PL179973B1 - [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4- dihydro-2,6-dimetylopirydyny i sposób wytwarzania [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylanu4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny PL PL PL PL PL PL - Google Patents
[3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4- dihydro-2,6-dimetylopirydyny i sposób wytwarzania [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylanu4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL179973B1 PL179973B1 PL94306157A PL30615794A PL179973B1 PL 179973 B1 PL179973 B1 PL 179973B1 PL 94306157 A PL94306157 A PL 94306157A PL 30615794 A PL30615794 A PL 30615794A PL 179973 B1 PL179973 B1 PL 179973B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- cyano
- chloro
- methoxyethyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
1. [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan 4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopi-r ydyny jako racemat i jego postacie enancjomeiyczne. 2. Sposób wytwarzania [3-izopropylo-5-(2-meto- ksyetylo)]-dikarboksylanu 4-(2-chloro-3-cyjano-feny- lo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny jako racematu i jego postaci enancjomerycznych, znamienny tym, ze 2-chloro-3-cyjano-benzaldehyd o wzorze 2 najpierw poddaje sie reakcji z estrem 2-metoksyetylowym kwa- su acetylooctowego o wzorze 3, ewentualnie wyodre- bniajac odpowiedni zwiazek ylidenowy o wzorze 4, który nastepnie w obojetnym rozpuszczalniku podda- je sie reakcji bezposrednio z estrem izopropylowym kwasu amino-2-butenowego o wzorze 6, wytwarza- nym z amoniaku i ze zwiazku o wzorze 5, oraz w przypa- dku wytwarzania enancjomeru, odpowiednia optycznie czynna pochodna kwasu karboksylowego poddaje sie re- akcji z odpowiednim alkoholem, albo racemat rozdziela sie chromatograficznie za pomoca chiralnej fazy nieru- chomej. W zó r 1 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania powyższego związku jako racematu lub jego postaci enancjomerycznych, polegający na tym, że 2-chloro-3-cyjano-benzaldehyd o wzorze 2 najpierw poddaje się reakcji z estrem 2-metoksyetylowym kwasu acetylooctowego o wzorze 3, ewentualnie wyodrębniając odpowiedni związek ylidenowy o wzorze 4, który następnie w obojętnym rozpuszczalniku poddaje się reakcji bezpośrednio z estrem izopropylowym kwasu amino-2-butenowego o wzorze 6, wytwarzanym z amoniaku i ze związku o wzorze 5, oraz w przypadku wytwarzania enancjomeru, odpowiednią optycznie czynną pochodną kwasu karbo179 973 ksylowego poddaje się reakcji z odpowiednim alkoholem, albo racemat rozdziela się chromatograficznie za pomocą chiralnej fazy nieruchomej.
Ponadto istnieją również inne sposoby wytwarzania powyższych związków, które nie wchodzą w zakres wynalazku i opisane są w niniejszym opisie dla podania pełnej informacji o możliwościach wytwarzania związków według wynalazku.
Są to mianowicie sposoby, polegające na tym, że:
A) 2-chloro-3-cyjano-benzaldehyd o wzorze 2 najpierw poddaje się reakcji z estrem 2-metoksyetylowym kwasu acetylooctowego o wzorze 3, ewentualnie wyodrębniając odpowiedni związek ylidenowy o wzorze 4, a następnie w obojętnym rozpuszczalniku poddaje się reakcji z estrem izopropylowym kwasu acetylooctowego o wzorze 5 i z amoniakiem lub z solą amonową bądź
B) 2-chloro-3-cyjano-benzaldehyd o wzorze 2 najpierw poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, ewentualnie wyodrębniając związek ylidenowy o wzorze 7, i na następnym etapie w obojętnym rozpuszczalniku poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3 i z amoniakiem lub z solą amonową albo bezpośrednio z estrem 2-metoksyetylowym kwasu amino-2-butenowego o wzorze 8, wytwarzanym z amoniaku i ze związku o wzorze 3, bądź też
C) związek o ogólnym wzorze 9, w którym A oznacza resztę o wzorze -CH(CH3)2 lub -(CH2)2-OCH3, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, poddaje się reakcji ze środkiem pomocniczym uzyskując aktywowaną pochodną kwasu karboksylowego, którą ewentualnie wyodrębnia się, a następnie poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze 10,w którym E w zależności od znaczenia podstawnika A oznacza grupę -CH/CH^b lub -(CłE^-OCl 1,, ewentualnie po przeprowadzeniu alkoholu o wzorze 10 w alkoholan za pomocą zasady nieorganicznej, oraz, w celu wytworzenia enancjomeru, odpowiednią optycznie czynną pochodną kwasu karboksylowego poddaje się reakcji z odpowiednim alkoholem, albo racemat rozdziela się chromatograficznie za pomocą chiralnej fazy nieruchomej.
