CZ287783B6 - Heat-resisting crystalline modification of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide hydrochloride and process for preparing thereof - Google Patents
Heat-resisting crystalline modification of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide hydrochloride and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287783B6 CZ287783B6 CZ19962434A CZ243496A CZ287783B6 CZ 287783 B6 CZ287783 B6 CZ 287783B6 CZ 19962434 A CZ19962434 A CZ 19962434A CZ 243496 A CZ243496 A CZ 243496A CZ 287783 B6 CZ287783 B6 CZ 287783B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxypyrrolidin
- phenyl
- ethyl
- methyl
- solvent
- Prior art date
Links
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 22
- GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N n-[(1s)-2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-n-methyl-2,2-diphenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 16
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- -1 glycerides fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Tepelně stálá krystalická modifikace N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu a způsob její přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká tepelně stálé formy N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidinl-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamid-hydrochloridu, způsobu její přípravy a izolace této sloučeniny v této nové formě, jakož také použití této formy pro výrobu léčiv, která obsahují tuto sloučeninu a/nebo její fyziologicky nezávadnou sůl.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny tohoto strukturního vzorce a shora uvedená sloučenina a vhodný způsob její přípravy jsou známy z německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 AI.
Zjistilo se, že již z německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 AI známá sloučenina, N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-(3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamid, je farmaceuticky obzvláště účinnou sloučeninou, která je vhodná jakožto léčivo k ošetřování zánětlivého onemocnění střev. Obzvláště je tato sloučenina použitelná a účinná při těchto indikacích, protože zároveň mírní s tímto onemocněním spojené bolesti a v akutním případě normalizuje opět motoriku střeva nebo opět uvádí střeva v chod bez znatelných vedlejších účinků.
Pokusy vyrábět tuto sloučeninu způsobem podle německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 AI ukázaly, že je tato sloučenina vyrobitelná v různých formách.
Proto je úkolem vynálezu vyrobit N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-(3S)-3-hydroxypynOlidin-lyl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid v tepelně stálé formě a vyvinout způsob pro výrobu tepelně stálého produktu, který by byl stálý při skladování a vhodný pro formulaci farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je tepelně dynamicky stálá krystalická modifikace N-methyl-N-[(lS)-lfenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethy l]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu o teplotě tání 221 až 226 °C.
Způsob přípravy N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochloridu spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se neachá reagovat při teplotě -5 až 10 °C l-[(lS)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)methylamino-2-fenylethan s difenylacetychloridem, přičemž
b) v rozpouštědle rozpuštěný difenylacetylchlorid se přidává za udržování uvedené teploty do předloženého l-[( 1 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)-methylamino-2-fenylethanu, rozpuštěného v témže rozpouštědle, a
c) v návaznosti na reakci se získaný surový produkt nechá překrystalovat z rozpouštědla.
Podstatou vynálezu je tedy tepelně stálý, skladovatelný N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid, použitelný jakožto léčivo při
-1 CZ 287783 B6 ošetřování zánětlivých onemocnění střev. Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které obsahují tuto sloučeninu jakožto účinnou látku a jsou použitelné pro účinné ošetřování zánětlivých onemocnění střev a s ním spojených chorobných symptomů, a k ošetřování silných bolestí, zvláště přecitlivělosti k bolestem.
Vynález se také týká použití této sloučeniny jakožto léčiv k ošetřování bolestí a přecitlivělosti k bolestem při bolení zad, při popáleninách, při slunečním úžehu a při revmatických onemocněních, jakož také pro ošetřování zánětlivých reakcí při takových stavech. Vynález se také týká použití těchto léčiv při ošetřování pooperačních bolestí a reakcí přecitlivělosti k bolesti a také často se vyskytujícího ilea po operacích břicha. Vynález se také týká použití odpovídajících sloučenin jakožto farmaceutických prostředků při ošetřování neurodermitis.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu.
Sloučenina podle vynálezu a její fyziologicky vhodné soli vykazují obzvláště dobré analgetické působení. V tomto smyslu antagonizují zvláště zánětem podmíněné hyperalgesie, jsou však také účinné k potírání vlastních jevů zánětu, takže mají široké spektrum účinnosti.
