JPH09110830A - Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド - Google Patents
Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミドInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な熱安定性結晶変態形のＮ−メチル−Ｎ
−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジ
フェニルアセトアミド、及びこれをこの新規な形で分離
する方法を提供する。 【解決手段】 この変態形の化合物を、 ａ）１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−
イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエ
タンとジフェニルアセチルクロリドとを低温度、特に−
５℃ないし１０℃において互いに反応させ、その際この
反応を ｂ）或る溶媒の中に溶解させたジフェニルアセチルクロ
リドを、その同じ溶媒の中に溶解させてその温度を保ち
ながら、その装置の中へ予め入れておいた１−［（１
Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２
Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンにゆっく
りと加えることにより行なわせ、そして ｃ）その反応に続いてその得られた粗生成物を熱い溶媒
から再結晶させることにより製造する。
−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジ
フェニルアセトアミド、及びこれをこの新規な形で分離
する方法を提供する。 【解決手段】 この変態形の化合物を、 ａ）１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−
イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエ
タンとジフェニルアセチルクロリドとを低温度、特に−
５℃ないし１０℃において互いに反応させ、その際この
反応を ｂ）或る溶媒の中に溶解させたジフェニルアセチルクロ
リドを、その同じ溶媒の中に溶解させてその温度を保ち
ながら、その装置の中へ予め入れておいた１−［（１
Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２
Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタンにゆっく
りと加えることにより行なわせ、そして ｃ）その反応に続いてその得られた粗生成物を熱い溶媒
から再結晶させることにより製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＮ−メチル−Ｎ−
［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフ
ェニルアセトアミドの新規な熱安定性の型のもの、及び
この化合物をこの新規な型で製造し、分離するための方
法、並びにこの化合物及び／又はこのものの生理学的に
受容できる塩の１つを含む医薬の調製のために使用する
方法に関する。
［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフ
ェニルアセトアミドの新規な熱安定性の型のもの、及び
この化合物をこの新規な型で製造し、分離するための方
法、並びにこの化合物及び／又はこのものの生理学的に
受容できる塩の１つを含む医薬の調製のために使用する
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】この構造式のいくつかの化合物、及び更
に、上述した化合物及びそれらの好適な製造方法はドイ
ツ特許公開公報ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１に記述
されている。
に、上述した化合物及びそれらの好適な製造方法はドイ
ツ特許公開公報ＤＥ ４２ １５ ２１３ Ａ１に記述
されている。
【０００３】この特許出願ＤＥ ４２ １５ ２１３
Ａ１で既に公知の化合物Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−
１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリ
ジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセト
アミドについて、これが薬剤的に特に活性な化合物であ
って、これは種々の炎症性腸疾患の処置のための医薬と
して特に非常に適していることが見出された。中でもこ
の化合物は、これが同時に、この疾患に伴う疼痛を緩和
し、そして腸閉塞切迫やその炎症性腸疾患によりもたら
される急性状態において腸の運動機能を再び正常化さ
せ、或いはこれを著しい副作用を生ずることなく再び運
動させるので、この適応症に使用可能であり、そして有
効である。
Ａ１で既に公知の化合物Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−
１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリ
ジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセト
アミドについて、これが薬剤的に特に活性な化合物であ
って、これは種々の炎症性腸疾患の処置のための医薬と
して特に非常に適していることが見出された。中でもこ
の化合物は、これが同時に、この疾患に伴う疼痛を緩和
し、そして腸閉塞切迫やその炎症性腸疾患によりもたら
される急性状態において腸の運動機能を再び正常化さ
せ、或いはこれを著しい副作用を生ずることなく再び運
動させるので、この適応症に使用可能であり、そして有
効である。
【０００４】ドイツ特許公開公報ＤＥ ４２ １５ ２
１３ Ａ１で公知の方法に従ってこれを調製しようとす
る種々の試みは、この化合物が種々の形態で得られるこ
とを示した。
１３ Ａ１で公知の方法に従ってこれを調製しようとす