Sposób według wynalazku można przykładowo zilustrować schematem 1 A.
Inne sposoby, a mianowicie sposoby B i C zilustrowane są, odpowiednio, schematem 1B i 1C.
Jako rozpuszczalniki w sposobie według wynalazku i w sposobach A i B nadają się wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, nie ulegające przemianie w warunkach reakcji. Do grupy korzystnych rozpuszczalników należą alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, albo etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub eter dimetylowy glikolu dietylowego, albo acetonitryl, albo amidy, takie jak heksametylotriamid kwasu fosforowego lub dimetyloformamid, albo kwas octowy, albo chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu lub czterochlorek węgla, albo węglowodory, takie jak benzen lub toluen. Można też stosować mieszaninę wspomnianych rozpuszczalników Zwłaszcza korzystne rozpuszczalniki stanowią: izopropanol, tetrahydrofuran, metanol, dioksan i dimetyloformamid. Jako rozpuszczalniki w wariancie C nadają się wyżej wymienione rozpuszczalniki z wyjątkiem alkoholi i kwasu octowego.
Jako zasady w sposobie według wynalazku i w sposobach A i B korzystnie nadająsię cykliczne aminy, takie jak na przykład piperydyna, tri- i di-Cj-Ch-alkiloaminy, na przykład dietyloamina i trietyloamina, albo pirydyna, albo dimetyloaminopirydyna; zwłaszcza korzystna jest piperydyna, dimetyloaminopirydyna i pirydyna.
Jako środki pomocnicze do aktywowania kwasu karboksylowego o wzorze 9 w sposobie C korzystnie wprowadza się środki kondensujące. Korzystne są tutaj typowe środki kondensujące, takie jak karbodiimidy, np. N,N'-dietylo-, N,N'-dipropylo-, N,N'-diizopropylo- i N,N'-cykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek N-(3-dimetyloaminoizopropylo)-N'-etylokarbodiimidu, albo związki karbonylowe, takie jak karbonylodiimidazol, albo związki 1,2-oksazoliowe, takie jak
3-sulfonian 2-etylo-5-fenylo-1,2-oksazoliowy lub nadchloran 2-tert.butylo-5-metyloizoksazoliowy, albo związki acyloaminowe, takiejak 2-etoksy-1 -etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinolina, albo bezwodnik kwasu propanofosfonowego, albo chloromrówczan izobutylu, albo heksafluorofosfonian benzotriazoliloksy-tris dimetyloaminofosfoniowy. Zwłaszcza korzystny środek pomocniczy stanowi N,N'-dicykloheksylokarbodiimid i karbonylodiimidazol.
179 973
Jako zasady w sposobie C nadają się węglany metali alkalicznych, takie jak na przykład węglan sodu lub węglan potasu, albo zasady organiczne, takie jak trialkiloaminy, np. trietyloamina, N-etylomorfolina, N-metylopiperydyna lub diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), albo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN). Korzystną zasadę stanowi dimetyloaminopirydyna. Zasadę stosuje się na ogół w ilości 0,01-1 mola, korzystnie 0,05-0,2 mola w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze 9.
Zgodnie ze sposobem C środek pomocniczy stosuje się na ogół w ilości 1-3 mole, korzystnie 1-1,5 mola w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze 9.
Jako nieorganiczną zasadę wprowadza się w sposobie C metal alkaliczny lub jego wodorek. Korzystny jest tu sód lub wodorek sodu. Zgodnie ze sposobem C, zasadę nieorganiczną stosuje się na ogół w ilości 0,1-10 moli, korzystnie 0,2-2 mole w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze 9.
Temperatura reakcji w sposobie według wynalazku i w sposobach A, B i C może zmieniać się w szerokim zakresie. Na ogół stosuje się temperaturę od -20°C do 200°C, korzystnie od 0°C do 110°C.
Sposób postępowania według wynalazku można realizować pod ciśnieniem atmosferycznym, zwiększonym lub zmniejszonym (na przykład w zakresie 0,05-0,5 MPa); korzystnej est ciśnienie atmosferyczne.
W sposobie według wynalazku stosuje się dowolny stosunek reagentów, na ogół jednak wprowadza się równomolowe ich ilości.
Ponadto, otrzymuje się czyste enancjomery na przykład w taki sposób, że rozdziela się racemat za pomocą kolumn chromatograficznych z chiralną. fazą nieruchomą.
Reaktywne pochodne kwasów o ogólnym wzorze 9 sąpo części znane, po części zaś nowe, i można je otrzymać w typowy sposób.
Związki o ogólnym wzorze 10 są znane.
