CZ286065B6 - Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát, způsob jeho výroby, léčiva tuto látku obsahující, použití této sloučeniny a 2-chlor-3-kyano-benzaldehyd jako meziprodukt při výrobě této sloučeniny - Google Patents
Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát, způsob jeho výroby, léčiva tuto látku obsahující, použití této sloučeniny a 2-chlor-3-kyano-benzaldehyd jako meziprodukt při výrobě této sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286065B6 CZ286065B6 CZ19943093A CZ309394A CZ286065B6 CZ 286065 B6 CZ286065 B6 CZ 286065B6 CZ 19943093 A CZ19943093 A CZ 19943093A CZ 309394 A CZ309394 A CZ 309394A CZ 286065 B6 CZ286065 B6 CZ 286065B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chloro
- methoxyethyl
- isopropyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- MVYGQIWGZGMFAU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-formylbenzonitrile Chemical class ClC1=C(C=O)C=CC=C1C#N MVYGQIWGZGMFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- QZTVIARQAXZSLS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,6-dimethyl-4-propan-2-ylpyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)N(CCOC)C(C)=C(C(O)=O)C1(C(C)C)C1=CC=CC(C#N)=C1Cl QZTVIARQAXZSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- -1 Isopropyl- (2-methoxyethyl) Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- KJLJYTLPUUKRCU-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(=O)C1=C(C)N(CCOC)C(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(C#N)=C1Cl Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N(CCOC)C(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(C#N)=C1Cl KJLJYTLPUUKRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 3
- JEMFYCFWXQJCPM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-aminobut-2-enoate Chemical compound CC=C(N)C(=O)OC(C)C JEMFYCFWXQJCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHGFMVMDBNLMKT-UHFFFAOYSA-N propyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCOC(=O)CC(C)=O DHGFMVMDBNLMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl acetate Chemical compound COCCOC(C)=O XLLIQLLCWZCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 claims 2
- LMLISKWDMAFIRR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-aminobut-2-enoate Chemical compound NC(C(=O)OCCOC)=CC LMLISKWDMAFIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTIKSQYSAKETQA-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl 4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC(C#N)=C1Cl GTIKSQYSAKETQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RBHUDDGPJRWBTF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C#N)=C1Cl RBHUDDGPJRWBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 2
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KZIUQKCRAYTVFZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(dibromomethyl)benzonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C=CC=C1C(Br)Br KZIUQKCRAYTVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWMGRMYPKAQCQH-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=C(CBr)C=CC=C1C#N TWMGRMYPKAQCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRCYIFZBSJBAT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutanoic acid Chemical compound COCCCC(O)=O VRRCYIFZBSJBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- AABBHSMFGKYLKE-SNAWJCMRSA-N propan-2-yl (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)OC(C)C AABBHSMFGKYLKE-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- MVDRXYIEGOGRAI-UHFFFAOYSA-N tribromomethylbenzene Chemical compound BrC(Br)(Br)C1=CC=CC=C1 MVDRXYIEGOGRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Řešení se týká rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylátu vzorce I a jeho čistých enantiomerů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště pro ošetření cerebrálních a neuronálních onemocnění a meziproduktu pro výrobu této sloučeniny.