る種々の試みは、この化合物が種々の形態で得られるこ
とを示した。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エ
チル］−２，２−ジフェニルアセトアミドを熱安定な形
で入手できるようにすること、及びこの化合物を、貯蔵
において安定でかつ調剤の調製に適した熱安定性生成物
が得られるように製造する方法を提供することである。
は、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エ
チル］−２，２−ジフェニルアセトアミドを熱安定な形
で入手できるようにすること、及びこの化合物を、貯蔵
において安定でかつ調剤の調製に適した熱安定性生成物
が得られるように製造する方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、熱的
に安定で貯蔵可能なＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−
フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミ
ド、及びこのものを炎症性腸疾患の処置のための医薬と
して使用する方法、並びにこの化合物を成分の１つとし
て含み、従って炎症性腸疾患及びこれに伴う種々の疾病
症状の有効な処置のために、また重症疼痛、特に疼痛過
敏の処置のために使用することのできる調剤に関する。
に安定で貯蔵可能なＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−
フェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミ
ド、及びこのものを炎症性腸疾患の処置のための医薬と
して使用する方法、並びにこの化合物を成分の１つとし
て含み、従って炎症性腸疾患及びこれに伴う種々の疾病
症状の有効な処置のために、また重症疼痛、特に疼痛過
敏の処置のために使用することのできる調剤に関する。
【０００７】また本発明は同様に、背部痛、火傷障害、
日焼け及びリューマチ性疾病に際して生ずる疼痛及び疼
痛過敏の処置、更にはまたこれに関連して生ずる種々の
炎症性反応の処置のための医薬としてこの化合物を使用
する方法にも関する。本発明はまた、術後疼痛、疼痛過
敏及び腹部の手術の後にしばしば起こるイレウスの処置
のためにこの医薬を使用する方法にも関する。本発明は
更に、神経皮膚炎の処置のための調剤の中でその照応す
る化合物を使用する方法に関する。
日焼け及びリューマチ性疾病に際して生ずる疼痛及び疼
痛過敏の処置、更にはまたこれに関連して生ずる種々の
炎症性反応の処置のための医薬としてこの化合物を使用
する方法にも関する。本発明はまた、術後疼痛、疼痛過
敏及び腹部の手術の後にしばしば起こるイレウスの処置
のためにこの医薬を使用する方法にも関する。本発明は
更に、神経皮膚炎の処置のための調剤の中でその照応す
る化合物を使用する方法に関する。
【０００８】本発明は更にまた、熱的に安定で貯蔵可能
なＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エ
チル］−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造する方
法に関する。
なＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エ
チル］−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造する方
法に関する。
【０００９】本発明に従う化合物及びその生理学的に受
容し得る塩類は特に良好な鎮痛作用を示す。この関連に
おいてそれらは特に炎症関連の痛覚過敏に拮抗するが、
実際の炎症事例の制御にも有効であり、従ってそれらは
広い作用領域を有する。
容し得る塩類は特に良好な鎮痛作用を示す。この関連に
おいてそれらは特に炎症関連の痛覚過敏に拮抗するが、
実際の炎症事例の制御にも有効であり、従ってそれらは
広い作用領域を有する。
【００１０】種々の実験により、本発明に従う化合物が
マウスやラットにおける「苦痛挙動試験」〔方法につい
ては Ｓｉｅｇｍｕｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ．
Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． ９５， （１９５
７）， ７２９−７３１ 参照〕において活性であるこ
とが示されている。その鎮痛作用はそのまま更にマウス
やラットでの「尾はじき試験」〔方法については ｄ’
Ａｍｏｕｒ 及び Ｓｍｉｔｈ： Ｊ． Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ７２， （１９４
１）， ７４−７９ 参照〕において、及び更に「ホッ
トプレート試験」〔Ｓｃｈｍａｕｓｓ 及び Ｙａｋｓ
ｈ： Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅ
ｒ． ２２８， （１９８４）， １−１２ 及びこれ
に引用されている各文献参照〕において示すことができ
る。特に強い作用がラットにおいてカラジーナンにより
誘発させた痛覚過敏モデルにおいて観測できる〔Ｂａｒ
ｔｏｓｚｋｙ 及び Ｗｉｌｄ： Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０１ （１９８９） ９５
参照〕。これに関して、この化合物は物理的依存性へ
の傾向を全く、又は僅かしか示さない。
マウスやラットにおける「苦痛挙動試験」〔方法につい
ては Ｓｉｅｇｍｕｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ．
Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． ９５， （１９５
７）， ７２９−７３１ 参照〕において活性であるこ
とが示されている。その鎮痛作用はそのまま更にマウス
やラットでの「尾はじき試験」〔方法については ｄ’
Ａｍｏｕｒ 及び Ｓｍｉｔｈ： Ｊ． Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ７２， （１９４
１）， ７４−７９ 参照〕において、及び更に「ホッ
