bromokriptin je možné připravit postupy popsanými v patentech Spojených států amerických číslo US 3,752,814 a US 3,752,888;' a orlistat je možné připravit postupy popsanými v patentech Spojených států amerických číslo US 5,274,143;-US 5,420,305; US 5,540,917 a US 5,643,874. Obsah všech výše citovaných patentů Spojených států amerických je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

Dávka uvedeného dalšího farmaceutického činidlá (např.

~ ' -—· ............. ........ -..X.· .--- ...................... - y· · · p antiobezitního činidla) je rovněž obecně závislá na četných fa’ktO-rech“,““včetn-ě^_“zdravo'tní“ho'^_'stavu“d.^_éce'neho'‘''j~e'dTnce7 zamýšleného rozsahu léčby, povahy a druhu paralelně

- probíhající léčby, pokud nějaká probíhá, frekvence podávání a povahy účinku, kterého má být dosaženo. Rozsah dávek antiobezitního činidla se obvykle pohybuje v rozmezí od

β σ , s e c « ο β C β • · · .· 9 · · · · · ···· · · · ·· · 9 9 9 ······ 9 9 .999 99 9 přibližně 0,001 miligramu do přibližně 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti daného jedince a den, výhodně v rozmezí od přibližně 0,1 miligramu do přibližně 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti daného jedince a den. Avšak tyto obecné rozsahy velikostí dávek mohou rovněž podléhat změnám v závislosti na věku a hmotnosti léčeného jedince, zamýšleném způsobu podávání, povaze konkrétně podávaného antiobezitního činidla apod. Stanovení konkrétního rozsahu dávek a optimálních dávek pro konkrétního pacienta je na základě tohoto popisu rovněž schopen provést odborník v dané oblasti techniky.

V dalším provedení předmětného vynálezu jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu vhodné pro použití při léčení sexuální dysfunkce. Sexuální dysfunkce'(SD) představuje výrazný klinický problém, kterým mohou být postiženy jak muži, tak ženy. Příčiny sexuální dysfunkce (SD) mohou být jak· organického, tak psychologického původu. Organické aspekty sexuální dysfunkce (SD) jsou obvykle způsobeny vaskulárními onemocněními, jako jsou onemocnění související s hypertenzí nebo diabetem mellitu, předepsanými léky a/nebo psychiatrickým onemocněním, jako je deprese. Skupina psychologických faktorů zahrnuje strach, obavu před nepodáním dostatečného výkonu a mezilidský konflikt. Sexuální dysfunkce (SD) narušuje sexuální výkonnost, snižuje sebevědomí a narušuje mezilidské vztahy, čímž vyvolává u 'daného“ jedince' stavy duševního utrpění.“ Z

----—-k-l-i-n-io-kého—hlediska se_sex.uální-dysfunkce___(SO_)__dě.lí__na_ž_ens„kou sexuální dysfunkci (FSD) a mužskou sexuální dysfunkci (MSD) (viz. publikace Melamn a spolupracovníci, 1999). Ženská sexuální dysfunkce (FSD) se nejlépe definuje jako obtíže-ženy při dosažení uspokojení při sexuálním styku nebo neschopnost ·· ‘ · ·· '· • · ·· · · · • · · · · · · _w. 5 : · : : .·♦ • · · · · · ·· ·

Mužská sexuální dysfunkcí, která ·· ·· • · · · • · · β 6 β • * · · ···· · · ženy dosáhnout uspokojení při sexuálním styku, dysfunkce (MSD) je obecně spojená s erektilní se rovněž označuje výrazem mužská erektilní dysfunkce (MED) (viz. publikace Benet a spolupracovníci, Male Erecitle Dysfunction Assessment and Treatment Options, Comp. Ther.,

1994, 20, 669-673).

Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou zvlášť výhodné pro profylaxi a/nebo léčbu sexuální dysfunkce u mužů (např. mužské erektilní dysfunkce - MED) a u žen, tj. ženské sexuální dysfunkce (FSD), jako je například porucha sexuální vzrušivosti u žen (FSAD). Je známo, že někteří jedinci mohou trpět mužskou erektilní dysfunkcí (MED).¹ Mužská erektilní dysfunkce (MED) je definována jako „neschopnost dosáhnout a/nebo udržet ztopoření penisu pro uspokojivý sexuální výkon (viz. publikace ,NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993).

Bylo zjištěno, že erektilní dysfunkce (ED) všech stupňů (tj. minimální, střední a úplná impotence) se vyskytuje u 52 procent mužů. ve věku od 40 do 70 let, přičemž v ještě vyšším množství se vyskytuje u mužů nad 70 let (viz. publikace Melamn, A. a Gingell,· J. C., The Epidemiology and Pathophysiology of Erectile Dysfunction, J. Urology, 1999, 161,

5-ΐϊ) . Uvedený stav má výrazný ne’gátivní dopad na kvalitu* '

----ž-i-vot-a—daného pacienta a- -je-ho-pa-r-t-ne-r-a-,—př-ičemž—tento—stav-----— často vede ke zvýšené úzkosti a napětí, což vede k depresi a nízkému sebevědomí takto postiženého pacienta. Zatímco ještě před dvaceti lety se mužská erektilní dysfunkce (MED) považovala primárně za psychologickou poruchu (viz. publikace

► . · ::

to ' • to·

Benet, A. E. a spolupracovníci, Male Erectile Dysfunction and , Treatment Options, Comp. Ťtier., 1994, 20, -669-673), je nyní známo, že pro většinu pacientů platí, že mužská erektilní _ dysfunkce má organickou příčinu. Výsledkem tohoto zjištění-je, že byl učiněn velký pokrok při odhalování mechanismu normálního ztopoření penisu a patofyziologie mužské erektilní dysfunkce (MED).

Ztopoření penisu je hemodynamická událost, která je .závislá na rovnováze kontrakce a relaxace hladkého svalstva.

topořivých tělísek a vaskulatury penisu (viz. publikace Lerner, S. E. a spolupracovníci,- A Review of -Erectile Dysfunction: New Insights and More Questions, J. Urology,* 1993m, 149, 1246-1255). Výrazem hladké svalstvo topořivých tělísek se v tomto textu označuje jak hladké .svalstvo jednoho topořivého tělíska, tak hladké svalstvo, corpus cavernosa. Relaxace hladkého svalstva topořivých tělísek vede ke zvýšenému krevnímu toku do trabekulárních prostorů topořivých tělísek, což způsobuje jejich expanzi proti obklopujícímu obalu a stlačení žil odvádějících krev z penisu. Tímto dochází.k . velkému zvýšení krevního tlaku, jehož výsledkem je erekce (viz. publikace Naylor, A. M., Endogenous Neurotransmitters Mediáting Penile Erection, Br. J. Urology, 1998, 81, 424-431).

Změnyr,ke kterým dochází během procesu erekce jsou složité á™vyžaduj i vysoký 'stupen Koorainovane regulace7 Ha- krereiu ‘se-.......

__P-o.dí.l.ej-í—jiak _P-erifernl. tak centrální nervový systém a ______ endokrinní systém (viz. publikace Naylor, 1998). Kontrakce hladkého svalstva topořivého tělíska je regulována sympatetickou noradrenergní inervací.prostřednictvím aktivace postsynaptických oíi adrenoceptorů. Mužská' erektilní dysfunkce

·· ·· ·» • » · · · * • · · · · © © e © © © • · · · · ©·©· ·© ·» • ·· · ee © © · • · · · · e © © ©ee© © · · · ·©· ·· · (MED) může být spojena se zvýšeným napětím endogenního hladkého svalstva topořivých tělísek. Avšak proces relaxace

- - ---------------------------- e hladkého svalstva topořivých tělísek je částečně “zprdštredlčb^·ván neadrenergním, necholinergním nervovým přenosem (NANC). V penisu se nachází mnoho dalších NANC nervových mediátorů, jiných než je oxid dusnatý (NO), jako je peptid příbuzný s genem kalcitoninu (CGRP - calcitonin gene related protein) a vazoaktivní intestinální peptid (VIP). Hlavním relaxačním faktorem, který je odpovědný za zprostředkování uvedené relaxace, je oxid dusnatý (NO), který je syntetizován z L-argininu syntasou oxidu dusnatého (NOS) (viz. publikace Taub, H. C. a spolupracovníci, Relationship between

Contraction and Relaxation in Human and Rabbit Corpus Cavernosum, Urology, 1993, 42, 698-704). Předpokládá se, že snížení napětí hladkého svalstva topořivého tělíska může napomáhat oxidu dusnatému (NO) při indukci relaxace hladkého svalstva topořivých tělísek. Během sexuálního vzrušení docház u mužů k uvolňování oxidu dusnatého (NO) z neuronů a endotelu a tento se následně váže k rozpustné guanylátcyklase (sGG) nacházející se v buňkách uvedeného hladkého svalstva a v endotelu, čímž dochází k její aktivaci, jež se projevuje . zvýšením hladiny cyklického guanosin-3',5'-monofosfátu (cGMP) uvnitř buněk. Toto zvýšení hladiny cGMP vede díky snížení koncentrace vápenatých iontů (Ca²⁺) k relaxaci hladkého svalstva topořivých tělísek, a to dosud neznámým mechanismem, ^r ...»¹ ~ .....* . ....... - . ....... ... _ .. .

o kterém se předpokládá, že zahrnuje aktivaci prorein-kinasy ---------------(pravděpodobně díky a-kt-ivaci~Ca²ř-p_ump_„a___Ca_²⁺_„aktivgyaných___________

K⁺ kanálů) .

Kategorie ženské sexuální dysfunkce (FSD) se nejlépe definují v protikladu z fázemi normální ženské sexuální β β « • · * · β C β β β β • · · *· · odezvy: sexuální touha, sexuální vzrušení a orgasmus (viz. publikace Leiblum, S. R., Definition and Classification of Female Sexual Disorders, In t. J. Impotence—ResN, 1938j 10, S104-S106). Sexuální touha neboli libido je hnací silou vedoucí k sexuálnímu styku. Projevy sexuální touhy často zahrnují myšlenky na sex ať už ve společnosti partnera, který je předmětem tohoto sexuálního zájmu, nebo na základě jiných erotických stimulů. Sexuální vzrušení zahrnuje vaskulární odezvu na sexuální stimulaci, jejíž důležitou součástí je překrvení genitálu a zvýšená vaginální lubrikace, prodloužení vagíny, zvýšení vnímavosti/senzitivity genitálu a subjektivní odezva na vzrušení. Orgasmus je uvolnění sexuálního napětí, které kulminuje během fáze sexuálního vzrušení. 0 výskytu ženské sexuální dysfunkce (FSD) se tedy hovoří pokud u dané ženy nedochází v jedné nebo více z uvedených fází, obvykle pak

I » ve fázi sexuální touhy, sexuálního vzrušení nebo orgasmu, k žádné odezvě nebo jen k neadekvátní nebo neuspokojivé odezvě.

Asociace amerických- psychiatrů klasifikuje ženskou sexuální dysfunkci (FSD) do čtyřech tříd: poruchy sexuální vzrúšivosti u ženy (FSAD), poruchy spojené s ‘hypoaktivní sexuální touhou (HSDD), poruchy ženského orgasmu (FOD) a poruchy spojené s bolestí při sexuálním styku (jako je například dyspareunie a vaginismus) (viz. publikace Diagnostic and Statistical Manuál of Mental Disorders, 4. vydání,

American Psychiatrie Association, kuerá^_še dále ν' ťUnit-Wextu'“

---------o-z-na ču-j-e—z -krátkou—D.SM-I.V.„)_.____________________________________________________________________

Publikace DSM-IV definuje uvedené čtyři třídy ženské sexuální dysfunkce takto:

♦ * · « s • · · <9 • ·9· * • · · · ·

Φ β φ Ο Φ • 99 «··*· • · · · ·♦· 9· ·

Poruchy spojené s hypoaktivní sexuální touhou (HSDD) trvalý nebo pravidelně se opakující nedostatek (nebo absence) sexuálních představ a touhy po sexuální aktivitě. Posouzení tohoto-nedostatku nebo absence provádí ošetřující lékař, který při svém rozhodování bere v potaz faktory, které ovlivňují tuto funkci, jako je věk a celkový kontext osobního života dané pacientky.

Poruchy sexuální vzrušivosti u ženy (FSAD) - trvalá nebo pravidelně se opakující neschopnost dosažení nebo udržení adekvátní lubrikace-zduření pohlavních orgánů, které jsou odezvou na sexuální vzrušení, až do konce sexuální aktivity.

Poruchy ženského orgasmu (FOD) - trvalé nebo pravidelně.se opakující zpoždění při dosahování orgasmu nebo úplná absence dosažení orgasmu po skončení fáze normálního sexuálního vzrušení. Existuje mnoho různých druhů nebo intenzit stimulace, které mohou u. žen vyvolávat orgasmus. Diagnóza poruchy ženského orgasmu (FOD) by měla být založena na posouzení ošetřujícího lékaře, zda schopnost dané ženy dosahovat orgasmus je skutečně nižší, než by bylo možné očekávat vzhledem k jejímu věku a sexuální zkušenosti a zda je tato žena vystavena přiměřené sexuální stimulaci.

Poruchy spojené s bolestí při sexuálním styku, jako je dyspářeuňie’á vágiňismuš. Jako řiyspářňúnié š’e označuje

-----porucha-,—kdy—v— sc-u-v-i-s-l-os-t-i— s—pohlavním s-ty-kem—žena—tr-vale—nebo------opakovaně pociťuje bolest genitálu. Jako vaginismus se označuje porucha, kdy dochází k bezděčnému stažení svalstva právní třetiny vagíny, přičemž toto stažení svalstva brání pohlavnímu styku.

·'· «« ·· ϊ : : 2 · • ···· • .§

·· • 9 ···

Daná žena -trpí poruchou spojenou s hypoaktivní sexuální touhou (HSDD) polčudUěmá^-za^nou^touhiu^nebO—pokud—má-^en—v-eim-i— malou touhu být sexuálně přitažlivá a pokud nemá žádné nebo pokud má jen velmi málo myšlenek nebo představ souvisejících se sexem. Tento druh ženské sexuální dysfunkce (FSD) může být způsoben nízkou hladinou testosteronu, ať už z důvodu přirozené menopauzy nebo z důvodů menopauzy způsobené chirurgickým zákrokem. Mezi další příčiny tohoto druhu ženské sexuální dysfunkce jak u premenopauzálních žen (tj. u žen před přechodem a které nepodstoupily hysterektomii), tak u postmenopauzálních žen, patří nemoc, užívání léků, únava, deprese a/nebo úzkost. Dále mohou z přítomností/vyvinutím poruchy spojené s hypoaktivní sexuální touhou (HSDD) u žen souviset faktory mající potenciální psychologické dopady (ať už vědomé nebo podvědomé), jako jsou problémy ve vztahu k partnerovi nebo faktory spojené s vírou. Již citovaná publikace

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vydaná asociací amerických psychiatrů American Psychiatrie Association (DSM-IV) definuje poruchy sexuální vzrušivosti u ženy (FSAD) jako „trvalou nebo pravidelně se opakující neschopnost dosažení nebo udržení adekvátní lubrikace-zduření pohlavních orgánů, které jsou odezvou na sexuální vzrušení, až do konce sexuální aktivity. Uvedená porucha musí způsobovat výrazné duševní utrpení nebo problémy v mezilidských vztazích

Odezva na sexuální vzrušení sestává z překrvení pánve, lubrikace vagíny a zvětšení a zduření vnějšího genitálu. Porucha odezvy na sexuální vzrušivosti způsobuje výrazné duševní utrpení a/nebo problémy v mezilidských vztazích.

- -Rif • 4 φ · « · · · .····· » * ί · · · · · >

*··· »· ·>· ««« »· Λ

Porucha sexuální vzrušivosti u žen (FSAD) je vysoce_ převažující sexuální poruchou, kterou trpí pre-, peri- a postmenopauzální ženy (využívající nebo nevyužívající hormonální substituční terapii (HRT)). Tato porucha je spojená s průvodními poruchami, jako je deprese, kardiovaskulární onemocnění, diabetes a urogenitální (UG) porucha. Primárními důsledky poruchy sexuální vzrušivosti u žen (FSAD) jsou nedostatečné překrvení/zduření genitálu, nedostatečná lubrikace a nedostatek příjemných vjemů zprostředkovaných genitálem. Sekundárnímu důsledky poruchy sexuální vzrušivosti u žen (FSAD) jsou snížená sexuální touha, bolest během pohlavního styku a potíže s dosažením orgasmu. Nedávno byla vyslovena hypotéza, že alespoň u části pacientek, u kterých je možné pozorovat symptomy poruchy sexuální vzrušivosti (FSAD), je tato porucha způsobená poruchami ve vaskulárním systému (viz. publikace Goldstein a.spolupracovníci, Int. J. Impot. Res., 1998, 10, S84-S90), přičemž tento názor je podpořen údaji zjištěnými pro zvířecí modely (viz. publikace Park a spolupracovníci, Int. J. Impot. Res., 1997, 9, 27-37).

Potenciálními léčivy pro léčení poruchy sexuální vzrušivosti u žen (FSAD), která jsou v současné době testována na účinnost, jsou léčiva, jež jsou primárně určena na léčbu erektilní dysfunkce a která podporují krevní oběh v mužských. genitáliích. Tato léčiva se formulují do dvou typů farmaceuX TčKýčfTprbšťrědků, ~á~ to““j a”koořáTňi' nebo'“suFlingváliřT farmaceutické prostředky (jako jsou apomorfin, fentolamin, inhibitory fosfodiesterasy typu 5 (PDE5), jejichž příkladem je sildenafil), a dále jako prostaglandin (PGEi), který se u «· .·«. ·. ' ···

- '♦ *♦ e C C '€C -9 9 9 • ⁹ · · é '· ·’····♦ <·-· · < · ·· t · ····· ·'···<····♦

9 99 · 9 «« · C « 9· · · mužů injikuje nebo podává transuretrálně a u žen se aplikuje topicky na genitálie. ‘

Sloučeniny podle předmětného.vynálezu jsou výhodné tim, že představuji prostředek pro obnoveni normální’ odezvy na sexuální vzrušení - konkrétně zvýšený krevní tok v genitáliích, který vede k překrvení vagíny, klitorisu a stydkých pysků.

Toto překrvení se projevuje zvýšenou lubrikací vagíny, ke kterému dochází transsudací plasmy, zvýšenou povolností vagíny a' zvýšenou citlivostí génitálu, Předmětný vynález tak poskytuje prostředek pro obnovení nebo podporu normální odezvy ná· sexuální vzrušení.

Výraz ženský genitál se v tomto textu používá ve smyslu následující definice: „Pohlavní orgány se skládají z vnitřní·, a vnější skupiny orgánů. Vnitřní orgány se nacházejí uvnitř pánve a sestávají z vaječníků, vejcovodů, dělohy a vagíny. Vnější orgány se nacházejí na povrchu vazivově svalové ploténky rozepjaté ve stydkém oblouku a pod pánevním obloukem.

Ί ·

Tyto vnější orgány zahrnují stydký pahorek, velké stydké pysky a malé stydké pysky, klitoris, poševní předsíň, bulbus vestibul! a větší vestibulární žlázy (viz. publikace Gray's Anatomy, C.-D. elemente, 13^th American Edition). R. J. Levin popisuje, že díky tomu, že „... mužské a ženské genitálie se embryologicky^vyvíjejí ze stejného tkáňového základu, jé možné tvrdit, že mužské a ženské genitální struktury jsou vzájemně

-----homoT-ogi-ckér^-KT!tOr!s“Ták lžepovažbvabčžá' homo1og pen isu a stydké pysky lze považovat za homolog šourku ... (viz.

publikace Levin, R. J., Exp. Clin. Endocrinol., 1991, 98,

61-69).

• · · ·· <·· ,· sexuální vzrušivosti • · ··. ♦ · *í ··* *;;;···· · · · ,» · » • · » ···· ··

V souhrnu lze tedy uvést, že porucha u žen (FSAD) je charakteristická neadekvátní odezvou genitálu na sexuální stimulaci. V genitáliích nedochází k překrvení, které je charakteristickým znakem normálního sexuálního vzrušení. Poševní stěny jsou jen velmi málo lubrikovány, takže pohlavní styk je pro ženu bolestivý. Takto postižená žena nemusí vůbec dosáhnout orgasmu. Porucha vzrušivosti může být způsobena sníženou hladinou estrogenu při menopauze nebo po porodu dítěte nebo během kojení a rovněž tak nemocemi, které mají vliv na vaskulární systém, jako je diabetes a ateroskleróza. Další příčinou této poruchy je léčba diuretiky, antihistaminiky, antidepresanty, jako jsou například· selektivní inhibitory zpětné absorpce serotoninu (SSRI), nebo antihypertenzivními činidly.

Porucha ženského orgasmu (FOD) je definována jako trvalé nebo pravidelně se opakující obtíže při dosahování orgasmu, trvalé, nebo pravidelně se opakující zpoždění při dosahování orgasmu nebo úplná absence dosažení orgasmu po dostatečné sexuální stimulaci a vzrušení, které působí duševní utrpení takto postižené osoby.

Poruchy spojené s bolestí při sexuálním styku (které zahrnují dyspareunii a vaginismus) jsou charakteristické bolestí, jež je následkem proniknutí penisu do vagíny a '' sexuální aktivity, přičemž tato porucha 'muže“Dyt zpušoióena ________léčí vy-,—jež- sni.ž.ujl_.l.ubri.kac.i.,. _ endometriózou, zánětlivým__________ onemocněním pánve nebo problémy spojenými s močovým traktem.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení a/nebo prevence mužské sexuální dysfunkce (MSD), zejména pak

·· · · · · · *· 4> * · .«Ί hH : ·· Pr ···· »9 fcfc «·» «fc · prostřednictvím výše popsané • fc ♦ ·, mužské erektilní dysfunkce (MED), sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení a/nebo prevence mužské sexuální dysfunkce prostřednictvím kombinace shora popsané sloučeniny podle předmětného vynálezu a jedné nebo více sloučenin, které inhibují aktivitu PDE, zejména pak sloučenin, které inhibují aktivitu cGMP PDE5, a/nebo jedné nebo více sloučenin, které inhibují aktivitu NEP.

Muži, kteří vykazují nedostatečnou odezvu nebo u kterých se neprojevuje žádná odezva na léčbu Viagrou®, mohou využít výhody spojené s terapií založenou na léčbě samotnými sloučeninami podle tohoto vynálezu nebo mohou využít výhody spojené s kombinovanou terapií založenou na léčbě kombinací jedné nebo.více sloučenin podle tohoto vynálezu a inhibitoru cGMP PDE5, jako je například sildenafil. Pacienti s mírnou až střední mužskou erektilní dysfunkcí (MED) by měli využít výhod spojených s kombinovanou terapií, která je založena na léčbě jednou nebo více sloučeninami podle tohoto vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se mohou používat samotné nebo v kombinaci s inhibitorem NEP, přičemž pacienti s těžkou mužskou erektilní dysfunkcí (MED) by na tuto léčbu mohli rovněž reagovat. Mírná, střední a těžká mužská erektilní dysfunkce (MED) jsou pojmy, které jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé,, 'nicméně pro přesnou definici těchto pojmů je možně odkázat na

------------------pub 1-i-ka ci - The- -Journa 1 -of - Urol ogy-, . 1994, 151,-5 4 - 61 ....:---------Mezi pacienty postižené mužskou erektilní dysfunkcí (MED) patří následující skupiny pacientů: psychogenní pacienti, endokrinologičtí pacienti, neurogeničtí pacienti, arterio

·· ·> « 9 9

·· 9 9 Í · « · · ·

* * · 9 J · « « 9 9 9 9 9

9999 9 9 99 «'·* «-9, ·'

geničtí pacienti, pacienti, u nichž je sexuální dysfunkce vyvolána užíváním léčiv (laktogenní pacienti), a pacienti se sexuální dysfunkcí související s kavernózními faktory, zejména pak venogeničtí pacienti, přičemž uvedené skupiny pacientů byly podrobněji popsány v publikaci Clinical Andrology, 23(4), 773-782 a v kapitole 3 knihy I. Eardley a K. Seitha, „Erectile Dysfunktion - Current Investigation and Management, kterou vydalo nakladatelství Mosby-Wolfe.