Pokusy ukázaly, že sloučenina podle vynálezu je účinná při zkoušce svíjení se bolestí myší a krys (způsob popsal Siegmund a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. 95, str. 729 až 731, 1957). Analgetické působení jako takové lze dokázat tak zvanou zkouškou trhání ocasem („tal-flick-test“) v případě myší a krys (zkoušku popsal d‘ Amour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941), dále při zkoušce na horké destičce (zkoušku popsal Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, str. 1 až 12, 1984 a tam uváděná literatura). Obzvláště silné působení lze pozorovat na krysách v modelu karageninem navozené hyperalgesie (Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters, 101, str. 95, 1989). Přitom sloučeniny nevykazují nebo mají jen nepatrný sklon k vytvoření fyzické závislosti.
Kromě toho bylo doloženo odpovídajícími běžně prováděnými způsoby výrazné protizánětlivé, diuretické, protikřečové a neuroprotektivní působení. Sloučenina podle vynálezu vykazuje vysokou afinitu se zřetelem na vázání na kappa receptory.
Sloučenina podle vynálezu je na rozdíl od jiných sloučenin s podobným spektrem účinnosti obzvláště vhodná pro použití ve farmaceutických prostředcích k ošetřování zánětlivých onemocnění střev, protože vedle analgetického a protizánětlivého působení je vhodná k normalizaci onemocněním vyvolaných poruch střevní motoriky. Je obzvláště vhodná k navozování pohybu střev, jelikož v důsledku zánětlivého onemocnění střev hrozí ucpání střev nebo již k němu došlo. Tohoto působení lze také využít k ošetřování pooperačního ilea a s ním spojených bolestí.
Sloučenina podle vynálezu je na základě shora popsaného farmakologického působení obzvláště vhodná pro ošetřování spálenin, způsobených vysokou teplotou a plamenem, jakož také silných spálenin sluncem. Obzvláště se při takových indikacích podáním vhodných farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle vynálezu, ovlivňují vedle vlastních bolestí a reakcí přecitlivělosti na bolest také zánětlivé procesy. Také lze při těžkých spáleninách zabránit nastupujícímu reflektorickému ileu, popřípadě lze ho ošetřovat.
V této souvislosti se také zjistily náznaky, které poukazují na výhodné působení při ošetřování alergií na slunce, přičemž působením sloučeniny podle vynálezu alergické kožní reakce rychle odeznívají a s nimi spojené svědění ustává. Odpovídající pozitivní výsledky se zjistily také při ošetřování neurodermitis. Obzvláště lze také v případě těchto onemocnění za působení shora uvedené účinné látky příznivě ovlivňovat svědění pokožky po zánětlivých reakcích, vyvolaných onemocněním.
-2CZ 287783 B6
Kromě toho je sloučenina podle vynálezu účinná při ošetřování revmatických onemocnění a bolestí zad. Obzvláště výhodné je v této souvislosti, že je tato účinná látka účinná jak proti doprovázejícím bolestem, tak pozitivně ovlivňuje zánětlivé pochody při revmatických onemocněních a tak zlepšuje celkový stav nemocného. Přitom se jeví jako výhodné, že normální motorika žaludečné střevního traktu není negativně ovlivňována.
Ve všech popsaných indikacích se obzvláště použití N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S}-3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu jakožto léčiva jeví v různých farmaceutických prostředcích jakožto obzvláště účinné.
Chemický a fyzikální průzkum k charakterizaci sloučeniny podle vynálezu ukázal, že podle způsobu přípravy a skladování se získá v různých formách.
Zjistily se čtyři různé formy sloučeniny podle vynálezu, které se navzájem liší. Typem I je solvát. Tato forma se snadno mění na jiný krystalový typ, který se nadále označuje jako typ II. Při pomalém zahřívání typu I dochází k odevzdání rozpouštědla. Následně odpovídají hodnoty rentgenové refraktometrie, infračervené analýzy a teploty tání hodnotám, které vykazuje typ II.
Sloučenina, připravené známým způsobem z přihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al, se získá jakožto typ II a má teplotu tání 196 až 200 °C (viz také Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 4 (5), str. 679,1994) a vykazuje teplo tání 100 J/g.
Forma označovaná jako III se získá skladováním typu II za extrémních podmínek při vlhkosti vzduchu přibližně 73 až 95 %.