トプレート試験」〔Ｓｃｈｍａｕｓｓ 及び Ｙａｋｓ
ｈ： Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅ
ｒ． ２２８， （１９８４）， １−１２ 及びこれ
に引用されている各文献参照〕において示すことができ
る。特に強い作用がラットにおいてカラジーナンにより
誘発させた痛覚過敏モデルにおいて観測できる〔Ｂａｒ
ｔｏｓｚｋｙ 及び Ｗｉｌｄ： Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０１ （１９８９） ９５
参照〕。これに関して、この化合物は物理的依存性へ
の傾向を全く、又は僅かしか示さない。
【００１１】更に、通常的な方法で行なった対応的ない
くつかの実験により、著しい抗炎症性、利尿性、抗癲癇
性及び神経保護性の各作用が示された。この化合物はκ
−受容体に対する結合挙動に関して高い親和性を示す。
くつかの実験により、著しい抗炎症性、利尿性、抗癲癇
性及び神経保護性の各作用が示された。この化合物はκ
−受容体に対する結合挙動に関して高い親和性を示す。
【００１２】類似の作用領域を有する他の種々の化合物
と異なり、本発明に従う化合物は特に炎症性腸疾患の処
置のための調剤において使用するのに適しており、と言
うのはこれが、鎮痛作用及び抗炎症作用に加えて、その
疾患により惹起される腸の運動機能の不調を正常化する
のに適しているからである。中でも、これは、炎症性腸
疾患による腸閉塞が急迫しており、又は既に起こってい
る場合に腸の運動を再び行なわせるのに適している。こ
の作用はまた、術後イレウス及びこれに伴う疼痛の処置
のために使用することもできる。
と異なり、本発明に従う化合物は特に炎症性腸疾患の処
置のための調剤において使用するのに適しており、と言
うのはこれが、鎮痛作用及び抗炎症作用に加えて、その
疾患により惹起される腸の運動機能の不調を正常化する
のに適しているからである。中でも、これは、炎症性腸
疾患による腸閉塞が急迫しており、又は既に起こってい
る場合に腸の運動を再び行なわせるのに適している。こ
の作用はまた、術後イレウス及びこれに伴う疼痛の処置
のために使用することもできる。
【００１３】上に記述した薬理学的作により、本発明に
従う化合物は火傷の処置、すなわち熱又は火炎の作用に
よる火傷及び重大な日焼けの両方の処置に特に適してい
ることが実証されている。中でも、本発明に従う活性化
合物の含まれた好適な調剤を投与することにより、実際
の疼痛及び疼痛過敏に加えて、これらの症状における種
々の炎症の処置に追加的に影響を及ぼすことができる。
非常に重大な火傷の場合に生ずる反射的イレウスも防止
できるか、又は処置することができる。
従う化合物は火傷の処置、すなわち熱又は火炎の作用に
よる火傷及び重大な日焼けの両方の処置に特に適してい
ることが実証されている。中でも、本発明に従う活性化
合物の含まれた好適な調剤を投与することにより、実際
の疼痛及び疼痛過敏に加えて、これらの症状における種
々の炎症の処置に追加的に影響を及ぼすことができる。
非常に重大な火傷の場合に生ずる反射的イレウスも防止
できるか、又は処置することができる。
【００１４】この関係において、太陽光線に対するアレ
ルギーの処置における有利な作用を示している種々の徴
候も見出されており、これは特に、本発明に従う化合物
の影響のもとでアレルギー性皮膚反応が迅速に消失し、
そしてそれに伴う掻痒状態が急速におさまるからであ
る。対応的な有効な結果が神経皮膚炎の処置においても
見出された。特に、この疾患における皮膚の掻痒は上述
の活性化合物の作用のもとに治まり、そしてこの疾患に
より生じた種々の炎症反応に好適な影響が及ぼされる。
ルギーの処置における有利な作用を示している種々の徴
候も見出されており、これは特に、本発明に従う化合物
の影響のもとでアレルギー性皮膚反応が迅速に消失し、
そしてそれに伴う掻痒状態が急速におさまるからであ
る。対応的な有効な結果が神経皮膚炎の処置においても
見出された。特に、この疾患における皮膚の掻痒は上述
の活性化合物の作用のもとに治まり、そしてこの疾患に
より生じた種々の炎症反応に好適な影響が及ぼされる。
【００１５】更に、この活性化合物はリューマチ性の諸
疾患及び背痛の処置において特に有効であることが実証
されている。この関連において、これがそれに伴う疼痛
に対して活性であり、また種々のリューマチ性疾患にお
いて生ずる炎症性の諸症状に有効な作用を及ぼし、また
従って患者の一般的な状態の改善に貢献することが特に
有利である。これに関して、胃腸管の正常な運動機能が
損なわれないことが示されている。
疾患及び背痛の処置において特に有効であることが実証
されている。この関連において、これがそれに伴う疼痛
に対して活性であり、また種々のリューマチ性疾患にお
いて生ずる炎症性の諸症状に有効な作用を及ぼし、また
従って患者の一般的な状態の改善に貢献することが特に
有利である。これに関して、胃腸管の正常な運動機能が
損なわれないことが示されている。
【００１６】
【発明の実施の形態】ここに記述した全ての領域におい
て、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エ
チル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリ
ドの医薬としての使用は全ての種類の調剤型において特
に有効であることが明らかにされた。
て、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エ
チル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリ
ドの医薬としての使用は全ての種類の調剤型において特
に有効であることが明らかにされた。
【００１７】この化合物の特性を明らかにするための物
理的及び化学的な研究によって、これが調製及び貯蔵に
依存して種々の形態で含まれることが示されている。
理的及び化学的な研究によって、これが調製及び貯蔵に
依存して種々の形態で含まれることが示されている。
【００１８】詳細には、今日までに４つの異なった形態
が見出されており、これらは互いに著しく異なってい
る。第１型は溶媒和物である。この型は容易にもう１つ
の結晶型へ転換され、このものを以下において第２型と
呼ぶ。第１型をゆっくりと加熱したときに溶媒の放出が