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové sloučeniny rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylátu a jeho čistých enantiomerů, způsobu její výroby, léčiv tuto látku obsahujících a použití této látky jako léčiva, obzvláště pro ošetření cerebrálních a neuronálních onemocnění, jakož i nového meziproduktu pro výrobu této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že některé 1,4-dihydropyridiny, jako je například nimodipin, vykazují cerebrální účinky (viz DOS 28 15 578). Deriváty dihydropyridinu, které mají v poloze 4 fenylový kruh, který je popřípadě substituován halogenem a/nebo kyanoskupinou, jsou rovněž v obecné definici a částečně také jako speciální jednotlivé sloučeniny popsány (viz DOS 19 63 188, DOS 21 17 573 a EP-A-0 26 317). Pro žádný z dosud známých dihydropyridinů však není v poloze 4 uváděný speciální 2-chlor-3-kyanofenylový zbytek. Tento speciální substituent v poloze 4, který je zaveden pomocí rovněž nového 2-chlor-3-kyanobenzaldehydu přes odpovídající reakci uzavření kruhu, představuje podstatný prvek předloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu tedy je rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3kyanofenyI)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát vzorce I
a jeho enantiomery.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také způsoby výroby sloučeniny vzorce I podle vynálezu, jejichž podstata spočívá v tom, že se [A] nechá reagovat 2-chlor-3-kyanobenzaldehyd vzorce II
-1 CZ 286065 B6
(Π) nejprve s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce III
H3C-CO-CH2-COO(CH2)2OCH3 (III), popřípadě za izolace odpovídající ylidenové sloučeniny vzorce IV
(IV) a potom se nechá reagovat s propylesterem kyseliny acetoctové vzorce V
CH3-CO-CH2-COO-CH(CH3)2 (V) a s amoniakem nebo amoniovou solí, nebo přímo s izopropylesterem kyseliny amino-2-butenové vzorce VI
H3C CH-CO2-CH(CH3)2
NH, (VI) vyrobitelný z amoniaku a sloučeniny vzorce V, v inertních rozpouštědlech, nebo se [B] nechá reagovat 2-chlor-3-kyanobenzaldehyd vzorce II nejprve se sloučeninou vzorce V, popřípadě za izolace ylidenové sloučeniny vzorce VII
(vn)
C-CO2-CH(CH3)2 co-ch3
-2CZ 286065 B6 a v příštím kroku se nechá reagovat s sloučeninou vzorce III a s amoniakem nebo amoniovou solí nebo přímo s 2-methoxyethylesterem kyseliny amino-2-butenové vzorce VII
H3C
CH-CO2-(CH2)2-OCH3 (VIII), nh2 vyrobitelným z amoniaku a sloučeniny vzorce III, v inertních rozpouštědlech, nebo se [C] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém značí
A zbytek vzorce -CH(CH3)2 nebo -(CH2)2-OCH3, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze, s pomocnými látkami na aktivované deriváty karboxylových kyselin, které se popřípadě izolují, a potom s alkoholy obecného vzorce X
E-OH (X), ve kterém značí
E v závislosti na definování substituentu A buď skupinu -CH(CH3)2 nebo -(CH2)2-OCH3, popřípadě po převedení s anorganickou bází na alkoholát, a pro výrobu enantiomerů se nechají reagovat odpovídající opticky aktivní deriváty karboxylových kyselin s odpovídajícími alkoholy, nebo se racemát chromatograficky dělí na chirální stacionární fázi.
Způsob podle předloženého vynálezu se může příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
-3CZ 286065 B6 [A]
CHO + H3C-CO-CH2-C02-(CH2)2-OCH3
Piperidin
---------kys. octová
HjC—C=CH-CO2-CH(CH3)2
NHs [B]
C-CO.-CHíCH^
CO-CHg
(CHj)2-HC-O2C
H3C
CH-C02-(CH2)2-OCH3
CO2.(CH2)2-OCH3
-4CZ 286065 B6 [C]
CN
H3CO-(CH2)2-O2C h3c
H
HO-CH(CH3)2 h3c
H3CO-(CH2)2-O2C
Ci
CO2-CH(CH3)2
N I H
CN ch3
Jako rozpouštědla pro způsoby [A] a [B] jsou vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo izopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, kyselina octová, halogenové uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést izopropylalkohol, tetrahydrofuran, methylalkohol, dioxan a dimethylformamid.
Jako rozpouštědla pro způsob [C] jsou vhodná výše uvedená rozpouštědla, pouze s výjimkou alkoholů a kyseliny octové.
Jaké báze pro způsoby [A] a [B] jsou výhodné cyklické aminy, jako je například piperidin, trialkylaminy a dialkylaminy s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například diethylamin a triethylamin a dále pyridin nebo dimethylaminopyridin. Obzvláště výhodný je piperidin, dimethylaminopyridin a pyridin.