Skupina vhodných inhibitorů cGMP PDE5 pro použití v kombinaci se sloučeninou podle předmětného vynálezu při léčení mužské erektilní dysfunkce (MED) podle tohoto vynálezu zahrnuje pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ony popsané ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP 0 463 756; pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ony popsané ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 01/27112; pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ony popsané ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 01/27113; indol-1,4-diony popsané ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 95/19978a triazin-4-ony popsané ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 99/24433.

Skupina výhodnějších sloučenin pro výše uvedené použití podle předmětného vynálezu zahrnuje 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-lpiperazinylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydo-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (sildenafil), který je rovněž známý'pod názvem 1- [ [3-’(’6,7'-dihýdřo-l-methyl-7-oxo-3-pr'opyl__lH-P-yr_az.Q.l.o_[_4.,._3-.d.]_py_rimidin-_5-yl.)^4--ethoxyf-eny-l-]-S.u.l.fo.ny-l~4-.. .... methylpiperazin (viz. zveřejněná evropská patentová přihláška číslo EP 0 463 756);

·'· 9'

9 9 9 9 9 9 '9 9 9 ·' 9 · * · fl « {«. fl · · « · « i» · '» 9 9 · 9. 9 · • ·β· 9 9 9-9 9 99 ft t

5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, který je rovněž známý pod názvem l-{6-ethoxy5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl) -7-oxo-2Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4ethylpiperazin (viz. příklad 8 ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 01/27113);

5- (5-acety.l-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (l-ethyl-3azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (viz. příklad 132 ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 01/27112);

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino[2^r ,1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (sloučenina IC-351, tadalafil), tj . sloučenina podle příkladů 78 a 95 viz. příklad 8 zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 95/19978 a sloučenina podle příkladů 1,3, a 8; a

2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-yl-l-sulfonyl)fenyl]-5methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (vardenafil), který je rovněž známý pod názvem l-[ [3-(1,4dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-[1,2,4]-triazin2-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-ethylpiperazin (tj. sloučenina podle příkladů,20, 19.,..337 a 336 zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 99/24433);

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozicé pro léčení mužské erektilní 'dysfunkce (MED), která zahrnuje sloučeninu podle tohoto vynálezu a sildenafil.

Vhodnost jakéhokoli konkrétního inhibitoru cGMP PDE5 pro použití v kombinaci se sloučeninou podle předmětného vynálezu je možné snadno určit stanovením jeho účinnosti a selektivity, přičemž tato stanovení se provádějí pomocí metod popsaných v odborné literatuře a po stanovení dalších vlastností daného inhibitoru, jako jsou toxicita, absorpce, metabolismus, farmako⁴kinetické vlastnosti atd., která se provádějí v souladu s farmaceutickou praxí. ·

Výhodné inhibitory cGMP PDE5 pro použiti podle předmětného vynálezu vykazují hodnotu IC₅₀ alespoň 100 nanomolů/litr, výhodněji alespoň 50 nanomolů/litr a ještě výhodněji alespoň

).

nanomolů/litr. Výhodně jsou inhibitory cGMP PDE5 pro použití ve farmaceutických kombinacích podle tohoto vynálezu selektivní pro enzym PDE5. Výhodně tyto inhibitory vykazují) tyťo inhibitory více než lOOkrát vyšší selektivitu pro PDE5 než pro PDE3, ještě výhodněji pak více než 300krát_ťvyšší selektivitu pro PDE5 než pro PDE3. Ještě výhodněji má uvedený inhibitor PDE5 více než lOOkrát vyšší selektivitu pro PDE5 než pro oba enzymy PDE3 a PDE4, ještě výhodněji pak více než 300krát vyšší selektivitu pro PDE5 než pro oba enzymy PDE3 a PDE4 .

Poměry selektivit pro jednotlivé enzymy může zkušený.odborník snadno stanovit. Hodnoty IC₅₀ pro enzymy PDE3 a PDE4 je možné stanovit zavedenou metodikou, která je popsána v 'ft ft ft · ·· ··'·' • ft β e ο

literatuře (viz. publikace Ballard S. A. a spolupracovníci, Journal of Urology, 1998, 159, 2164-2171).

Výhodně se podle tohoto vynálezu používají inhibitory neutrální neuropeptidasy (NEP), přičemž uvedenou neutrální endopeptidasou (NEP) je EC 3.4.24.11, přičemž výhodně se podle tohoto vynálezu používá takový inhibitor neutrální endopeptidasy (NEP), který je selektivním inhibitorem EC 3.4.24.11, ještě výhodněji je uvedeným selektivním inhibitorem neuropeptidasy (NEP) selektivní inhibitor EC 3.4.24.11, jehož hodnota IC50 je menší než 100' nanomolů/litr (jako je'například ompatrilat, kandoxatril, kandoxatrilat, sampatrilat). Sloučeniny, které jsou inhibitory neutrální peptidasy (NEP) a které jsou vhodné pro použití podle tohoto vynálezu, jsou popsány ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP 1097719. '

Sloučeniny, které inhibují neutrální endopeptidasu (NEP) , které jsou zvlášť výhodné pro použití jakožto pomocná činidla při léčbě mužské erektilní dysfunkce (MED) podle předmětného vynálezu, jsou popsány v souběžně projednávané mezinárodní přihlášce číslo PCT/IB02/00807, která byla podána dne 18. března 2002. .

Zvlášť výhodným inhibitorem neutrální endopeptidasy (NEP) pro použiti podle fonoť o'vynálezu j^Jě“kysěi'ina (4-chlorfenyl)propyl]karbamoylIcyklopentyl)methyl]-4-methoxybutanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jako je její sodná sůl, která je podrobně popsána v příkladu 22 mezinárodní přihlášky číslo PCT/IB02/00807. Podrobnosti týkající se v

·· ·· ·'·' ,··· »> ·-* «' · · ♦ » · »·· · · « • · # 9S · _β 9 β O '·· · . · . · . » «···· • · · · « · . . * »··’» .»« syntézy této sloučeniny a uvedené sodné soli jsou uvedeny níže v příkladech provedení tohoto vynálezu.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice pro léčení mužské erektilní dysfunkce (MED), která zahrnuje sloučeninu podle předmětného vynálezu a kyselinu (S) -2-[(1—{[3-(4-chlorfenyl)propyl]karbamoyl}cyklopentyl)methyl! -4-methoxvbutanovou.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití sloučeniny podle tohoto vynálezu pro léčení ženské sexuální dysfunkce (FSD).

Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití sloučeniny podle tohoto vynálezu a jednoho nebo více dalších aktivních činidel pro léčení ženské sexuální dysfunkce (FSD) .

Ve výhodném provedení je uvedené další aktivní činidlo vybrané ze skupiny zahrnující:

1) modulátory receptoru estrogenu a/nebo agonisty estrogenu a/nebo antagonisty estrogenu;

2) činidla substituující testosteron a/nebo testosternon (Tostrell) a/nebo dihydrotestosteron a/nebo dehydroepiandrosteron (DHEA) a/nebo testosteronový implantát;

“3 j esu r o g e η, kombi n a c i” st roy en u a niedíoxypFoyesterwiiu Hcblf ____________medroxyprogesteronacetátu (MPA), nebo kombinaci estrogenu _ a methyltestosteronového činidla pro hormonální substituční terapii;

4) jedno nebo více dopaminergických činidel;

5) jeden nebo více inhibitorů neuropeptidu Y.(NPY);

·· <· «’ * · · ♦ 6 o * · · • · · ·*·· ee • ·

O 6 • ♦ ·' '* *....

»» ♦ : :

te í«e

6) jeden nebo více agonistů nebo modulátorů receptoru melanokortinu nebo činidel pro zesílení účinku melanokortinu;......

7) jeden nebo více inhibitorů neutrální endopeptidasy (NEP);

8) jeden nebo více inhibitorů fosfodiesterasy (PDE); a

9) jeden nebo více antagonistů nebo modulátorů receptoru bombesinu.

Ve výhodném provedení je uvedenou ženskou sexuální dysfunkcí (FSD) porucha sexuální vzrušivosti u žen (FSAD). V alternativním případě je uvedenou ženskou sexuální dysfunkcí (FSD) porucha ženského orgasmu (FOD). Podle další alternativy je uvedenou ženskou sexuální dysfunkcí porucha spojená s hypoaktivní sexuální touhou (HSDD). Podle další alternativy je uvedenou ženskou sexuální dysfunkcí (FSD) porucha spojená s bolestí při sexuálním styku, kterou je výhodnědyspareunie nebo vaginismus.·

Jako příklad modulátorů receptoru estrogenu a/nebo agonistů estrogenu a/nebo antagonistů estrogenu pro použití podle tohoto vynálezu je možné uvést raloxifen nebo lasofoxifen,* (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-lylethoxý)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a jeho farmaceuticky přijatelné soli, což je níže uvedená sloučenina - (a), jejíž příprava byla podrobně popsána ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 96/21656.

Příkladem činidla substituujícího testosteron pro použití podle tohoto vynálezu je dehydroandrostendion.

Příkladem činidla pro hormonální substituční terapii pro použití podle tohoto vynálezu je Premarin, Cenestin,' Oestrofeminal, Equin, Estrace, EllesteSolo, Estring, Eastraderm TTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratést, Estratést HS a Tibolon.

Příkladem dopaminergického činidla pro použití podle tohoto vynálezu je apomorfin nebo selektivní agonista D2, D3 nebo D2/D3, jako je pramipexol a ropirinol (viz. zveřejněná mezinárodní přihláška WO 00/23056), L-Dopa nebo karbidopa, PNU95666 (viz. zveřejněná mezinárodní přihláška WO 00/40226).

Příkladem inhibitoru neuropeptidu Y (NPY) pro použití podle toho-t-©—v-yná-l-e-z-u—j-s©u--i-nhi-b-i-tory—NPY1 -nebo—NPY5, výhodně pak inhibitor NPY1. Výhodně uvedené inhibitory neuropeptidu Y (NPY) (včetně NPY1 a NPY5) vykazují hodnotu IC50 menší než 100 nanomolů/litr, výhodněji menší než 50 nanomolů/litr. Sloučeniny, které jsou inhibitory neuropeptidu Y (NPY),

zejména pak inhibitory NPY1, a které jsou vhodné pro použití podle tohoto vynálezu, jsou popsány v evropské patentové přihlášce číslo EP 1 097 718.

' Jako příklad agonisty nebo modulátoru receptoru melanokortinu nebo činidla pro zesílení účinku melanokortinu pro použití podle tohoto vynálezu' je možné uvést melanotan II, PT-14, PT-141 nebo sloučeniny popsané ve zveřejněných mezinárodních přihláškách číslo WO 99/64002, WO 00/74679,

WO 99/55679, WO 01/05401, WO 00/58361, WO 01/14879, WO 01/13112 nebo WO 99/54358.

Inhibitory neutrální endopeptidasy (NEP), které jsou vhodné pro použití podle tohoto vynálezu, byly popsány výše.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice pro léčení ženské sexuální dysfunkce (FSD), která zahrnuje sloučeninu podle předmětného vynálezu a kyselinu (S)-2-[(1—{[3-(4-chlorfenyl)propyl]karbamoyl}cyklopentyl)methyl]-4-methoxybutanovou.

Skupina výhodných inhibitorů fosfodiesterasy (PDE) zahrnuje inhibitory PDE2, 3, 4, 5, 7 nebo 8, výhodně inhibitor PDE2 nebo PDE5 a ještě výhodněji inhibitor PDE5 (který je popsán výše), nějvýhodnějším inhibitorem PDE5 pro použití ‘ -- .......- -—- · - -.........¹ ' -- .-i-Uo*»»..,··......-počte tohoto vynálezů'pak je sildenafil.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice pro léčení ženské sexuální dysfunkce (FSD), která zahrnuje sloučeninu-podle předmětného vynálezu a sildenafil.

'·· fc' • ’·	• ·	·· • · • · • fc	• '9 9 9 9	99 ’· ’· • -·· fcfc ·	9 9 9 9 99 9
• '· «	• • • ·
fc· · ·	•	•	• ·	9 9 9	• fc¹	fc

Jako příklad výhodného antagonisty nebo modulátoru receptorů bombesinu pro použití podle tohoto vynálezu je možné uvést antagonisty nebo modulátory BBi, včetně antagonistů nebo modulátorů popsaných v mezinárodních přihláškách číslo PCT/GB01/05018 (podané dně 14. listopadu 2001) a

PCT/GB00/04380 (podané dne 17. listopadu 2000). Dále se podle tohoto vynálezu výhodně používají antagonisté receptorů bombesinu BB₂, BB₃ nebo BB₄. Dále se podle tohoto vynálezu výhodně používají antagonisté receptorů bombesinu, které jsou v mezinárodní přihlášce číslo PCT/IB01/02399 (podané dne .10. prosince 2001) označovány jako „pomocná činidla.

Na tomto místě je třeba poznamenat, že celý-seznam „dalších.aktivních činidel která je možné použít podle tohoto vynálezu, je možné nalézt v mezinárodní přihlášce číslo PCT/IB01/02399 (podané dne 10. prosince 2001), přičemž tato, jsou v citované mezinárodní přihlášce označena jako „pomocná činidla.

V souladu s dalším aspektem tohoto vynálezu je možné kromě sloučenin podle předmětného vynálezu použít další agonisty receptorů 5-HT_2c. Skupina takovýchto agonistů receptorů 5-HT_2czahrnuje agonisty receptorů 5-HT_2c popsané v publikaci Chaki a Nakazato, Expert Opin. ther. Patents, 2001, 11(11), 1677-1692 (viz. zejména odstavec 3.9 - 5-HT_2c na straně 1687 a obrázek 7 il‘U C. 1. Clil C* cz y f · x j. v j ' — — -------_----- — publikaci Isaac, Drugs of the Future, 2001, 26(4), 383-393 (viz. zejména obrázek 2 na straně 385), bez omezení na tyto příklady. Pro zabránění jakýmkoli pochybnostem je obsah obou výše citovaných publikací zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.

. 9 9	9 9 9· 9	9 9	9
♦ 9 9	• 9 9	•99	,· ·	9
0 9	9 .9 9	9	9 9	'· 9
9 9	9 9 9 9	9	9 9 9	,···
eee c	«9 9 9	• 99	9 9	•

Ve výhodném provedení jsou uvedenými agonisty receptorů

5-HT2c selektivní agonisté receptorů 5-HT_2c.

Údaje o vaznosti dané sloučeniny k danému receptorů nebo údaje o selektivním vázání dané sloučeniny k danému receptorů nemusí vždy korelovat s údaji o funkčnosti dané sloučeniny nebo s údaji o funkční selektivitě dané sloučeniny. Tak například sloučenina může být podle analýzy dat získaných při testech vaznosti agonistou receptorů 5-HT_2c, avšak funkčně může mít uvedená sloučenina stejný potenciál i na jiných 5-HT receptorech. Proto se výraz „selektivní tak, jak je použit v popisu tohoto vynálezu v souvislosti se způsoby léčení sexuální dysfunkce, používá ve smyslu „funkčně selektivní.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití agonistů receptorů 5-HT_2c, výhodně selektivních agonistů receptorů

5-HT_2c, pro léčení ženské sexuální dysfunkce (FSD), výhodně poruchy sexuální vzrušivosti u žen (FSAD), poruchy ženského orgasmu (FOD), poruchy spojené s hypoaktivní sexuální touhou (HSDD) nebo poruchy spojené s bolestí při sexuálním styku (jako je dyspareunie nebo vaginismus).

Podle způsobů léčby podle předmětného vynálezu se jedinci, který potřebuje takovouto léčbu, podává sloučenina podle tohoto vynálezu nebo kombinace sloučeniny podle tohoto

--------vy ná 1 e z u a - ale s po ň - j e dn o ho dalšího f a rma ceut i c ké ho č in i d1a, a to výhodně ve formě farmaceutické kompozice. Z hlediska aspektu tohoto vynálezu, který se týká podávání uvedené kombinace sloučeniny podle tohoto vynálezu a alespoň jednoho dalšího farmaceutického činidla, se mohou sloučenina podle

			·· ··	*	··	•
	•	•	• · ·		• »	•
	•	•	• '· (·	•	'· ·	• ·
•		•	• ♦ · ·	•	a · ·	>····*
\· · ·	•		• · · ·	···	;· ·	•

předmětného vynálezu a alespoň jedno další farmaceutické činidlo (jako je například shora popsané’antiobezitní činidlo) podávat buď odděleně nebo ve formě farmaceutické kompozice, která obsahuje jak sloučeninu podle tohoto vynálezu, tak uvedené alespoň jedno další farmaceutické činidlo. Je obecně výhodné, pokud se toto podávání provádí orálně. Avšak pokud jedinec, který má být léčen, není schopen polykat, nebo pokud orálnímu podávání brání jiné důvody nebo je nežádoucí, může být vhodné použít parenterální nebo transdermální způsob podávání.

Podle.způsobů léčby podle tohoto vynálezu se v případě společného podávání'sloučeniny podle předmětného vynálezu a alespoň jednoho dalšího farmaceutického činidla podává tato kombinace sloučeniny podle tohoto vynálezu a alespoň jednoho farmaceutického činidla postupně nebo simultánně, přičemž obecně je výhodné podávat uvedenou kombinaci simultánně. V případě postupného podávání se sloučenina podle tohoto vynálezu a uvedené další farmaceutické činidlo mohou podávat v jakémkoli pořadí. Obecně je výhodné, pokud se toto podávání provádí orálně. Zvlášť výhodně se uvedené podávání provádí orálně a simultánně. Pokud se sloučenina podle tohoto vynálezu a uvedené další farmaceutické činidlo podávají postupně, můžou se všechna tato farmaceutická činidla podávat stejným způsobem nebo se může každé z nich podávat jinou metodou.

Podle způsobů podle předmětného vynálezu se sloučenina podle tohoto vynálezu nebo kombinace sloučeniny podle tohoto vynálezu a alespoň jednoho dalšího farmaceutického činidla (která se v tomto textu dále označuje také jako „kombinace) podává výhodně ve formě farmaceutické kompozice. V souladu s ·>

tím je sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo uvedenou kombinaci možné podávat pacientovi odděleně nebo společně, a to v jakékoli běžné orální, rektální, transdermální, parenterální (například intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní), intracisternální, intravaginální, intraperitoneální, intravesikální, lokální (například práškové, masťové nebo kapkové) nebo bukální nebo nasální dávkové formě.

Skupina farmaceutických kompozic, které jsou vhodné pro parenterální injekční podávání, obecně zahrnuje farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro rekonstituci na sterilní injikovatelné roztoky nebo disperze. Jako příklad vhodného vodného nebo nevodného nosiče, ředidla, rozpouštědla nebo vehikula je možné uvést vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), vhodné směsi těchto rozpouštědel, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injikovatelné organické estery, jako je ethyloleát. Správnou tekutost je možné udržet například použitím vhodného povlaku, jako je například povlak z lecitinu, v případě disperzí pak udržením požadované velikosti částic a použitím povrchově aktivních látek.

Uvedené farmaceutické kompozice mohou rovněž obsahovat . pomocné látky, 'jako jsou konzervační látky, smáčecí činidla, gfmjj_-g20jy-L činidla'~a 'dispergační činidia. KUiíLdíiíiiiadjJDavedeviych' - — ._______. farmaceutických kompozic mikroorganismy je možné předejít____ pomocí různých antibakteriálních a fungicidních činidel, jako jsou například· parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová apod. Dále může být rovněž žádoucí, aby uvedené farmaceutické kompozice obsahovaly izotonická činidla, jako jsou například

cukry, chlorid sodný apod. Prodloužené absorpce injikovatelných farmaceutických kompozic je možné dosáhnout'použitím činidel, jež jsou schopná zpožďovat absorpci, jako je například monostearát hliníku nebo želatina.

Skupina pevných dávkových forem pro orální podávání zahrnuje kapsle, tablety, prášky a granule. V takovýchto pevných dávkových formách je sloučenina podle předmětného vynálezu nebo uvedená kombinace smíchána s alespoň jedním běžným inertním farmaceutickým excipientem (neboli nosičem), jako je citrát sodný nebo dikalciumfosfát nebo (a) s plnivy neboli· nastavovacími činidly (jako jsou například škroby, laktosa, sacharosa, manitol, kyselina křemičitá apod.);

(b) s pojivý (jako jsou například karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa, arabská guma apod.); (c) se zvlhčovacími činidly (jako je například' glycerol apod.); (d) s desintegračními činidly (jako je například agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo maniokový škrob, kyselina alginová, některé komplexní silikáty, uhličitan sodný apod.); (e) s retardanty rozpouštění (jako je například parafin apod.); (f) s urychlovači absorpce (jako jsou například kvartérní amoniové sloučeniny apod.); (g) se smáčecími činidly (jako je například cetylalkohol, glycerolmonostearát apod.); (h) s adsorbenty (jako je například kaolin, bentonit apod.); a/nebo (i) s lubrikanty (jako jsou rfapiTxTCαtα p^Tía.’u γ*7 5ΐ'θ“α.χα“Γα.J pG íG¹⁴“ polyethylenglykoly, sodná sul laurylsulfátu apod.). V případě kapslí a tablet mohou uvedené dávkové formy rovněž zahrnovat pufrovací činidla.

fa · · fa · · · · · fa fa • fa fa · · · ····

-fa · fa fa fa · · fa · ····· • fa · ·· fa fa fa · fa·'·· ·· ·· ··· ·· fa

Pevné farmaceutické kompozice, podobného typu je rovněž možné použít jakožto plniva v.měkkých‘nebo pevných želatino-vých kapslích s použitím takových excipientů, jako jsou laktosa neboli mléčný cukr, polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti apod.

Pevné dávkové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsle a granule je možné opatřit povlaky a slupkami, jako jsou enterosolvenní povlaky a další typy povlaků, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé. Tyto pevné dávkové formy mohou také obsahovat zakalovací činidla a mohou mít rovněž takové složení, že sloučeninu podle předmětného vynálezu a/nebo uvedené další farmaceutické činidlo uvolňují až se zpožděním. Příkladem impregnovatelných kompozic, které je možné použít podle tohoto vynálezu, jsou polymerní látky a vosky. Léčivo podle tohoto vynálezu může mít, pokud je to vhodné, rovněž mikroenkapsulovanou formu obsahující jeden nebo více shora uvedených excipientů.