起こる。その場合にＸ線回折法、ＩＲ分析及び融点のデ
ータは第２型のそれらに相当する。
が見出されており、これらは互いに著しく異なってい
る。第１型は溶媒和物である。この型は容易にもう１つ
の結晶型へ転換され、このものを以下において第２型と
呼ぶ。第１型をゆっくりと加熱したときに溶媒の放出が
起こる。その場合にＸ線回折法、ＩＲ分析及び融点のデ
ータは第２型のそれらに相当する。
【００１９】既往の特許出願ＤＥ ４２ １５ ２１３
Ａ１に記述された既知の方法によって作られる化合物
は第２型として得られ、そして１９６−２００℃の融点
範囲を有し〔Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ ４
（５）， ６７９ （１９９４）をも参照〕、且つ融解
熱１００Ｊ／ｇを有する。
Ａ１に記述された既知の方法によって作られる化合物
は第２型として得られ、そして１９６−２００℃の融点
範囲を有し〔Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ ４
（５）， ６７９ （１９９４）をも参照〕、且つ融解
熱１００Ｊ／ｇを有する。
【００２０】第３型としてあげられる変態型は第２型を
約７３ないし９５％の大気湿度において極端な条件のも
とに貯蔵したときに得られる。
約７３ないし９５％の大気湿度において極端な条件のも
とに貯蔵したときに得られる。
【００２１】以下において第４型として特徴付けられる
変態型のものは、第２型のそれと異なり、約２２０−２
２６℃の融点範囲及び約１２０−１２８Ｊ／ｇの融解熱
を有する。
変態型のものは、第２型のそれと異なり、約２２０−２
２６℃の融点範囲及び約１２０−１２８Ｊ／ｇの融解熱
を有する。
【００２２】本発明に従う化合物のこの高い融点及び高
い融解熱は、熱力学的に安定な結晶変態が存在すること
を示しており、得られるそれら２つの結晶変態第２型及
び第４型は互いに単変二形である。
い融解熱は、熱力学的に安定な結晶変態が存在すること
を示しており、得られるそれら２つの結晶変態第２型及
び第４型は互いに単変二形である。
【００２３】この事情は更にいくつかの観測によって確
かめることができる。その熱力学的に不安定な結晶変態
（融点１９６−２００℃）の２１０℃から−７８℃まで
への非常に急速な冷却及び−７８℃における５時間の貯
蔵に際して、その熱安定性化合物（２２１−２２６℃）
がゆっくりと晶出する。
かめることができる。その熱力学的に不安定な結晶変態
（融点１９６−２００℃）の２１０℃から−７８℃まで
への非常に急速な冷却及び−７８℃における５時間の貯
蔵に際して、その熱安定性化合物（２２１−２２６℃）
がゆっくりと晶出する。
【００２４】ここれら２つの型の場合にそれらの溶融挙
動が異なるばかりではなくてそれらは貯蔵安定性におい
ても異なる。第２型を乾燥オーブンの中で１７０℃にお
いて貯蔵した後で、第４型への部分的な転化が検出され
た。第２型の結晶変態のもののＤＳＣ測定（ＤＳＣ＝示
差走査熱分析）の間に約２００℃におけるその融点以上
へのゆっくりとした加熱に際して約２２０−２２６℃に
おいて溶融する第４型の結晶が晶出する。この第４型結
晶も、第２型のものの溶融物（２００℃のすぐ上の）を
急激に冷却して１２ないし１６時間にわたり室温におい
て貯蔵したときにも第４型の結晶が検出される。第２型
は従って準安定であることが証明されているが、第４型
は熱力学的に安定な変態型である。特殊な結晶化試験に
よって、第４型の種結晶の添加により第４結晶変態のみ
が得られることが見出された。しかしながらこれと異な
って、第２型の種結晶を加えることによって、第４結晶
変態が特に得られた。加えて、第４型結晶の水性溶液の
中での溶解度は第２型のそれよりも低い。これは第２型
のものの溶解度の約４５ないし７０％である。
動が異なるばかりではなくてそれらは貯蔵安定性におい
ても異なる。第２型を乾燥オーブンの中で１７０℃にお
いて貯蔵した後で、第４型への部分的な転化が検出され
た。第２型の結晶変態のもののＤＳＣ測定（ＤＳＣ＝示
差走査熱分析）の間に約２００℃におけるその融点以上
へのゆっくりとした加熱に際して約２２０−２２６℃に
おいて溶融する第４型の結晶が晶出する。この第４型結
晶も、第２型のものの溶融物（２００℃のすぐ上の）を
急激に冷却して１２ないし１６時間にわたり室温におい
て貯蔵したときにも第４型の結晶が検出される。第２型
は従って準安定であることが証明されているが、第４型
は熱力学的に安定な変態型である。特殊な結晶化試験に
よって、第４型の種結晶の添加により第４結晶変態のみ
が得られることが見出された。しかしながらこれと異な
って、第２型の種結晶を加えることによって、第４結晶
変態が特に得られた。加えて、第４型結晶の水性溶液の
中での溶解度は第２型のそれよりも低い。これは第２型
のものの溶解度の約４５ないし７０％である。
【００２５】既往のドイツ特許出願ＤＥ ４２ １５
２１３ Ａ１に記述された方法によって作られた化合物
を室温において７か月間貯蔵した後で、熱的に安定な第
４変態型の結晶への転化の開始を測定することができ
た。このことは言い換えれば、本発明において記述され
る方法により調製される化合物が他の結晶変態型のもの
と異なって貯蔵に際して安定であると言うことである。
２１３ Ａ１に記述された方法によって作られた化合物
を室温において７か月間貯蔵した後で、熱的に安定な第
４変態型の結晶への転化の開始を測定することができ
た。このことは言い換えれば、本発明において記述され
る方法により調製される化合物が他の結晶変態型のもの
と異なって貯蔵に際して安定であると言うことである。
【００２６】溶媒（例えば水）の存在においてその調製
された化合物は溶媒和物を形成することができる。
された化合物は溶媒和物を形成することができる。
【００２７】本発明に従う化合物を調剤の中で第２型の
変態型の結晶とともに使用した場合に比較的長期間の貯
蔵に際して結晶変態型の変化が起こり得る。
変態型の結晶とともに使用した場合に比較的長期間の貯
蔵に際して結晶変態型の変化が起こり得る。
【００２８】薬剤活性についての既往の研究によれば今
まではそれは結晶形には比較的に依存しないとされてい
るが、しかしながらこれは、ありうる生物体利用可能性
（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の変化による相違
を排除していない。従って固体の調剤において使用する