Jako pomocné látky pro aktivaci karboxylové kyseliny vzorce IX se výhodně používají kondenzační činidla. Obzvláště zde přicházejí v úvahu obvyklá kondenzační činidla, jako je karbodiimidy, například Ν,Ν'-diethylkarbodiimid, Ν,Ν'-dipropylkarbodiimid, Ν,Ν'-diizopropylkarbodiimid, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid a N-(3-dimethy!aminoizopropyl)-N'-ethylkarbodiimid, karbonylové sloučeniny, například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát a 2-terc.-butyl-5-methyl-izoxazoliumperchlorát, acylaminosloučeniny, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, anhydrid kyseliny propanfosfonové, izobutylchlorformiát nebo benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorfosfonát. Jako výhodný je možno uvést Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid a karbonyldiimidazol.
Jako báze pro variantu [C] jsou vhodné uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo organické báze, jako jsou trialkylaminy, například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo diizopropylethylamin, dále dimethylaminopyridin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5en (DBN). Výhodný je dimethylaminopyridin.
-5CZ 286065 B6
Báze se všeobecně používají v množství 0,01 mol až 1 mol, výhodně 0,05 mol až 0,1 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny vzorce IX.
Pomocné látky podle varianty [C] postupu se všeobecně používají v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny vzorce IX.
Jako anorganické báze podle varianty [C] se používají alkalické kovy nebo jejich hydridy. Výhodný je sodík a hydrid sodný. Anorganické báze podle způsobu [C] se používají všeobecně v množství 0,1 až 10 mol, výhodně 0,2 až 2 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny vzorce IV.
Reakční teploty při všech třech postupech se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí -20 °C až 200 °C, výhodně 0 °C až 110 °C.
Způsoby se mohou provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa), výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr látek, účastnících se reakce, libovolný. Všeobecně se však pracuje při molámím množství reaktantů.
Enantimemě čisté formy se mimo jiné získají tak, že se racemát dělí pomocí sloupcové chromatografie s chirální stacionární fází.
Reaktivní deriváty kyseliny vzorce IX jsou částečně známé nebo jsou nové a mohou se potom pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou známé.
Ylidenová sloučenina vzorce Vije nová a může se například vyrobit výše popsaným způsobem.
Ylidenová sloučenina vzorce VII je nová a může se například vyrobit způsobem [A] reakcí sloučeniny vzorce V s 2-chlor-3-kyanobenzaldehydem vzorce II.
Sloučeniny vzorců III, V, VI a VIII jsou o sobě známé.
2-chlor-3-kyanobenzaldehyd vzorce II je nový a může se například vyrobit tak, že se
2-chlor-3-kyanotoluen vzorce XI
ch3 nejprve převede bromací za přítomnosti katalyzátoru v inertních rozpouštědlech, pod ochrannou atmosférou inertního plynu a za ozáření na sloučeninu 2-chlor-3-kyanobenzalbromid vzorce XII
-6CZ 286065 B6
a ve druhém kroku se surový produkt smísí v alkoholickém roztoku se stříbrnou solí a nechá se zreagovat na aldehyd.
Jako rozpouštědla pro první krok této reakce jsou vhodné halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo tetrachlormethan, obzvláště výhodný je tetrachlormethan.
Jako bromační činidlo je vhodný N-bromsukcinimid nebo brom, obzvláště výhodný je Nbromsukcinimid.
Jako rozpouštědla pro druhý krok této reakce je vhodná voda a výše uvedené alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo izopropylalkohol a jejich směsi. Výhodný je ethylalkohol.
Jako katalyzátor je vhodný například azoizobutyronitril nebo bis-benzoylperoxid, výhodný je azoizobutyronitril.
Katalyzátor se obvykle používá v množství 0,0005 až 0,05 mol, výhodně 0,005 až 0,02 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny vzorce XI.
Bromace se provádí při teplotě v rozmezí 40 °C až teplota varu použitého rozpouštědla, výhodně se provádí za varu pod zpětným chladičem.
Převedení na aldehyd se provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až 100 °C, výhodně 40 °C až 70 °C.
Uvedené reakce se všeobecně provádějí při normálním tlaku. Je však ale také možné pracovat za tlaku sníženého nebo zvýšeného, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Jako stříbrné soli je možno uvést dusičnan stříbrný, uhličitan stříbrný nebo tetrafluoroborát stříbrný, výhodný je dusičnan stříbrný.
2-chlor-3-kyanotoluen vzorce XI je známý (CAS 15015-71-5).
2-chlor-3-kyanobenzalbromid vzorce XII je nový a může se vyrobit například jako je uvedeno výše.