Skupina kapalných dávkových forem pro orální podávání zahrnuje farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Kromě sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo uvedené kombinace mohou tyto kapalné dávkové formy obsahovat ředidla, která se běžně používají v oblasti, farmacie, jako jsou voda nebo jiná rozpouštědla, rozpouštěcí a - emul~g_z^_j sou ϋ^- ___pylalkohol, ethylkarbonát,_ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, N,N-dimethylformamid, oleje (jako je například bavlníkový olej, podzemnicový olej, kličkový kukuřičný olej, olivový olej, ricinový olej, sezamový olej apod.), glycerol, tetrahydrofurfuryl-

··

• · ···· alkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin a sorbltanu nebo směsi, těchto látek apod.

• ft ·· • ftft • · • · • ftftft ·· • ft

Kromě těchto inertních ředidel může uvedená farmaceutická kompozice rovněž zahrnovat pomocná činidla, jako jsou smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, sladidla, chuťové přísady a vonná činidla.

Suspenze mohou kromě sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo uvedené kombinace dále zahrnovat suspendační činidla, jako jsou například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitolové a sorbitanové estery, mikrokrystalická celulosa, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar, tragant apod.

Farmaceutickými kompozicemi pro rektální nebo vaginální podávání jsou výhodně čípky, které je možné připravit smícháním sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo uvedené kombinace s vhodnými nedráždivými excipienty neboli nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou při obvyklé pokojové teplotě pevné, avšak kapalné při tělesné teplotě, takže dochází k jejich rozpuštění v rektu nebo poševní dutině, čímž dochází k uvolnění aktivní(ch) složky/složek.

Skupina dávkových forem pro topické podávání sloučenin f

'pučiΠατιΓξΓΖΪΘλαΟ'Θ předmětného vynálezu s antiobezitními činidly může zahrnovat masti, prášky, spreje a inhalační prostředky. Uvedená léčiva se smísí za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmikoli konzervačními látkami, pufrovacími činidly nebo hnacími látkami, jejichž použití může být ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ···· ·· ·· • ·« · ·· · · · • · · · · • · · · ···· ··· ·· · nezbytné. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají rovněž oftalmické dávkovači formy, jako jsou oční masti, prášky a roztoky.

V následujících odstavcích jsou popsány příklady farmaceutických prostředků dávkových forem atd., které jsou vhodné pro použití u živočicha, kterým není člověk, tj. u zvířete. Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu a kombinací sloučenin podle předmětného vynálezu s antiobezitními činidly je možné provádět orálně nebo neorálně (například injekoně).

Danému zvířeti se podává takové množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo kombinace sloučeniny podle předmětného vynálezu s antiobezitním činidlem, aby bylo dosaženo účinné dávky. Obvykle se velikost denní dávky, která se orálně podává danému živočichovi, pohybuje v rozmezí od přibližně 0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně 1000 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti, výhodně'vrozmezí od přibližně 0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti do přibližně·300 miligramů/kilogram tělesné hmotnosti.

Sloučenina podle předmětného vynálezu (nebo uvedená kombinace) může být vhodně obsažena v pitné vodě, takže terapeutická dávka uvedené sloučeniny (nebo kombinace) se podává společně s denní dávkou pitné vody. Uvedenou sloučeninu výhodně ve formě kapalného, ve vodě rozpustného koncentrátu (jako je vodný roztok ve vodě rozpustné soli).

Sloučenina podle předmětného vynálezu (nebo uvedená kombinace) může být vhodně přidávána přímo do krmivá, a to ·· · · · · jako taková nebo ve formě krmivového doplňku pro zvířata, který se v tomto textu označuje také výrazem premix nebo koncentrát. Pro vpravení farmaceutického činidla do krmivá se běžněji používá premix nebo koncentrát sloučeniny podle předmětného vynálezu ve vhodném nosiči. Vhodné nosiče jsou podle potřeby kapalné nebo pevné a jejich příklady jsou voda, různé mouky, jako je vojtěšková mouka, sojová mouka, bavlníková mouka, lněná mouka, mouka z kukuřičného klasu a kukuřičná mouka, melasa, močovina, kostní moučka a minerální směsi, jako jsou směsi, které se běžně používají do krmivá pro drůbež. Zvlášť účinným nosičem je samotné krmivo pro dané zvíře, tzn. že se jako uvedený nosič použije malé množství daného krmivá. Uvedený nosič usnadňuje homogenní distribuci sloučeniny podle předmětného vynálezu v hotovém krmivu, se kterým se smíchává uvedený premix. Ve výhodném provedení se sloučenina podle tohoto vynálezu důkladně vmíchá do uvedeného premixu a následně do krmivá. V této souvislosti se může sloučenina podle tohoto vynálezu dispergovat nebo rozpouštět ve vhodném olejovém vehikulu, jako je sojový olej, kukuřičný olej, bavlníkový olej apod., nebo v těkavém organickém rozpouštědle a poté smíchat s daným nosičem. Je zřejmé, že podíly sl-oučeniny v uvedeném koncentrátu’ se mohou lišit v širokém rozmezí, protože množství sloučeniny podle tohoto vynálezu v hotovém krmivu se může regulovat smícháním příslušně velkého

í __u __jž_____,____ x _ -i________ < — koncentrace dané sloučeniny v krmivu.

Koncentráty o vysoké účinnosti mohou být smíchány výrobcem krmivá s proteinovým nosičem, jako je sojová mouka a další mouky, které byly popsány výše, za vzniku koncentrovaných krmivových doplňků, které jsou vhodné pro přímé • ·

zkrmování zvířaty. V těchto případech je zvířatům umožněno, aby konzumovala obvyklou stravu. V alternativním případě se uvedené koncentrované krmivové doplňky mohou přidávat přímo do. krmivá za vzniku nutričně vyváženého hotového krmivá, . které obsahuje terapeuticky účinnou koncentraci sloučeniny podle předmětného vynálezu. Uvedené směsi se za účelem zajištění homogenity důkladně promíchávají standardními postupy, například pomocí mísiče s dvojicí šneků.

Podobně pomáhá zajistit homogenitu distribuce sloučeniny podle tohoto vynálezu na povrchu krmivá, pokud se uvedený krmivový doplněk používá ve formě povrchové úpravy daného krmivá.

Pitná voda a krmivo, které jsou účinné pro·zvýšení ukládání netučného masa a pro zlepšení poměru netučného masa k' tukové tkáni v tělech zvířat, se obvykle připravují smícháním sloučeniny podle předmětného vynálezu s dostatečným množstvím krmivá pro zvířata, takže výsledná koncentrace sloučeniny .podle předmětného vynálezu v krmivu nebo vodě se pohybuje v rozmezí od přibližně 10”³ ppm do přibližně 500 ppm.

Výhodné krmivo pro prasata, skot, ovce a kozy ošetřené podle tohoto vynálezu obvykle obsahuje od přibližně'1 gramu do

V .přibližně—4 0 O_^crramů-sloučeniny—podle_předmětného_v-ynálezu-,.. ............

(nebo shora uvedené kombinace) na tunu krmivá, přičemž optimální množství pro tato zvířata se obvykle pohybuje v rozmezí od přibližně 50 gramů/tunu krmivá do přibližně 300 gramů/tunu krmivá.

• · · · » · · · • · ·

Výhodné krmivo pro drůbež a domácí zvířata ošetřené podle tohoto vynálezu obvykle obsahuje od přibližně 1 gramu do

ΓΛΤ Ί Ί 1 Λ /1 C\ f\ z—< v O mi°T v-> z-\ z-4 Ί ζ-\ v-\ -ií- z-Jtv·, X+- A.U Z-» ttt »v< Λ Ί . z-» <-» >

j- j- >-/ J. J- 1 i “1 V V \jj_dxiict O J_ O LX t-z 11± i i y pUU-J-C 4- C k-lllltZ l— 11 d 1 Vyiiaj.CZA (nebo shora uvedené kombinace) na tunu krmivá, výhodně pak od přibližně 10 gramů/tunu krmivá do přibližně 400 gramů/tunu krmivá.

Pro parenterální podávání zvířatům se sloučeniny podle předmětného vynálezu (nebo uvedené kombinace) mohou připravovat ve formě pasty nebo pelety a podávat jako implantát, který se vkládá obvykle pod kůži na hlavě nebo na uchu zvířete, u něhož je žádoucí zvýšit ukládání netukové svaloviny a zlepšit poměr množství netukové svaloviny k množství tuku v těle.

Parenterální podávání obvykle zahrnuje injekci dostatečného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu (nebo uvedené kombinace), takže dané zvíře obdrží dávku léčiva podle tohoto vynálezu o velikosti od přibližně 0,01 miligramu/kilogram/den do přibližně 20 miligramů/kilogram/den. Velikost výhodné dávky léčiva podle tohoto vynálezu pro drůbež, prasata, skot, ovce, kozy a domácí zvířata se pohybuje v rozmezí od-přibližně 0,05 miligramu/kilogram/den do přibližně 10 miligramů/kilogram/den.

Farmaceutické prostředky ve formě pasty je možné připravit dispeřgaci~ 1 éčiva ’podle tohoto vynáTlezu ve~fármačeutícký přijatelném oleji, jako je podzemnicový olej, sezamový olej, kukuřičný olej apod.

Φ φ φφφφ

Pelety obsahující účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, farmaceutické kompozice nebo shora nvpHpnó knmhinarp ίρ τηητηρ nřinraviť c-michánim qlnnřonin\z podle tohoto vynálezu nebo uvedené kombinace s ředidlem, jako je carbowax, karnaubský vosk apod., a do vzniklé směsi je možné za účelem zlepšení procesu peletizace přidat lubrikant, jako je stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý.

Je samozřejmé, že danému zvířeti je pro dosažení požadované hladiny léčiva, která zajistí požadované zvýšení ukládání netukové svaloviny a zlepšení poměru množství, netukové svaloviny k množství tuku v těle tohoto zvířete, možné podávat více než jednu peletu podle tohoto vynálezu. Kromě toho je během léčby zvířete, možné do jeho těla za účelem udržení správné hladiny léčiva pravidelně vpravovat implantáty.

Předmětný vynález má z veterinárního hlediska několik výhodných rysů. Pro majitele domácího zvířete nebo veterináře, který si přeje zeštíhlit dané zvíře a/nebo odstranit přebytečný tuk z těla zvířete, představuje předmětný vynález prostředek, kterým je toto možné docílit, V případě chovatele drůbeže a prasat se využití způsobu podle tohoto vynálezu projeví tím, že jeho zvířata mají libovější maso, které je v masném průmyslu více ceněno.

Příklady provedení vynálezů

Jednotlivá provedení tohoto vynálezu budou dále ilustrována níže uvedenými příklady. Předmětný vynález však není omezen jen na jeho konkrétní provedení popsaná v následujících příkladech. Naopak, na základě zde uvedeného popisu je pro odborníka v dané oblasti techniky zřejmé, že v níže popsaných konkrétních provedeních tohoto vynálezu je možné provést četné změny, aniž by došlo k vybočení z rozsahu předmětného vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, byly výchozí látky dostupné z komerčních zdrojů, jako je společnost Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI, USA), společnost Lancaster Synthesis, lne. (Windham, NH, USA), společnost Acros Organics (Fairlawn, NJ, USA), společnost Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Velká Británie), společnost Tyger Scientific (Princeton, NJ, USA), a společnost AstraZeneca Pharmaceuticals (Londýn, Velká Británie).

Obecné postupy

NMR spektra byla měřena na přístroji Varian Unity® 400 (který je dostupný od společnosti Varian lne,, Palo Alto, CA, USA) při teplotě místnosti a pracovní frekvenci pro ¹H 400 megahertzů. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm (δ) a jsou vztaženy ke zbytkovému signálu rozpouštědla, které sloužilo jako vnitřní standard. Tvary signálů (píku) jsou označovány takto: s - singlet, d - dublet, t - triplet, ,g_^kvartei ,_m^^mu -'Trvá singlety. Hmotnostní spektra s chemickou ionizací při_____________ atmosférickém tlaku (APCI) byla .získána na přístroji Fisions® Platform II Spectrometer (nosným plynem byl acetonitril získaný od společnosti Micromass Ltd., Manchester, Velká Británie). Hmotnostní spektra s chemickou ionizací (CI) byla získána na přístroji Hewlett-Packard® 5989 (ionizace amoniakem, • ·

PBMS, dostupný od společnosti Hewlett-Packard Company, Palo ... Alto, CA, USA). Hmotnostní spektra s ionizací elektronovým sprejem (ES) byla získána na přístroji Waterš® ZMD (nosným plynem byl acetonitril získaný od společnosti Wateřs Corp., Milford, MA, USA). Pokud jsou udávány intenzity iontů obsahujících chlor nebo brom, byl pozorován očekávaný poměr intenzit (přibližně 3:1 pro ionty obsahující ³⁵C1/³⁷C1 a 1:1 pro ionty obsahující ⁷⁹Br/⁸¹Br) , přičemž je udávána jen intenzita iontu o nižší hmotnosti. V některých případech jsou udávány pouze charakteristické signály ³H NMR spekter. Píky hmotnostní spektrometrie (MS) jsou udány u všech příkladů. Optická rotace byla stanovována na polarimetru PerkinElmer® 241 (který je dostupný od společnosti PerkinElmer lne., Wellesley, MA, USA) s použitím čáry D sodíkového spektra (λ = 589 nanometrů), přičemž měření probíhalo při udané teplotě a koncentraci a získaná data jsou udávána ve formátu [a] _D ^teplota, koncentrace (c = gram/100 mililitrů) a rozpouštědlo.

Sloupcová chromatografie byla provedena buď na silikagelu Baker® silica gel (40 mikrometrů, J, T. Baker, Phillipsburg,

NJ, USA) nebo na silikagelu Silica Gel 50 (EM Sciences®, Gibbsotown, NJ, USA), a to ve skleněných kolonách nebo v kolonách Flash 40%,Biotage® (ISC, lne, Shelton, CT, USA) při nízkém tlaku dusíku.

·· • · ·

Příklad 1

Příprava meziproduktu — terč. butylesteru kyseliny

4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboxylové (I-la)

K roztoku 3,00 gramů (20,1 milimolu) 2,4-dichlorpyrimidinu ve 100 mililitrech ethanolu bylo přidáno 2,1 gramu (20,1 milimolu) práškového uhličitanu sodného a 3,75 gramu (20,1 milimolu) terč. butylesteru kyseliny piperazin-1karboxýlové. Reakční směs byla 5 hodin zahřívána na teplotu varu, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 400 mililitrech ethylacetátu a extrahován 100 mililitry vody a 100 mililitry solanky. Organická fáze byla následně vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu za vzniku čirého oleje. Mžikovou chromatografíi na silikagelu (s gradientovou eluci směsí 10 procent ethylacetátu ve směsi hexanů až 50 procent ethylacetátu ve směsi hexanů) bylo získáno 4,63 gramu požadovaného produktu (I-la).

^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,06 (d, 1H) ; 6,39 (d, 1H) ; 3,65-3,50 (m, 8H) ; 1,46 (s, 9H).

MS (ES⁺) vypočteno 298, nalezeno 299,1 (M+l).

Příprava meziproduktu -terč, butylesteru kyseliny 4-(2-(3,5difluorbenzyloxy)primidin-4-yl]piperazin-l-karboxylové (I-lb)

227,5 mikrolitrů (2,01 milimolu) 3,5-difluorbenzylalkoholu bylo rozpuštěno v 15 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 80,3 miligramu (2,01 milimolu) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji. Tato směs byla 15 minut míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti a poté k ní bylo najednou přidáno 500 miligramů (1,67 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboxylové (I-la). Výsledná směs byla 4 hodiny zahřívána v dusíkové atmosféře na teplotu varu. Po zchladnutí na teplotu místnosti byla reakční směs vylita do 50 mililitrů vody a extrahována 2 x 50 mililitry ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát:směs hexanů (1:1)), čímž bylo získáno 605,2 miligramu požadovaného produktu (I-lb).

^TH NMR (400 MHz,. CDC1₃) δ 8,04 (d, 1H) ; 6,96 (d, 2H) ; 6,72 (t, 1H) ; 6,20 (d, 1H) ; 5,33 (s, 2H) ; 3,63 (bs, 4H) ; 3,50 (m, 4H),; 1,47 (s, 9H) .

MS (ES⁺) vypočteno 406,4, nalezeno 407,3 (M+l).

Příprava 2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidinu (1-A)

K roztoku 605,2 miligramu (1,49 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-[2-(3,5-difluorbenzyloxy)primidin-4yl]piperazin-l-karboxylové (I-lb) v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 1,72 mililitru (22,33 milimolu)

------------------kyseliny -t-r-i-fT-uo-roetové—a—vzn-i-klá-směs~b-yla-.míchána_3_hodin„y _ při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zahuštěna ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn v 70 mililitrech lmolární kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok byl extrahován 40 mililitry ethylacetátu a pH vodné vrstvy bylo upraveno pomocí

• · ·· ·· ·

5molárního vodného roztoku hydroxidu draselného na hodnotu 12. Uvedená vodná směs byla extrahována 2 x 100 mililitry dichlormethanu a spojené organické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny, čímž bylo získáno 414,3 miligramu čirého bezbarvého oleje, u kterého bylo stanoveno, že se jedná o sloučeninu (1-A).

NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,94 (d, 1H) ; 7,02 (dd, 2H); 6,84 (dt, 1H); 6,37 (d, 1H.) ; 5,34 (s, 2H) ; 3,62 (bs, 4H) ; 2,81 (m, 4H). ' ‘

MS (APCI⁺) vypočteno 306,3, nalezeno 307,3 (M+l).

Příprava hydrochloridu 2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-lylpyrimidinu (1—B)

27,5 miligramu (0,09 milimolu) 2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4piperazin-l-ylpyrimidinu (1-A), bylo rozpuštěno v 1 mililitru dichlormethanu, ke vzniklému roztoku bylo přidáno 89,8 mikroliťru (0,09 milimolu) lmolárního roztoku chlorovodíku v etheru a tato směs byla jednu minutu třepána. Poté byla reakční směs zahuštěna v proudu dusíku, čímž bylo získáno 30,8 miligramu požadované sloučeniny (1-B) ve formě pevné žluté látky.

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,09 (d, 1H) ; 7,05 (dd, 2H) ; 6,88 (dt, 1H) ; 6,54 (d, 1H) ; 5,39 (s, 2H) ; 3,93 - (m, 4.H) ; 3,28 (m, ——_ i, i -I - i i, .1; -lil, i - fi- „J 1 —

4H) .

^qrMS~CAP‘C'I'^,’j výpbcTenb~3O'6v37^—naTezeno-t307-,-3 (M+-l-)n :-—— ··

9 9 · • · · · · • · · · <«·· 99 99

99 9

9 9 9

9 9 9 9

999 9 9999

9 9 9

999 99 9

Příprava fumarátu 2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-lylpyrimidinu (1-C) •414,3 miligramu (1,35 milimolu) 2-(3,5-difluorbenzyloxy)4-piperazin-l-ylpyrimidinu (1-A) bylo rozpuštěno v 10 mililitrech směsi methanol:isopropylether (10:1), ke vzniklému roztoku bylo přidáno 2,70 mililitru (1,35 milimolu)

0,5molárního roztoku kyseliny řumarové v methanolu a tato směs byla jednu hodinu míchána. Vzniklá suspenze byla zředěna 35 mililitry isopropyletherú a 10 minut míchána. Filtrací s následným usušením izolované pevné látky na vzduchu bylo získáno 549,4 miligramu požadované sloučeniny (1-C).

^XH NMR- (400 MHz, CD₃OD) δ 8,06 (d, 1H) ; 7,03 (dd, 2H) ; 6,86 (dt, 1H); 6,67 (s, 2H); 6,49 (d, 1H); 5,37 (s,-2H); 3,87 (m, 4H); 3,19 (m, 4H). MS (APCI⁺) vypočteno 306,3, nalezeno 307,3 (M+l).

S použitím příslušných výchozích sloučenin byly analogicky k sekvenci reakčních stupňů pro přípravu sloučeniny (1-A) nebo jejího hydrochloridu (1-B), fumarátu (1-C) nebo sukcinátu (1-D) připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 1.

• · · ·	9. ·	•	« ·		•

• · · ·	•	•	•	•	• ·
• · · · «	•	•	• ·	•	• · · ·
• · · ·	<·	•	•	•	•
• · · · «9	··	• · ·	• ·		•

Tabulka 1

Příklad	’ Název sloučeniny	MS
vyp.	Nal. (M+l)
1-D	4-methyl-2-(3-fenoxybenzyloxy)-6- piperazin-l-ylpyrimidin	376,4 :	377,1
1-E	2-[1-(3-fluorfenyl)ethoxyj-4-methyl-6- piperazin-l-ylpyrimidin	316, 4	317,2
1-F	4-methyl-6-piperazin-l-yl-2-(3- trifluormethoxybenzyloxy)pyrimidin	368,4	369,1
1-G	2-(4-chlorbenzyloxy)-4-methyl-6-piperazin- 1-ylpyrimidin	318,0	319,1
1-H	2-[1-(2-chlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-6- piperazin-l-ylpyrimidin	332, 0	333,1
1-1	2-(3-chlorbenzyloxy)-4-methyl-6-piperazin- 1-ylpyrimidin	318,0	319,1
1-J	2-[1-(3-chlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-6- piperazin-l-yl-pyrimidin	332,0	333,1
1-K	2-(3-methoxybenzyloxy)-4-piperazin-l- ylpyrimidin	300, 4	301,2
1-L	2-[1-(3-fluorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l- ylpyrimidin	302,3	303,2
1-M	4-piperazin-l-yl-2-(3-trifluor- methoxvbenzv.loxv) pyrimidin .............	354,3	355,1

- — -1-N	2-(3-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-yl-	304,0	305,1
	pyrimidin
1-0	2-[1-(3-chlorfenyí)ethoxy]-4-piperazin-l- ylpyrimidin	318,0	319,1

Tabulka 1 - pokračování * · · * ·· · ·» · • · · · 9 · · < · · · • · 9 · · · · · · · • 4 · · · · · * · ····· ···· ·· ·« ··· 5· 1

	Příklad	Název sloučeniny	MS.
Vyp.	Nal. (M+l)
1-P	hydrochlorid 2-benzyloxy-4-methyl-6- piperazin-l-yl-pyrimidinu	320,2	321,1
1-Q	2-(4-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l- ylpyrimidin	304,0	305,1
1-R	2-[1-(2-chlorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l- ylpyrimidin	318,0	319,1
1-S	2-(3, 4-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-1- ylpyrimidin	338,0	339,0
1-T	2-(4-fluorbenzyloxy)-4-piperazin-l- ylpyrimidin	288,1	289,1
1-U	2-(3,4-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l- ylpyrimidin	306,1	307,1
1-V	hydrochlorid 2- (2-chlorbenzyloxy)-4- piperazin-l-ylpyrimidinu	304,1	305,1
1-W ·.	hydrochlorid 2-(2-fluorbenzyloxy)-4- piperazin-l-ylpyrimidinu , i	288,1	289,1
1-X	hydrochlorid 2-(3-fluorbenzyloxy)-4- piperazin-l-ylpyrimidinu	288,1	289,1
1-Y	hydrochlorid 2- (2,3-difluorbenzyloxy)-4- ,nr.?.?.hn =1-v1.dvrimidinu .	306,1	307,1


	hydrochlorid 2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-	306,1	307,1
	1-Δ	---------------
piperazin-1-ylpyrimidinu
l-AA	hydrochlorid 2- (2,6-difluorbenzyloxy)-4- piperazin-1-ylpyrimidinu	306,1	307,1

