JPH07242632A

JPH07242632A - ４−（２−クロロ−３−シアノ−フエニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル

Info

Publication number: JPH07242632A
Application number: JP6329819A
Authority: JP
Inventors: Heinrich Meier; ハインリヒ・マイヤー; Wolfgang Hartwig; ボルフガング・ハルトビヒ; Bodo Junge; ボド・ユンゲ; Rudolf Schohe-Loop; ルドルフ・シヨーエ−ロープ; Zhan Gao; ザン・ガオ; Bernard Schmidt; ベルナルト・シユミツト; Maarten De Dr Jonge; マールテン・デ・ヨンゲ; Teunis Schuurman; テウニス・シユールマン
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-12-06
Publication date: 1995-09-19
Anticipated expiration: 2021-03-01
Also published as: IL111922A; AU8030694A; HRP940967A2; JP3751041B2; BG99249A; YU71794A; MY111976A; NO944787L; EE03192B1; KR100332325B1; BG62487B1; FI945777A0; CN1056606C; YU48920B; LV11321A; NO302362B1; CA2137525C; SA95160078B1; HRP940967B1; GR3030436T3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】ラセミ−４−（２−クロロ−３−シアノ−フ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル及びその純粋なエナンチオマー、それらの製造方
法ならびに当該化合物を含む薬剤。【効果】薬剤として、特に脳及び神経疾患の処置のた
めの薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規化合物ラセミ−４−（２−ク
ロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−メトキシエチル、及びその純粋なエナン
チオマー、それらの製造法、ならびに薬剤として、特に
脳及び神経疾患の処置のための薬剤としてのそれらの利
用、ならびにそれらの製造のための新規中間体に関す
る。

【０００２】いくつかの１，４−ジヒドロピリジン、例
えばニモジピン(nimodipine)が脳における活性を有する
ことはすでに開示されている［ドイツ特許公開第２８
１５５７８号を参照］。場合によりハロゲン及び／又は
シアノにより置換されていることができるフェニル環を
４位に有するジヒドロピリジン誘導体は同様に一般的定
義において、又ある場合には特定の各化合物としても記
載されている（ドイツ特許公開第１９６３１８８
号、ドイツ特許公開第２１１７５７３号及びＥＰ−
Ａ−０２６３１７を参照）。しかし既知のジヒドロピ
リジンのいずれの場合も４位における特定の２−クロロ
−３−シアノ−フェニル基は言及されていない。４位に
おけるこの特定の置換基は、同様に新規な２−クロロ−
３−シアノ−ベンズアルデヒドを用いて適当な閉環反応
を介して導入され、本発明の必須要素である。

【０００３】本発明は式（Ｉ）

【０００４】

【化７】

【０００５】の化合物ラセミ−４−（２−クロロ−３−
シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２
−メトキシエチル及びそのエナンチオマーに関する。

【０００６】本発明はまた、［Ａ］式（ＩＩ）

【０００７】

【化８】

【０００８】の２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデ
ヒドを最初に式（ＩＩＩ）Ｈ₃Ｃ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃ （ＩＩＩ）のアセト酢酸２−メトキシエチルと反応させ、適宜式
（ＩＶ）

【０００９】

【化９】

【００１０】の対応するイリデン化合物を単離し、続い
て式（Ｖ）ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂ （Ｖ）のアセト酢酸イソプロピル及びアンモニア又はアンモニ
ウム塩と反応させるか、又はアンモニア及び式（Ｖ）の
化合物から製造することができる式（ＶＩ）

【００１１】

【化１０】

【００１２】のアミノ−２−ブテン酸イソプロピルと不
活性溶媒中で直接反応させるか、あるいは、［Ｂ］式
（ＩＩ）の２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデヒド
を最初に式（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜式（ＶＩ
Ｉ）

【００１３】

【化１１】

【００１４】のイリデン化合物を単離し、次の段階で式
（ＩＩＩ）の化合物及びアンモニア又はアンモニウム塩
と反応させるか、又はアンモニア及び式（ＩＩＩ）の化
合物から製造することができる式（ＶＩＩＩ）