Výše popsané způsoby výroby jsou zde uvedeny pouze pro ozřejmění. Výroby sloučeniny vzorce I a jejích enantiomerů není omezena pouze na tyto postupy, ale každá modifikace těchto postupů je stejným způsobem použitelná pro výrobu sloučeniny podle vynálezu.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a její čisté enantiomery se vyznačují nepředpokládatelným cenným spektrem účinku. Ovlivňují pozitivně učební výkonnost a výkon paměti, přičemž jejich výkon zvyšují účinek na krysách je demonstrován v typických učebních a paměťových pokusech, jako je vodní labyrint, Morris-labyrint, pasivní vyhýbání a reminis
-7CZ 286065 B6 cenční test v automatizovaných skinner-boxech. Vykazují antidepresivní potenciál, přičemž jejich účinnost dokládá plavací test u krys podle Porsolta.
Zkouška vazby
Afinita vazby k vazebným místům PN-200-110 v krysím mozku, popřípadě krysím srdcí, se stanovuje podle publikace Rampě D.R.., Mutledge, Janis R. A., Triggle D.J.: Can. Joum. Physiol. Pharmacol. 65, (1987) 1452.
Vodní labyrint
Staré krysy Wistar se dají na startovací pozici v plastikovém tanku, naplněném studenou vodou, který je rozdělen svislými přepážkami. Aby se zvířata dostala k žebříku, který jim umožní opouštění vody, musí okolo uvedených přepážek obeplavat. Doba, která je potřebná k nalezení východu a počet chyb během cesty se zaznamenává. Přitom se jako chyba definuje plavání do slepé uličky nebo plavání přes hraniční linii imaginárního čtverce, na které je tank rozdělen, ve směru od východu.
Krysy zůstávají až do nalezení východu, maximálně ale po dobu 300 sekund, v labyrintu. Potom se vyndají, usuší a pod infračervenou lampou se zahřejí. Potom se vrátí do svých klecí.
Při typickém experimentu se v předběžném testu zjistí dvě ekvivalentní skupiny zvířat (placebo, testovaná látka, vždy n = 15). Potom prodělají zvířata šest testovacích zkoušek, vždy dvě za den. Testovaná látka, popřípadě placebo, se podává vždy 30 minut před pokusem per os. Mírou účinku testovaných látek, zlepšujícího učenlivost a paměť ve srovnání s placebo, je zkrácení doby pro dosažení východu z labyrintu, snížení počtu chyb a zvětšení počtu zvířat, která převážně najdou východ.
Test plavání krys podle Porsolta
Během předběžného testu se mladé krysy dají od skleněného válce (40 cm výška, 20 cm průměr), který je do výšky 17 cm naplněn vodou o teplotě 25 °C. Po 20 minutách ve vodě se zvířata vyjmou a pod lampou se po dobu 30 minut zahřívají. V tomto předběžném testu zkoušejí všechny krysy z válce uniknout, dokud po asi 15 minutách nezůstanou imobilní („behavioral dispair“, rezignované chování). Za 24 hodin se začne s testovací zkouškou, při které se krysy stejně jako předchozí den dají do skleněného válce, avšak tentokrát pouze na 5 minut. Časové období, za které krysy v průběhu těchto 5 minut zůstanou imobilní, se zaznamená. Přitom se krysy pokládají za imobilní, když provádějí vzpřímeně ve vodě pouze ještě minimální pohyby, aby udržely hlavu nad vodou. Antidepresivní účinek testovaných látek se ukazuje v redukci doby imobility ve srovnání s hodnotami pro placebo.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a její čisté enantiomery převyšují známé dihydropyridiny ve svém účinku na učební výkonnost a výkon paměti. Tak zlepšuje (+)-izopropyl-(2methoxyethyl)—4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5—dikarboxylát ve zvířecím modelu vodního labyrintu (staré krysy) v rozmezí 0,1 až 1,0 mg/p.o. signifikantně přínos, zatímco nimodipin působí teprve při 15 mg/kg p.o.. Současně nezpůsobuje sloučenina podle vynálezu žádné snížení krevního tlaku, nebo způsobuje pouze podstatně slabší, než známé sloučeniny, jako je například nimodipin. Na zvířecím modelu normotenzivních krys snižuje nimodipin krevní tlak při 30 mg/kg p.o. přibližně třikrát silněji než (+) izopropyl-(2methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát. Stejný výsledek byl zjištěn na zvířecím modelu spontánně hypertenzivních krys (3 a 10 mg/kg p.o.). Je tedy možno u sloučeniny podle předloženého vynálezu počítat s vyšším specifickým CNS-účinkem při nepatrném (nežádoucím) účinku na srdeční a cévní systém.