Tabulka 1 - pokračování

Příklad	Název sloučeniny	MS
Vyp.	Nal. (M+l)
1-BB	hydrochlorid 2-(2-chlor-6- fluorbenzyloxy)-4-piperazin-l- ylpyrimidinu	322,1	323,1
1-CC	hydrochlorid 2-(3-chlorbenzyloxy)-4- pipeřazin-l-ylpyrimidinu	304,1	305,1
1-DD	hydrochlorid 2-(2-chlorpyridin-3- ylmethoxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidinu	305,1	306,0
1-EE	hydrochlorid 2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4- piperazin-l-ylpyrimidinu	338,1	338,9
1-FF	hydrochlorid 2-(2,6-dichlorbenzyloxy)-4-. piperazin-l-ylpyrimidinu	338,1	.338,9
1-GG	hydrochlorid 2-(2,3-dichlorbenzyloxy)-4- piperazin-l-ylpyrimidinu	338,1	339,0
1-HH	hydrochlorid 2-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4- piperazin-l-ylpyrimidinu	338,1	339,0
l-II	hydrochlorid 4-piperazin-l-yl-2-(2- trifluormethoxybenzyloxy)pyrimidinu	354,1	355,1
1-JJ	hydrochlorid 4-piperazin-l-yl-2-(2- trifluormethylbenzyloxy)pyrimidinu	338,1	339,1
	hydrochlorid,2-(3-chlorbenzyloxy)-4-,
1-KK	[(2S)-methylpiperazin-l-yl]pyrimidinu	1	jiy, i
1-LL	hydrochlorid 2-(3-chlorbenzyloxy)-4- [(2R)-methylpiperazin-l-yl]pyrimidinu'	318,1	319,1
1-MM	2-(3-chlorbenzyloxy)-4-[(3R)-methyl- piperazin-l-yl]pyrimidin	318,1	319,1

Tabulkami - pokračování

• 4		• 4		• 4	•	4 4		4
4 ·	•	4	•	4	4 4	4	4	4
•	4	4	4	4	4	4	4	• 4
4	•	4	* ·	4	4	• 4	4	4 4 4 4
• 4 · 4		4 4		4 4	• · ·	4 ♦		•

Příklad	Název sloučeniny '	MS
vyp.	Nal. (M+l)
1-NN	2-(3-chlorbenzyloxy)-4 - [ (3R,5S)- dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin	332,1	333,1
1-00	4-piperazin-1-yl-2-(2,3,5-trifluorbenzyloxy) pyrimidin	324,1	325,1
1-PP	2-(5-fluor-2-trifluormethylbenzyloxy)-4- piperazin-l-ylpyrimidln	356, 1	357,1
. 1-QQ	2-(3,5-bistrifluormethylbenzyloxy) -4- piperazin-l-ylpyrimidin	406, 1	407,1
1-RR	2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-[(2R)- methylpiperazin-l-yl]pyrimidin	352,1	353,2
i-ss	2-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-[(2R)- methylpiperazin-l-yl]pyrimidin	352,1	353,2
1-TT	2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-[(2R) - methylpiperazin-lylpyrimidin	320, 1	321,3
1-UU	2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4-[(2R)- methylpiperazin-l-yl]pyrimidin	320, 1	321,3
1-VV	2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-[(2S)- methylpiperazin-l-yl]pyrimidin	352,1	353,2
1-WW	2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-[(2S)-	320,1	321,2	-
	uix j j. u 4. xi i a. - jř J- ygry j_ xíuj. v-4 a. a i
	2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4-[(2S)-	320, 1
i-XX,	methylpiperazin-l-yl]pyrimidin	321,3
1-YY	4-piperazin-l-yl-2-(3,4,5-trifluor- benzyloxy)pyrimidin	324,1	325,3

·'· · ·	• ·		• ·	«

• flfl ·	•		• ♦	• ·
flfl · · ·	•		flfl ·	• flflfl
• flflfl	fl		« fl	fl
• fl « · flfl	• *	• flfl	• ·	fl'

Tabulka 1 - pokračování.

Příklad	Název sloučeniny	MS
Vyp.	Nal. (M+l)
1-ZZ	2-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyloxy)-4- piperazin-l-ylpyrimidin	356, 1	357,3
1-AB	2-[1-(3,5-difluorfenyl)ethoxy] -4- piperazin-l-ylpyrimidin	320, 1	321,3
1-AC	2- (3,5-dichlorbenzyloxy) -4- ['(2S) - methýlpiperazin-l-yl]pyrimidin	352, 1	353,2
1-AD	2-(3,5-dimethylbenzyloxy)-4-piperazin-l- ylpyrimidin	298,1	299, 3
1-AE	2-(2,5-dimethylbenzyloxy)-4-piperazin-l- ylpyrimidin	.298,1	299,3
1-AF	2-[(IR)-fenylethoxy]-4-piperazin-l- ylpyrimidin	284,4	285,3
1-AG	2-[(1S)-fenylethoxy]-4-piperazin-l- ylpyrimidin	284,4	285,3
1-AH	2-(3-chlorbenzyloxy)-4-[(3S)-methylpiperazin-l-yl] pyrimidin	318,1	319,5
1-AI	2-(3-fluorbenzyloxy)-4-[(3S)- methylpiperazin-l-yl]pyrimidin	302, 3	303,6
1-AJ	hydrochlorid 2-benzyloxy-4-piperazin-l-	306,3.	307,3
	imxuxiiu ‘ ~
	hydrochlorid 2-benzyloxy-5-methyl-4-
1-ATC	piperazin-l-ylpyrimidinu	320,0	321,1
1-AL	2-(3-methoxybenzyloxy)-4-methyl-6- i piperazin-l-ylpyrimidi-n	314,4	315,4

• · (· · · • · · · ·

Příklad 2 -Příprava meziproduktu - terč. butylesteru kyseliny4-(4-chlorpyrimidin-2-yl)piperazin-1-karboxylové (1-2a)

K suspenzi 1,00 gramu (6,71 milimolu) 2,4-dichlorpyrimidinu ve 13,4 mililitru toluenu bylo přidáno 1,34 gramu (6,71 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-methylpiperazin1-karboxylové. Reakční směs byla přes noc zahřívána na teplotu varu, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 20 mililitrech vody a extrahován 2 x 40 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 25 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu za vzniku pevné bílé látky. Mžikovou chromatografií na silikagelu ( s gradientovou elucí směsí 5 procent ethylacetátu ve směsi hexanů až 20 procent ethylacetátu ve směsi hexanů) bylo získáno 1,14 gramu požadované sloučeniny (I-2a).

. . ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,15 (d, IH) ; 6,52 (d, IH) ; 6,52 (d,

IH); 3,80 (m, 4H); 3,48 (m, 4Ή) ; 1,47 (s, 9H).

*MS (APCI⁺) vypočteno 298, nalezeno 299, 1 (M+l).

Příprava meziproduktu - terč. butylesteru kyseliny 4—{4—[1—(2— --———-^.^hmo,fe.-eQ.T3_y_J.Kka.-u.h.o3čJzJxpy_J.KjjnTdl-Pj=.2^y-l±piperazin^l-karboxvlo.vé,. , __(I-2b)

31,4 miligramu (0,20 milimolu) 1-(2-chlorfenyl)ethanolu bylo rozpuštěno v 1,7 mililitru bezvodého tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 8,0 miligramů (0,20 milimolu) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v

.minerálním olej i..Vzniklá,směs byla míchána 1 hodinu v dusíkové atomosféře při teplotě místnosti a poté k ní bylo najenou přidáno 50 miligramů (0,17 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-(4-chlorpyrimidin-2-yl)piperazin-l-karboxylové (I-2a). Výsledná směs byla 4 hodiny zahřívána v dusíkové atmosféře na teplotu varu. Po zchladnutí na teplotu místnosti byla reakční směs vylita do 20 mililitrů vody a extrahována 2 x 25 mililitry ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě (TLC) (s elucí směsi ethylacetát:směs hexanů (7:13)), čímž bylo získáno 64,3 miligramu požadovaného produktu (I-2b), ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8/00 (d, 1H) ; 7,38-7,13 (m, 4H) ; 6,35 (q, 1H) ; 6,02 (d, 1H); 3,62 (m, 4H); 3,30 (m, 4H); 1,57 (d,

3H) ; 1,45 (s, 9H) .

MS (APCI⁺) vypočteno 418, nalezeno 419,1 (M+l).

Příprava 4-[1-(2-chlorfenyl)ethoxy]-2-piperazin-l-ylpyrimidinu (2-A) > '

K roztoku 64,3 miligramu (0,15 milimolu) terč. butylesteru .kyseliny—4—{.4—Γ1—(2-chlorfenyl ).e.thoxy.] pyrimidin-2_-yl },piperazin-l-karboxylové (I-2b) ve 2,0 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 177,4 mikrolitru (2,30 milimolu) kyseliny trifluoroctové a tato směs byla míchána 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna a získaný zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech lmolární kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok byl extrahován 10 mililitry ethylacetátu, φφ ♦ ·♦· · · · · φ · · ♦ φ φ φ φ · φ · φ'· φφφφφ

ΦΦΦΦ ·· ·· ··· φφ φ jednotlivé vrstvy.byly od< sebe odděleny a pH vodné fáze bylo upraveno Smolárním vodným roztokem hydroxidu draselného nahodnctu 12. Tato vodná směs byla extrahována 2 x 15 mililitry ethylacetátu, spojéné organické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem -sodným a zahuštěny, čímž bylo získáno 58,2 miligramu požadovaného produktu (2-A).

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,01 (d, IH); 7,38 (dd, IH); 7,28 (d, IH); .7,18-7,11 (m, 2H); 6,36 (q, IH); 6,00 (d, IH); 3,68 (bs,

-4H); 2,82 (bs, 4H); 1,56 (d, 3H).

MS (APCI⁺) vypočteno 318, nalezeno 319,1 (M+l).

Příprava trifluoracetátů 4-[1-(2-chlorfenyl)ethoxy]-2piperazin-l-ylpyrimidinu (2-B) ,

K roztoku 64,3 miligramů (0,15 milimolu) ,terč., butylesteru kyseliny 4-{4-[1-(2-chlorfenyl)ethoxy]pyrimidin-2-ylJpiperazin-l-karboxylové (I-2b) ve 2,0 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 177,4 mikrolitru .(2,30 milimolu) kyseliny trifluoroctové a tato směs byla míchána 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna a zbytkové rozpouštdlo bylo vyměněno tak, .že ke zbytku byly postupně šestkát přidány 4 mililitry ,směsi hexanů, přičemž před přidáním každého další-:

.ho podílu směs’i hexanů byla směs zahuštěna. Bylo zjištěno, že zbytek získaný po odpařeníposledního podílu směsi hexanů 'tvoří 62,1 miligramu požadovaného produktu (2-B).

M NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,01 (d, IH); 7,38 (dd, IH); 7,28 (d, IH); 7,18-7,11 (m, 2H); 6,36 (q, IH); 6,00 (d, IH); 3,68 (bs, 4H); 2,82 (bs, 4H); 1,56 (d, 3H).

MS (APCI⁺) vypočteno 318, nalezeno 319,1 (M+l).

3Ξ

_

100 • · · · · · • · · · · fc · · • fc · fc • fcfc • fc ·

S použitím příslušných výchozích sloučenin byly analogicky k sekvenci reakčních stupňů pro přípravu sloučeniny (2-A) nebo jejího trifluoracetátu (2-B) připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 2, Hydrochlorid byl připraven analogicky k postupu popsanému pro přípravu sloučeniny (1-B) v příkladu 1

Tabulka 2

-	Příklad	Název sloučeniny	MS
Vyp.	Nal. (M+l)
2-C	4 — [ 1 —(3-chlorfenyl)ethoxy]-2-piperazin-l- ylpyrimidin	318,0	319,2
2-D	4-[1—(4-chlorfenyl)ethoxy]-2-piperazin-l- ylpyrimidin	318,0	319,2
2-E	4-(4-fluorbenzyloxy)-2-piperazin-l- ylpyrimidin	288,3	289,2
2-F	4-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-piperazin-l- ylpyrimidin	338,0	339,0
2-G	4-(3,4-difluorbenzyloxy)-2-piperazin-l- ylpyrimidin	306, 3	307,1
2-H	hydrochlorid 4-(3,4-dimethylbenzyloxy)-2- piperazin-l-ylpyrimidinu	298,2	299,2
	.+ r i fl nora r.pf áf .4 - í 2 .3-d i f 1 norbpnzvl nxvl-_______
	2-1	2-piperazin-l-ylpyrimidinu	306, 1	307,1
	2-J	trifluoracetát 4-[1-(3-chlorfenyl)- ethoxy]-6-methy1-2-piperazin-í-yl- pyrimidinu	332,1	333,3

• ' 9 · • · · · · ·

101

...Tabulka. 2 ..-..pokračování

Příklad	Název sloučeniny	MS
Vyp.'	Nal. (M+l)
2-K	trifluoracetát 4- (2-ethoxybenzyloxy)-6- methyl-2-piperazin-l-ylpyrimidinu	328,4	329,3
2-L	hydrochlorid 4-benzyloxy-2-piperazin-l- ylpyrimidinu	343,3	344,3

Příklad 3

Příprava meziproduktu - terč. butylesteru kyseliny

4-[2-(3-chlorbenzylamino)pyrímidin-4-yl]piperazin-lkarboxylové (I-3a) . ,, ,

Směs 100 miligramů (0,33 milimolu) térc. butylesteru ^: <

kyseliny 4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)piperazin-l-karboxylové (I-la) , 0,65 mililitru (5,3 milimolu), 3-chlorbenzylaminu.a .7.1 miligramů (0,67 milimolu), uhličitanu draselného v 5 mililitrech ethanolu byla 7 dnů zahřívána na teplotu.varu.

Následně.byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu 'místnosti, vylita do 15 miůlilitrů vody a extrahována 2 x .20 mililitry ethylacetátu. Spojené organické extrakty.byly _a^a^royj^ž^^^_J5^3iijj4JÁ.txy^gQjdy.,.^solankou.^-.v.v.sušenv^.nad_J.bézy.od.vm. ......,, síranm sodným a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn’ preparativní chromatografií na tenké vrstvě (TLC) (s eluci směsí 10 procent· methanolu v dichlormethanu), čímž byla získána pevná žlutá látka. Tato pevná žlutá látka byla triturována 1 mililitrem methanolu a izolována filtrací, čímž

i • 9

102 bylo ^získáno 4 8.., 5 mi li gramu požadovaného meziproduktu· (I-3a) ' ve formě pevné bílé látky. · ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,74 (bs, 1H) ; 7,'35-7,17 (m, 4H) ;

6,01- (bs, 1H) ; 4,45 (s,' 2H) ; 3,54 (bs, 4H·).; 3,37 (bs, 4H) ;

1,44 (s, 9H).

MS (ES⁺) vypočteno 403,2, nalezeno 404,1 (M+l).

Příprava hydrochloridu (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-lylpyrimidin-2-yl)aminu

K roztoku 48,5 miligramu (0,12 milimolu) terč. butylesteru kyseliny 4-[2-(3-chlorbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperazin-1karboxylové (I-3a) v 1 mililitru dichlormethanu bylo přidáno 139 mikrolitrů (1,8 milimolu) kyseliny trifluoroctové. Po 3hodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakční směs vylita do 10 mililitrů lmolárního roztoku hydroxidu sodného a extrahována 1 x 35 mililitry dichlormethanu,; Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena a zahuštěna, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě volného, aminu. Tento volný amin rozpuštěný v 1 mililitru.dichlormethanu byl přidán k 0,10 mililitru (0,10 milimolu) lmolárního roztoku chlorovodíku v etheru. Směs byla 10 minut míchána při teplotě místnosti a následně zahuštěna-ve vakuu, čímž bylo získáno 32,4 miligramu h ydr och1 o r i du _(3=A.)—iV.e-rf.o-nm.š^.n.ejm.é^.bj-jé-Aá-t-k-y——¹—....... ’ ' '...................

^ÍTNMR—(400 MHz, CD₃OD) δ 7,82 (d, 1H) ; 7,38 (s, 1H) ; 7,35-7,26 . (m, 3H); 6,51 (d, 1H) ; 4,60 (s, 2H); 4,04 (bs, 4H) ; 3',29 (bs,

4H) . ·

MS (APCI⁺) vypočteno 303,2, nalezeno 304,1 (M+l).

103 •· ·

Příprava fumarátu (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin- ‘

2-yl)aminu' ·

K roztoku 274,2 miligramu (0,90 milimolu) meziproduktu (I-3a) v 10 mililitrech směsi methanol:isopropylether (10:1) bylo přidáno 1,80 mililitru (0,90 milimolu) 0,5molárního roztoku kyseliny fumarové v methanolu a výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Vzniklá suspenze byla zředěna 35 mililitry isopropyletherú a míchána dalších 10 minut. Filtrací s následným usušením izolované pevné látky na vzduchu bylo získáno 356,8 miligramu požadovaného produktu (3-B).

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) 6 7,81 (ď, 1H);'7,32-7,18 (m, 4H); 6,67 (s, 2H); 6,16 (d, 1H) ; 4,50 (s, 2H) ; 3,80 (bs, 4H) ; 3-,11 (bs,

4H) . · . / ' ' \

MS (APCI⁺) vypočteno 303,2, nalezeno’ '304,1. (M+l) . ' . - ' i

S použitím příslušných výchozích- sloučenin byly analogicky k sekvenci reakčních stupňů propřípravu‘sloučeniny (3-A) připraveny následujcí sloučeniny: / . . ....... .. 7

Fumarát (3-fluorbenzyl)- (4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)aminu. (3-C) · (d, ΪΗ) ; 7,05-7,02 . (dd, 1H);. 6,92-6,91 (td, 1H); 6,16 4,52 (s, 2H); 3,81-3,78 (m, 4H) ; 3,12-3,11 (m, 4H) .

MS (APCI⁺) vypočteno 287,2, nalezeno 288,1 (M+l).

(d, ·« f

1H) ;

104

Hydrochlorid'. benzyl- (4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-ylj aminu (3-D) '

MS (APCI⁺) vypočteno 305,3, nalezeno 306,2 (M+l).

Příklad 4

Příprava meziproduktu - terč. butylesteru kyseliny 4—[4—(3— chlorbenzylamino)pyrimidin-2-ýl]piperazin-l-karboxylové (I-4a)

Směs 100 miligramů (0,33 milimolu) terč. butylesteru kyseliny >4—(4-chlorpyrimidin-2-yl)piperazin-l-karboxylové (I-2a) a 71 miligramů (0,67,milimolu) uhličitanu draselného v 5 mililitrech ethanolu byla 24 hodin zahřívána na teplotu varu. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, vylita do 15 mililitrů vody a extrahována 2 x 18 mililitry ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty 2 x 10 mililitry vody, solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn.chromatografií (s eluci směsí 40 procent ethylacetátu v'hexanu), čímž bylo získáno 93 miligramů požadovaného produktu (I-4a)'ve formě bezbarvého'oleje.

^XH NMR (400 MHz, Jm.,._3Hh;_5..,8.8_ (-H.

CD₃OD) δ 7,69 (d, IH) ; 7,32 (s, IH); 7,28-7,19 zlo.

JlÍ-Oj·· v*-' λ

D.UA jí-. -O ./C-4 jU.o .

f f - U f U*1 ‘61 (iu, q’H j Z 3’, J

3,29 (m, 4H); 1,45 (s, 9H)._

MS' (ES⁺) vypočteno 403,2, nalezeno 404,0 (M+l).

105

Příprava..hydrochloridu .(3-chlorbenzylj.- (2-piperazin-lylpýrimidin-4-yl)aminu (4-A)

Požadovaná sloučenina (4-A) byla připravena z terč. butylesteru kyseliny 4-[4-(3-chlorbenzylamino)pyrimidin-2-yl]piperazin-l-karboxylové (I-4a) a kyseliny trifluoroctové (TFA) analogicky k postupu popsanému v příkladu 3.

^TH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,74 (d, 1H).; 7,35-7,25 (m, 4H) ; 6,15 (d, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,97-3,94 (m, 4H); 3,27-3,23 (m, 4H).

ř A

MS (APČI⁺) vypočteno 303,2, nalezeno 304,1 (M+l).

S'použitím příslušných výchozích sloučenin byla analogicky ^:k sekvenci reakčních stupňů pro přípravu sloučeniny (4-A) připravena sloučenina (4—B) a odpovídající fumarát (4-C) byl připraven analogicky k postupu pro přípravu sloučeniny (3-B), jenž byl popsán v příkladu 3.

Hydrochlorid (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-. yl)aminu (4-B) - ' · ^XH NMR· (400 MHz, CD₃OĎ) δ 7,,76 (d, 1H) ; 7,32-7,28 (m, 1H) ; 7,11 (d,' 1H) ; 7,05-7,01 (dd, 1H) ; 6,93 (td, 1H) ; 5,94 (d, 1H) ; 4,53 ^(.s_.^2HJ^3_..9.0^3.„8x7^(.m.,_4.H.Ů;^3,, FL.3^3., JILUjtu—ÁHl____{_}___—.____

MS (APCI⁺) vypočteno 287,2, nalezeno 288,1 (M+l).

106

Fumarát (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)aminu (4-C) .· / ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,75 (d, 1H) ; 7,30 (dd, 1H); 7,11 (d,

1H) ; 7,02 (d, 1H); 6, 93 (td, 1H); 6, 69 (s, 3H); 5,94 (d, 1H) ;

4,53 (s, 2H); 3,87 (m, 4H) ; 3,13-3,11 (m, 4H) .

MS (APCI⁺) vypočteno 287,2, nalezeno 288,1 (M+l).

Hydrochlorid benzyl-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)aminu (4-D)

MS (APCI⁺) vypočteno 305,3, nalezeno 306,2 (M+l).

Příklad 5

Příprava meziproduktu - (6-chlorpyridin-2-yl)methanolu (I-5a)

Do suché baňky bylo odměřeno 25 mililitrů bezvodého tetrahydrofuranu a 2,00 gramy (12,69 milimolu) kyseliny

6-chlorpyridin-2-karboxylové a tato směs byla následně ochlazena na teplotu 10 °C. K roztoku bylo v dusíkové atmsoféře během 10 minut přikapáno 38,1 mililitru lmolárního roztoku komplexu tetrahydrofuran-boran v tetrahydrofuranu.

Výsledná směs byla za neustálého chlazení míchána po dobu

................... 15 . minut._a_po.té_bv.la_mlchána_další_4_hodiny.^přl—tepl otě^_,__--— místnosti. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a bylo k ní pomalu přidáno 10 mililitrů vody. Výsldná směs byla vylita do 50 mililitrů lmolárního vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahována 2 x 75 mililitry ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny apromyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a přefiltrovány. Zahuštěním iltrátu ve

-, n Ť · · · · · · · · ···

1U Z ······ · ·· · ······*··· ··· ^f ········· ······ ·· ··· ·· · vakuu, bylo získáno. 589,..1 ..miligramu požadovaného produktu --- (I-5a) ve formě pevné bílé látky.

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,67 (t, IH); 7,25 (m, 2H); 4,74 (s, 2H) .

MS (ES⁺) vypočteno 143, nalezeno 144,3 (M+l).