Związek ylidenowy o wzorze 4 jest nowy i można go na przykład wytworzyć w wyżej opisany sposób.
Związek ylidenowy o wzorze 7 jest nowy i można go na przykład wytworzyć w sposób opisany w wariancie A, na drodze reakcji związku o wzorze 5 z 2-chloro-3-cyjano-benzaldehydem o wzorze 2.
Związki o wzorach 3, 5, 6 i 8 sąjako takie znane.
2-chloro-3-cyjano-benzaldehyd o wzorze 2 jest związkiem nowym i można go na przykład wytworzyć w taki sposób, że 2-chloro-3-cyjano-toluen o wzorze 11 najpierw w wyniku bromowania w obecności katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku w atmosferze gazu ochronnego i w warunkach napromieniania przeprowadza się w bromek 2-chloro-3-cyjano-benzalu o wzorze 12 i na drugim etapie surowy produkt zadaje się w roztworze alkoholowym solą srebrową i przeprowadza w aldehyd.
Jako rozpuszczalnik na pierwszym etapie tego procesu korzystnie nadaje się wspomniany powyżej chlorowcowęglowodór, taki jak dichlorometan lub czterochlorek węgla, zwłaszcza korzystny jest czterochlorek węgla.
Jako środek bromujący korzystnie nadaje się N-bromosukcynoimid lub brom, zwłaszcza korzystny jest N-bromostikcynoimid.
Jako rozpuszczalnik na drugim etapie procesu nadaje się woda albo wyżej wspomniany alkohol, taki jak na przykład metanol, etanol, propanol lub izopropanol, bądź też ich mieszanina, korzystny jest etanol.
Jako katalizator nadaje się na przykład azaizobutyronitryl lub nadtlenek dibenzoilu, korzystny jest azoizobutyronitryl. Katalizator wprowadza się na ogół w ilości 0,0005-0,05 mola, korzystnie 0,005-0,02 mola w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze 11. N-bromosukcynoimid stosuje się w ilości 2-5 moli, korzystnie 2,2-3 mole w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze 11.
Reakcję bromowania prowadzi się w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze wrzenia. Przemianę w aldehyd realizuje się w temperaturze 20-100°C, korzystnie 40-70°C.
179 973
Cały proces prowadzi się z reguły pod ciśnieniem atmosferycznym, można też jednak stosować ciśnienie zwiększone lub zmniejszone (na przykład w zakresie 0,05-0,5 MPa).
Jako sól srebrowa nadaje się na ogół sól taka, jak azotan srebra, węglan srebra lub tetrafluoroboran srebra, korzystny jest azotan srebra.
2-Chloro-3-cyjano-toluen o wzorze 11 jest znany (CAS 15015-71-5).
Bromek 2-chloro-3-cyjano-benzalu o wzorze 12 jest związkiem nowym i można go na przykład wytworzyć w powyżej opisany sposób.
Przedstawione powyżej sposoby wytwarzania zostały podane wyłącznie dla objaśnienia. Wytwarzanie związku o ogólnym wzorze 1 i jego enancjomerów nie jest ograniczone przez te sposoby, a do wytworzenia związku według wynalazku może w równej mierze posłużyć każda modyfikacja tych sposobów, jak również typowa metoda alternatywna.
Stwierdzono, że związek według wynalazku i jego czyste enancjomery charakteryzują się cennym zakresem oddziaływania farmakologicznego. Wywierają one dodatni wpływ na zdolność uczenia się i pamięć, na co wskazuje ich polepszające sprawność działanie ustalone w typowych testach oceny zdolności uczenia się i pamięci, takich jak labirynt wodny, próby pasywnego unikania lub test reminescencyjny w zautomatyzowanych komorach Skinnera. Wykazują one działanie antydepresyjne, czego dowodzi ich skuteczność w teście pływania szczurów według Porsolta.
Próba wiązalności
Powinowactwo wiązalności w stosunku do PN 200-110 miejsc wiązalności w mózgu szczura lub w sercu szczura określa się według D.R. Rampę, A. Mutledge, R.A. Janis i D.J. Triggle: Can. Journ. Physiol. Pharmacol. 65 (1987), 1452.
Labirynt wodny
Na początku doświadczenia stare szczury rasy Wistar umieszcza się w zbiorniku z tworzywa sztucznego, wypełnionym zimnąwodą i podzielonym pionowymi przegrodami. Aby trafić do drabinki, umożliwiającej zwierzętom wyjście z wody, muszą one opłynąć te przegrody. Odnotowuje się czas potrzebny do odnalezienia wyjścia oraz liczbę popełnionych po drodze błędów. Za błąd uważa się przy tym wpłynięcie w ślepąuliczkę lub przepłynięcie granicy urojonego kwadratu, na jakie został podzielony zbiornik, w kierunku przeciwnym do wyjścia. Szczury pozostają w labiryncie aż do chwili znalezienia wyjścia, jednak nie dłużej niż 300 sekund. Następnie wyciąga się je stamtąd, osusza i ogrzewa promiennikiem podczerwieni, po czym wracają one do własnej klatki.