【００１５】

【化１２】

【００１６】のアミノ−２−ブテン酸２−メトキシエチ
ルと不活性溶媒中で直接反応させるか、あるいは［Ｃ］
一般式（ＩＸ）

【００１７】

【化１３】

【００１８】［式中、Ａは−ＣＨ（ＣＨ₃）₂又は−（Ｃ
Ｈ₂）₂−ＯＣＨ₃の基を示す］の化合物を不活性溶媒中
で、適宜塩基の存在下に助剤(auxiliaries)と反応さ
せ、活性化カルボン酸誘導体を得、場合によりそれを単
離し、次いで式（Ｘ）Ｅ−ＯＨ（Ｘ）［式中、Ｅは置換基Ａの定義に依存して−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂−又は−（ＣＨ₂）₂−ＯＣＨ₃−の基を示す］の
アルコールと、適宜無機塩基を用いてアルコキシドに変
換した後に反応させ、そしてエナンチオマーの製造の場
合は適当な光学活性カルボン酸誘導体を適当なアルコー
ルと反応させるか、あるいはキラル固定相(chiral stat
ionary phases)上のクロマトグラフィーによりラセミ体
を分離することを特徴とする、本発明の式（Ｉ）の化合
物の複数の製造法にも関する。

【００１９】本発明の方法は以下の反応式を例として示
すことができる：

【００２０】

【化１４】

【００２１】

【化１５】

【００２２】この場合の方法［Ａ］及び［Ｂ］に適した
溶媒は、反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶
媒である。これらには好ましくはアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノ
ール、あるいはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、ア
セトニトリル又はアミド、例えばヘキサメチルホスホル
アミド又はジメチルホルムアミド、あるいは酢酸又はハ
ロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド、四塩化炭
素、あるいは炭化水素、例えばベンゼン又はトルエンが
含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、
ジオキサン及びジメチルホルムアミドが特に好ましい。

【００２３】方法［Ｃ］に適した溶媒はアルコール及び
酢酸を除いた上記の溶媒である。

【００２４】方法［Ａ］及び［Ｂ］に適した塩基は好ま
しくは環状アミン、例えばピペリジン、Ｃ₁−Ｃ₃−トリ
−及びジアルキルアミン、例えばジ−及びトリエチルア
ミン、あるいはピリジン又はジメチルアミノピリジン、
特にピペリジン、ジメチルアミノピリジン及びピリジン
である。

【００２５】カルボン酸（ＩＸ）の活性化のための助剤
として縮合剤を用いるのが好ましい。この場合、通常の
縮合剤、例えばカーボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエ
チル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプ
ロピル及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボジイミ
ド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−
エチルカーボジイミドヒドロクロリド又はカルボニル化
合物、例えばカルボニルジイミダゾール、又は１，２−
オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニ
ル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネート又は２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム
パークロレート、あるいはアシルアミノ化合物、例えば
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒ
ドロキノリン、又はプロパンホスホン酸無水物又はイソ
ブチルクロロホルメート、又はベンゾトリアゾリルオキ
シ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスホネートが好ましい。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカーボジイミド及びカルボニルジイミダゾールが
好ましい。

【００２６】変法［Ｃ］のために適した塩基はアルカリ
金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、
あるいはトリアルキルアミンなどの有機塩基、例えばト
リエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン又はジイソプロピルエチルアミン又はジメチル
アミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）である。
ジメチルアミノピリジンが好ましい。

【００２７】一般に塩基はそれぞれ式（ＩＸ）の化合物
の１モルに対して０．０１モル〜１モル、好ましくは
０．０５モル〜０．１モルの量で用いられる。

【００２８】変法［Ｃ］の助剤は一般にそれぞれ式（Ｉ
Ｘ）の化合物の１モルに対して１モル〜３モル、好まし
くは１モル〜１．５モルの量で用いられる。

【００２９】［Ｃ］で用いられる無機塩基はアルカリ金
属又はそれらの水素化物である。ナトリウム及び水素化
ナトリウムが好ましい。方法［Ｃ］の無機塩基は一般に
式ＩＶの化合物の１モルに対して０．１〜１０モル、好
ましくは０．２〜２モルの量で用いられる。