Příprava meziproduktu - terč. butylesteru kyseliny

4- [2- (6-chlorpyridin-2-ylmethoxy).pyrimidin-4-yl] piperazin-1karboxylové (I-5b) ‘ Sloučenina .(I—5bj byla připravena z (6-chlorpyridin-2yl)methanolu (I-5a) a terč. 'butylesteru kyseliny 4-(2-chlorpyrimidin-4-yl)‘piperazin-l-karboxylové (I-la) analogicky k. postupu popsanému v příkladu 1. / ' . ' ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,03 (d, IH); 7,63 (t, IH); 7,43 (d, IH) ; 7,21 (d, IH) ; 6,16 (d, IH) ; 5,42 (s‘, 2H)'; 3,59 (m, 4H) ;

3,45 (m, 4H); 1,46 (s, 9H).

MS (ES⁺) vypočteno 405, nalezeno 406, 1 (M+l) _________________________

Příprava hydrochloridu 2-(6-chlorpyridin-2-ylmethoxy)-4piperazin-l-ylpyrimidinu (5-A)’

..... --· -ΕΠ ^bu-t-yjje-S-t-e-r-U----------kyseliny 4-[2-(6-chlorpyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin-4yl]piperazin-l-karboxylové (I-5b) a kyseliny trifluoroctové (TEA) analogicky k postupu popsanému v příkladu 3. 108 ·· ·· ·· · ·· · • · · · · · ·· · · · • · · · . · · · · · · • · ··· · · · · · ·· · · ··· ·Φ· ··· ···· »· ·· ··· <· · ¹H.NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,08 (d, 1H) ; 7,8.0, (t, .. 1H) ; 7,46 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 6,53 (d, 1H); 5,41 (s, 2H); 3,91 (m, 4H);

Ί ·-» z _r__ Λ τ τ \ o, / (m, 4ti) .

MS (ES⁺) vypočteno 305, nalezeno 306,0 (M+l).

S použitím příslušných výchozích sloučenin byly analogicky k sekvenci reakčních stupňů pro přípravu sloučeniny (5-A) připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 3.

Tabulka 3

Příklad	Název sloučeniny	MS
Vyp.'	Nal. (M+l)
5-B	hydrochlorid 4-piperazin-l-yl-2-(pyridin- 2-ylmethoxy)pyrimidinu	271,1	272,0
5-C	hydrochlorid 2-(6-methylpyridin-2- ylmethoxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidinu	285, 1	286, 0

Příklad 6

V příkladu 6 je popsána syntéza sloučeniny, která je inhibitorem neutrální endopeptidasy (NEP), konkrétně kyseliny (S)-2-[(1—{[3-(4-chlorfenyl)propyl]karbamoyl}cyklopentyl)použití této sloučeniny v kombinaci se sloučeninami podle předmětného vynálezu pro léčení ženské sexuální dysfunkce.

• fc s

»· e

109 e · · · · · ···« ·· e· · · * , • · *

.Příprava · meziproduktu kyseliny„1- [ 2-,.(terc...,„ butoxykarbonyl).- —. 4-methóxybutyl]cyklopentankarboxylové (I-6a)

Roztok 12 gramů (49,5 milimolu) 3- (1-ka.rboxycyklopentyl) propanoátu (viz. evropský patent číslo EP 0 274 234, příklad 35) ve 100 mililitrech, suchého tetrahydrofuranu byl přidán v dusíkové atmosféře při teplotě -78 °C k míchanému roztoku 130 mililitrů lithiumdiisopropylamidu ve- směsi 52 mililitrů hexanu a 200 mililitrů tetrahydrofuranu. Po uplynutí 'jedné hodiny byl k roztoku přidán roztok 2-bromethylmethyletheru ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž 'teplota„reakční směsi bylaudržována na hodnotě -78 °C. Poté · byla směs ponechána přes noc ohřát na teplotu místnosti.

. Reakční směs byla rozložena· 100 mililitry vody, okyselena 2molární kyselinou chlorovodíkovou ha pH 1 a extrahována 2 x 150 mililitry ethylacetátu. Spojeně organické extrakty ř

byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu, čímž byla získána surová kyselina, která byla i · chromatografována na silikagelu. Elucí směsí obsahující vzrůstající množství methanolu v dichlormethanu (konkrétně ¹ čistým'dichlormethanem až směsí methanol:dichlormethan (1:50)) bylo·.získáno 7,7 gramu (25,6 milimolu, 52 procent) požadovaného produktu’ ve formě oleje; Rf .0,3 ve směsi methanol: dichlor1 .· _ <· i , methan (1:20).

' ..ď. ... n·. i-st-p; - '.....-h—, 1 —n.ib. Ilial -.,.·.,·,·.·, η.··,·».- — 11^11 I II > IMJllfc ^ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,4 (s, 9H) ; 1,4-1,7 (m, 7H) ; 1,751795 (m, 2H) ; ^,T^2,15 ΙΈ,^ηΤΓΤ,1^2(np IhĚ?<Í,1 (s~3H) ;

3,3-3,4 (m, 2H) .' · .

LRMS :· m/z 299 (M-H⁺) .

110 • · · <*

Příprava meziproduktu - .kyseliny 1-[(2S) -2- (terc.‘butóxykarbonyl)-4-methoxybutyl]cyklopentankarboxylové (I-6b)

Meziprodukt (I-6a) a (+)-pseudoefedrin byly společně devětkrát překrystalovány z hexanu za vzniku bílé krystalické látky. Tato sůl byla rozpuštěna v ethylacetátu, promyta 0,5molárním roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, čímž byla získána výše uvedená (S)-kyselina ve formě světle žlutého oleje, a to ve výtěžku 31 procent (> 90procentní enantiomerní přebytek (ee)) , přičemž uvedený výtěžek byl stanoven analýzou píku s chemickým posunem δ 3,3 ppm v NMR spektru uvedené· ('+)-pseudoefedrinové soli.

-H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1,4 (s, 9H) ; 1,4-1,7 (m, 7H) ; 1,751,9 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 3H); 2,35-2,45 (m, IH); 3,3 (s, 3H) ;

3,3-3,4 (m, 2H).

[a]_D -5,2 (ethanol, c = 1,2 gramu/100 mililitrů).

Příprava meziproduktu - terč. butyl-(2S)-2-{-[1-({ [3-(4- ?

chlorfenylpropyl]amino}karbonyl)cyklopentyl]methyl}-4methoxybutanoátu (I-6c)

K roztoku 73,9 gramu (0,45 milimolu) 1,1'-karbonyldiimidazolu ,ve-.339-m.ilil.ibrLe.c.h^a-z-^Q-a^es-ixe-k-v------s-G.-5-eri^Jé'h''5'' “ ** isopropylacetátu byl za neustálého míchání v dusíkové___ atmosféře a při teplotě 60 °C přidán během 1,5 hodiny isopropylacetátový roztok meziproduktu (I—6b). Kapiláry, kterými byl přidáván uvedený roztok, byly promyty 50 mililitry suchého isopropylacetátu. Vzniklý roztok byl následně míchán dalších 4,5 hodiny při teplotě 60 °C, reakční směs byla ti · « ·

111 fc · < · ponechána.zchladnout..na teplotu.místnosti a míchána dalších •15 hodin. K roztoku bylo postupně přidáno 46,1 gramu (0,46 molu) triethylaminu a 94,3 gramu (0,46 molu) hydrochloridu 3-(4-chlorfenyl)própylaminu (viz. publikace J. Med. Chem., 1996, 39, 4942-4951). Vzniklá směs. byla 7 hodinzahřívána na teplotu 60 °C a následně ponechána zchladnout na teplotu místnosti. K reakční směsi bylo za neustálého míchání postupně přidáno 100 mililitrů deionizovaná vody a 190 mililitrů 5molární kyseliny chlorovodíkové dokud pH vodné vrstvy nebylo mezi 2 a 3. Vodná'vrstva byla oddělena a organická vrstva byla promyta 50 mililitry 0,5molárního vodného, roztoku uhličitanu draselného. Vodná fáze byla oddělena a Organická vrstva byla promyta 100 mililitry •nasycené solanky. Vodná vrstva byla oddělena a organická fáze byla zahuštěna vakuovou destilací, ‘ čímž bylo získáno 200,3 gramu (443 milimolů, 98 procent) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1,45 (s, 9H) ; 1, 45-1,56 (m, ÍH); 1,56-1,74 (m, 6H); 1,74-2,11 (m, 7H) ; 2,32-2,43 (m, ÍH); 2,64 (t, 2H); 3,22-3,30 (m, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,30-3,38 (m, 2H);

•5,75-5,85 (brm, ÍH); 7,.13 (d, 2H) ; 7,26 (d, 2H) .

LRMS (ES⁺) : m/z 452 (M+H)⁺ (³⁵C1) .

» ..-Příprava^ k v s e 1 i n y^, í 2 S.) js J-Q.K£e-n-yU-)-p karbonyl)cyklopentyl] methyl}-4-methoxybutanové a její sodné soli (6-A)

K roztoku 9,6 gramu (21,2 milimolu) meziproduktu (I-6c) v 52 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 16,3 mililitru (212 milimolů) kyseliny trifluoroctové a vzniklý roztok byl

112

9 9 • 9 99 9 ·

3,75 hodiny míchán v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. K reakční směsi bylo následně za neustálého míchání přidáno 95 mililitrů vodného roztoku uhličitanu sodného (o koncentraci 10 procent (hmotn./obj.)) dokud pH vodné směsi nebylo mezi 2 a 3. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a organická vrstva byla extrahována 2 x 20 mililitry vodného roztoku uhličitanu sodného (o koncentraci 10 procent (hmotn./obj.)). Vodné vrstvy byly spojeny a bylo k nim postupně přidáno 80 mililitrů nasycené solanky a 40 mililitrů 2-butanonu. Vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla znovu extrahována 2 x 50 mililitry 2-butanonu. Spojené organické vrstvy byly následně vysušeny azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku, přičemž objem směsi byl snížen na 70 mililitrů, kdy došlo ke krystalizaci a ke směsi bylo přidáno 70 mililitrů 2-butanonu. Produkt byl izolován filtrací a 65 hodin -sušen ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž bylo získáno 5,76 gramu surové sodné soli sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu, která byla dále přečištěna krystalizaci podle níže uvedeného příkladu. K uvedenému surovému produktu bylo přidáno 8'7 mililitrů ethylacetátu a 13 mililitrů ethanolu a zbývající nerozpustná látka byla odstraněna filtrací. Poté byl ze směsi azeotropickou destilací při atmosferickém tlaku odstraněn ethanol (bylo odstraněno 110 mililitrů rozpouštědla) a objem směsi byl doplněn 145 mililitry ethylacetátu, přičemž po přidání tohoto—objemu^ethylac.eíátu—d.o.šxtQ^k-a^kj+y-g-t-aé.é.-e^-c-i-r· Vzniklý krystalický produkt byl izolován vakuovou filtrací, čímž bylo získáno 4,51 gramu (10,8 milimolu, 51 procent) čisté sodné soli sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu ve formě bílé krystalické látky.

Teplota tání (ethylacetát) 214-216 °C.

113

• *	• fl	• · ·	• ·	•

•	•	• ·		•	•	fl	•	fl ·
fl	•	• « ·		fl	•	• ·	•	• flflfl
•	•	• ·		•	•	•	•	•
• · · ·		A«	• «)		• flfl		flfl

^:H NMR (DMSO-dg, 300 .MHz), δ 1,26-1,58 (m,-8H-)¹;.....1/62-1,74 (m, -.....

3H); 1,74-1,86 (m, 1H); 1,91-2,07 (m, 3H); 2,57 (t, 2H); 3,03 (q, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,13-3,27 (m, 2H) ; 7,22 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 9,16 (brt, 1H) .

LRMS (ES): 789 (2M-H)' (³⁵C1) , 394 (M-H) (³⁵C1) .

Pro analytické účely byla sloučenina uvedená v názvu tohoto příkladu (tj. volná kyselina) získána rozpuštěním uvedené sodné soli ve vodě, okyselením vzniklého roztoku 5molární kyselinou chlorovodíkovou a jeho extrakcí dichlormethanem. Odstraněním rozpouštědla probubláváním- dusíku

.. uvedeným vzorkem, byl získán požadovaný-produkt, ťj. volná, kysel-ina. .... . . - ^r .

^XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,22-1, 80 (m, 11H) ; 1,81-1,96 (m,

2H); 1,96-2,08 (m, 1H) ; 2,93-2,27 (m, 1H); 2,53 (t, 2H); 3, 03 (q, 2H) ; 3,11 (s, 3H) ; 3,16-3,25 (m, 2K) ; 7,20 (d, 2H) 7,30 (d, 2H); 7,51 (t, 1H).

LRMS (ES) : 789 (2M-H) (³⁵C1) , 394 (M-H) (³⁵C1) ...

HPLC (kolona:. ChiralPak AS (25 x 0,46 centimetru); mobilní fáze směs hexan:isopropylamin (IPA):kyselina octová (95:5:0,5 objemových dílů)/průtok 1,0 mililitr/minuta; teplota: teplota místnosti;.nastřikovaný objem 20 mikrolitrů; detekce ultrafialovým zářením o vlnové délce 220 nanometrů; koncentrace vzorku “ .....

retenční čas: menšinový enantiomer 11,4 minuty (5,7 procenta),_________ většinový enantiomer 14,3 minuty (94,3 procenta).

• ·« · · . · · * ,114 ’ ί! · . · · .·»· ·· ♦<· · ·»·····' • . · · · . · * * · .* ···· «ia · · *··. >'· ·'

Příprava monohydrátu sodné soli sloučeniny (6-A) -K 200 miligramům sodné soli sloučeniny’ (6-A) byl přidán 1 mililitr isopropylalkoholu, který obsahoval 3,9 procenta vody. Vzniklá suspenze byla 12 dní míchána a. poté byl produkt izolován filtrací. Získaný produkt vykazoval při měření difrakce rentgenového záření charakteristické hodnoty uvedené v tabulce 5

Tabulka 5

Úhel 2-Θ ⁰	Intenzita %	Úhel 2-Θ °	Inten-r žita' %	Úhel 2-Θ °	Intenzita %	Úhel 2-Θ ⁰	Intenzita %
3,552	30,8	17,708	13,5	22,881	35	30,672	15
7,154	8	17,93	29	23,141	23,2	30,952	17,5
9,526	3,1	18,313	12	23,478	15,1	31,437	15,7
10,359	15,7	18,545	23, 9	24,088	13,9	31,788	13,9
10,608	14,3	18,811	14	24,313	12,6	32,114	24,6
11,03	5	19,7	34,2	24,588	22,7	32,998	13,3
12,369	3,7	.19,978	- 100	25,013	25,8	33,375	18,8 ‘
12,939	13,2	20,273	90, 6	25,514	29, 9	33,815	14
13,233	12,3	20,627	51,9	25,987	25,5	34,266	14,4
13,835	14,2	20,829	29,4	27,107	18,2	35,705	15,7
14,345	37,9	20,926	28,4	27,395	30, 6	35,989	14,1
14, »8 /	16	21,44’3	' 52,7	27,869	19,2	36,514	16, 7
15,16	. 16,8	21,611	41,6	-2-8-^-16-	-2T -	38,151	“Γ476“'
16,372	24,9	21,881	21,2	28,788	19	38,925	17
16,813	6,9	22,174	24,3	28,989	27,2	39,091	19
17,203	22,1	22,472	47,1	30,232	13,4	39,961	13
17,408	32,7

Ϊ15

Diferenční skanovací'kalorimetrie (DSC) byla prováděna s použitím přístroje Perkin Elmer DSC-7, který byl vybaven automatickým měničem vzorků. Přibližně ..3 miligramy vzorku přesně byly naváženy do hliníkové misky o objemu 50 mikrolitrů a tato byla po obvodu těsně uzavřena perforovaným víčkem. Vzorky byly zahřívány v rozmezí teplot od 40 °C do 300 °C rychlostí 20 °C/minutu, přičemž byly proplachovány proudem dusíku. K dehydrataci vzorků došlo v rozmezí teplot od 50 °C do*-150 °C a hlavní podíl sloučeniny roztál v rozmezí teplot od 212 °C do 225 °C. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že uvedená teplota tání se může měnit i na hodnoty mimo tento_trozsah, což je způsobeno případnou nečistotou vzorku.

j· .

Bezvodá sůl '

Sodná sůl sloučeniny (6-A) vykazovala při měření *difrakce rentgenového záření charakteristické hodnoty'uvedené v tabulce 6. ....... · ·- - Tabulka 6

Úhel	Inten-	Úhel	Inten-	Úhel	Inten-	Úhel	Inten-
,.,2.-e,f.....		2^θ-1-	.%¼	U.2;-e—			Z, J_ Let δ
5,463	12,2	17,714	95,6	22,735	³⁰	28,926	23,8
6, 654	100	18,083	31,7	23,36	56, 5	29,802	23,5
7,54 6	66	18,64	28,8	24,126	31, 9	30,454	30,7
9,336	31,3	18,902	82,4	24,388	45,2	30,885	29,2
10,953	9,7	19,696	40,1	24,72	25,8	31,48	21 .

116

Tabulka ..6.. pokračování

Úhel	Inten-	Úhel	Inten-	Úhel	Inten-	Úhel	Inten-
2-Θ °-	žita %	2-Θ ⁰	žita %	2-Θ °	žita %	2-Θ ⁰	žita %
11,571	55, 9	20,406	33,9	25,298	26,7	32,66	16,8
12,56	10, 9	20,502	31,8	25,579	20,4	34,027	23,1
13,287	22,9	20,683	45,4	26,718	17,6	34,494	17,6
15,125	33, 6	20,942	31,5	27,151	24,2	36,011	19
15,667	60,3	21,559	92,6	27,46	22,7	36,997	17,4
16,403	17,2	21,898	66,2	27,737	20,2	38,704 '	21,2
17,024	62,2	22,274	36, 6	28,56	27,1	39,961	18,7

Biologické testy

Využití sloučenin podle tohoto vynálezu při praktickém uskutečňování předmětného vynálezu je doloženo účinností dané sloučeniny při alespoň jednom z níže popsaných testů.

Proces vázání k receptorů 5-HT_2c . Afinita sloučenin k vaznému místu serotoninu 5-HT_2c byla stanovena pomocí kómpetitivního vázání sloučeniny v myších buňkách Swiss 3T3 (které jsou dostupné ze sbírky kultur American Culture Collection (ACTT), Manassas, VA, USA) » —i-.- . '--i —.* - - — - - - - -¹ - - - '— ·· · j· : .· _ .jí ,—. ,i,· al i.m·· w.

cíqi:s.-wvanycn nasKym recepcorenv o-rt'i'2cz a to proti 'H-áHT.

Uvedená metoda vycházela z metody popsané v publikaci Roth a__.___ spolupracovníci, J. of Pharm. And Exp. Therap., 1992, 260(3),

1362-1365. Buňky byly kultivovány v DMEM médiu s vysokým obsahem glukosy, sklizeny, homogenizovány, odstředěny a resuspendovány v 50 mM Tris-HCl. Buňky byly 15 minut

117

·· *»	9	• · 9
		• · · ·
a> ·» . · <» · 9	9 ·	·»···
• · · · · · ·	9 9 Λ

ř - · inkubovány, při teplotě. 37- °C,. odstředěny a resuspendovány v testovacím pufru (který se skládal z 50 mM Tris-HCl, 4 mM'

CaCl₂, 0,1% kyseliny askorbové a 100 μΜ pargylinu a jeho pH bylo 7,7), a to v množství 100 objemových 'jednotek pufru na gram buněk. Testovací zkumavky obsahovaly 25 mikrolitrů 10 nM ³H-5HT (konečná koncentrace 1 nM) a 25 mikrolitrů vehikula (testovacího pufru), srovnávací sloučeninu (10 μΜ mianserinu) nebo testovanou sloučeninu (desetinásobek konečného objemu).

Do každé zkumavky bylo přidáno 200 mikrolitrů tkáňového homogenizátu, směs byla promíchána a inkubována 30 minut při teplotě 37 °C. Následně byly jednotlivé vzorky rychle vakuově přefiltrovány pomocí zařízení pro sklízení buněčných kultur Skatron® (kťeré je dostupnéod společnosti Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, ’CA, USA) s použitím GF/B filtrů, které byly předem nasáknuty 0,5% polyethyleniminem (PEI), a promyty 2x5 mililitry 50 mM Tris-HCl. Filtrační plachetky byly vyjmuty a analyzovány v čítači Wallac Betaplate (který je dostupný od společnosti PerkinElmer Life Sciences,

Gaithersburg, MD, USA). Procentická hodnota inhibice specifického vázání, která, byla způsobena testovanými sloučeninami, byla použita pro· výpočet inhibiční konstanty Ki nebo pro extrapolaci’za účelem-stanovení koncentrace dané testované sloučeniny, která je nezbytná pro dosažení inhibice vázání polovičního množství z celkového_;množství navázaného ligandu.

,, -W-r.-w ” .. ' . 7 - - — •Následující sloučeniny podle výše popsaných příkladů_____ vykazovaly hodnoty Ki pro vázání k receptoru 5-HT_2c v’rozmezí od přibližně 0,2 nM do 238 nM: 1-B, 1-D, 1-E, 1-F, 1-G, 1-H,

1-1,	1-J, 1-K, 1-L,	1-M, 1-0,	1-P, 1-Q, 1-R, 1-S,.1-T, 1-U,
1-V,	1+W, 1-X, 1-Y,	1-Z, 1-AA,	1-BB, 1-DD, 1-EE, 1-FF, 1-GG,
1-HH,	l-II, 1-JJ, 1	-KK, 1-LL,	1-MM,'1-CC, 1-00, 1-PP, 1-QQ,

118

1-RR, 1-SS, 1-TT, ..1-UU, . 1-VV,

1- AC, 1-AD, 1-AE, 1-AJ, 1-AK,

2- G, 2-H, 2-1, 2-L, 3-A, 3-C,

1-WW, -1-XX, 1-ΥΎ, 1-ZZ, 1-AB, 1-AL, 2-A, 2-C, 2-D, 2-E, 2-F,

3-D, 4-A, 4-B, 4-D a 5-A.

Sloučeniny podle příkladů 1-NN, 5-B a 5-C vykazovaly hodnoty Ki vyšší než 500 nM a v případězbývájících sloučenin nebyly hodnoty Ki stanoveny.

Proces vázání k receptoru 5-HT_2a

Afinita sloučenin k vaznému místu serotoninu 5-HT_2a byla stanovena pomocí kompetitivního vázání sloučeniny v myších buňkách NIH 3T3 transfekovaných potkaním receptorem 5-HT_2a, a to s použitím ¹²⁵I-DOI. Uvedená metoda vycházela z metody popsané v publikaci Leonhardt a spolupracovníci, Molecular Pharmacology, 1992, 42, 328-335. Zmrazená buněčná pasta byla 10 minut homogenizována při 45000 x g v 50 mM Tris-HCl pufru o pH 7,4, který obsahoval 2 mM MgCl₂, a to s použitím přístroje Polytron. Vzniklá peleta byla s použitím zařízení Polytron resuspendována v čerstvém, ledově studeném 50 mM Tris-HCl pufru o pH 7,4, který obsahoval 2 mM MgCl₂,_ a. vzniklá suspenze byla opět 10 minut odstřeďována při 45000 x g. Získaná peleta byla resuspendována v 50 mM Tris-HCl pufru o pH 7,4, který obsahoval 2 mM MgCl₂, a to v koncentraci 5 miligramů/mililitr. Jímky 96jímkového plata'obsahovaly 25 mikrolitrů 0,7 nM 2^Íl₂iDOJ^fko.neňná_k.o.n.o..&nJ^ns,/_?e^g^pW^^2-5-^mid™o±řt-rů“velfi^]Grra^J“ (testovacího pufru), srovnávací sloučeninu (10 μΜ cinanserinu) nebo testovanou sloučeninu (desetinásobek konečného objemu).