-8CZ 286065 B6
Na základě svých farmakologických vlastností se může látka podle předloženého vynálezu a její čisté enantiomery použít pro výrobu léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, jako je například výskyt demence (Multiinfarktdemenz, MID, primárně degenerativní demence PDD, presenilní a senilní Alzheimerova choroba, HlV-demence a jiné formy demence), Parkinsonova nemoc nebo amyotrofická Lateralskleróza.
Dále jsou uvedené účinky látky vhodné pro ošetření poruch výkonu mozku ve stáří, mozkově organického psychosyndromu (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) a stářím způsobených poruch paměti (age associated memory impairment, AAMI).
Účinné látky podle předloženého vynálezu jsou cenné pro profylaxi a potírání následků poruch prokrvení mozku, jako jsou mozkové ischemie, případy mrtvice a sucharachnoidálního krvácení.
Dále jsou vhodné pro aplikaci při depresích a mániích. Jako další oblasti použití je možno uvést aplikaci při migrénách, neuropatiích, které jsou například způsobené metabolickými poruchami, jako je diabetes mellitus, traumaty, otravami, mikroorganismy nebo onemocněními autoimunitního systému, při onemocnění náruživostí a při příznacích odpírání.
Do předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují sloučeninu obecného vzorce I, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I jsou v těchto přípravcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět obvyklými způsoby podle známých metod, například za použití pomocné látky nebo látek a nosiče nebo nosičů.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 50 mg/kg, výhodně si 0,1 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Příklady provedení vynálezu
Dále uváděné hodnoty Rf byly zjištěny, pokud není uvedeno jinak, pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu (alufolie, Silikagel 60 F 254, Fa. E. Měrek.). Vizuální vyhodnocování skvrn substance se provádí pozorováním pod UV světlem a/nebo postříkáním 1% roztokem manganistanu draselného.
Flash-chromatografie se provádí na silikagelu 60, 0,040-0,064 mm, Fa. E. Měrek. Eluce gradientem rozpouštědla značí: počátek pomocí čisté, nepolární komponenty směsi rozpouštědel, do které se ve vzrůstající míře přidává polární komponenta pohyblivé fáze, dokud se požadovaný produkt neeluuje (DC-kontrola).
U všech produktů se nakonec rozpouštědlo oddestiluje při asi 13,33 Pa.
-9CZ 286065 B6
Výchozí sloučeniny
Příklad I
2-Methoxyethylester kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlor-3-kyano)-2-propenové
Ke 13,0 g (78,5 mmol) 2-chlor-3-kyanobenzaldehydu a 13,8 g (86 mmol) 2-methoxyethylesteru kyseliny acetoctové ve 130 ml izopropylalkoholu se přidá 0,5 ml piperidinu a 0,3 ml ledové kyseliny octové, rozpuštěné ve 4 ml izopropylalkoholu. Po míchání přes noc při teplotě 40 °C se reakční směs zahustí, získaný zbytek se vyjme do toluenu a filtruje se přes silikagel Kéo (rozpouštědlo: toluen/gradient ethylacetátu 1:0 až 10:1). Po odpaření se získá 16,3 g žlutavé olejovité kapaliny, která se bez dalšího čištění nechá dále reagovat.