【００３０】方法［Ａ］、［Ｂ］及び［Ｃ］反応温度は
比較的広範囲内で変えることができる。一般に反応は−
２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１１０℃の範囲で
行われる。

【００３１】方法は常圧、高圧又は減圧下で行うことが
でき（例えば０．５〜５バール）、常圧が好ましい。

【００３２】本発明の方法を行う場合、反応に関与する
物質の比率は任意である。しかし一般にモル量の反応物
を用いて反応が行われる。

【００３３】さらに、例えばキラル固定相を有するクロ
マドクラフィーカラム上のラセミ体の分離により、エナ
ンチオマー的に純粋な形態が得られる。

【００３４】一般式（ＩＸ）の活性酸誘導体は、ある場
合には既知であるか、又は新規化合物であり、通常の方
法に従って製造することができる。

【００３５】一般式（Ｘ）の化合物は既知である。

【００３６】式（ＩＶ）のイリデン化合物は新規化合物
であり、例えば上記の通りにして製造することができ
る。

【００３７】式（ＶＩＩ）のイリデン化合物は新規化合
物であり、例えば［Ａ］に記載の通り式（Ｖ）の化合物
と式（ＩＩ）の２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデ
ヒドの反応により製造することができる。

【００３８】式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知である。

【００３９】式（ＩＩ）の２−クロロ−３−シアノ−ベ
ンズアルデヒドは新規化合物であり、例えば式（ＸＩ）

【００４０】

【化１６】

【００４１】の２−クロロ−３−シアノ−トルエンを、
不活性溶媒中の触媒の存在下、及び保護気体雰囲気下及
び光照射下で最初に臭素化して式（ＸＩＩ）

【００４２】

【化１７】

【００４３】の化合物２−クロロ−３−シアノ−ベンザ
ルブロミドに変換し、第２段階でアルコール性溶液中で
粗生成物を銀塩で処理して反応させ、アルデヒドを得る
ことにより製造することができる。

【００４４】反応の第１段階に適した溶媒は上記のハロ
ゲノ炭化水素、例えばジクロロメタン又は四塩化炭素が
好ましい。四塩化炭素が特に好ましい。

【００４５】適した臭素化剤はＮ−ブロモコハク酸イミ
ド又は臭素が好ましい。Ｎ−ブロモコハク酸イミドが特
に好ましい。

【００４６】方法の第２段階に適した溶媒は水又は上記
のアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール又はイソプロパノール、あるいはそれらの混合物
である。エタノールが好ましい。

【００４７】適した触媒は、例えばアゾビスイソブチロ
ニトリル又はビスベンゾイルパーオキシドである。アゾ
ビスイソブチロニトリルが好ましい。

【００４８】一般に触媒は式（ＸＩ）の化合物の１モル
に対して０．０００５モル〜０．０５モル、好ましくは
０．００５モル〜０．０２モルの量で用いられる。

【００４９】Ｎ−ブロモコハク酸イミドは式（ＸＩ）の
化合物の１モルに対して２モル〜５モル、好ましくは
２．２モル〜３モルの量で用いられる。

【００５０】臭素化は４０℃から溶媒のそれぞれの還流
温度までの温度範囲で、好ましくは還流温度で行われ
る。

【００５１】アルデヒドへの変換は２０℃〜１００℃、
好ましくは４０℃〜７０℃の温度範囲で行われる。

【００５２】反応は一般に常圧で行われる。しかし高圧
又は減圧で行うこともできる（例えば０．５〜５バール
の範囲）。

【００５３】適した銀塩は一般に硝酸銀、炭酸銀又は銀
テトラフルオロボレートなどの塩である。硝酸銀が好ま
しい。

【００５４】式（ＸＩ）の２−クロロ−３−シアノ−ト
ルエンは既知である（ＣＡＳ１５０１５−７１−
５）。

【００５５】式（ＸＩＩ）の２−クロロ−３−シアノ−
ベンザルブロミドは新規化合物であり、例えば上記の通
りにして製造することができる。

【００５６】上記の製造法は単に明確にするために示す
ものである。一般式（Ｉ）の化合物及びそのエナンチオ
マーの製造はこれらの方法に制限されず、これらの方法
のいずれの修正及び通常の代替え法を同様に、本発明の
化合物の製造に適用することができる。