Do každé jímky bylo přidáno 200 mikrolitrů tkáňového homogenizátu a směs byla 15 minut inkubována na třepačce při teplotě 37 °C. Následně byly jednotlivé vzorky rychle vakuově přefiltrovány pomocí zařízení pro sklízení buněčných kultur

119

Skatron®, s použitím GF/B filtrů, .které .byly předem nasáknuty 0,5% polyethyleniminem (PEI), a promyty 2x5 mililitry 50 mM Tris-HCl. Filtrační plachetky byly vyjmuty, usušeny a analyzovány v čítači Wallac Betaplate. Koncentrační křivky závislosti dosažené procentické hodnoty inhibice specifického vázání na logaritmu koncentrace dané testované sloučeniny byly použity pro stanovení hodnoty IC50 každé sloučeniny a pro stanovení hodnoty Ki, která byla vypočtena na základě ChengProsoffovy rovnice:

Ki = IC₅₀/(l+/l+(L/K_d) , kde

L je koncentrace radioaktivně vázaného ligandu použitého při daném testu a

K_d bylo zjištěno na základě předběžné studie provedené s daným radioaktivně vázaným ligandem.

Následující sloučeniny podle výše popsaných příkladů vykazovaly hodnoty Ki pro vázání k receptoru -5--HT_2a -v- rozmezí od přibližně 0,5 nM do 625 nM: 1-B, 1-D, 1-E, 1-F, 1-G, 1-H,

1-1, 1-J, 1-K, 1-L, 1-M, 1-0, 1-P, 1-Q, 1-R, 1-S, 1-T, 1-U,

1-Z, 1-AA, 1-BB, 1-CC, 1-ΕΕ, 1-FF, 1-GG, 1-HH, l-II, 1-JJ,

1-KK, 1-LL, 1-MM,.1-00, 1-PP, 1-QQ, 1-RR, 1-SS, 1-TT, 1-AJ,

- AK, 1 - AL, 2 = A

Kl f -i- f ^— J-J / ó A f

3-D a 4-D. Sloučeniny podle příkladů 1-NN a JLqUU nevykazovaly žádnou vázací aktivitu a aktivita zbývajících sloučenin nebyla stanovena.

120 • to • to· • «toto

Test funkčnosti. . „ .. . . ... . ......

Buňky Swiss 3T3 exprimující receptory r-5-HT_2c, r-HT_2c, h-5-HT_2c nebo h-5-HT_2a byly vysety v hustotě 12 505 buněk/jímku do 384jímkových černých plat s čirým dnem, která byla potažena kolagenem. O 48 hodin později bylo k buňkám přidáno barvivo citlivé na vápník, kterým bylo barvivo Fluo-4-AM (4μΜ rozpuštěné v DMSO obsahujícím kyselinu pluronovou) , a vzniklá směs byla inkubována 75 minut v CO₂ inkubátoru při teplotě 37 °C, přičemž tato inkubace pobíhala v médiu DMEM neobsahujícím sérum a v přítomnosti 2,5 mM probenicidu. Barvivo, které se nezabudovalo do buněk bylo odstraněno trojím promytím buněk fyziologickým roztokem, který byl pufrovaný HEPES a který obsahoval 2,5 mM probenicidu, a to s použitím zařízení pro promývání buněk Skatron®, přičemž konečný objem směsi činil 30 mikrolitrů.

Plata byla jednotlivě umístěna do fluorimetrického zobrazovacího čítače plat (FLIPR 384, který je dostupný od společnosti Molecular Devices Corporation) . a během .8 5 sekund i

byla každé 2 sekundy měřena fluorescence. Po 20sekundách zaznamenávání základní linie byla do všech 384 jímek . simultánně přidána testovaná sloučenina. Křivky závislosti odezvy na koncentraci dané sloučeniny byly vytvořeny pomocí __p r o q r amu _ G r a ph P a.d—Rr.i.sm®—^.Ηθ.ρΛΛ_^-®_;_4'?5-'*?''ζ·ρ·η-γ-*-οό'“Ξ-ρ·ο1?2θ·η-ο·Ξ·μϊ'~~~“

GraphPad Software, lne., San Diego, CA, USA) a účinnosti jednotlivých agonistů byly vyjádřeny jakožto procento odezvy na 10 μΜ 5-HT (úroveň této odezvy byla považována za 100 procent). Stanovení antagonistických účinků (funkčních konstant Kj.) bylo provedeno měřením inhibice odezvy na 5-HT, která byla způsobena testovanou sloučeninou (10 nM pro 5-HT_2c i

121 * : : : : : ·: : :: .

• ί ·'····· · „,-W · ‘· ,·····..

· · · · · ·»' · · ... · 9 9999 99 '9 9 -'9 9 9 9 9 9 . / 50 ηΜ pro 5-HT_2a) a. s použitím výše uvedené Cheng-Prusoffovy “ ' rovnice.

Funkční data pro sloučeniny podle shora popsaných příkladů, která byla získána s použitím receptorů 5-HT_2c exprimovaného buňkami NIH 3T3, jsou shrnuta níže.

Sloučeniny podle příkladů 1-A až 1-AL, 2-A až 2-L, 3-A až

3-D, 4-A až 4-D a 5-A až 5-C se chovaly jako parciální agonisté s hodnotou EC₅₀ v rozmezí od 0,16 μΜ do 7,6 μΜ, s výjimkou (i) sloučenin podle příkladů 1-S, 1-U, 1-Y, 1-FF, .1-GG, 1-HH, l-II,·1-KK, 1-LL, 1-MM, 1-PP, 1-SS, 1-UU, 1-VV,

1-WW, 1-XX, 1-YY, 1-AC,.1-AI, 2-E, 2-F, 2-G, 2-H, 2-1, 3-D, _;4-A> 4-B, 4-C, 4-D, 5-A, 5-B a 5-C, které se chovaly jako úplní antagonisté; (ii) sloučenin podle příkladů 1-D, 1-F,

1-AG, 1-AK, 1-AL, 1-NN a 1-QQ,, které při koncentraci 10 μΜ nevykazovaly žádnou funkční aktivitu;.; a (iii) , sloučeniny podle . »· příkladu 1-ZZ, která nebyla testována.

Sloučenina podle příkladu 1-N.N nevykážala žádnou.funkční__________________ aktivitu při použití buněk exprimovaných 5-HT_2a nebo 5-HT_2c.

Ačkoli je cis-izomer (t-j.. sloučenina 1-NN) neaktivní, nelze z .této skutečnosti automaticky usuzovat, že. i odpovídající trans-izomer bude neaktivní.

........ .............................-i- ' ' Ιίίι.Ί.ίΐΓίιΐί..1· r ,

Spontánní příjem potravy

Potkanům kmene Wistar byla perorálně nebo subkutánně ·.

podána testovaná sloučenina, a to 30 minut před začátkem tmavého cyklu, přičemž tato testovaná sloučenina byla rozpuštěná v 30procentním roztoku β-cyklodextrinu. Počítačovým

systémem byl zaznamenáván příjem -potravy'-jednot livých jedinců. Příjem potravy byl sledován minimálně po dobu 16 hodin po podání dané testované sloučeniny.

• v . Sexuální dysfunkce

Příklad A - Léčba mužské erektilní dysfunkce (MED)

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné hromadně testovat za účelem zjištění jejich vlivu na intrakavernozní tlak v penisu (ICP) bdělých potkanů samčího pohlaví.

Protokol pro měření .inťrakavernozního tlaku v penisu (ICP)

Intrakavernozní tlak v penisu bdělých potkanů byl měřen pomocí telemetrického záznamu. Do oblasti kavernozního tělesa penisu potkana byl chirurgicky aplikován katetr. Konec katetru byl napojen na zařízení, které detekovalo, zpracovávalo a převádělo v digitální formě data získaná od zvířete. Radiofrekvenční signály získané z katetru byly konvertovány přijímačem do digitální formy, která byla čitelná pro sběrný datový systém. Telemetrická data získaná od zvířete byla shromažďována počítačovým systémem.^- , Chirurg i ckv^.p.QS±.up.,.^-M- r · r m - .m.m ~ t-““ ---- —

K navození a udržení celkové anestezie byl použit 5procentní Isofluran® v plynném vehikulu, které še skládalo z kyslíku (průtok 0,5 litru/ minutu) a oxidu dusného (průtok1 litr/minutu). K následnému udržení celkové anestezie byl

123

použit pouze.2procentní Isofluran®. V úvodu do anestezie/ večer v den chirurgického výkonu a 1. pooperační den ráno byl k minimalizaci bolestivých podnětů a diskomfortu subkutánně , aplikován Carprofen (Rimadyl® Large Animal Injection, miligramů/mililitr, Pfizer Animal Health), a to v dávce 5 miligramů/kilogram.

Implantace sondy do kavernozního tělesa

Kůže na břišní stěně včetně okolí penisu a ventrální strany skrota byla oholena. Oholená oblast byla očištěna a dezinfikována. Potkan byl umístěn do polohy na záda. Byla provedena incize ve střední čáře od zevní báze penisu kaudálním směrem, a to v délce přibližně 2 centimetry. Byly lokalizovány vnitřní struktury penisu a identifikovány kavernozní tělesa. Následně byla'provedena laparotomie ve střední čáře v délce přibližně 4 centimetry, čímž byl zajištěn vstup do dutiny břišní. Přes břišní stěnu bylo v oblasti kaudální incize proniknuto pomocí vhodného trokaru a kanyly, přičemž byla věnována péče tomu, aby nedošlo k poškození intraabdominálních struktur. Těleso sondy bylo umístěno do dutiny břišní tak, aby katetr směřoval kaudálním směrem, a tento byl následně protažen břišní.stěnou předem zde umístěnou kanylou. Jako implantát byla použita sonda TA 11PA-C40 s 8mm s^mí^ldrmst-rovýt-^upTaT^ýlir^itLotem (Která byla dostupná od společnosti Data Sciences International Inc.J_____Implantované těleso bylo k břišní stěně upevněno nevstřebatelnými stehy a incize byla částečně uzavřena. Pro optimální vizualizaci operačního pole byla špička penisu kraniálně odsunuta a kaudální incize byla retrahována. Opatrně bylo izolováno

124

• · • · • ·4 přibližně 10 milimetrů vnitřních struktur penisu od okolních tkání. Corpus spongiosum byl šetrně odsunut k jedné straně, čímž byl uvolněn přístup ke kavernoznímu tělesu. Za použití upraveného jehlového katetru bylo proniknuto do kavernozního tělesa punkcí tuniky. Špička detekčního katetru byla zavedena uvedeným punkčním katetrem a kompletně zasunuta. Přístupový katetr byl opatrně odstraněn a vpich byl překryt vhodným tkáňovým adhezivem. Bylo sledováno, zda místo vpichu nekrvácí. Podkožní tuková tkáň byla uzavřena v místě kaudální incize před provedením definitivní sutury vstřebatelnými stehy. Do břišní dutiny bylo abdominální incizí instilováno přibližně 5 mililitrů teplého fyziologického roztoku a následně bylo dokončeno uzavření incize provedené ve střední čáře. Kožní řez byl uzavřen vhodným vstřebatelným stehem.

Pooperační péče

Bylo prováděno měření příjmu potravy a tekutin a denní monitorování hmotnosti jedince, a to minimálně 7 dní po chirurgickém výkonu, dále pak ,2j-3x týdně. První 3 pooperační-----dny byl zvířatům podáván preparát Lectad (Pfizer Animal Health) rozpuštěný v pitné vodě. Pět dní po chirurgickém výkonu byli nešlechtění potkani izolováni a převedeni na reverzní cirkadiální světelné podmínky. Dva dny po ch i r u r α i c.kjém^ukko.n.u^b-vJH.--po^k-ani^vyč-s-t-ř-oni^a^kratÍtDLd váným ............

veterinářem, a to za účelem potvrzení jejich dobré kondice___ umožňující pokračování v testování. S vlastními experimenty na potkanech bylo započato 7 dní po operačním výkonu.

125 • · · • · · .'·· ·· ·«

Experimentální postup . .. . .. — ............... -.-.--Experiment byl proveden v místnosti se zajištěnými reverzními cirkadiálními světelnými podmínkami. V den pokusu byl potkan umístěn do speciální klece umístěné na detekční podložce (PhysioTel®, model RPC-1, od společnosti Data Sciences International lne.) a byl ponechán nejprve přibližně 1 hodinu aklimatizovat. Po ujištění se, že potkan má k dispozici dostatek potravy a tekutin byl nejprve po dobu přibližně 5 minut měřen bazální intrakavernozní tlak (ICP). Data byla na disketě přenesena do tabulkového procesoru Excel. Následně byla potkanovi aplikována-testovaná sloučenina, a to subkutánně nebo pomocí 'katetru zavedeného do oblasti jugulární žíly.’ Při použití jugulárního katetru byl katetr po aplikaci propláchnut sterilním fyziologickým roztokem a následně^:zajištěn směsí roztok glukosy/fyziologický· roztok. Interval mezi aplikací dané sloučeniny a měřením intrakavernozního tlaku se lišil podle použité testované sloučeniny. Doporučený interval však činí od 30 do 60 minut po.subkutánním podání , testované sloučeniny. Testované sloučeniny byly··rozpuštěny— v SOprocentním roztoku β-cýklodextrinu ve· fyziologickém roztoku. Uvedené sloučeniny byly podávány subkutánně v dávce od 5 do 10 miligramů/kilogram. Jako pozitivní srovnávací sloučenina byl použit hemihydrát hydrochloridu apomorfinu (do.stupný^od^spjgl-ečn.o.s-tj^Sj.CT.m.g^.g^Ua-te^oco-v-ý-mL^tcú^leiÍr^ATqu^jhV' který byl podáván subkutánně v dávce 60 mikrogramů/kilogram,____ přičemž tato sloučenina byla vybrána vzhledem k jejím prokázaným pro-erektilním účinkům. Intrakavernozní tlak byl zaznamenáván v 30., 60. a 120. minutě po aplikaci, a to vždy po dobu 15 minut. Signál z detekční podložky byl převáděn

126

prostřednictvím.systému Data -Excnange Matrix® a· tudíž do ' ' příslušného softwaru (tj. do systému pro sběr dat Daťaquest ART® od společnosti Data Sciences International lne.). Získaná data byla za účelem provedení jejich analýzy přenesena na · disketě do tabulkového procesoru Excel.

Příklad B - Kombinované podávání sloučenin obecného vzorce (I) a inhibitoru PDE5 při léčbě mužské erektilní dysfunkce (MED)

Účinek současného podání jedné nebo více sloučenin ·. obecného vzorce (I) .a· inhibitoru PDE5 na hodnoty intrakavernozního tlaku u králičích modelů v celkové anestezii může být měřen podle následujícího postupu..

Experimentální postup

Samci novozélandských králíků (o hmotnosti přibližně'

2,5 kilogramu) byli premedikováni kombinací medetomidinu (r) (Domitor ) v dávce 0,5 mililitru/kilogram, která byla podávána —intramuskulárně,a ketaminu (Vetalar®) v dávce 0,25 mililitru/kilogram, která byla podávána intramuskulárně, a to za současného přivádění kyslíku pomocí obličejové masky. Králíci byli podrobeni tracheostomii za použití bezmanžetóvé , endotracheální roury Portex® 3ID (ID = vnitřní průměr), .

napoj ’e ne · na ven t i i á t oř. By 1 a udržována ventilační frekvence v __rozmezí od 30 do _4O—vdechů—za -minutu,—při dechovém objemu přibližně 18 až 20 mililitrů a maximálním tlaku v dýchacích cestách 10 centimetrů vodního sloupce. Celková anestezie byla následně převedena na anestezii Isofluranem® a bylo pokračováno ve ventilaci kyslíkem průtokem 2 litry/minutu. Pravá margi-

nální ušní žíla byla kanylována katetrem-23G nebo 24G a perfundována laktovaným roztokem Rihger, jehož průtok byl 0,5 mililitru/minutu. K udržení celkové anestezie byl během chirurgického výkonu aplikován 3procentní Isofluran® a po skončení tohoto výkonu byla celková anestezie udržována 2procentním Isofluranem®. Levá jugulární žíla byla vypreparována, izolována a následně do ní byl zaveden PVC katetr (17G), který sloužil pro infúzi léčiv nebo testovaných sloučenin.

Levá tříselná oblast králíka byla oholena a byla provedena přibližně 5 centimetrů'dlouhá vertikální incize podél stehna.

: ť v ^l · - Femorální artérie a žíla byly. vypreparovány, izolovány a následně kanylovány PVC katetrem (17G), který sloužil

k.'umožnění/aplikace léčiv a testovaných ' sloučenin. Do femorální arterie byl následně zaveden další katetr do hloubky 10 cm tak, aby bylo dosaženo až do oblasti břišní aorty. Tento arteriální katetr byl napojen na systém Gould, jenž sloužil k zaznamenávání krevního tlaku. Rovněž vzorky k provedení analýzy krevních plynů byly^odebí^rányL uvedeným arteriálním - - -katetrem. Byl měřen systolický a diastolický krevní tlak, přičemž střední ..arteriální tlak byl vypočten pomocí vzorce (2 x diastolický TK + systolický TK)/3. Tepová frekvence byla měřena pomocí, pulzního oxymetru a softwarového systému pro

.....uSběr^daia.Roj=lph-yči*c-ioyy^?x3T£orm Ód společnosti

Gould Instrument .Systems lne.). ___ __________ _____________

Byla provedena ventrální incize' ve střední čáře pro přístup do břišní dutiny. Uvedená incize byla přibližně >

centimetrů dlouhá a byla lokalizována těsně nad symfýzou. Tuková tkáň a svaly byly tupě odpreparovány tak, aby došlo k

128 ·· ·· *9 · ·· · • · · · · · ·· · · · • · · ·. · · · · · · * Λ · Λ · · · · · · ···· ···· ·· ·· ··· ·· · obnažení hypogastrického ner.vu,. který probíhá, kaudálně břišní dutinou. Při tomto zákroku bylo nutné držet se těsně podél zevní pánevní stěny tak, aby nedošlo k poranění femorální arterie a vény, které leží v oblasti nad symfýzou. Ischiadický a.pelvický nerv leží hlouběji a byly lokalizovány při hlubší preparaci na dorzální straně. Jakmile byl nalezen ischiadický nerv, byla již identifikace pelvického nervu snadná. Název „nervus pelvicus se používá málo, učebnice anatomie se v terminologii a přesném popisu neshodují. Nicméně jeho stimulace způsobuje zvýšení intrakavernozního tlaku. Pelvický nerv byl obnažen a kolem nervu byla umístěna Harvardova bipolární' stimulační elektroda..Nerv byl mírně nadzvednut.a uvedená elektroda· byla upevněna v bezpečné pozici. Do okolí nervu a elektrody byl aplikován 1 mililitr parafinového oleje. Tento olej působí .protektivně jako lubrikant a zabraňuje kontaminaci elektrody krví. Elektroda byla napojena na stimulátor Grass S88. Při stimulaci pelvického nervu byly nastaveny následující parametry: -5V, šířka impulzu 0,5 milisekundy, doba trvání stimulace 20 sekund, frekvence 16 hertzů. Reprodukovatelné odezvy byly zaznamenány pokud byl uvedený nerv stimulován každých 15 až 20 minut.. Bylo provedeno několik stimulací při -výše uvedených parametrech ke stanovení střední hodnoty srovnávací odezvy. Testované sloučeniny byly podány do jugulární žíly, za použití infúzní pumpy Harvard 22, která,„umožňovala......kontinuální-.15minuto-V-é^.s,t±m.uJ^.č.raj_J—cy-kÁ-y-^-déů-ž-e a pojivové tkáně z okolí penisu byly odstraněny. Do oblasti levého kavernozního tělesa byl přes tunica albuginea zaveden katetrový set (Insyte-W, od společnosti Becton-Dickinson,.

Gauge 1,1 x 48 milimetrů), jehla byla odstraněna a in šitu byl ponechán flexibilní katetr. Uvedený katetr byl následně napojen přes tlakový převaděč (Ohmeda 5299-04) na systém ·· 99 ·· toto·· · to · • to , · to · • · « · · · • · · · · toto·· ·· ·· ·

129 . · • to

Gould, a to za účelem monitorování intrakavernózního tlaku (ICP). Jakmile byl zachycen intrakavernózní tlak, byl katetr zafixován v dané pozici pomocí přípravku Vetbond (což je tkáňové adhezivum od firmy*’3M) . -Tepová frekvence byla měřena . pomocí pulzního oxymetru a softwarového systému pro sběr dat Po-ne-mah (Ponemah Phýsiology Platform od společnosti Gould. Instrument Systems lne.).

Intrakavernózní krevní průtok byl zaznamenáván buď číselně přímo z průtokoměru pomocí softwarového systému pro sběr dat Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform od společnosti Gould Instrument Systems lne.) nebo nepřímo z křivky pořízené ’ zapisovačem Gould. Kalibrace bylá provedena na začátku pokusu (průtok 0 až 125 mililitrů/minuta/100 gramů tkáně).

Všechna data jsou uvedena ve formátu střední hodnota ± standardní odchylka (SEM). Výrazné změny byly identifikovány pomocí Studentova t-testu. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v 50procentním roztoku β-cyklodextrinu ve fyziologickém roztoku μ podávány_subkutánně_v dávce od 5 do____ mililitrů/kilogram.

Při použití výše'popsaného postupu byl demonstrován pozitivní vliv současného podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu......(_v_s.ubkutánní..dávce-5^aň^J..O—-— selektivního inhibitoru PDE5 (kterým byl 3-ethyl-5-{5-[4ethylpiperazino]sulfonyl-2-propoxyfenyl}-2-(2-pyridylmethyl).6,7-dihydro-2H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-on, který je popsán ve zveřejněné mezinárodní .přihlášce číslo WO 98/491066 a který byl' podáván intravenózně v dávce 1 miligram/kilogram) na intrakavernózní tlak (TCP). Tyto studie naznačily četné

130 • « 4 i · « * · · · tt « · 4 $ . .> i · j» 4 4444 • C ·'<-. . 5 ‘ · .- · 1 '· · '9 4 49 4'4 4 ·'» ' · klinické výhody současného podávání inhibitoru PDE5 a sloučeniny obecného vzorce (I). Mezi tyto výhody patří zvýšená účinnost a možnost léčby těch podskupin mužské erektilní — ..dysfunkce--(MED) , -které·-nereagují^-na-j i'né-typy“monpťerapií“’''’'’~‘ⁱ' mužské erektilní dysfunkce (MED).

Příklad C - Léčba poruch sexuální vzrušivosti u žen (FSAD)

Agonisté 5-HT_2c receptorů serotoninu potencují pelvickým nervem zprostředkované zvýšení krevního průtoku v samičí genitální oblasti u králičích modelů v celkové anestezii.

Normální proces sexuálního vzrušení se skládá z mnoha fyziologických pochodů, které můžeme pozorovat během sexuální stimulace. Mezi tyto procesy patří vaginální, labiální a klitoridální překrvení odpovídající· zvýšenému krevnímu průtoku, genitální oblastí. Překrvení způsobuje zvýšenou vaginální lubrikaci transsudací plasmy, zvýšení vaginální poddajnosti' (díky relaxaci vaginálních hladkých svalů) a zvýšení vaginální a klitoridální senzitivity.