W typowym doświadczeniu biorą udział dwie równe ilościowo grupy zwierząt, wybrane na podstawie testu wstępnego: jednej podaje się placebo, drugiej - testowaną substancję. Każda z tych grup liczy po 15 osobników. Zwierzęta przechodzą 6 testów, po dwa dziennie. Na 30 minut przed testem zwierzętom podaje się doustnie placebo względnie testowaną substancję. Miarę polepszającego sprawność uczenia się i pamięci działania testowanej substancji w stosunku do placebo stanowi skrócenie czasu potrzebnego do odnalezienia wyjścia, zmniejszenie liczby błędów i zwiększenie liczby zwierząt w ogóle zdolnych do odnalezienia wyjścia.
Test pływania szczurów według Porsolta
Podczas próby wstępnej umieszcza się młode szczury w cylindrze szklanym (wysokość 40 cm, średnica 20 cm), wypełnionym do wysokości 17 cm wodą o temperaturze 25°C. Po upływie 20 minut wydobywa się zwierzęta z wody i ogrzewa je lampą przez 30 minut. Podczas tej próby wstępnej wszystkie szczury próbują umknąć z cylindra aż do chwili, gdy nieruchomieją one po upływie około 15 minut (zachowanie się w stanie rozpaczy, rezygnacja). Następnie, po upływie 24 godzin, rozpoczyna się test, w trakcie którego, podobniejak poprzedniego dnia, szczury umieszcza się w cylindrze szklanym, jednak tym razem tylko na 5 minut. Odnotowuje się czas, w jakim szczury nieruchomieją w trakcie tego 5-minutowego testu. Za nieruchome uważa się przy tym szczury, które, zachowując w wodzie prostą postawę, wykonują jedynie minimalne ruchy, aby utrzymać łeb nad poziomem wody. Antydepresyjne działanie testowanej substancji ujawnia się skróceniem czasu unieruchomienia w porównaniu z placebo.
179 973
Związek według wynalazku i jego czyste enancjomery przewyższają znane dihydropirydyny pod względem skuteczności wpływu na zdolność uczenia się i na pamięć. Talk więc w próbie labiryntu wodnego (stare szczury) (+)[3-izopropyło-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan 4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny polepsza w istotny sposób zdolność uczenia już w dawce 0,1 -1,0 mg/kg doustnie, podczas gdy nimodypina działa dopiero w dawce 15 mg/kg doustnie. Jednocześnie związek według wynalazku wykazuje znacznie mniejsze bądź żadne działanie polegające na zmniejszeniu ciśnienia krwi, w porównaniu ze znanymi związkami, takimijak na przykład nimodypina. W teście na zwierzętach ze szczurami o normalnym ciśnieniu nimodypina podana doustnie w dawce 30 mg/kg powoduje około trzykrotnie większy spadek ciśnienia krwi niż (+)[3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan 4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny. Podobne zjawisko występuje w teście na zwierzętach ze szczurami o samorzutnie podwyższonym ciśnieniu (dawki 3 i 10 mg/kg doustnie). Z tego względu w przypadku związku według wynalazku o silnym specyficznym działaniu na ośrodkowy układ nerwowy można się liczyć z mniejszym - niepożądanym - wpływem na układ krążenia wieńcowego.
Ze względu na swoje właściwości farmakologiczne, związek według wynalazku i jego czyste enancjomery można stosować do wytwarzania leków zwalczających choroby prowadzące do zwyrodnienia ośrodkowego układu nerwowego, związanych na przykład z demencją (demencja wielozawałowa - MID, pierwotna demencja zwyrodnieniowa PDD, przedstarcza i starcza choroba Alzheimera, demencja na tle HIV oraz inne postacie demencji), i takich, jak choroba Parkinsona lub stwardnienie zanikowe boczne rdzenia. Nadają się one również do leczenia starczych zakłóceń czynności mózgu, mózgowego zespołu psychoorganicznego (HOPS) i wywołanych podeszłym wiekiem zakłóceń pamięci (AAMT).
Stanowią one cenne substancje czynne w profilaktyce i zwalczaniu następstw takich zaburzeń dopływu krwi do mózgu, jak niedokrwienie mózgu, udar mózgu i krwotok podpajęczynówkowy. Nadają się one do leczenia depresji i psychoz. Dalsze kierunki ich zastosowania to leczenie migreny, neuropatii, spowodowanej na przykład przez choroby na tle metabolicznym, takie jak cukrzyca, przez urazy, zatrucia, drobnoustroje lub samouodpornienie, leczenie chorób wywołanych narkomanią i objawów spowodowanych odstawieniem narkotyków.