【００５７】本発明の化合物及びその純粋なエナンチオ
マーは予想外の、有用な範囲の薬理学的活性を示す。そ
れらは水迷路（ｗａｔｅｒｍａｚｅ）、受動性回避
（ｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅ）又は自動化ス
キナー箱における記憶試験などの典型的学習及び記憶モ
デルにおけるその記憶−増進効果が示す通り、学習及び
記憶力に正の効果を有する。それらはＰｏｒｓｏｌｔに
従うラット水泳試験（ｒａｔｓｗｉｍｍｉｎｇｔｅ
ｓｔ）におけるその活性が確証する通り、抗うつ力を有
する。

【００５８】結合アッセイ：ラット脳又はラット心臓に
おけるＰＮ２００−１１０結合部位への結合親和力を
ＲａｍｐＤ．Ｒ．，ＭｕｔｌｅｄｇｅＡ．，Ｊａｎ
ｉｓＲ．Ａ．，ＴｒｉｇｇｌｅＤ．Ｊ．：Ｃａｎ．
Ｊｏｕｒｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６
５，（１９８７）１４５２に従って決定した。

【００５９】水迷路：老ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラ
ットを、冷水を満たしたプラスチックの槽の出発位置に
置き、垂直な障壁で細分する。動物が水から逃げること
ができるはしごに達するために、彼らはこれらの障壁の
回りを泳がねばならない。出口を見つけるのに要した時
間及び途中の間違いの数を記録する。この場合間違い
は、行き止まりの路を泳ぐこと、又は槽が細分されてい
る想像上の四角の境界上を出口から離れる方向で泳ぐこ
ととして定義する。

【００６０】ラットは出口を見つけるまで迷路に止まる
が、最長で３００秒である。その後ラットを取り出し、
乾燥し、赤い光の下で暖める。続いてラットをそれが住
んでいるカゴに戻す。

【００６１】典型的な実験の場合、２つの同等の動物群
（プラシーボ、試験物質、それぞれｎ＝１５）を予備実
験を用いて決定する。続いて動物に６試験セッションを
１日当たり２回行う。試験物質又はプラシーボは、実験
の３０分前に経口的に投与する。プラシーボと比較した
試験化合物の学習−及び記憶−増進効果の尺度は、出口
に達するまでの時間の短縮、間違いの数の減少、及び出
口を見つける動物の全体としての数の増加である。

【００６２】Ｐｏｒｓｏｌｔに従うラット水泳試験予備試験の間に、２５℃で１７ｃｍの高さに水を入れた
ガラスのシリンダー（高さ４０ｃｍ、直径２０ｃｍ）に
若いラットを置く。水中で２０分後、動物を取り出し、
ランプの下で３０分間暖める。この予備試験において、
すべてのラットは約１５分後までシリンダーから出よう
とし、その後ラットは静止したままとなる（“行動絶望
（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌｄｅｓｐａｉｒ）”、諦め
行動（ｇｉｖｉｎｇ−ｕｐｂｅｈａｖｉｏｕｒ））。
２４時間後、試験セッションを開始し、ラットを前日の
ようにガラスシリンダーに入れるが、今回は５分間だけ
である。この５分の間に静止したままである時間を記録
する。この場合、水中で直立して浮遊し、頭を水上に保
つために最小の動きのみを行っているラットを静止とみ
なす。試験化合物の抗うつ効果は、プラシーボ値と比較
した静止の期間の短縮に見られる。