Porucha sexuální vzrušivosti u žen (FSAD) je porucha s vysokou prevalencí postihující více než 40% pre-, péri- a postmenopauzálních žen, bez ohledu na postklimakterickou ‘ hormonální substituční terapii (HRT) .......Pryním_důsledkem^poruchy.

ženské sexuální vzrušivosti u žen (FSAD) je snížené prokrvení -genTtáYhY^^b^l^tiT^které^šě projevuje nedostatečnou lubrikaci a nepřítomností subjektivně příjemných pocitů v genitální oblasti. Sekundárně dochází ke snížení libida, bolestem během sexuálního styku a obtížnému dosahování orgasmu. Nejběžnější příčinou poruchy sexuální vzrušivosti u žen (FSAD) je snížený

131 *··· í

• · · · · · • «ί · 6 · · · 9) « · · '· · · • · · <» · · v · · krevní průtok genitáliemi s následným nedostatečným překrvením, _ vaginální, labiální a klitoridální oblasti (viz. publikace

Berman, J., Goldstein, I., Werbin, T. a spolupracovníci, ~ „Double blind placebo - controllec study with crossover to assess affect of sildenafil on physiological parameters of the female sexual response, J. Urol., 1999, 161, 805; Goldstein,

I a Berman, J. R. (1998), „Vasculogenic female sexual dysfunktion: Vaginal engorgement and clitoridal erectile insufficiency synromes, Int. J. Impot. Res., 1998, 10, S84S90; Park, K., Goldstein, I., Andry, C. a spolupracovníci, „Vasculogenic female sexual dysfunktion: The hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoridal erectile insufficiency, Int. J. Impotence Res., 1997, 9, 27-37;

Werbin, T., Salimpour, P., Berman, L., a spolupracovníci, „Effect of sexual stimulation and agě on genital blood flow in women with sexual stimulation, J. Urol., 1999, 161, 688).

Jak bylo vysvětleno v tomto textu, představuje předmětný vynález prostředek pro obnovu nebo potenciaci normální sexuální vzrušivosti u žen trpících poruchou sexuální vzrušivosti (FSAD), a to prostřednictvím zvýšení krevního průtoku genitální oblastí. .i i

Experimentální postup j

Samice novozélandských králíků (o hmotnosti přibližně 2,5^kiTdgramu) byl.y premeďikoványkombinací medetomidinu (Domitor®) v dávce ,0,5 mililitru/kilogram, která byla podávána intramuskulárně, a ketaminu (Vetalar®) v dávce 0,25 mililitru/kilogram, která byla podávána intramuskulárně, a to za

132

>·	• · · ·		9 9		9
« · ·	• β ·	• ·	9	9	9
« ·		9	’9	9	9 ‘9
• ·	• Λ · *	9	• 9	9	99 9 9
• · · ·	• 9 9 ·	999			t	*

současného přivádění kyslíku pomocí obličejové masky. Králíci . byli podrobeni tracheostomii za použití bezmanžetové endotracheální roury Portex® 3ID (ID = vnitřní průměr), ..napojené- na~ventilátor. Byla~udržována~venfiTa”ční~frěkvéňce'v rozmezí od 30 do 40 vdechů za minutu, při dechovém objemu přibližně 18 až 20 mililitrů a maximálním tlaku v dýchacích cestách 10 centimetrů vodního sloupce. Celková anestezie byla následně převedena na anetezii Isofluranem® a bylo pokračováno ve ventilaci kyslíkem průtokem 2 litry/minutu. Pravá marginální ušní žíla byla kanylována katetrem 23G nebo 24G a perfundována laktovaným roztokem Ringer, jehož průtok byl 0,5-mililitrú/minutu. K udržení celkové anestezie byl během chirurgického výkonu aplikován 3procentní Isofluran® a po skončení tohoto výkonu byla celková anestezie udržována 2procentním Isofluranem®.

Levá tříselná oblast' králíka byla oholena a byla provedena přibližně 5 centimetrů dlouhá vertikální incize podél stehna. Femorální arterie a žíla byly vypreparovány, izolovány a následně kanylovány PVC katetrem (17G)^ který sloužil___________________ k umožnění aplikace léčiva testovaných sloučenin. Do femorální arterie byl následně zaveden další katetr do hloubky 10 cm tak, aby’bylo dosaženo až do oblasti břišní aorty. Tento arteriální katetr byl napojen na systém Gould, jenž sloužil k za z n ame nává η i , kr e vn i h o._t 1 a ku. Rovně ž .uv.7 orr-lcy^.k^p.nci-v-e.d.Q.ra a analýzy krevních plynů byly odebírány uvedeným arteriálním Tfatétrénú Byl měřen systolický a diastolický krevní tlak, přičemž střední arteriální'tlak byl vypočten .pomocí vzorce (2 x diastolický TK + systolický TK)/3. Tepová frekvence byla měřena pomocí pulzního oxymetru a softwarového systému pro

• · · · · ? <

sběr dat Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform od.společnosti Gould Instrument Systems lne.).

.-.Byla provedena ventrální incize ve~střední čáře'pro přístup do břišní dutiny. Uvedená incize byla přibližně 5 centimetrů dlouhá a byla lokalizována těsně nad symfýzou. Tuková tkáň a svaly byly tupě odpreparovány tak, aby došlo k obnažení hypogastrického nervu, který probíhá kaudálně břišní dutinou. Při tomto zákroku bylo nutné držet se těsně podél zevní pánevní stěny tak, aby nedošlo k poranění femorální arterie a vény, které leží v oblasti nad symfýzou. Ischiadický a pelvický' nerv leží hlouběji a byly lokalizovány při hlubší preparaci na dorzální straně. Jakmile byl nalezen ischiadický nerv, byla již identifikace pelvického nervu snadná. Název „nervus pelvicus se používá málo, učebnice anatomie se v terminologii a přesném popisu neshodují. Nicméně jeho stimulace způsobuje zvýšení vaginálního a'klitoridálního krevního průtoku. Pelvický nerv byl obnažen a kolej něj byla umístěna Harvardova bipolární stimulační elektroda. Nerv byl mírně nadzvednut a uvedená elektroda byla upevněna v bezpečné pozici.;Do okolí nervu a elektrody byl aplikován 1 mililitr parafinového oleje. Tento olej působí protektivně jako lubrikant a zabraňuje kontaminaci elektrody krví. Elektroda byla napojena na stimulátor Grass S88. Při stimulaci pelvického nervu byly nastaveny následující.,parametr.v.:^5V.__i šířka impulzu 0,5 milisekundy, doba trvání stimulace ΐθ^—s‘ěkuhcT,““fřěkveňčě^dd^-2 do “ÍÉThertzů. Řeprodukovatelné odezvy byly zaznamenány pokud byl uvedený nerv stimulován každých 15 až 20 minut. Na začátku každého experimentu byla sestrojena křivku závislosti odezvy na použité frekvenci, která sloužila ke stanovení optimální frekvence zajišťující .

> ř. .

134 submaximální odpověď, přičemž tato frekvence byla obvykle 4 hertze. Byla provedena břišní incize ve střední čáře, kaudálně od symfýzy tak,- aby byla odhalena pubická oblast.

.Pojivové-tkáně- byly-odstraněny· tak; aby by Ta obnažena'' '.......... ~ klitoridální tunica albuginea, přičemž bylo třeba se ujistit, že došlo k odstranění všech drobných cévek. Zevní vaginální stěna byla rovněž obnažena odstraněním pojivových tkání z okolí. Do pochvy do hloubky přibližně 3 centimetry byla zavedena laser-dopplerovská průtoková sonda tak, aby polovina sondy byla viditelná. Druhá sonda byla umístěna tak, aby ležela těsně u zevní klitoridální stěny. Pozice těchto sond byla upřesněna po zachycení signálu. Druhá sonda,byla umístěna těsně nad povrch cév zevní vaginální stěny. Obě sondy byly zafixovány v daných pozicích.

Testované sloučeniny

Byl testován 8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on, což je sloučenina 75 podle publikace Chaki a Nakazato, Expert Opin. Ther. Patents, 2001, (lij, 1677-1692 (viz. sekce 3.9 - 5-HT_2c na straně 1687 a obrázek 7 na straně 1686) nebo sloučenina 6 podle publikace Isaac, Drugs of the Future, 2001, 26(4), 383-393 (viz.

, obrázek 2 na straně 385).

Uvedený 8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-lH-pyrazinolťřp2-aj chrinoxáTin-5.(6Hj -on' byT rozpuštěn v 50procentním roztoku β-cyklodextrinu ve fyziologickém roztoku. Uvedená sloučenina byla podávána subkutánně v dávce 5 miligramů/ kilogram.

135

Λ Φ « * ♦’ ♦ · ♦ Φ • Φ Φ » · » S ι Φ • φ' Φ -Φ

ΦΦΦΦ 4 ·

Φ- · . Φ ^! Φ Φ Φ Φ

Φ .·· ·' ,»

Záznam dat

Vaginální a klitoridální krevní průtok byl. zaznamenáván —-buď-číselně -přímo - z průtokoměru' pomocí' softwarového systému pro sběr dat Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform od společnosti Gould Instrument Systems lne.) nebo nepřímo z křivky pořízené zapisovačem Gould. Kalibrace byla provedena na začátku pokusu (průtok 0 až 125 mililitrů/minuta/100 gramů tkáně). Všechna data jsou uvedena ve formátu střední hodnota ± ‘standardní odchylka (SEM). Výrazné změny byly identifikovány pomocí Studentova t-testu.

Výsledky

Agonista 5-HT2_C receptorů serotoninu (kterým byl 8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydro-lH-pyfazino[1,2-a]chinoxalin5(6H)-on, jenž byl podáván subkutánně v dávce 5 miligramů/ kilogram) potencioval pelvickým nervem stimulované (PNS) zvýšení vaginálního a klitoridálního krevního průtoku u králíků v·celkové anestezii (viz. tabulka 8) Uvedená -_________ potenciace byla výrazná 30 minut po subkutánním podání .uvedené sloučeniny a přetrvávala ve zvýšeném stavu přibližně 1 hodinu. Agonisté ' 5-HT_2c receptorů však neměli žádný efekt na bazální krevní průtok v genitální oblasti pří absenci stimulace

...... , p e 1 yi c kého .n e rvu (PN S) ív i-Z-^.t e..b.i.ubka—8 “ podporuje předpoklad, že agonisté 5-HT_2c potenciují vzrušivou odezvu potenciací mechanismů, které regulují krevní průtok během sexuální stimulace. Uvedení agonisté tedy působí terapeuticky při poruchách ženské sexuální vzrušivosti (FSAD), avšak neindukují vzrušení bez přítomnosti sexuální stimulace. Vzhledem k tomu, že při podání uvedených sloučenin dochází i.

136 ·

• · • < , · · · I

3· · · • · · ♦ <

< * Λ · 9.

krevního' průtoku, je velmi sloučeninybudou účinné i při léčbě ke zvýšení klitoridálního pravděpodobné, že uvedené orgastických dysfunkcí.

Z údajů v tabulce 8 vyplývá, že '8,9-dichlor-2,3,4,4atetrahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H) -on potencuje po jeho subkutánní aplikaci u králičích modelů sexuální dysfunkce v celkové anestezii pelvickým nervem stimulované (PNS) zvýšení krevního průtoku v genitální oblasti o přibližně o 35 procent.

Tabulka 8

	Doba po podání ·' injekce¹ (minuta)	Nestimulovaný vaginální krevní průtok (laser- dopplerovské j ednotky)	Pelvickým nervem stimulované zvýšení vaginálního krevního průtoku (laser- dopplerovské jednotky)	Sloučeninou indukovaná potenciace stimulovaného vaginálního průtoku	__J
před podáním dávky	148±6	241±10	-
15	‘185	292	21
30	162	325	34
...............45.......................	. , 150 .	295	22,
- -----
60	127	325	34
⁷⁵	137	252	4	, 1
90	132	247	2

Doba po injekčním podání 8,9-dichlor-2,3,4,4a-tetrahydrolH-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-onu

137 &00 1 — 'W ί μ»ο« wersew savoítét ⁸⁸⁸ Οβ FRAHA 2, Máltewa g ·· ·· '·> · · '1 ·' · ·'!

• · ' .f · 4 ···· ··

i.

PATE N TOVE NÁROKY

Claims

PATE N TOVE NÁROKY Sloučenina obecného vzorce (IA) (IA) kde X a Y představují skupiny CR a skupina Z představuje atom dusíku, nebo skupina X představuje atom dusíku a skupiny Y a Z představují skupiny CR, ve kterých je skupina R ve všech případech vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; _______ _ _____._______·----W představuje oxyskupinu, thioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo acetylaminoskupinu; alespoň jedna ze skupin Rla, Rlb, Rld a Rle je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)NH2, alkylovou skupinu obsahující od 1 do4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou 138 »· ·· fit > • i'.· £ * * £ · · • [;· · · if« « '· · '·

1,2,4-oxathiazol-3-ylovou skupinu, přičemž uvedená heteroarylová skupina je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu

166 obsahující-od 1 do 4 -atomů uhlíku a alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

• * · • φ · • '· · ·'· • · · · · «

R^3a a R^3b nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; která je substituovaná hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, nebo alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující'od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující.od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 dc 4 atomů uhlíku, alkoxylovou 'skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyiovou skupinu obsahující v alkoxylové části od _riT uhůčdíuT^nehtT^Tkerfýiovou sKupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku_____________________________________ a N-oxid této sloučeniny, derivát této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzoru léčiva, nebo solvát nebo hydrát této

167 «« ·· ·« ·. · ·· · • 999 9 · · β 9·9 * '9 9. '9 ,· · '9' > 9 '9

9 9 9 ϋ·' '· · '· ·-,· 9 999 9

9 9 9 9 9 9 ' 9 9 9

9999 99 99 999 ·· · sloučeniny., jejího N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené soli.

Sloučenina podle nároku 21, která je vybraná ze skupiny zahrnující .

(1) sloučeninu .obecného vzorce (IB) kde

X a Y představují skupiny CR a skupina Z představuje atom dusíku, nebo skupina X představuje atom dusíku a skupiny Y a Z představují skupiny CR, ve kterých je skupina R ve všech případech vybraná ze skupiny » (·

150 · · . · (· · · '· ,··.··

.· · < · ···· zahrnující atom vodíku, atom. halogenu, alkylovou skupinu obsahující od-1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahující od 1 do

1 do 4 atomů uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinú obsahující od 1 do 4 atomů-uhlíku, r« ·· ·

139 alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 3 do 4 atomů uhlíku, nebo skupinu chránící aminoskupinu;

a N-oxid této sloučeniny, derivát této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzoru léčiva, nebo solvát nebo hydrát této sloučeniny,,jejího N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené soli.

2-(6-chlorpyridin-2-ylmethoxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzoru léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzoru léčiv nebo uvedených, solí.

Způsob léčení ženské sexuální dysfunkce (FSD), vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň,· ve , kterém se ženě, která potřebuje takovouto léčbu, podává terapeu-— ticky účinné množství,sloučeniny obecného vzorce (IB)

168

fcfc • fc • fcfc • fc 'fc fc fc · • fc • · • · fc 'fc · • fc · • • fcfc • fc •-'fc :· *: ·: • • fc fc • fcfc • fcfc fc · • fc • · fc • fc •

• kde' - - ’ ; ~ \ -- ·- --.=-- -......... ' ’ ?' ' ~

W představuje oxyskupinu, thioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo; acetylaminoskupinu;

R^la, R^lb, R^lc, R^ld a R^le jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů-uhlíku, halogenem .substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do —--4atomů—uhlí ku, alkoxyl ovou skupinu^-oUsaha^íc^áďoči^-1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(O)NH2, R^la spolu se skupinou R^lb tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo částečně nebo

- ‘zbehřa líásyoeuý kondenzovaný Kruh, nebo R^iO spolu se skupinou R^2a nebo R^2b tvoří pěti- nebo šestičlenný,_________________>

zcela nasycený kondenzovaný kruh;

R^2a a R^2b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující__ od 1 do 4 atomů uhlíku, částečně nebo zcela nasycenou

169

• 9 • fc • • 9 fc · • · • · .· '· · • fc · • • • · • · • • · • fcfc '9 • • • • ·' • • ·' · fc fc • • · · • · • · • · · • · •

cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo jedna z těchto skupin tvoří spolu se skupinou R^la pěti- nebo šestičlenný zcela nasycený kondenzovaný kruh;

n je číslo 0, 1 nebo 2;

R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v a 1 ky 1 o vé,„č_á st i -^od—l_do-^4—atomů uh-l-í-ku^—alkoxylovou—. skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části·od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující od 3 do 4 atomů uhlíku;

— - -^ž b ............. lil-11111- -I iu I ' » i r r intna·.··· - — —

N-oxidu této sloučeniny,derivátu této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzoru léčiva, nebo solvátu nebo hydrátu této sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené soli.

170

24. Způsob léčení ženské sexuální dysfunkce, (FSD), vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se ženě, která potřebuje takovouto léčbu, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku,1, 2, 3, 4,

2-(6-methylpyridin-2-ylmethoxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin a

2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; a _v t 4-piperazin-.l-yl-2- (2,3,5-trifluorbenzyloxy) pyrimidin a’ N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin -neboídeilch^N-oxidů, ...kt eré^isou.,pre kur zory_léčiv,-„.-farma-, , ceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto, sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo uvedených solí.

158 • · . ·

Způsob podle .nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, -------- že uvedenou receptorem. 5-HT₂ zprostředkovanou nemocí, chorobným stavem nebo poruchou je receptorem

.2-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1yl)pyrimidin;

2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; . 2- (2,5-difluorbenzyloxy)-4-(2(R)-methýlpiperazin-1yl)pyrimidin;

,* 2 - (2,3-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(3-fluorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin; 2-[1-(2-chlorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin; 2-[1-(3-chlorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin; 2-[1-(3-chlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-6-piperazin-ly lpy rimidin; ·. .

,.. 2-(3-methoxybenzyloxy) -4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1ylpyFiřnidTn; ^{: ;} • · « • · ' 9 ·

157 fa

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3-fluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-benzyloxy-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; a ,4-piperazin-l-yl-2-(2,3,5-trifluorbenzyloxy)pyrimidin a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou' prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů • nebo uvedených prekurzorů léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených . prekurzbřu'”rěciv “nebo—uvedených solí-----_:-_____

154 ί» β ·· '·· Φ 99 9 • 999 9 9 9 9 .9 9 9 , · · '· . · « Λ > 9 9 9

9 · * 9 . 9 » «'· ····· ♦ ·'···· · 9 · ···· ·· »· 999 99 4

15. ’ Způsob léčení 5-ΗΤ₂ receptorem zprostředkované nemoci, chorobného stavu nebo poruchy u živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému živočichovi podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (IB) kde

X a Y představují skupiny CR a skupina Z představuje atom dusíku, nebo skupina X představuje atom dusíku a skupiny Y a Z představují skupiny CR, ve kterých -je _ skupina R' ve všech případech vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahujícíod 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

' -----------------i- ,,?-·»·..·..·. .....,, ......... ........................ ....., ,,........... ...... ..........

• to ·' · to to ·'·. to · · • · to · toto · to · · • · · to · · · ····· • · to · to · ♦ e ..· ‘ toto·· ·· eto β ® β toto 9

155 • to r

R^la, R^lb, R^lc, R^ld a R^le jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(O)NH₂, R^la spolu se skupinou R^lb tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo částečně nebo zcela nasycený kondenzovaný kruh, nebo R^la spolu se skupinou R^2a nebo R^2b tvoří pěti- nebo šestičlenný, zcela nasycený kondenzovaný kruh;

n je číslo 0, 1 nebo 2;

R^3a a R^3b nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, nebo alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

. ·* * • · · *>

• · · fc, * • fc · ·

156 .fc

,.....R⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, ______.

alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou nebo , kyanoskupinou, alkylkarbonylovou skupinu obsahující· v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující od 3 do 4 atomů uhlíku;

N-oxidu .této sloučeniny, derivátu této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceu- . ticky přijatelné,soli této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzoru léčiva, nebo solvátu nebo hydrátu této sloučeniny, jejího' N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené soli.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že ' uvedená sloučenina obecného vzorce (IB) je vybraná ze skupiny zahrnující - . · · i · 2-benzyloxy-4-methyl-6-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

' ~2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1yl)pyrimidin; '

2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1yl)pyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpýrimidin; ,

2-(2,3-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(3-chlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-6-piperazin-lylpyrimidin;

2-[1-(3-chlórfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(2-chlorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(3-fluorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(3-fluorfenyl)ethoxy]-4-methyl-6-piperazin-lylpyrimidin;

2-(3-methoxybenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; (3-chlorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidín-4-yl)amin; (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin; (3-fluorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin; (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

------2—(-3-ehioťrben-z-y-l-oxy-)^4^p-iperazin—l^-ylpy_rimidin;

* 3

153

Φφ • φ * · • · ΦΦΦΦ ·· φ • φ ·· » · φ • · · φφφ φφ φφφ φφ · φ φ φ • φφφ « φ φ ΦΦ·Φ • φ φ φφ t . 2-.(3-.chlorbenzyloxy)-4-(2 (R) -methylpiperazin-1ylpyrimidin;

2-(3-fluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2-chlorbenyzloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

, ,2-benzyloxy-4-piperazin-l-ylpyrimldin;

(2) antiobezitní činidlo; a

2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-l' . yl)pyrimidin;

........._λ ....: .^-2n.( 3 ,_;5—di chlorbenz yloxy.)_—4 zpiperaz in—1—y lpy r imidin; a , , , . ,

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1- . - yl) pyrimidin; . ...

2-(2,3-dif luorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; 2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-l• yl) pyrimidin;. , (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin; (3-chlorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin; (3-fluorbenzyl) - (4-piperazin-l-ylpyrimidin’-2-yl) amin;, (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

2-(3-chlorbenzylbxy)‘-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; a----146 . ...... _; ,j3-piperazijn-l-yl-2-(.2,3, 5-trif luorbenzyloxy) pyrimidin a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které' jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto.sloučenin, jejich N-oxidů nebo uvedených prekurzorů léčiv, nebo solváty nebo hydráty těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo uvedených solí.

6. Sloučenina.podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující

2-(3, 5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1yl)pyrimidin;

2-(2,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2,5-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

_ , :.........2-:.(2,. 5-dif luorbenzyloxy )-4-(2 (R)-methylpiperazin-1yl)pyrimidin;

2-(2,3-difluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

- 2-[1 —(3-chlorfenyl)ethoxy]-4-methyl-6-piperazin-lylpyrimidin;

'2-[1-(3-chlorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(2-chlorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(3-fluorfenyl)ethoxy]-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-[1-(3-fluorfenyl)ethoxy]-4-methyl-6-piperazin-lylpyrimidin;

2-(3-methoxybenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin; (3-chlorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin; (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin; (3-fluorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin; (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-(2(R)-methylpiperazin-1yl)pyrimidin;

2-(3-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(3-fluorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2-(2-chlorbenzyloxy)-4-piperazin-l-ylpyrimidin;

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupiny X a Y představují skupiny CR a skupina Z představuje atom dusíku, nebo ve kterém skupina X představuje atom dusíku a skupiny Y a Z představují skupiny CR, kde R je ve všech případech atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

(íj s^kupinoů^ R^la jé^ůTťdnrhalďgénůi AaLkyl^vá^skupTna^- obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, methoxylová skupina nebo trifluormethoxylová skupina a všechny skupiny R^lb, R^ld a R^le představují atomy vodíku,

140 ·»'·.· 9 ’ é '« .i'· >* . · Φ ’· :·; ♦ · 4 9 9 '»···· ·’·'* * · · · r> 9 ' » 4 ···· · ·' . 99 ^99 Í9 9 9 (ii) skupinou R^lb je atom halogenu, methylová skupina nebo methoxylová skupina a všechny skupiny R^la, R^ld a R^le představují atomy vodíku, (iii) skupiny R^la a R^lb představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^ld a R^le představují atomy vodíku, (iv) skupiny R^lb a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou·skupinu a obě skupiny R^la a R^le představují atomy vodíku, . · (v) skupiny· R^la a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenunebo methylovou skupinu a obě skupiny R^lb a R^le představují atomy vodíku, ' (vi) skupiny R^la a R^le představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^lb a R^ld představuj i .atomy vodíku, nebo (vii) skupiny. R^la, R^lb a R^ld představují nezávisle . V. - _: ' na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a • skupina R^le představuje atom vodíku;

W je oxyskupina nebo aminoskupina;

n je číslo 1 nebo 2;

R^2a a R^2b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující methylovou skupinu nebo atom vodíku;

141 t> · 0 · * '0 ·····' • 0 . *«' 9· . »' ·.