Związki według wynalazku przeprowadza się w preparaty farmaceutyczne zawierające obok obojętnych nietoksycznych farmaceutycznie odpowiednich środków pomocniczych i nośników - związek o wzorze 1. Stężenie substancji czynnej o wzorze 1 w takich preparatach powinno wynosić 0,1-99,5% wagowych w przeliczeniu na całą mieszaninę. Oprócz substancji czynnej o wzorze 1 preparaty farmaceutyczne mogą zawierać też inne farmaceutyczne substancje czynne.
Wspomniane powyżej preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w typowy sposób znanymi metodami, na przykład z zastosowaniemjednego lub większej liczby środka pomocniczego albo nośnika.
W celu osiągnięcia pożądanych wyników korzystne jest na ogół podawanie substancji czynnej o wzorze 1 w łącznej ilości wynoszącej w ciągu 24 godzin od około 0,01 mg do około 50 mg na kilogram masy ciała, zwłaszcza zaś w łącznej ilości od około 0,1 mg do 10 mg na kilogram masy ciała, ewentualnie w postaci kilku pojedynczych dawek. Może też jednak okazać się pożądane odstąpienie od powyższych ilości, a to w zależności od rodzaju i masy ciała leczonego osobnika, od indywidualnej reakcji na lek, od rodzaju i stopnia ciężkości choroby, od rodzaju preparatu i sposobu jego podawania, jak również od częstotliwości i czasu podawania leku.
Wartości Rf, w przypadku braku specjalnego omówienia, oznacza się metodą chromatografii cienkowarstwowej z zastosowaniem żelu krzemionkowego (folia aluminiowa, żel krzemionkowy 60 F 254 firmy E. Merck). Plamę substancji wywołuje się na drodze potraktowania światłem UV i/lub spryskania 1% roztworem nadmanganianu potasu lub roztworem kwasu molibdenowofosforowego. Chromatografię równowagową prowadzi się z zastosowaniem żelu krzemionkowego 60 o uziarnieniu 0,040-0,064 mm, firmy E. Merck. Eluowanie z gradientem rozpuszczalnika oznacza następującą metodę postępowania: do używanego na początku czystego niepolarnego składnika mieszaniny rozpuszczalników wprowadza się coraz większy udział polarnego składnika eluującego, aż do chwili, gdy następuje eluowanie pożądanego związku
179 973 (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej). W przypadku wszystkich związków oddestylowuje się rozpuszczalnik w warunkach końcowego ciśnienia około 13 Pa.
Związki wyjściowe
Przykład I
Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2-acetylo-3-(2-chloro-3-cyjano)-2-propenowego (związek o wzorze 4)
Do mieszaniny 13,0 g (78,5 mmoli) 2-chloro-3-cyjano-benzaldehydu i 13,8 g (86 mmoli) estru 2-metoksyetylowego kwasu acetylooctowego w 130 ml izopropanolu dodaje się roztwór 0,5 ml piperydyny i 0,3 ml lodowatego kwasu octowego w 4 ml izopropanolu. Całość miesza się przez noc w temperaturze 40°C, zatęża, roztwarza w toluenie, sączy przez żel krzemionkowy K60 (rozpuszczalnik - toluen/octan etylu, gradient od 1:0 do 10:1) i odparowuje. Otrzymuje się 16,3 g żółtawego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Przykład II
Bromek 2-chloro-3-cyjano-benzalu (związek o wzorze 12)
Rozpuszcza się w atmosferze argonu 100 g (0,66 mola) 2-chloro-3-cyjano-toluenu (CAS 15013-71-5) w 1,01 czterochlorku węgla i do roztworu wprowadza się 280 g (1,6 mola) N-bromosukcynoimidu oraz 0,65 g azoizobutyronitrylu. Całość, energicznie mieszając, ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotnąi naświetla przy tym za pomocą lampy (300 W, Osram Ultra-Vitalux R). Po upływie 21 godzin i 36 godzin wprowadza się nowe porcje po 50 g N-bromosukcynoimidu i 0,5 g azoizobutyronitrylu. Po upływie łącznie 60 godzin reakcję kończy się, chłodząc mieszaninę reakcyjną i odsączając nierozpuszczalny osad. Osad ten przemywa się kilkakrotnie czterochlorkiem węgla i odrzuca. Przesącz zatęża się, otrzymując 180 g wymienionego w tytule związku w postaci surowego produktu, który według danych cieczowej chromatografii ciśnieniowej zawiera około 2% odpowiedniego bromku benzylu i 1,2% odpowiedniego tribromku benzylidenu.