ためには、第４型の安定な結晶変態型のものを使用する
こと、或いは第２型のものを用いる場合にはこの結晶型
の長期間の安定化がもたらされるような添加物を使用す
ることに注意しなければならない。
まではそれは結晶形には比較的に依存しないとされてい
るが、しかしながらこれは、ありうる生物体利用可能性
（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の変化による相違
を排除していない。従って固体の調剤において使用する
ためには、第４型の安定な結晶変態型のものを使用する
こと、或いは第２型のものを用いる場合にはこの結晶型
の長期間の安定化がもたらされるような添加物を使用す
ることに注意しなければならない。
【００２９】驚くべきことに、実際の反応により得られ
る粗生成物の後処理の態様がその結晶変態に影響するば
かりではなくて、各出発物質が互いに反応する条件さえ
もこれにとって重要であることが示された。この場合に
特に、反応温度及び溶媒条件が或る役割を演じているこ
とが見出された。
る粗生成物の後処理の態様がその結晶変態に影響するば
かりではなくて、各出発物質が互いに反応する条件さえ
もこれにとって重要であることが示された。この場合に
特に、反応温度及び溶媒条件が或る役割を演じているこ
とが見出された。
【００３０】詳細には、第４型の結晶化が、出発物質１
−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］
−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタン及
びジフェニルアセチルクロリドの反応を低い温度、中で
も−５ないし１０℃、好ましくは０℃ないし８℃におい
て行なわせた場合に得られることが示されている。
−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］
−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタン及
びジフェニルアセチルクロリドの反応を低い温度、中で
も−５ないし１０℃、好ましくは０℃ないし８℃におい
て行なわせた場合に得られることが示されている。
【００３１】更にまた、この目的のためには各出発物
質、すなわち１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フ
ェニルエタンとジフェニルアセチルクロリドとのモル比
が互いに、１：０．７５ないし１：１．６５、好ましく
は１：１．１ないし１：１．３であるのが有利であるこ
とが実証されている。
質、すなわち１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジ
ン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フ
ェニルエタンとジフェニルアセチルクロリドとのモル比
が互いに、１：０．７５ないし１：１．６５、好ましく
は１：１．１ないし１：１．３であるのが有利であるこ
とが実証されている。
【００３２】それら各出発化合物１−［（１Ｓ）−３−
ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メ
チルアミノ−２−フェニルエタンとジフェニルアセチル
クロリドとの、用いた溶媒に対するモル比は、この場合
にそれら各出発物質が溶液状態にあるけれどもその溶媒
が、もし可能であれば、ほんの僅かな過剰でのみ存在す
るように選ぶべきである。テトラヒドロフランを溶媒と
して選んだ場合に、上述の各出発物質とその溶媒との相
互に対するモル比がほぼ（０．８−１．２）：（０．９
−１．３）：（１４−２２）であるならば有利であるこ
とが示されている。（０．９−１．１）：（１−１．
２）：（１６−１９）の比率が特に有効であることが実
証されている。
ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メ
チルアミノ−２−フェニルエタンとジフェニルアセチル
クロリドとの、用いた溶媒に対するモル比は、この場合
にそれら各出発物質が溶液状態にあるけれどもその溶媒
が、もし可能であれば、ほんの僅かな過剰でのみ存在す
るように選ぶべきである。テトラヒドロフランを溶媒と
して選んだ場合に、上述の各出発物質とその溶媒との相
互に対するモル比がほぼ（０．８−１．２）：（０．９
−１．３）：（１４−２２）であるならば有利であるこ
とが示されている。（０．９−１．１）：（１−１．
２）：（１６−１９）の比率が特に有効であることが実
証されている。
【００３３】用いた溶媒の１部の中に溶解させたジフェ
ニルアセチルクロリドを、特に低い温度を維持しながら
非常にゆっくりと添加するのが特に有利であることが実
証されている。反応を完結させるためにはその同じ温度
において若干時間にわたり攪拌が続けられるが、但しで
きるだけ約４時間よりも長く続けない。１．５ないし
２．５時間の攪拌時間が最適であることが実証されてい
る。
ニルアセチルクロリドを、特に低い温度を維持しながら
非常にゆっくりと添加するのが特に有利であることが実
証されている。反応を完結させるためにはその同じ温度
において若干時間にわたり攪拌が続けられるが、但しで
きるだけ約４時間よりも長く続けない。１．５ないし
２．５時間の攪拌時間が最適であることが実証されてい
る。
【００３４】このようにして得られた粗生成物を精製す
るためにはこれを適当な溶媒から再結晶させる。これに
関連して、溶媒の量を熱い溶媒の中でさえその生成物が
結晶化するように選ぶのが有利である。
るためにはこれを適当な溶媒から再結晶させる。これに
関連して、溶媒の量を熱い溶媒の中でさえその生成物が
結晶化するように選ぶのが有利である。
【００３５】エタノールを用いる場合にはこれは、７５
ないし１２５モル、特に８５ないし１１５モルの溶媒に
対して約１モルの生成物のモル比において達成される。
ないし１２５モル、特に８５ないし１１５モルの溶媒に
対して約１モルの生成物のモル比において達成される。
【００３６】結晶化させるための溶媒の選択に依存し
て、その精製された生成物は短時間の冷却の後でさえ第
４型の変態型で結晶化した形で析出する。エタノールを
用いた場合には約５５ないし４５℃の温度に冷却した後
がこれに該当する。この場合に、その全結晶化時間にわ