Modifikace, označovaná jako typ IV, má oproti typu II teplotu tání 220 až 226 °C a vykazuje teplo tání přibližně 120 až 128 J/g.
Vyšší teplota tání a vyšší teplo tání sloučeniny podle vynálezu ukazuje, že jde o termodynamicky stabilní krystalickou modifikaci, přičemž jsou obě získané krystalické modifikace II a IV navzájem monotropní.
Tato skutečnost se může potvrdit dalším pozorováním. Při velmi rychlém ochlazení tavenina, získaná z termodynamicky nestabilní krystalické modifikace (teplota tání 196 až 200 °C), z teploty 210 °C na -78 °C a pětihodinovým skladováním při teplotě -78 °C vykrystaluje pomalu na termostabilní sloučeninu (o teplotě tání 221 až 226 °C).
Tyto dva typy se neliší pouze různým chováním při tavení, liší se také svojí skladovatelností. Po skladování typu II v sušičce při teplotě 170ÁC se doložil částečný přechod na typ IV. Při stanovení DSC (DSC = Differential Acanning Calorimetry = diferenciální snímací kalorimetrie) krystalické modifikace II vykrystaluje při pomalém zahřívání nad teplotu tání při přibližně 200 °C krystalický typ IV o teplotě tání 220 až 226 °C. Byl doložen také krystalický typ IV, když se tavenina typu II (těsně nad teplotou 200 °C) nárazově ochladí a po dobu 12 až 16 hodin se skladuje při teplotě místnosti. Zatímco se typ II jeví jako metastabilní, je typ IV termodynamicky stabilní modifikací. Cílenými krystalizačními zkouškami se doložilo, že přidáním očkovacího krystalu typu IV se získá pouze krystalická modifikace IV. Kromě toho je rozpustnost krystalického typu IV ve vodném roztoku nižší než krystalického typu II. Je přibližně 45 až 70% ve srovnání s rozpustností typu II.
Po sedmiměsíčním skladování při teplotě místnosti sloučeniny, připravené způsobem podle německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE 42 15 213 Al, je možné zjistit počáteční přechod na tepelně stálou krystalickou modifikaci IV. To znamená, že je sloučenina, připravená způsobem podle vynálezu, stálá při skladování na rozdíl od jiných krystalických modifikací.
V přítomnosti rozpouštědla (vody) může připravená sloučenina vytvářet solváty.
-3CZ 287783 B6
Při použití sloučeniny podle vynálezu o krystalické modifikaci typu II při formulaci léčiv může pří delším skladování docházet k přeměně krystalické modifikace.
Dosavadní výzkum léčivové účinnosti se sice dosud ukázaly jako poměrně nezávislé na krystalické modifikaci, nelze však vyloučit rozdíly možnou změnou biologické dostupnosti. Pro použití v pevných farmaceutických prostředcích se proto musí dbát na to, aby se použilo stabilní krystalické modifikace typu IV, popřípadě na to, aby se při použití typu II použily přísady, kterými se dosahuje dlouhodobé stability tohoto krystalického typu.
S překvapením se nyní zjistilo, že nejen druh a způsob zpracování surového produktu, získaného vlastní reakcí, má vliv na modifikaci krystalů, nýbrž že mají již význam podmínky, za kterých edukty navzájem spolu reagují. Zjistilo se, že zde mají úlohu zvláště reakční teplota a poměry rozpouštědel.
Zjistilo se, že se krystalický typ IV získá, když se reakce eduktů, kterými jsou l—[(lS)—3— hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)-methylamino-2-fenylethan a difenylacetylchlorid, provádí při nízkých teplotách, zvláště při teplotě -5 až 10 °C, s výhodou při teplotě 0 až 8 °C.
Kromě toho se pro tento účel jeví jako výhodné, aby byl molámí poměr eduktů, kterými jsou l-[ (lS)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)-methylamino-2-fenylethan a difenylacetylchlorid, navzájem 1 : 0,75 až 1: 1,65, s výhodou 1 : 1,1 až 1 : 1,3.