【００６３】本発明の化合物及びその純粋なエナンチオ
マーは学習及び記憶へのその有効性において既知のジヒ
ドロピリジンより優れている。かくして例えば水迷路動
物モデル（老ラット）の場合（＋）−４−（２−クロロ
−３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピ
ル２−メトキシエチルは０．１〜１．０ｍｇ／ｐ．
ｏ．の範囲で獲得を有意に向上させるが、ニモジピンは
１５ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．で初めて作用する。同時に本
発明の化合物は血圧の低下を示さないか、又は例えばニ
モジピンなどの既知の化合物より明確に弱い血圧の低下
を示す。正常血圧（ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅ）ラット
動物モデルにおいて、ニモジピンは３０ｍｇ／ｋｇ
ｐ．ｏ．において（＋）−４−（２−クロロ−３−シア
ノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メ
トキシエチルより約３倍強く血圧を低下させ、自然高血
圧ラット動物モデルにおても同様のことが見いだされる
（３及び１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）。従って本発明の
化合物の場合、心循環器系へのより小さい−望ましくな
い−効果を伴う、より有力な特異的ＣＮＳ効果が期待さ
れる。

【００６４】その薬理学的性質の結果として、化合物は
例えば痴呆（多発梗塞性痴呆、ＭＩＤ、原発性退化性痴
呆ＰＤＤ、前−及び老年性アルツハイマー病、ＨＩＶ
痴呆及び他の形態の痴呆）、パーキンソン病又は筋萎縮
性側索硬化症に起こる中枢退化性疾患（ｃｅｎｔｒａｌ
ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処
置のための薬剤の調製に用いることができる。

【００６５】化合物はさらに老令における中枢機能障
害、器質性精神病（ＯＢＳ）及び年令性記憶障害（ａｇ
ｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｏｒｙｉｍｐａｉ
ｒｍｅｎｔ（ＡＡＭＩ））の処置に適している。

【００６６】化合物は脳虚血、卒中などの脳循環器疾患
及びクモ膜下出血の後遺症の予防及び抑制に有用であ
る。

【００６７】化合物はうつ病及び躁病の処置に適してい
る。さらに別の適用領域は片頭痛、例えば糖尿病などの
代謝異常、外傷、中毒、微生物又は自己免疫疾患によっ
て起こるニューロパシー、嗜癖異常及び離脱症状の処置
である。

【００６８】本発明は不活性、無毒性の製薬学的に適し
た助剤及び賦形剤の他に一般式（Ｉ）の化合物を含む製
薬学的組成物、及びこれらの組成物の製造法を含む。

【００６９】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの組成物中
において、混合物全体の０．１〜９９．５重量％、好ま
しくは０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければなら
ない。

【００７０】製薬学的組成物は、式（Ｉ）の活性化合物
に加えて他の製薬学的活性化合物を含むこともできる。

【００７１】上記の製薬学的組成物は、例えば賦形剤又
は助剤を用いた既知の方法により通常通りに調製するこ
とができる。

【００７２】一般に式（Ｉ）の活性化合物を、２４時間
毎に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇの合計
量、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇの合計量で、適
宜数個の個別の投薬量の形態で投与するのが所望の結果
を得るために有利であることがわかった。

【００７３】しかし処置される患者の種類及び体重、薬
剤に対する患者の挙動、疾患の性質及び重度、調製及び
投与の種類、ならびに投与を行う時間及び間隔に依存し
て上記の量から変動させるのが有利であることもある。

【００７４】それぞれの場合に示されるＲ_f値は、他に
記載がなければシリカゲル上の薄層クロマトグラフィー
（アルミニウム箔、シリカゲル６０Ｆ２５４、
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）により決定した。物質のスポットは、
ＵＶ光下の観察により、及び／又は１％濃度の過マンガ
ン酸カリウムもしくはモリブテートリン酸溶液（ｍｏｌ
ｙｂｄａｔａｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃａｃｉｄｓｏ
ｌｕｔｉｏｎ）を噴霧することにより視覚化した。