たってこの温度を維持するのが有利であることが実証さ
れている。
て、その精製された生成物は短時間の冷却の後でさえ第
４型の変態型で結晶化した形で析出する。エタノールを
用いた場合には約５５ないし４５℃の温度に冷却した後
がこれに該当する。この場合に、その全結晶化時間にわ
たってこの温度を維持するのが有利であることが実証さ
れている。
【００３７】本発明に従う化合物において、これがその
構造のために血液脳障壁を通過できないことが明らかで
あり、また従って依存能を有しないと言うことが特に有
利であることが実証されている。また、現在までいずれ
にしても、それらの有利な種々の作用を各特許請求した
適応症に対して利用することを制限するようないかなる
副作用も見出されていない。
構造のために血液脳障壁を通過できないことが明らかで
あり、また従って依存能を有しないと言うことが特に有
利であることが実証されている。また、現在までいずれ
にしても、それらの有利な種々の作用を各特許請求した
適応症に対して利用することを制限するようないかなる
副作用も見出されていない。
【００３８】従って、本発明に従う化合物及びその生理
学的に受容し得る塩類はそれらを適当な投与形にするこ
とにより所望の場合には少なくとも１つ以上の賦形剤又
は助剤とともに１つ以上の別な活性化合物とともに調剤
の調製に使用することができる。そのようにして得られ
た調剤は医術又は獣医術において医薬として使用するこ
とができる。好適な賦形剤は、腸内的（例えば経口的又
は直腸的）投与又は非経口的投与に適し、かつこの新規
化合物と反応しない有機性又は無機性の種々の物質であ
り、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエ
チレングリコール、グリセロールトリ酢酸や他の脂肪酸
グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、ラクトースや澱
粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク又はセルローズである。
学的に受容し得る塩類はそれらを適当な投与形にするこ
とにより所望の場合には少なくとも１つ以上の賦形剤又
は助剤とともに１つ以上の別な活性化合物とともに調剤
の調製に使用することができる。そのようにして得られ
た調剤は医術又は獣医術において医薬として使用するこ
とができる。好適な賦形剤は、腸内的（例えば経口的又
は直腸的）投与又は非経口的投与に適し、かつこの新規
化合物と反応しない有機性又は無機性の種々の物質であ
り、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエ
チレングリコール、グリセロールトリ酢酸や他の脂肪酸
グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、ラクトースや澱
粉のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク又はセルローズである。
【００３９】経口投与のためには特にタブレット、被覆
タブレット、カプセル、シロップ、ジュース又はドロッ
プが用いられる。重要なものは中でも、腸液抵抗性の被
覆又はカプセル外皮を備えた被覆タブレット及びカプセ
ル剤である。直腸投与のためには坐薬が用いられ、そし
て腸管外投与のためには溶液、好ましくは油性又は水性
溶液及び懸濁液、乳液又は体内埋植が用いられる。
タブレット、カプセル、シロップ、ジュース又はドロッ
プが用いられる。重要なものは中でも、腸液抵抗性の被
覆又はカプセル外皮を備えた被覆タブレット及びカプセ
ル剤である。直腸投与のためには坐薬が用いられ、そし
て腸管外投与のためには溶液、好ましくは油性又は水性
溶液及び懸濁液、乳液又は体内埋植が用いられる。
【００４０】本発明に従い特許請求される活性化合物は
凍結乾燥することができ、そしてその得られた凍結乾燥
物は注射用調剤の調製に用いることができる。
凍結乾燥することができ、そしてその得られた凍結乾燥
物は注射用調剤の調製に用いることができる。
【００４１】上記の各調剤は、滅菌及び／又は例えば、
保存剤、安定化剤、及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧
に影響を与えるための塩類、緩衝性物質、着色剤及び／
又は香料のような助剤を含むことができる。所望の場合
にはそれらは、例えば１つ以上のビタミン、利尿剤又は
抗炎症剤のような１つ以上の別な作用物質を含むことも
できる。
保存剤、安定化剤、及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧
に影響を与えるための塩類、緩衝性物質、着色剤及び／
又は香料のような助剤を含むことができる。所望の場合
にはそれらは、例えば１つ以上のビタミン、利尿剤又は
抗炎症剤のような１つ以上の別な作用物質を含むことも
できる。
【００４２】本発明に従う化合物は一般に特許請求の範
囲にあげた種々の適応症について市販で入手できる公知
の他の調剤と同様に投与され、好ましくは１投与単位当
り１ｍｇと５０ｍｇとの間、特に５ｍｇと３０ｍｇとの
間の投与量で投与される。日量投与量は好ましくは、体
重１ｋｇ当り約０．０２ｍｇと２０ｍｇとの間、特に
０．２ｍｇと０．４ｍｇとの間である。
囲にあげた種々の適応症について市販で入手できる公知
の他の調剤と同様に投与され、好ましくは１投与単位当
り１ｍｇと５０ｍｇとの間、特に５ｍｇと３０ｍｇとの
間の投与量で投与される。日量投与量は好ましくは、体
重１ｋｇ当り約０．０２ｍｇと２０ｍｇとの間、特に
０．２ｍｇと０．４ｍｇとの間である。
【００４３】しかしながらそれぞれの患者に対する個別
的な投与量は、例えば年齢、体重、一般的な健康状態及
び性別、食事、投与の時期及び経路、並びに排泄率、調
剤の組み合わせ、及びそれぞれの治療を受けるべき疾病
の重度のような全ての因子に依存する。経口投与が好ま
しい。
的な投与量は、例えば年齢、体重、一般的な健康状態及
び性別、食事、投与の時期及び経路、並びに排泄率、調
剤の組み合わせ、及びそれぞれの治療を受けるべき疾病
の重度のような全ての因子に依存する。経口投与が好ま
しい。
【００４４】以下に本発明の実施例をあげるが、これら
は本発明の説明に用いるものであって、本発明をそれぞ
れのあげられた例に縮減しようとするものではない。