Przykład III
2-Chloro-3-cyjano-benzaldehyd (związek o wzorze 2)
Rozpuszcza się surowy produkt z przykładu II w 1,5 l 95% etanolu i roztwór ogrzewa do temperatury 60°C. W tej temperaturze szybko wkrapla się roztwór 186 g (1,1 mola) azotanu srebra w 380 ml wody, zawierający dodatkowo 750 ml etanolu. Po zakończeniu wkraplania miesza się jeszcze całość w ciągu 1 godziny i wprowadza 50 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Układ chłodzi się, odsącza sól srebrową i zatęża przesącz. Pozostałość roztwarza się w chlorku metylenu i oczyszcza na drodze filtracji przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym (środek eluujący:dichlorometan). Frakcje, zawierające produkt zatęża się, otrzymując 88 g (81% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku o temperaturze topnienia (Tt) 86-89°C.
'H-NMR (CHCl3): δ = 7,55 ppm (t, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,20 (dd 1H); 10,5 (s 1H).
Substancje czynne
Przykład IV rac-[3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan 4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny (związek o wzorze 1)
W 250 ml izopropanolu ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną 18,6 g (60,5 mmoli) związku z przykładu I, i 8,7 g (60,5 mmoli) estru izopropylowego kwasu amino-2-butenowego. Całość zatęża się, otrzymując substancję stałą, którą ekstrahuje się na ciepło eterem dietylowym (18,1 g), a następnie, ogrzewając do wrzenia w 180 ml toluenu, zadaje taką samą ilością cykloheksanu. Układ chłodzi się do temperatury pokojowej, otrzymując kryształy, które suszy się w temperaturze 80°C w suszarce z obiegiem powietrza. Otrzymuje się
17,6 g (67% wydajności teoretycznej) związku o Tt = 148-149°C.
Przykład V (+)-rac-[3-i:zpropyll>5-(2-metoksyeeylo)]-diikffbołksylui4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4- dihydro-2,6-dimetylopirydyny (związek o wzorze 1)
179 973
Czysty enancjomer związku z przykładu IV można otrzymać metodą chromatograficzną z zastosowaniem kolumny z wypełnieniem chiralnym (na przykład ChiracelR OD-H, środek eluujący złożony z 95% n-heptanu i 5% mieszaniny, zawierającej 1% wody i 0,2% kwasu trifluorooctowego w etanolu); Tt. = 138-140°C, c?0D= +13,9 (c =1, CHC13).
Przykład VI (-)-rac-[3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan 4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-l,4dihydro-2,6-dimety!opirydyny (związek o wzorze 1)
Czysty enancjomer związku z przykładu IV można otrzymać w sposób identyczny, jak w przykładzie V; Tt = 138-140°C, a20^ -12,1 (c =0,9, CHC13).
179 973
CHO
Wzór 2
H3C-CO-CH2-CO2(CH2)2OCH3
Wzór 3
179 973
ch (J-CO2-(CH2)2OCH3 co-ch3 Wzór 4 ch3-co-ch2-co2-ch(ch3)2
Wzór 5 h3c^ch-co2-ch(ch3)2 nh2
Wzór 6
ch ę-CO2-CH(CH3)2 co-ch3
Wzór 7 H3C CH-CO^iC^^-OCh^ nh2
Wzór 9
179 973
Ε-ΟΗ Wzór 10
Wzór 12
ΠΓ * H3C-CO-CH2-CO2-(CH2)2_0CH3 CHOCI piperydyna kwas octowy
H3C-ę=CH-CO2-CH(CH3)2
ŃH2
H3C-OC-C-CO2-(CH2)2-OCH3
-> H3CO-(CH2)2-O2C
SCHEMAT 1A H3C
179 973
H3C-C<H-CO2-(CH2)2-OCH3
NH2
CN +
ę-CO2-CH(CH3)2 co-ch3 (ch3)2-hc-o2c h3c
CO2-(CH2)2-OCH3 ch3
SCHEMAT 1B
| /CN | ||
| H3C0-(CH2)2-02C. | + | HO-CHI CH3)2 |
| h3cAn\h3 | ||
| H | CN | |
| ^Cl | ||
| -> H3CO-(CH72-O2C> | Ίι | reO2-CH(CH3)2 |
| h3c' | ^N' 1 H | ch3 |
| SCHEMAT | 1C |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (2)
1. [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan 4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny jako racemat i jego postacie enancjomeryczne.