Molámí poměr výchozích sloučenin, kterými jsou l-[(lS)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)methylamino-2-fenylethan a difenylacetylchlorid, k použitému rozpouštědlu se má volit tak, aby edukty byly v roztoku, aby však bylo rozpouštědlo podle možnosti v nepatrném nadbytku. Pokud se jako rozpouštědla použije tetrahydrofuranu, jeví se jako výhodné, jestliže je molámí poměr shora uvedených eduktů k rozpouštědlu přibližně (0,8 až 1,2) : (0,9 až 1,3) : (14 až 22). Jako obzvláště výhodný se jeví molámí poměr (0,9 až 1,1) : (1,0 až 1,2) : (16 až 19).
Jako obzvláště výhodné se osvědčilo velmi pomalé přidávání v jednom dílu použitého rozpouštědla rozpuštěného difenylacetylchloridu, a zvláště za udržované nízké teploty. K dokonalému zreagování se reakce nechá probíhat ještě nějakou dobu při téže teplotě, podle možnosti však ne déle než po dobu přibližně čtyř hodin. Jakožto optimální se jeví dodatečná doba míchání po dobu 1,5 až 2,5 hodin.
K vyčištění se tímto způsobem získaný surový produkt překrystalovává z rozpouštědla. Je výhodné volit rozpouštědlo tak, aby produkt vykrystaloval již za tepla.
Při použití ethanolu se toho dosahuje při molámích poměrech přibližně jeden mol produktu na 75 až 125 mol, zvláště 85 až 115 mol rozpouštědla.
Podle volby rozpouštědla, ze kterého se provádí překrystalování, vypadne vyčištěný produkt při krátkém ochlazení ve formě krystalické modifikace IV. Při použití ethanolu k tomu dochází po ochlazení na teplotu přibližně 55 až 45 °C. Při tom se jeví jako výhodné udržovat tuto teplotu po celou dobu krystalizace.
Jakožto obzvláště výhodné se kromě toho v případě sloučeniny podle vynálezu jeví, že na základě své struktury nemůže pronikat do mozku a tudíž nedochází k závislosti. Dosud nebyl také zjištěn žádný účinek, který by omezoval využití výhodného působení pro uvedené indikace.
Sloučenina podle vynálezu a její fyziologicky vhodné soli se může používat pro výrobu farmaceutických prostředků, přičemž se s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě s dalšími farmaceuticky účinnými látkami zpracovává na vhodnou formu podání.
Získané farmaceutické prostředky se mohou používat jakožto léčiva v humánní i ve veterinární
-4CZ 287783 B6 medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například pro orální nebo rektální) nebo pro parenterální podání a které se sloučeninou podle vynálezu nereagují, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty jako laktóza, nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek nebo celulóza.
Pro orální podání se používají zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy a kapky. Zajímavé jsou zvláště lakované tablety a kapsle s povlakem, popřípadě skapslovou schránkou, odolnou působení žaludeční šťávy. Pro rektální podání jsou vhodné čípky, pro parenterální podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné, dále suspenze, emulze a implantáty.
Účinné látky podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a lyofilizátů se může například používat pro výrobu vstřikovatelných prostředků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufiy, barviva a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat další účinné látky, jako jsou například jeden nebo několik vitaminů, diuretika a antiflogistika.
Sloučenina podle vynálezu se zpravidla podává jako jiné obchodní prostředky pro odpovídající indikace, s výhodou v dávce I až 50 mg, zvláště 5 až 30 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 20 mg/kg, zvláště 0,2 až 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Určitá podávaná dávka závisí však na různých faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost příslušného ošetřovaného onemocnění. Přednost se dává orálnímu podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí se °C.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklad
N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid (typ II)
V aparatuře o obsahu 500 ml se předloží 22 g 1-((1 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)methylamino-2-fenylethanu a rozpustí se ve 150 ml tetrahydrofuranu. Za míchání se při teplotě 10 až 20 °C v průběhu jedné hodiny přikape roztok, sestávající ze 150 ml tetrahydrofuranu a 24,1 g difenylacetylchloridu, přičemž se zpočátku vytváří sraženina, která se však v průběhu reakce opět rozpustí. Ke konci reakce se opět vytvoří sraženina. Míchá se po dobu dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Nakonec se ochladí na teplotu přibližně 5 °C a vysrážený produkt se odsaje. Oddělený produkt se promyje přibližně 100 ml tetrahydrofuranu a vysuší se. Tak se získá 39 g surového produktu. Produkt se překrystaluje s přibližně 250 ml ethanolu a s 1 g aktivního uhlí.