9 9 «·0 Μ 9,

R^3a a R^3b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; a

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

a N-oxid této sloučeniny, derivát této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzorů léčiva, nebo solvát nebo hydrát této sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzorů léčiva nebo* uvedené soli.

(3-f luorbenzyl) - (4-piperaz.in-l‘-ylpyrimidin-2-yl) amin; (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin; 2-[1-(3-fluorfenyl)ethoxy]-4-methyl-6-piperazin-lylpyrimidin;

(3-chlorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin; (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl)amin;

(3) farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič.

152 ·· ·· » · · 4 • · '·· • ·· · ·· · · · • · · · ·

9 9 9 9 9999

9 · 9 9 ··· ·· ·

13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedené antiobezitní činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující inhibitor apo-B/MTP, agonistu MCR-4, agonistu CCK-A, inhibitor zpětné absorpce monoaminu, sympatomimetické činidlo, agonistu β₃ adrenergického receptoru, agonistu .dopaminu, analog receptoru hormonu stimulujícího melanocyt, antagonistů cannabinoidního receptoru-1, antagonistů hormonu koncentrujícího melanin, leptin, analog leptinu, agonistu receptoru leptinu, antagonistů galaninu, inhibitor lipasy, agonistu

- bombesinu, antagonistů neuropeptidu-Y, thyromimetické _;i . ' činidlo, dehydroepiandrosteron nebo jeho analog, agonistu nebo antagonistů receptoru glukokortikoidu, antagonistů receptoru orexinu, antagonistů proteinu vázajícího urokortin, agonistu' receptoru peptidu glukagonového typu 1, ciliární neutrofický faktor, lidský AGRP (agoutirelated protein), antagonistů receptoru ghrelinu, . antagonistů nebo reverzního agonistu receptoru histaminu 3, agonistu' receptoru neuromedinu U.;

14. Farmaceutická kompozice podle nárokul2hebo 13, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (IB) je vybraná ze skupiny zahrnující ’ ,2-benzyloxy-4-methyl-6-piperazin-l-ylpyrimidin;

3. Sloučenina podle nároku 1, ve které

Z představuje atom dusíku;

X představuje skupinu CH; ’

Y představuje skupinu CR, kde R je atom vodíku nebo ; methylová skupina;

_; ........(i)...... .skupinou R^la je atom halogenu,.....alkylová,skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová skupTiYáT^eťhdxylová^Ykupína Yebd^TífTudřmethdxylová skupina a všechny skupiny ,R^lb, R^ld a R^le představují atomy vodíku, » ' ·. * ί·

142 .· ♦ Λ!

··«· n «»

Λ , *9 9 '9 *9 9 9 'β·>ί'· «· ί· Λ» ♦’ • .> ' .· '· · · · . /· ' ϊ» · Ί· ι«·· * (ii) . skupinou R^lb je atom halogenu, methylová' skupina nebo methoxylová skupina a všechny skupiny R^la, R^ld a R^le představují atomy vodíku, (iii) skupiny R^la a R^lb představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^ld a R^le představují atomy vodíku, (iv) skupiny’R^lb a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^la a R^le představují atomy vodíku, (v) skupiny R^la a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^lb a R^le představují atomy vodíku, (vi) skupiny R^la a R^le představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^lb a R^ld představují atomy vodíku, nebo (vii) skupiny R^la, R^lb a R^ld představují nezávisle •násobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a skupina R^le představuje atom vodíku;

_e.............,,W„.......je ...oxyskupina nebo aminoskupina;

n ' je číslo 1;

i 4

7^

R^3a představuje atom vodíku (2R)-methylovou skupinu nebo (2R)-ethylovou skupinu;

R^3b je atom vodíku; a

a N-oxid této sloučeniny, derivát této sloučeniny· nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzoru léčiva, nebo solvát nebo hydrát této sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené .soli. '

Sloučenina podle nároku 1, ve které

X představuje atom dusíku;·

Y představuje skupinu CR, kde R je atom vodíku nebo methylová skupina;

Z představuje skupinu CH;

„(i), ........skupinou R^la je atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, trifluormethylová ~ skupina, methoxylová skupina nebo trifluormethoxylová • skupina a všechny skupiny R^lb, R^ld a R^le představují atomy vodíku,

144 (ii) skupinou R^lb je atom-halogenu nebo methoxylová skupina a všechny skupiny R^la, R^ld a R^le představují atomy vodíku, (iii) skupiny R^lb a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^la a R^le představují atomy vodíku, nebo (iv) skupiny R^la a R^ld představují nezávisle na sobě atom halogenu nebo methylovou skupinu a obě skupiny R^lb a R^le představují atomy vodíku;

W je aminoskupina; .

n je číslo 1;

R^2a a R^2b jsou nezávisle na sobě, vybrané ‘ze skupiny zahrnující methylovou skupinu nebo atom vodíku;

R^3b je atom vodíku; a ,R⁴. představuje atom, vodíků nebo alkylovou s kup i nu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

a N-oxid této sloučeniny, derivát této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzoru léčiva,—nebo solvát nebo hydrát této

145 f· (·'··· ^sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené soli.

(4) jednoho nebo více dopaminergických činidel;

171

4-piperazin-l-yl-2-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidin;

.....4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1' do 4 atomů -uhlíku, halogenem substituovanou alkoxýlovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(O)NH₂, R^la spolu se skupinou R^lb tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo částečně nebo zcela nasycený kondenzovaný kruh, nebo R^la spolu se skupinou R^2a nebo R^2b tvoří pěti- nebo šestičlenný, zcela nasycený kondenzovaný kruh;

^2a a R^2b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, částečně nebo zcela nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo jedna z těchto skupin tvoří spolu se skupinou R^la-pěti- nebo šestičlénný zcela nasycený kondenzovaný kruh; , je číslo 0, 1 nebo 2;

^3a.aR^3b nezávisle na sobě představují.atom vodíku,—.---_:— alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; která je substituovaná hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, nebo alkoxylovou skupinu obsahující od . . -l-do-4^.ato.mů^uh3Jixk-i-mi .........................‘.....‘ ' ⁴ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou,skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou nebo kýaňbskúpínou, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v

161

• · « • · « 9 • • 9 9 • 9 • · • 9 • 9 • 9 9 • 9 9 • * 9 ’· 9 9 '9 0 • 9 9 .9 9 9 9 9 · 9·· • · · · • ·. ' ·· 9 9 9 9 ·' ' ·

alkylové části cd 1 do 4.atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aikoxykarbonylovdu skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 'atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující od 3 do 4 atomů uhlíku;

N-oxidu této sloučeniny, derivátu,této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného‘prekurzorů léčiva, nebo solvátu nebo hydrátu této sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzorů léčiva nebo uvedené soli; a

b) terapeuticky účinné množství alespoň jednoho farmaceutického činidla vybraného /ze skupiny zahrnující inhibitor apo-B/MTP,. agOnístu MCR-4, agonistů CCK-A, / inhibitor zpětné absorpce monoaminu, sympatomimetické činidlo, agonistů β₃ adrenergického receptorů; agonistů dopaminu, analog receptorů hormonu stimulujícího melanocyt, antagonistů .cannabinoidního__re.cep±oru^l-.-_ * iantagonistů·· hormonu koncentruj ícího melanin, leptin, analog leptinu, agonistů receptorů lepťinu, antagonistů galaninu, inhibitor lipasy, agonistů bombesinu, antagonistů neuropeptidu-Y, thyromimetické činidlo, .dehydroepiand rO.st.e.rpp^n.e.b.o-j-^h-o^^-a7o antagonistů receptorů glukokortikoidu, antagonistů receptorů orexinu, antagonistů proteinu vázajícího urokortin, agonistů receptorů peptidů glukagonového typu 1, ciliární neutrofický faktor, lidský AGRP (agoutirelated protein), antagonistů receptorů ghrelinu, i- 162 antagonistu nebo . reverzního agonistů receptorů - · histaminu 3, agonistů receptorů neuromedinu U.

20. Způsob zvýšení obsahu·libového masa v těle jedlého zvířete, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň,, ve kterém se uvedenému jedlému zvířeti podává obsah libového masa zvyšující množství sloučeniny obecného vzorce (IB) , (IB) .

kde

X a Y představují skupiny GR a skupina Z představuje atom dusíku, nebo skupina X představuje atom dusíku a ____skupin_y^_Y_a_Z_př-edstavugú—s-k-up-i-ny-GR-r-ve—kterých— je‘— skupina R ve všech případech vybraná ze skupiny

- zahrnující^!atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahující od 1 do ,,·.*. ó /1 -¾ +- z~\rv· Ί°Τ —·< I >3 . ..... .........«iriM ' .........W představuje oxyskupinu, thioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo acetylaminoskupinu;

163

R^la, R^lb,„ R^lc, R^ld a R^le jsou nezávisle vybrané ze skupiny· . zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu/ kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 · do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu -C(O)NH2, R^la spolu se skupinou R^lb tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo částečně nebo zcela nasycený kondenzovaný kruh, nebo R^la spolu se skupinou R^2a nebo R^2b tvoří pěti- nebo šestičlenný, zcela nasycený kondenzovaný kruh;

i 3

R^2a a R^2b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, částečně nebo zcela nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo jedna z těchto skupin tvoří spolu se skupinou R^la pěti- nebo šestičlenný zcela nasycený---------kondenzovaný kruh;

n je číslo 0, 1 nebo 2;

«.t. xJi i ť~ V VM i Λ. U f alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku _ nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, nebo alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

·· ·

164

.... R⁴,představuje .atom- vodíku, hydroxylovou rskupínu,.....

alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou nebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části pd 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující od 3 do 4 atomů uhlíku;

N-oxidu této sloučeniny, derivátu této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzoru léčiva, nebo solvátu nebo hydrátu této sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené soli. .

21. Sloučenina obecného vzorce (IC).

kde

X a Y představují skupiny CR a skupina Z představuje atom dusíku, nebo skupina X představuje atom dusíku a

165 skupiny Y a Z představují.skupiny CR, ve kterých je skupina R ve všech případech vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

představuje oxyskupinu, thioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo acetylaminoskupinu;

představuje heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující pyridin-2-ylovou skupinu, pyridin3-ylovou skupinu,·furan-3-ylovou skupinu, furan-2ylovou skupinu, thiofen-2-ylovou skupinu, thíofen-3ylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu, pyrrol-2ylovou skupinu, pyrrol-3-ylovou skupinu,pyrazol-3ylovou skupinu, chinolin-2-ylovou skupinu, chinolin3-ylovou skupinu, isochinolin-3-ylovou skupinu, benzofuran-2-ylovou s kup i n u___benzofuran-3-vlovou--skupinu, isobenzofuran-3-ylovou skupinu, benzothiofen-2-ylovou skupinu, benzothiofen-3-ylovou skupinu, indol-2-ylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu, 2Himidazol-2-ylbvou skupinu, oxazol-2-ylovou skupinu, skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylovou skupinu a _______________

. 4-benzyloxy-2-piperazin-l-ylpyrimidin;

Ůbenzyl-L.(.4xpiperazin'—Ixvlpyrimidin—2—.ylUaroin.;............ '. .. . ..

benzyl-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

4-benzyloxy-2-piperazin-1-ylpyrímidin;

” ^r benzyl- (4-piperazin-l-ylpyrimidin-2-yl) amin;------------- — benzyl-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4-yl)amin;

• * '· • · • • ·· 4 · «· • · • · • · · • • • · ·· · • · • · • · · • • • • · B ··· ·'· • · ··· • · •

. _ R^3a a R^3b nezávisle.na sobě představují atom vodíku, alkylovou>skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku

X nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou, atomem fluoru, nebo alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

N-oxid této sloučeniny, derivát této sloučeniny nebo ____jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky'přijatelné soli této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzoru léčiva, nebo solvátu nebo hydrátu této sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené soli;

4 'atomů uhlíku; -.,.

W představuje oxyskupinu, thioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;

R^la, R^lb, R^lc, R^ld a R^le jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, R^laspolu se skupinou R^lb tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo částečně nebo zcela nasycený kondenzovaný kruh, nebo R^^a spolu se skupinou R^2a nebo R^2b tvoří pěti- nebo šestičlenný, zcela nasycený kondenzovaný kruh; R^2a a R^2b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny . zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, částečně nebo zcela·nasycenou .cykloalkylovou skupinu obsahuj ící od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo jedna z'těchto skupin tvoří spolu se ~ ~ - skupinou R^la pěti- nebo šestičlenný zcela nasycený “· kondenzovaný kruh; ;

n je číslo 0 nebo 1;

151

4-piperazin-l-yl-2-(2,3,5-trifluorbenzyloxy)pyrimidin a N-oxidy těchto sloučenin, deriváty těchto sloučenin nebo jejich N-oxidů, které jsou prekurzory léčiv, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, jejich N-oxidů nebouvedených prekurzorů léčiv, nebo^-solváty nebo

Saží

7.

147

999 9 99 'ΦΦ β i· 9 ř·

9 :·1· φ »1 ».· 9 '9 99 4 *Φ φ. ..'φ hydráty.těchto sloučenin, jejich N-oxidů, uvedených prekurzorů léčiv nebo uvedených solí.

Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná že skupiny zahrnující hydrochlorid 2-(2-chlorbenzyloxy) -4-piperazin-lylpyrimidinu; hydrochlorid 2-(3-fluorbenzyloxy)-4-piperazin-lylpyrimidinu; .

hydrochlorid 2- (3-chlorbenzýloxy)-4-piperazin-l> · · ' ylpyrimidinu;

hydrochlorid 2-(-3-chlorbenzýloxy) -4- (2 (R) methylpiperazin-l-yl)pyrimidinu;

hydrochlorid (3-chlorbenzyl)-(2-piperazin-l-ýlpyrimidin4-yl)aminu; ' . . . , , hydrochlorid (3-chlorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin2-yl)aminu; ' ....

hydrochlorid (3-fluorbenzyl)-(4-piperazin-l-ylpyrimidin2-yl)aminu; ·/ fumarát (3-fluorbenzyl)-(2-piperazin-l-ylpyrimidin-4. yl) aminu;.... . ··,.· ,'. . , hydrochlorid 2- (2,3-difludrbenzyloxy)-4-piperazin-l.· ylpyrimidinu;

^..hvdrochlorid^.2-..(2 ,.5.-difluorbenzyloxy)-.4-piperazin-1ylpyrimidinu;

hydrochlorid 2-(2,5-ďichlorbenzyloxyj-4-piperazin-lylpyrimidinu;

hydrochlorid 2-(3,5-dichlorbenzyloxy)-4-piperazin-lylpyrimidinu; a

148 ' Ι· · · • ί· ³ · · fc.fíř· ····· ' · hydrochlorid 2-( 3,_5-difluorbenzyloxy) ^4-piperazin-l- _ ylpýrimidinu. ' ... '·.

8. Farmaceutická kompozice, .vyznačující se tím, že zahrnuje · (1) sloučeninu podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, N-oxid této sloučeniny, derivát této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzoru léčiva, nebo solvát . nebo hydrát této sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené soli; a (2) farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič'. - '

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující _r ⁴ * * ·, · se tím, že dále zahrnuje alespoň jedno další farmaceutické činidlo. .··..·

10. Farmaceutická kompozice'podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedeným alespoň.jedním dalším farmaceutickým činidlem je antiobezitní činidlo. .. 11.... Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedené antiobezitní činidlo je vybrané ze skupiny zahrnující inhibitor apo-B/MTP, agonistu MCR-4, agonistu CCK-A, inhibitor zpětné absorpce monoaminu, sympatomimetické činidlo, agonistu β₃ adreňergického receptoru, agonistu dopaminu, analog receptoru hormonu

stimulujícího melanocyt, antagoništu cannabinoidního

149 receptoru-1, antagonistů hormonu koncentrujícího melanin, leptin, analog leptinu, agonistu receptoru leptinu, antagonistů galaninu, inhibitor lipasy, agonistu bombesinu, antagonistů neuropeptidu-Y, thyromimetické činidlo, dehydroepiandrosteron nebo jeho analog, agonistu nebo antagonistů receptoru glukokortikoidu, antagonistů receptoru orexinu, antagonistů proteinu vázajícího urokortin, agonistu receptoru peptidu glukagonového typu 1, ciliární neutrofický faktor, lidský AGRP (agoutirelated protein), antagonistů receptoru ghrelinu, antagonistů nebo reverzního agonistu receptoru histaminu 3, agonistu receptoru neuromedinu U.

12. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje .

4 ., · ιΐ·> í-^{* 1 * *}·’ · ;<ř · '« · · · · · • ·' · · ''· ·’ · . · *> ' ** ··« . '♦·· « skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, _talkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku a halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupina R^la spolu se skupinou R^lb tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický nebo částečně nebo zcela nasycený kondenzovaný kruh, nebo R^la spolu se skupinou R^2a nebo R^2b tvoří pěti- nebo šestičlenný, zcela nasycený kondenzovaný kruh;

R^lc představuje atom vodíku;

R^2a a R^2b jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 dd 4 atomů uhlíku, částečně nebo zcela nasycenou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo jedna z těchto skupin tvoří spolu se skupinou R^la pěti- nebo šestičlenný zcela nasycený kondenzovaný kruh;

n je číslo 0, 1 nebo 2;

R^3a a R^3b nezávisle na sobě představují atom. vodíku, •alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku _ _ (nebo, alkylovou skupinu, obsahu jící -Od^l._do......4,„atomů.*.

uhlíku, která je substituovaná hydroxylovou skupinou, afomemTluoru, nebo alkoxylovou skupinu obsahující od

(5) jednoho-nebo více inhibitorů neuropeptidu Y (NPY);

5, 21 nebo 22;

N-oxid této sloučeniny, derivát této sloučeniny nebo jejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jejího N-oxidu .nebo uvedeného prekurzoru léčiva, nebo solvát nebo hydrát této sloučeniny, jejího, N-oxidu, uvedeného prekurzoru léčiva nebo uvedené soli,

25. ‘ Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, ve kterém se podává jedno;nebo více dalších aktivních činidel pro léčení ženské· sexuální dysfunkce (FSD) . '

26. _ Způsob podle nároku 25,—vyznačující—se tím, že uvedené alespoň jedno další aktivní činidlo je vybrané ze skupiny sestávající ‘z (1) modulátorů receptoru estrogenu, agonistů estrogenu, antagonistů estrogenu nebo jejich vzájemných kombinací; (2) činidla substituujícího r.

i‘ Tfá oloSletnoňu (Tostreii), dihydrotestosteronu, dehydr oep i a ndr osteronu ,(DHEA), testosteronového -------implantátu nebo jejich vzájemných kombinací; (3) estrogenu, kombinace estrogenu a medroxyprogesteronu nebo medroxyprogesteronacetátu (MPA), nebo kombinace estrogenu a methyltestosteronového činidla pro hormonální substituční_____ terapii;

5-HT-2C zprostředkovaná nemoc, chorobný stav nebo porucha.

Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že uvedená receptorem 5-HT₂ zprostředkovaná nemoc, chorobný stav nebo porucha je vybraná ze skupiny zahrnující úbytek tělesné hmotnosti, obezitu, bulimii, premenstruální syndrom nebo syndrom pozdní fáze žlutého tělíska, depresi, atypickou depresi, bipolární poruchy, psychózy, schizofrenii, migrénu, alkoholismus, závislost na tabáku, poruchu spojenou s panikou, úzkost, posttraumatický syndrom, ztrátu paměti, stařeckou demenci, , ' sociální fóbii, syndrom hyperaktivity s poruchou ‘pozornosti, poruchu spojenou s‘ rušivým chováním, poruchy impulsní regulace, mezní poruchu osobnosti, obsesivněkompulzivní poruchu, chronický únavový syndrom, sexuální dysfunkci u mužů, sexuální dysfunkci užeň, mentální anorexii, poruchy spánku, autismus, záchvatové poruchy,___ epilepsii, mutismus, poranění míchy, poškození centrální nervové soustavy, kardiovaskulární poruchy, gastrointestinální poruchy, diabetes insipidus a diabetes typu II.

Způsob léčení, 5-,HT₂^receptořem-.zpro.st.ř.ed-k-o-v-a.n.4*-.—.1.-·,.,-^,».·-·. nemoci, chorobného stavu nebo poruchy u živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se . uvedenému živočichovi, který potřebuje takovouto léčbu, podává

159

Φ · · · ft· · ftft· ·' · ft · · · <· ft' ft « • ft · '··'.· ft · · · • ft · · · · · ftft*····· ······ <* · ··· ftft ft

Λ**'

a) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (IB) (IB) kde

X a Y představují skupiny CR a skupina Z představuje atom -dusíku, nebo skupina X představuje atom dusíku a skupiny Y a Z představují skupiny CR, ve kterých je skupina R ve všech případech vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahující od 1'do _ _ 4 atomů uhlíku;_____________,__________

W představuje oxyskupinu, thioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo acetyiaminoskupinu;

R^la, R^lb, R^lc, R^ld a R^le jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do

160 © 0.

*<

5. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující

(6) jednoho nebo více agonistů nebo modulátorů receptoru melanokortinu nebo činidel pro zesílení účinku melanokortinu; (7) jednoho nebo více inhibitorů NEP; (8) jednoho nebo více inhibitorů PDE; a (9) jednoho nebo více antagonistů nebo modulátorů receptoru bombesinu.

Způsob podle nároku 24, 25 nebo 26, vyznačující se tím, že uvedenou ženskou sexuální dysfunkcí je porucha ženské sexuální vzrušivosti (FSAD), porucha ženského orgasmu (FOD), snížená (hypoaktivní) sexuální touha (HSDD) nebo bolest spojená s pohlavním stykem.

Způsob léčení mužské erektilní dysfunkce (MED)·, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se muži, který potřebuje i takovouto léčbu, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, 2, 3, 4, 5, 21 nebo 22;

N-oxidu této sloučeniny-,—der-i-vát-u—této—sl-ouben-ifl-y—nebojejího N-oxidu, který je prekurzorem léčiva, farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, jejího N-oxidu nebo uvedeného prekurzorů.léčiva, nebo solvátu nebo hydrátu této‘sloučeniny, jejího N-oxidu, uvedeného

Zastupuje:

Dr. Pavel Zelený