2. Sposób wytwarzania [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylanu 4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny jako racematu i jego postaci enancjomerycznych, znamienny tym, że 2-chloro-3-cyjano-benzaldehyd o wzorze 2 najpierw poddaje się reakcji z estrem 2-metoksyetylowym kwasu acetylooctowego o wzorze 3, ewentualnie wyodrębniając odpowiedni związek ylidenowy o wzorze 4, który następnie w obojętnym rozpuszczalniku poddaje się reakcji bezpośrednio z estrem izopropylowym kwasu amino-2-butenowego o wzorze 6, wytwarzanym z amoniaku i ze związku o wzorze 5, oraz w przypadku wytwarzania enancjomeru, odpowiednią optycznie czynną pochodną kwasu karboksylowego poddaje się reakcji z odpowiednim alkoholem, albo racemat rozdziela się chromatograficznie za pomocą chiralnej fazy nieruchomej.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego związku, stanowiącego racemiczny [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan 4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny oraz jego czystych enancjomerów oraz sposobu ich wytwarzania. Związki te stosuje się do wytwarzania leków, stosowanych zwłaszcza w leczeniu chorób mózgu i układu nerwowego.
Wiadomo, że niektóre 1,4-dihydropirydyny, jak na przykład nimodypina, charakteryzują się oddziaływaniem na mózg (porównaj DOS nr 28 15 578). Pochodne dihydropirydyny, zawierające w położeniu 4 pierścień fenylowy, ewentualnie podstawiony chlorowcem i/lub grupą cyjanową, zostały już także opisane w postaci ogólnych definicji oraz po części jako określone związki indywidualne (porównaj DOS nr 19 63 188 i 21 17573 oraz europejski opis patentowy nr 0 26 317). W odniesieniu do żadnej znanej dotychczas dihydropirydyny nie została jednak specjalnie wymieniona reszta 2-chloro-3-cyjano-fenylowa w położeniu 4. Ten specyficzny podstawnik występujący w położeniu 4, wprowadzany poprzez również nowy związek, jaki jest 2-chloro-3-cyjano-benzaldehyd, na drodze odpowiedniej reakcji zamknięcia pierścienia, stanowi istotny element niniejszego wynalazku.
Niniejszy wynalazek dotyczy związku, stanowiącego racemiczny [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan 4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny o wzorze 1 oraz jego enancjomerów.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342194A DE4342194A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Halogen-phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| DE19944424677 DE4424677A1 (de) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL306157A1 PL306157A1 (en) | 1995-06-12 |
| PL179973B1 true PL179973B1 (pl) | 2000-11-30 |
Family
ID=25931956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94306157A PL179973B1 (pl) | 1993-12-10 | 1994-12-07 | [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4- dihydro-2,6-dimetylopirydyny i sposób wytwarzania [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylanu4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny PL PL PL PL PL PL |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665740A (pl) |
| EP (1) | EP0657430B1 (pl) |
| JP (1) | JP3751041B2 (pl) |
| KR (1) | KR100332325B1 (pl) |
| CN (2) | CN1056606C (pl) |
| AT (1) | ATE180774T1 (pl) |
| AU (1) | AU686976B2 (pl) |
| BG (1) | BG62487B1 (pl) |
| CA (1) | CA2137525C (pl) |
| CO (1) | CO4290426A1 (pl) |
| CU (1) | CU22713A3 (pl) |
| CZ (1) | CZ286065B6 (pl) |
| DE (1) | DE59408350D1 (pl) |
| DK (1) | DK0657430T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ1831A1 (pl) |
| EE (1) | EE03192B1 (pl) |
| ES (1) | ES2132308T3 (pl) |
| FI (1) | FI105681B (pl) |
| GR (1) | GR3030436T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940967B1 (pl) |
| HU (1) | HU215593B (pl) |
| IL (1) | IL111922A (pl) |
| LV (1) | LV11321B (pl) |
| MA (1) | MA23392A1 (pl) |
| MY (1) | MY111976A (pl) |
| NO (1) | NO302362B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ270087A (pl) |
| PL (1) | PL179973B1 (pl) |
| RO (1) | RO115800B1 (pl) |
| SA (1) | SA95160078B1 (pl) |
| SK (1) | SK282399B6 (pl) |
| SV (1) | SV1994000072A (pl) |
| TN (1) | TNSN94127A1 (pl) |
| TW (1) | TW412529B (pl) |
| YU (1) | YU48920B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2546395A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-09 | Memory Pharmaceutical Corporation | Compositions and methods of treatment using l-type calcium channel blockers and cholinesterase inhibitors |
| WO2008058234A2 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical formulations for 1,4-dihyrdropyridine compounds having improved solubility |
| US11512052B2 (en) * | 2017-11-21 | 2022-11-29 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Dihydropyridines for the treatment of cognitive impairment or traumatic brain injury |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1963188A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate |
| US3932646A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate |
| DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2815578C2 (de) * | 1978-04-11 | 1986-01-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3239273A1 (de) * | 1982-10-23 | 1984-04-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5137889A (en) * | 1983-12-02 | 1992-08-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same |