は本発明の説明に用いるものであって、本発明をそれぞ
れのあげられた例に縮減しようとするものではない。
【００４５】
【実施例】以下において全ての温度は℃で示してある。比較例 Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エ
チル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリ
ド （第２型） ５００ｍｌ容量の装置の中に２２ｇの１−［（１Ｓ）−
３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２
−メチルアミノ−２−フェニルエタンを予め入れてお
き、そして１５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ
る。攪拌しながら１５０ｍｌのテトラヒドロフランと２
４．１ｇのジフェニルアセチルクロリドとよりなる溶液
を１０−２０℃において１時間の間に滴加し、その際最
初に沈殿物が形成されるけれどもこれは反応の経過とと
もに再び溶液になる。反応の終り頃に再び沈殿物が形成
される。この混合物を室温において更に１２時間にわた
り攪拌する。次いでこれを約５℃に冷却し、そしてその
沈殿した生成物を吸引濾過分離する。この分離された生
成物を約１００ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄し、そ
して乾燥させる。このようにして３９ｇの粗生成物が得
られる。このものを約２５０ｍｌのエタノールと１ｇの
活性炭とを用いて再結晶させる。 収量 ：３３ｇのＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フ
ェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−
１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
ヒドロクロリド （理論値の７３．２％） 融点 ：１９６−２００℃ 融解熱：１００Ｊ／ｇ ｐＫa ：７．４ ２０℃での水の中の溶解度：１．１６ｇ／１００ｍｌ ２０℃でのメタノールの中の溶解度：６．３１ｇ／１０
０ｍｌ実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エ
チル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリ
ド （第４型） ９ｇの１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１
−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニル
エタンと４０ｍｌのテトラヒドロフランとよりなる、０
℃ないし８℃に冷却された反応溶液に、１０．５ｇのジ
フェニルアセチルクロリドと１７ｍｌのテトラヒドロフ
ランとよりなる溶液を攪拌しながら７５分間の間に反応
溶液へゆっくりと滴加する。次いでこの混合物をその同
じ温度において更に１２０℃後攪拌する。この間に沈殿
物として析出した反応生成物は吸引濾過分離して乾燥す
る。このようにして１７ｇの粗生成物がえられるが、こ
れを１８０ｍｌのエタノールから再結晶させる。この再
結晶の間にその調製された生成物は安定な第４型結晶と
して５０℃において析出する。 収量 ：１３ｇのＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フ
ェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−
１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
ヒドロクロリド （理論値の７０．６％） 融点 ：２２０−２２５℃ 融解熱：１２４Ｊ／ｇ ｐＫa ：７．４ ２０℃での水中の溶解度：０．７６ｇ／１００ｍｌ ２０℃でのメタノール中の溶解度：４．２６ｇ／１００
ｍｌ 以下の諸例は調剤に関するものである。例Ａ 注射用バイアル瓶 式Ｉの活性化合物１００ｇ及び燐酸水素２ナトリウム５
ｇの溶液を３リットルの２回蒸留水の中で２Ｎ塩酸を用
いてｐＨ６．５に調節し、滅菌して濾過し、注射用バイ
アル瓶に充填し、滅菌条件のもとに親液化して無菌的に
密封する。各注射用バイアル瓶は５ｍｇの活性化合物を
含んでいる。例Ｂ 坐薬 式Ｉの活性化合物２０ｇと１００ｇの大豆レシチン及び
１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型の中
に流し込んで冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの活性化合
物を含む。例Ｃ 溶液 ９４０ｍｌの２回蒸留水の中の、１ｇの式Ｉの活性化合
物、９．３８ｇのＮａＨ2 ＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ、２８．４
８ｇのＮａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ及び０．１ｇの塩化
ベンザルコニウムよりなる溶液を作る。この溶液をｐＨ
を６．８に調節して１リットルまで満たし、そして照射
により滅菌する。例Ｄ 軟膏 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを９９．５ｇのワセリンと
無菌条件のもとに混合する。例Ｅ タブレット 活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．
２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム０．１ｋｇの混合物を通常的な態様で圧縮して各タブ
レットが１０ｍｇの活性化合物を含むようにタブレット
化する。例Ｆ 被覆タブレット 例Ｅと同様にしてタブレットを作るが、これらを次に通
常の態様で蔗糖、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガント及び
着色剤の被覆物で被覆する。例Ｇ カプセル 活性化合物２ｋｇを通常の態様で硬質ゼラチンカプセル
の中に各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むように