Příklad II
2-Chlor-3-kyanobenzylbromid
100 g (0,66 mol) 2-chlor-3-kyanotoluenu (CAS 15013-71-5) se pod argonovou atmosférou rozpustí v 1,0 1 tetrachlormethanu a smísí se se 280 g (1,6 mol) N-bromsukcinimidu a 0,65 g azoizobutyronitrilu. Reakční směs se za silného míchání zahřeje k varu pod zpětným chladičem a přitom se ozařuje lampou (300 W, Osram, Ultra-VitaluxR). Po 21 hodinách a po 3 hodinách se přidá ještě vždy 50 g N-bromsukcinimidu a 0,5 g azoizobutyronitrilu. Reakce se ukončí po uplynutí celkem 60 hodin. Po ochlazení se odfiltruje nerozpustné součásti, sraženina se několikrát promyje tetrachlormethanem a vyhodí se. Po zahuštění filtrátu se takto získá 180 g v názvu uvedené sloučeniny jako surový produkt (obsahuje podle HPLC asi 2 % hmotnostní odpovídajícího benzylbromidu a 1,2 % hmotnostních odpovídajícího benzotribromidu.
-10CZ 286065 B6
Příklad ΠΙ
2-Chlor-3-kyanobenzaldehyd
Surový produkt sloučeniny z příkladu II se rozpustí v 1,5 litru 95% ethylalkoholu a roztok se zahřeje na teplotu 60 °C. Při této teplotě se k tomuto roztoku rychle přikape roztok 186 g (1,1 mol) dusičnanu stříbrného ve 380 ml vody, který byl smísen se 750 ml ethylalkoholu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny a potom se smísí s 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po ochlazení se stříbrné soli odfiltrují a získaný filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do methylenchloridu a přečisti se filtrací přes krátký sloupec silikagelu (pohyblivá fáze : dichlormethan). Po zahuštění frakcí produktu se získá 88g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 86 až 89 °C.
'H-NMR (CHCIj): δ = 7,55 ppm (t, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,20 (dd, 1H); 10,5 (s. 1H).
Výroba produktu
Příklad 1
Rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát
| 1 i | CN | |
| II | '''Cl | |
| (H3C)2-HC-O2CX | CO2-(CH2)2-OCH3 | |
| HeC | 11 1 1 H | XH, |
18,6 g (60,5 mmol) sloučeniny z příkladu I a 8,7 g (60,5 mmol) izopropylesteru kyseliny 2butenové ve 250 ml izopropylalkoholu se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po zakoncentrování se získá pevná látka, která se digeruje diethyletherem (18,1 g). Tato se ve 180 ml toluenu za zahřátí kvaru smísí se stejným množstvím cyklohexanu. Po ochlazení na teplotu místnosti se získají kiystaly, které se suší při teplotě 80 °C v horkovzdušné sušárně.
Výtěžek: 17,6 g (67 % teorie), teplota tání: 148 až 149 °C.
-11 CZ 286065 B6
Příklad 2 a 3 (+)-rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát (-)-rac-izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát
Čisté enantiomery sloučeniny z příkladu 1 se mohou získat chromatografií na chirálním sloupci (například ChiracelR OD-H, pohyblivá fáze 95 % n-heptan/5 % směsi 1 % voda a 0,2 % kyseliny trifluoroctové v ethylalkoholu).
Příklad 2 teplota tání: 138 až 140 °C. a20 D = +13,9 (c= 1,CHC13).
Příklad 3 teplota tání: 138 až 140 °C, a20 D = -12,l (c = 0,9, CHC13).
- 12CZ 286065 B6
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát jako racemát a jeho enantiomemí formy.