| DE3718398A1 (de) * | 1987-06-02 | 1988-12-22 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Neue kombinationspraeparate mit antidepressiver wirkung |
| US5114946A (en) * | 1987-06-12 | 1992-05-19 | American Cyanamid Company | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| DE3806277A1 (de) * | 1988-02-27 | 1989-09-07 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Verwendung von 1,4-dihydropyridin-derivaten |
| DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2671349B1 (fr) * | 1991-01-09 | 1993-04-23 | Lafon Labor | Nouveaux derives de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. |
| DE4125271A1 (de) * | 1991-07-31 | 1993-02-11 | Bayer Ag | Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester |
-
1994
- 1994-11-22 EE EE9400393A patent/EE03192B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 AT AT94118671T patent/ATE180774T1/de active
- 1994-11-28 EP EP94118671A patent/EP0657430B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 DE DE59408350T patent/DE59408350D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 ES ES94118671T patent/ES2132308T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 DK DK94118671T patent/DK0657430T3/da active
- 1994-12-01 HR HRP4424677.3A patent/HRP940967B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 CU CU13794A patent/CU22713A3/es unknown
- 1994-12-02 US US08/348,436 patent/US5665740A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 CO CO94055078A patent/CO4290426A1/es unknown
- 1994-12-06 JP JP32981994A patent/JP3751041B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 RO RO94-01950A patent/RO115800B1/ro unknown
- 1994-12-07 PL PL94306157A patent/PL179973B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 SK SK1516-94A patent/SK282399B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 TN TNTNSN94127A patent/TNSN94127A1/fr unknown
- 1994-12-07 CA CA002137525A patent/CA2137525C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 DZ DZ940128A patent/DZ1831A1/fr active
- 1994-12-07 IL IL11192294A patent/IL111922A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 NZ NZ270087A patent/NZ270087A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 SV SV1994000072A patent/SV1994000072A/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-08 CZ CZ19943093A patent/CZ286065B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 BG BG99249A patent/BG62487B1/bg unknown
- 1994-12-08 YU YU71794A patent/YU48920B/sh unknown
- 1994-12-08 AU AU80306/94A patent/AU686976B2/en not_active Ceased
- 1994-12-08 FI FI945777A patent/FI105681B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 NO NO944787A patent/NO302362B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 LV LVP-94-242A patent/LV11321B/lv unknown
- 1994-12-09 CN CN94112892A patent/CN1056606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-09 HU HU9403551A patent/HU215593B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 MA MA23720A patent/MA23392A1/fr unknown
- 1994-12-09 KR KR1019940033434A patent/KR100332325B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-09 MY MYPI94003289A patent/MY111976A/en unknown
-
1995
- 1995-02-14 TW TW084101294A patent/TW412529B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-28 SA SA95160078A patent/SA95160078B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-09 GR GR990401523T patent/GR3030436T3/el unknown
- 1999-06-30 CN CN99108967A patent/CN1124258C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI110940B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NZ233645A (en) | 3-(hetero)aryl-substituted-3,4 dehydropiperidine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| JPS61167688A (ja) | ピリドピリミジン類 | |
| PL179973B1 (pl) | [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylan4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4- dihydro-2,6-dimetylopirydyny i sposób wytwarzania [3-izopropylo-5-(2-metoksyetylo)]-dikarboksylanu4-(2-chloro-3-cyjano-fenylo)-1,4-dihydro-2,6-dimetylopirydyny PL PL PL PL PL PL | |
| US5180746A (en) | Aralkylamine compounds | |
| DD239794A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-derivaten | |
| JP2725378B2 (ja) | カルバミド酸エステル誘導体 | |
| JPH05194395A (ja) | Ｎ−アルキル化１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル | |
| EP0717043B1 (de) | Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als selektive Kaliumkanalmodulatoren | |
| JP3959127B2 (ja) | フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| AU710863B2 (en) | 2-chloro-3-cyano-benzaldehyde | |
| EP0308608A1 (de) | Neue substituierte Nitro-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE4236707A1 (de) | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine | |
| US6001857A (en) | Heterocyclyl substituted dihydropyridines | |
| DE4342196A1 (de) | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine | |
| SK47794A3 (en) | Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds | |
| DE4424677A1 (de) | Isopropyl-(2-methoxyethyl)-4-(2-chlor-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylat | |
| DE4342194A1 (de) | Halogen-phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine | |
| DE4236706A1 (de) | 4-Heterocyclophenyl substituierte Dihydropyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111207 |