Výtěžek: 33 g N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l~yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochloridu (73,2 % teorie), teplota tání: 196 až 200 °C, teplo tání: 100 J/g,
-5CZ 287783 B6 pKa: 7,4, rozpustnost ve vodě při 20 °C: 1,16 g/100 ml, rozpustnost v methanolu při 20 °C: 6,31 g/100 ml.
Příklad 1
N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid (typ IV)
Do reakčního roztoku, ochlazeného na teplotu 0 až 8 °C, sestávajícího z 9g l—[(lS)—3— hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S}-methylamino-2-fenylethanu a 40 ml tetrahydrofuranu, se pomalu v průběhu 75 minut za míchání přikape roztok, sestávající z 10,5 g difenylacetylchloridu a 17 ml tetrahydrofuranu. Pak se míchá ještě po dobu 120 minut při téže teplotě. Jako sraženina vypadlý produkt se odsaje a vysuší se. Tímto způsobem se získá 17 g surového produktu, který se překrystaluje ze 180 ml ethanolu. V průběhu této krystalizace vypadává vyrobený produkt při teplotě 50 °C jakožto stabilní krystalický typ IV.
Výtěžek: 13 g N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochloridu (70,6 % teorie), teplota tání: 221 až 226 °C, teplo tání: 124 J/g, pKa: 7,4, rozpustnost ve vodě při 20 °C: 0,76 g/100 ml, rozpustnost v methanolu při 20 °C: 4,26 g/100 ml.
Následující příklady se týkají farmakologických prostředků, které obsahují účinnou látku podle vynálezu.
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v
-6CZ 287783 B6
940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Tepelně stálá krystalická modifikace N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidinl-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu o teplotě tání 220 až 225 °C a její farmaceuticky vhodné soli jsou účinnou látkou pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště pro ošetřování zánětlivých onemocnění střev a bolestí.
Claims (2)
1. Tepelně dynamicky stálá krystalická modifikace N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu, mající teplotu tání 221 až 226 °C.
2. Způsob přípravy tepelně dynamicky stálé krystalické modifikace N-methyl-N-[(lS)-lfenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu o teplotě tání 221 až 226 °C podle nároku 1, vyznačující se tím, že
a) se nechá reagovat při teplotě -5 až 10 °C l-[(lS)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)methylamino-2-fenylethan s difenylacetylchloridem, přičemž
b) v rozpouštědle rozpuštěný difenylacetylchlorid se přidává za udržování uvedené teploty do předloženého l-[( 1 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]-(2S)-methylamino-2-fenylethanu, rozpuštěného v témže rozpouštědle, a
c) v návaznosti na reakci se získaný surový produkt nechá překrystalovat z rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19531464A DE19531464A1 (de) | 1995-08-26 | 1995-08-26 | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ243496A3 CZ243496A3 (en) | 1997-03-12 |
| CZ287783B6 true CZ287783B6 (en) | 2001-02-14 |
Family
ID=7770485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962434A CZ287783B6 (en) | 1995-08-26 | 1996-08-16 | Heat-resisting crystalline modification of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide hydrochloride and process for preparing thereof |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6060504A (cs) |
| EP (1) | EP0761650B1 (cs) |
| JP (3) | JP5023273B2 (cs) |
| KR (1) | KR100436254B1 (cs) |
| CN (1) | CN1081631C (cs) |
| AR (1) | AR004679A1 (cs) |
| AT (1) | ATE207895T1 (cs) |
| AU (1) | AU716615B2 (cs) |
| BR (1) | BR9603540A (cs) |
| CA (1) | CA2184049C (cs) |
| CZ (1) | CZ287783B6 (cs) |
| DE (2) | DE19531464A1 (cs) |
| DK (1) | DK0761650T3 (cs) |
| ES (1) | ES2165948T3 (cs) |
| HU (1) | HU226667B1 (cs) |
| MX (1) | MX9603606A (cs) |
| NO (1) | NO307048B1 (cs) |
| PL (1) | PL187691B1 (cs) |
| PT (1) | PT761650E (cs) |
| RU (1) | RU2174976C2 (cs) |
| SI (1) | SI0761650T1 (cs) |
| SK (1) | SK282437B6 (cs) |
| TW (1) | TW513407B (cs) |
| UA (1) | UA41978C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA967200B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999032096A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Alza Corporation | Novel formulations for the transdermal administration of asimadoline |
| DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
| US6174878B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| CA2486000A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators |
| DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| CA2544245A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-26 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy |
| KR101208326B1 (ko) | 2007-03-30 | 2012-12-05 | 티오가 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 설사-우세형 및 교대형 과민성 장 증후군의 치료를 위한 카파-아편제 작용제 |