- 2. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tí m , že se [A] nechá reagovat 2-chlor-3-kyanobenzaldehyd vzorce IICHO (Π) nejprve s 2-methoxyethylesterem kyseliny acetoctové vzorce IIIH3C-CO-CH2-COO(CH2)2OCH3 (ΠΙ), popřípadě za izolace odpovídající ylidenové sloučeniny vzorce IVCH (IV)C-CO2-(CH2)2OCH3 co-ch3 a potom se nechá reagovat s propylesterem kyseliny acetoctové vzorce VCH3-CO-CH2-COO-CH(CH3)2 (V) a s amoniakem nebo amoniovou solí, nebo přímo z izopropylesterem kyseliny amino-2-butenové vzorce VIH,C (VI) vyrobitelným z amoniaku a sloučeniny vzorce V, v inertních rozpouštědlech, nebo se [B] nechá reagovat 2-chlor-3-kyanobenzaldehyd vzorce II nejprve se sloučeninou vzorce V, popřípadě za izolace ylidenové sloučeniny vzorce VII-13 CZ 286065 B6 (vn)C-CO2-CH(CH3)2 co-ch3 a v příštím kroku se nechá reagovat se sloučeninou vzorce III a s amoniakem nebo amoniovou solí nebo přímo s 2-methoxyethylesterem kyseliny amino-2-butenové vzorce VIII (VIII), vyrobitelným z amoniaku a sloučeniny vzorce III, v inertních rozpouštědlech, nebo se [C] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IX ve kterém značíA zbytek vzorce -CH(CH3)2 nebo -(CH2)2-OCH3, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze, s pomocnými látkami na aktivované deriváty karboxylových kyselin, které se popřípadě izolují, a potom s alkoholy obecného vzorce XE-OH (X), ve kterém značíE v závislosti na definování substituentu A buď skupinu -CH(CH3)2 nebo -(CH2)2-OCH3, popřípadě po převedení s anorganickou bází na alkoholát, a pro výrobu enantiomerů se nechají reagovat odpovídající opticky aktivní deriváty karboxylových kyselin s odpovídajícími alkoholy, nebo se racemát chromatografícky dělí na chirální stacionární fázi.- 14CZ 286065 B6
- 3. Léčivo, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
- 4. Izopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-
- 5 pyridin-3,5-dikarboxylát pro výrobu léčiv pro potírání neuronálních a cerebrálních onemocnění.5. Použití sloučenin podle nároku 1 při výrobě léčiv pro potírání neuronálních a cerebrálních onemocnění.
- 10 6. 2-Chlor-3-kyanobenzaldehyd jako meziprodukt pro výrobu izopropyl-(2-methoxyethyl)4-(2-chlor-3-kyanofenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylátu podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342194A DE4342194A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Halogen-phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| DE19944424677 DE4424677A1 (de) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ309394A3 CZ309394A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ286065B6 true CZ286065B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=25931956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19943093A CZ286065B6 (cs) | 1993-12-10 | 1994-12-08 | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-kyano-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dikarboxylát, způsob jeho výroby, léčiva tuto látku obsahující, použití této sloučeniny a 2-chlor-3-kyano-benzaldehyd jako meziprodukt při výrobě této sloučeniny |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665740A (cs) |
| EP (1) | EP0657430B1 (cs) |
| JP (1) | JP3751041B2 (cs) |
| KR (1) | KR100332325B1 (cs) |
| CN (2) | CN1056606C (cs) |
| AT (1) | ATE180774T1 (cs) |
| AU (1) | AU686976B2 (cs) |
| BG (1) | BG62487B1 (cs) |
| CA (1) | CA2137525C (cs) |
| CO (1) | CO4290426A1 (cs) |
| CU (1) | CU22713A3 (cs) |
| CZ (1) | CZ286065B6 (cs) |
| DE (1) | DE59408350D1 (cs) |
| DK (1) | DK0657430T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1831A1 (cs) |
| EE (1) | EE03192B1 (cs) |
| ES (1) | ES2132308T3 (cs) |
| FI (1) | FI105681B (cs) |
| GR (1) | GR3030436T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940967B1 (cs) |
| HU (1) | HU215593B (cs) |
| IL (1) | IL111922A (cs) |
| LV (1) | LV11321B (cs) |
| MA (1) | MA23392A1 (cs) |
| MY (1) | MY111976A (cs) |
| NO (1) | NO302362B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ270087A (cs) |
| PL (1) | PL179973B1 (cs) |
| RO (1) | RO115800B1 (cs) |
| SA (1) | SA95160078B1 (cs) |
| SK (1) | SK282399B6 (cs) |
| SV (1) | SV1994000072A (cs) |
| TN (1) | TNSN94127A1 (cs) |
| TW (1) | TW412529B (cs) |
| YU (1) | YU48920B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004292966A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-09 | Memory Pharmaceutical Corporation | Compositions and methods of treatment using L-type calcium channel blockers and cholinesterase inhibitors |
| WO2008058234A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical formulations for 1,4-dihyrdropyridine compounds having improved solubility |
| US11512052B2 (en) * | 2017-11-21 | 2022-11-29 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Dihydropyridines for the treatment of cognitive impairment or traumatic brain injury |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1963188A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3932646A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2815578C2 (de) * | 1978-04-11 | 1986-01-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3239273A1 (de) * | 1982-10-23 | 1984-04-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5137889A (en) * | 1983-12-02 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| DE3718398A1 (de) * | 1987-06-02 | 1988-12-22 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Neue kombinationspraeparate mit antidepressiver wirkung |