【００７５】フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲ
ル６０、０．０４０−０．０６４ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ上
で行った。溶媒勾配を用いた溶離は、純粋な非極性溶媒
混合物成分を用いて開始し、極性溶離剤成分を所望の生
成物が溶離されるまで（ＴＬＣ確認）量を増加させて混
合することを意味する。すべての生成物の場合に、溶媒
を最終的に約０．１ｍｍＨｇにおいて蒸留した。

【００７６】

【実施例】出発化合物実施例Ｉ２−アセチル−３−（２−クロロ−３−シアノ）−２−
プロペン酸２−メトキシエチル

【００７７】

【化１８】

【００７８】４ｍｌのイソプロパノールに溶解した０．
５ｍｌのピペリジン及び０．３ｍｌの氷酢酸を１３０ｍ
ｌのイソプロパノール中の１３．０ｇ（７８．５ミリモ
ル）の２−クロロ−３−シアノベンズアルデヒド及び１
３．８ｇ（８６ミリモル）のアセト酢酸２−メトキシエ
チルに加える。４０℃で終夜撹拌した後、混合物を濃縮
し、残留物をトルエン中に取り上げ、溶液をシリカゲル
Ｋ₆₀を通して濾過する（溶媒：トルエン／酢酸エチル勾
配１：０〜１０：１）。蒸発後、１６．３ｇの黄色っぽ
い油が得られ、これ以上精製せずにそれをさらに反応さ
せる。

【００７９】実施例ＩＩ２−クロロ−３−シアノ−ベンザルブロミド

【００８０】

【化１９】

【００８１】１００ｇ（０．６６モル）の２−クロロ−
３−シアノ−トルエン（ＣＡＳ１５０１３−７１−
５）をアルゴン下で１．０ｌの四塩化炭素に溶解し、２
８０ｇ（１．６モル）のＮ−ブロモコハク酸イミド及び
０．６５ｇのアゾイソブチロニトリルで処理する。混合
物を激しく撹拌しながら加熱還流し、その間にそれをラ
ンプ（３００Ｗ、ＯｓｒａｍＵｌｔｒａ−Ｖｉｔａｌ
ｕｓ^R）で照射する。２１時間後、及び３６時間後のそ
れぞれにさらに５０ｇのＮ−ブロモコハク酸イミド及び
０．５ｇのアゾイソブチロニトリルを加える。反応は合
計６０時間の後に完了する。冷却後、不溶性材料を濾過
し、続いて沈澱を四塩化炭素で数回洗浄し、捨てる。濾
液を濃縮した後、かくして１８０ｇの標題化合物が粗生
成物として得られる（ＨＰＬＣにより約２％の対応する
ベンジルブロミド及び１．２％の対応するベンゾトリブ
ロミドを含む）。

【００８２】実施例ＩＩＩ２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデヒド

【００８３】

【化２０】

【００８４】実施例ＩＩからの化合物の粗生成物を１．
５ｌの９５％エタノールに溶解し、６０℃に加温する。
この温度で、７５０ｍｌのエタノールと混合した３８０
ｍｌの水中の１８６ｇ（１．１モル）の硝酸銀の溶液を
そこに急速に滴下する。添加の完了後、続いて混合物を
１時間撹拌し、続いて５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶
液と混合する。冷却後、銀塩を濾過し、濾液を濃縮す
る。残留物をメチレンクロリド中に取り上げ、短シリカ
ゲルカラムを通した濾過により精製する（溶離剤：ジク
ロロメタン）。生成物画分の濃縮後、８８ｇ（８１％）
の標題化合物が得られる。

【００８５】融点：８６〜８９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ₃）：δ＝７．５５ｐｐｍ（ｔ，
１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄｄ，１
Ｈ）；１０．５（ｓ，１Ｈ）製造実施例実施例１ラセミ−４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル

【００８６】

【化２１】

【００８７】２５０ｍｌのイソプロパノール中の１８．
６ｇ（６０．５ミリモル）の実施例Ｉからの化合物及び
８．７ｇ（６０．５ミリモル）のアミノ−２−ブテン酸
イソプロピルを４時間加熱還流する。濃縮後、固体が得
られ、それをエーテル（１８．１ｇ）で蒸解（ｄｉｇｅ
ｓｔ）する。これを加熱煮沸させた１８０ｍｌのトルエ
ン中で同量のシクロヘキサンと混合する。室温に冷却し
た後、結晶が得られ、それを再循環空気乾燥炉中の８０
℃で乾燥する。

【００８８】収量：１７．６ｇ（６７％）融点：１４８〜１４９℃ 実施例２及び実施例３（＋）−ラセミ−４−（２−クロロ−３−シアノ−フェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル（−）−ラセミ−４−（２−クロロ−３−シアノ−フェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル

【００８９】

【化２２】

【００９０】実施例１の純粋なエナンチオマーは、キラ
ルカラム上のクロマトグラフィーにより（例えばＣｈｉ
ｒａｃｅｌ^R ＯＤ−Ｈ、溶離剤９５％ｎ−ヘプタ
ン／５％エタノール中の１％水／０．２％三フッ化酢
酸の混合物）得ることができる。

【００９１】実施例２：融点：１３８〜１４０℃ ［α］²⁰ _D＝＋１３．９（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃）実施例３：融点：１３８〜１４０℃ ［α］²⁰ _D＝−１２．１（ｃ＝０．９，ＣＨＣｌ₃）本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【００９２】１．ラセミ体及びそのエナンチオマー形態
としての４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル。

【００９３】２．［Ａ］式（ＩＩ）

【００９４】

【化２３】

【００９５】の２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデ
ヒドを最初に式（ＩＩＩ）Ｈ₃Ｃ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃ （ＩＩＩ）のアセト酢酸２−メトキシエチルと反応させ、適宜式
（ＩＶ）

【００９６】

【化２４】

【００９７】の対応するイリデン化合物を単離し、続い
て式（Ｖ）ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂ （Ｖ）のアセト酢酸イソプロピル及びアンモニア又はアンモニ
ウム塩と反応させるか、又はアンモニア及び式（Ｖ）の
化合物から製造することができる式（ＶＩ）

【００９８】

【化２５】

【００９９】のアミノ−２−ブテン酸イソプロピルと不
活性溶媒中で直接反応させるか、あるいは、［Ｂ］式
（ＩＩ）の２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデヒド
を最初に式（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜式（ＶＩ
Ｉ）

【０１００】

【化２６】

【０１０１】のイリデン化合物を単離し、次の段階で式
（ＩＩＩ）の化合物及びアンモニア又はアンモニウム塩
と反応させるか、又はアンモニア及び式（ＩＩＩ）の化
合物から製造することができる式（ＶＩＩＩ）

【０１０２】

【化２７】

【０１０３】のアミノ−２−ブテン酸２−メトキシエチ
ルと不活性溶媒中で直接反応させるか、あるいは［Ｃ］
一般式（ＩＸ）

【０１０４】

【化２８】

【０１０５】［式中、Ａは−ＣＨ（ＣＨ₃）₂又は−（Ｃ
Ｈ₂）₂−ＯＣＨ₃の基を示す］の化合物を不活性溶媒中
で、適宜塩基の存在下に助剤(auxiliaries)と反応さ
せ、活性化カルボン酸誘導体を得、場合によりそれを単
離し、続いて式（Ｘ）Ｅ−ＯＨ（Ｘ）［式中、Ｅは置換基Ａの定義に依存して−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂−又は−（ＣＨ₂）₂−ＯＣＨ₃−の基を示す］の
アルコールと、適宜無機塩基を用いてアルコキシドに変
換した後に反応させ、そしてエナンチオマーを製造する
ために適当な光学活性カルボン酸誘導体を適当なアルコ
ールと反応させるか、あるいはキラル固定相(chiral st
ationary phases)上のクロマトグラフィーによりラセミ
体を分離することを特徴とする上記１項に記載の化合物
の製造法。