| EP2284987B1 (en) * | 2009-08-12 | 2019-02-06 | Braun GmbH | Method and device for adjusting the frequency of a drive current of an electric motor |
| AU2011245630B2 (en) * | 2010-04-07 | 2014-07-03 | Onyx Therapeutics, Inc. | Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor |
| US9675587B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-13 | Allergan Holdings Unlimited Company | Opioid receptor modulator dosage formulations |
| CN103664727A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-03-26 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺 |
| CA3047325A1 (en) * | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Tioga Pharmaceuticals Inc. | Solid pharmaceutical formulations of asimadoline |
| EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8205135D0 (sv) * | 1982-09-09 | 1982-09-09 | Astra Laekemedel Ab | Benzamido-derivatives |
| DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
-
1995
- 1995-08-26 DE DE19531464A patent/DE19531464A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-02 DK DK96112489T patent/DK0761650T3/da active
- 1996-08-02 EP EP96112489A patent/EP0761650B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT96112489T patent/PT761650E/pt unknown
- 1996-08-02 ES ES96112489T patent/ES2165948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 AT AT96112489T patent/ATE207895T1/de active
- 1996-08-02 SI SI9630392T patent/SI0761650T1/xx unknown
- 1996-08-02 DE DE59608050T patent/DE59608050D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 CZ CZ19962434A patent/CZ287783B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-19 AU AU62149/96A patent/AU716615B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 UA UA96083322A patent/UA41978C2/uk unknown
- 1996-08-22 JP JP22129696A patent/JP5023273B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-22 SK SK1089-96A patent/SK282437B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 RU RU96116925/04A patent/RU2174976C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 CN CN96111404A patent/CN1081631C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-23 AR ARP960104088A patent/AR004679A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-23 MX MX9603606A patent/MX9603606A/es unknown
- 1996-08-23 NO NO963526A patent/NO307048B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 TW TW085110305A patent/TW513407B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 BR BR9603540A patent/BR9603540A/pt active Search and Examination
- 1996-08-23 CA CA002184049A patent/CA2184049C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-23 ZA ZA967200A patent/ZA967200B/xx unknown
- 1996-08-23 PL PL96315799A patent/PL187691B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-24 KR KR1019960035289A patent/KR100436254B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-26 HU HU9602346A patent/HU226667B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 US US08/703,350 patent/US6060504A/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-02 JP JP2008257423A patent/JP2009046501A/ja active Pending
-
2012
- 2012-09-18 JP JP2012204622A patent/JP2012246321A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009046501A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド | |
| RU2190401C2 (ru) | Средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника | |
| AU653902B2 (en) | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1- carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent | |
| CN115850289B (zh) | 一种新型普拉洛芬衍生物及其药物组合物和用途 | |
| NO139733B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av metylamin | |
| JPH02237928A (ja) | 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤 | |
| RU2045268C1 (ru) | Противогистаминное и антиаллергическое средство и способ приготовления глутамината хинуклидил-3-дифенилкарбинола в виде раствора для инъекций | |
| JP2711939B2 (ja) | ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩 | |
| US12110282B2 (en) | Thiobenzopyrans and their use in preparation of drugs for treatment of rheumatoid arthritis | |
| US4156009A (en) | Diazepine derivatives | |
| BRPI0611096A2 (pt) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona | |
| NO159587B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av 2-(parasubstituersy)-2-alkylpropionsyrederivater. | |
| CN119528827A (zh) | 一种酞嗪酮类化合物及其制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN120737022A (zh) | 丁基异吲哚酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| WO1997002033A1 (en) | Uricosuric agent | |
| JP2002539195A (ja) | （２ｒ，３ｒ，４ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンの新規塩 | |
| PL196363B1 (pl) | Kłódka zatrzaskowa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140816 |