| US5114946A (en) * | 1987-06-12 | 1992-05-19 | American Cyanamid Company | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| DE3806277A1 (de) * | 1988-02-27 | 1989-09-07 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Verwendung von 1,4-dihydropyridin-derivaten |
| DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2671349B1 (fr) * | 1991-01-09 | 1993-04-23 | Lafon Labor | Nouveaux derives de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. |
| DE4125271A1 (de) * | 1991-07-31 | 1993-02-11 | Bayer Ag | Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester |
-
1994
- 1994-11-22 EE EE9400393A patent/EE03192B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 DK DK94118671T patent/DK0657430T3/da active
- 1994-11-28 ES ES94118671T patent/ES2132308T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 EP EP94118671A patent/EP0657430B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 AT AT94118671T patent/ATE180774T1/de active
- 1994-11-28 DE DE59408350T patent/DE59408350D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 HR HRP4424677.3A patent/HRP940967B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 CU CU13794A patent/CU22713A3/es unknown
- 1994-12-02 CO CO94055078A patent/CO4290426A1/es unknown
- 1994-12-02 US US08/348,436 patent/US5665740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 RO RO94-01950A patent/RO115800B1/ro unknown
- 1994-12-06 JP JP32981994A patent/JP3751041B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 DZ DZ940128A patent/DZ1831A1/fr active
- 1994-12-07 PL PL94306157A patent/PL179973B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 IL IL11192294A patent/IL111922A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 TN TNTNSN94127A patent/TNSN94127A1/fr unknown
- 1994-12-07 SK SK1516-94A patent/SK282399B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 CA CA002137525A patent/CA2137525C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 NZ NZ270087A patent/NZ270087A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 YU YU71794A patent/YU48920B/sh unknown
- 1994-12-08 SV SV1994000072A patent/SV1994000072A/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-08 FI FI945777A patent/FI105681B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 CZ CZ19943093A patent/CZ286065B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 AU AU80306/94A patent/AU686976B2/en not_active Ceased
- 1994-12-08 BG BG99249A patent/BG62487B1/bg unknown
- 1994-12-09 MY MYPI94003289A patent/MY111976A/en unknown
- 1994-12-09 CN CN94112892A patent/CN1056606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-09 LV LVP-94-242A patent/LV11321B/lv unknown
- 1994-12-09 KR KR1019940033434A patent/KR100332325B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-09 NO NO944787A patent/NO302362B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 HU HU9403551A patent/HU215593B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 MA MA23720A patent/MA23392A1/fr unknown
-
1995
- 1995-02-14 TW TW084101294A patent/TW412529B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-28 SA SA95160078A patent/SA95160078B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-09 GR GR990401523T patent/GR3030436T3/el unknown
- 1999-06-30 CN CN99108967A patent/CN1124258C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ233645A (en) | 3-(hetero)aryl-substituted-3,4 dehydropiperidine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| CZ309394A3 (en) | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)- -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate, process of its preparation, medicaments in which such compound is comprised, the use of the compound and 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde as intermediate in the preparation of this compound | |
| CA1070314A (en) | 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridine-dicarboxylic acid ester, several processes for its preparation and its use as a peripheral vasodilator | |
| HU181495B (en) | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives | |
| FI107920B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylisubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| US5502064A (en) | 4-heterocyclyl-substituted dihydropyridines | |
| AU710863B2 (en) | 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde | |
| US5272161A (en) | Indolesulphonamide-substituted dihydropyridines | |
| FR2647785A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrrolidone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US6001857A (en) | Heterocyclyl substituted dihydropyridines | |
| JPH0437834B2 (cs) | ||
| SK104595A3 (en) | Cyclohexadiene derivatives, method of their production, their use and medicaments containing these matters | |
| CA2137518A1 (en) | Dihydropyridines with substituted esters | |
| DE4424677A1 (de) | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylat | |
| DE4342194A1 (de) | Halogen-phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111208 |