【０１０６】３．上記１項に記載の化合物を含む薬剤。

【０１０７】４．上記１項に記載の化合物を適宜通常の
助剤及び賦形剤を用いて適当な投与形態に変換すること
を特徴とする薬剤の製造法。

【０１０８】５．疾患の抑制における上記１項に記載の
化合物の利用。

【０１０９】６．神経及び脳疾患の抑制のための薬剤の
製造における上記１項に記載の化合物の利用。

【０１１０】７．２−クロロ−３−シアノ−ベンズアル
デヒド。

【０１１１】８．２−クロロ−３−シアノ−トルエンを
不活性溶媒中で触媒の存在下に反応させて対応するベン
ザルブロミドを得、これを溶媒中で銀塩の存在下に反応
させてアルデヒドを得ることを特徴とする２−クロロ−
３−シアノ−ベンズアルデヒドの製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ボド・ユンゲドイツ42399ブツペルタール・シユピーケルン23 (72)発明者ルドルフ・シヨーエ−ロープドイツ42327ブツペルタール・アルントシユトラーセ10アー (72)発明者ザン・ガオ中華人民共和国・北京100016・グアングミングアパートメント２−16 (72)発明者ベルナルト・シユミツトドイツ51789リンドラー・インデルフール８ (72)発明者マールテン・デ・ヨンゲドイツ51491オフエラート・アムクロイツベルク９ (72)発明者テウニス・シユールマンドイツ53797ローマー・ロールベルクシユトラーセ20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ラセミ体及びそのエナンチオマー形態と
しての４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル。
【請求項２】［Ａ］式（ＩＩ）【化１】の２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデヒドを最初に
式（ＩＩＩ）Ｈ₃Ｃ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂（ＣＨ₂）₂ＯＣＨ₃ （ＩＩＩ）のアセト酢酸２−メトキシエチルと反応させ、適宜式
（ＩＶ）【化２】の対応するイリデン化合物を単離し、続いて式（Ｖ）ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂ （Ｖ）のアセト酢酸イソプロピル及びアンモニア又はアンモニ
ウム塩と反応させるか、又はアンモニア及び式（Ｖ）の
化合物から製造することができる式（ＶＩ）【化３】のアミノ−２−ブテン酸イソプロピルと不活性溶媒中で
直接反応させるか、あるいは、［Ｂ］式（ＩＩ）の２−
クロロ−３−シアノ−ベンズアルデヒドを最初に式
（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜式（ＶＩＩ）【化４】のイリデン化合物を単離し、次の段階で式（ＩＩＩ）の
化合物及びアンモニア又はアンモニウム塩と反応させる
か、又はアンモニア及び式（ＩＩＩ）の化合物から製造
することができる式（ＶＩＩＩ）【化５】のアミノ−２−ブテン酸２−メトキシエチルと不活性溶
媒中で直接反応させるか、あるいは［Ｃ］一般式（Ｉ
Ｘ）【化６】［式中、Ａは−ＣＨ（ＣＨ₃）₂又は−（ＣＨ₂）₂−ＯＣＨ₃の基
を示す］の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下
に助剤と反応させ、活性化カルボン酸誘導体を得、場合
によりそれを単離し、次いで式（Ｘ）Ｅ−ＯＨ（Ｘ）［式中、Ｅは置換基Ａの定義に依存して−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−又は
−（ＣＨ₂）₂−ＯＣＨ₃−の基を示す］のアルコール
と、適宜無機塩基を用いてアルコキシドに変換した後に
反応させ、そしてエナンチオマーを製造するために適当
な光学活性カルボン酸誘導体を適当なアルコールと反応
させるか、あるいはキラル固定相上のクロマトグラフィ
ーによりラセミ体を分離することを特徴とする請求項１
に記載の化合物の製造法。
【請求項３】請求項１に記載の化合物を含む薬剤。
【請求項４】疾患の抑制における請求項１に記載の化
合物の利用。
【請求項５】２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデ
ヒド。