充填する。例Ｈ アンプル ６０リットルの２回蒸留水の中の１ｋｇの活性化合物の
溶液を滅菌条件のもとに濾過してアンプルの中に充填
し、滅菌条件において凍結乾燥し、そして無菌状態で密
封する。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含む。
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エ
チル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリ
ド （第２型） ５００ｍｌ容量の装置の中に２２ｇの１−［（１Ｓ）−
３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２
−メチルアミノ−２−フェニルエタンを予め入れてお
き、そして１５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ
る。攪拌しながら１５０ｍｌのテトラヒドロフランと２
４．１ｇのジフェニルアセチルクロリドとよりなる溶液
を１０−２０℃において１時間の間に滴加し、その際最
初に沈殿物が形成されるけれどもこれは反応の経過とと
もに再び溶液になる。反応の終り頃に再び沈殿物が形成
される。この混合物を室温において更に１２時間にわた
り攪拌する。次いでこれを約５℃に冷却し、そしてその
沈殿した生成物を吸引濾過分離する。この分離された生
成物を約１００ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄し、そ
して乾燥させる。このようにして３９ｇの粗生成物が得
られる。このものを約２５０ｍｌのエタノールと１ｇの
活性炭とを用いて再結晶させる。 収量 ：３３ｇのＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フ
ェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−
１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
ヒドロクロリド （理論値の７３．２％） 融点 ：１９６−２００℃ 融解熱：１００Ｊ／ｇ ｐＫa ：７．４ ２０℃での水の中の溶解度：１．１６ｇ／１００ｍｌ ２０℃でのメタノールの中の溶解度：６．３１ｇ／１０
０ｍｌ実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エ
チル］−２，２−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリ
ド （第４型） ９ｇの１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１
−イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニル
エタンと４０ｍｌのテトラヒドロフランとよりなる、０
℃ないし８℃に冷却された反応溶液に、１０．５ｇのジ
フェニルアセチルクロリドと１７ｍｌのテトラヒドロフ
ランとよりなる溶液を攪拌しながら７５分間の間に反応
溶液へゆっくりと滴加する。次いでこの混合物をその同
じ温度において更に１２０℃後攪拌する。この間に沈殿
物として析出した反応生成物は吸引濾過分離して乾燥す
る。このようにして１７ｇの粗生成物がえられるが、こ
れを１８０ｍｌのエタノールから再結晶させる。この再
結晶の間にその調製された生成物は安定な第４型結晶と
して５０℃において析出する。 収量 ：１３ｇのＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フ
ェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−
１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
ヒドロクロリド （理論値の７０．６％） 融点 ：２２０−２２５℃ 融解熱：１２４Ｊ／ｇ ｐＫa ：７．４ ２０℃での水中の溶解度：０．７６ｇ／１００ｍｌ ２０℃でのメタノール中の溶解度：４．２６ｇ／１００
ｍｌ 以下の諸例は調剤に関するものである。例Ａ 注射用バイアル瓶 式Ｉの活性化合物１００ｇ及び燐酸水素２ナトリウム５
ｇの溶液を３リットルの２回蒸留水の中で２Ｎ塩酸を用
いてｐＨ６．５に調節し、滅菌して濾過し、注射用バイ
アル瓶に充填し、滅菌条件のもとに親液化して無菌的に
密封する。各注射用バイアル瓶は５ｍｇの活性化合物を
含んでいる。例Ｂ 坐薬 式Ｉの活性化合物２０ｇと１００ｇの大豆レシチン及び
１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型の中
に流し込んで冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの活性化合
物を含む。例Ｃ 溶液 ９４０ｍｌの２回蒸留水の中の、１ｇの式Ｉの活性化合
物、９．３８ｇのＮａＨ2 ＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ、２８．４
８ｇのＮａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ及び０．１ｇの塩化
ベンザルコニウムよりなる溶液を作る。この溶液をｐＨ
を６．８に調節して１リットルまで満たし、そして照射
により滅菌する。例Ｄ 軟膏 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを９９．５ｇのワセリンと
無菌条件のもとに混合する。例Ｅ タブレット 活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．
２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム０．１ｋｇの混合物を通常的な態様で圧縮して各タブ
レットが１０ｍｇの活性化合物を含むようにタブレット
化する。例Ｆ 被覆タブレット 例Ｅと同様にしてタブレットを作るが、これらを次に通
常の態様で蔗糖、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガント及び
着色剤の被覆物で被覆する。例Ｇ カプセル 活性化合物２ｋｇを通常の態様で硬質ゼラチンカプセル
の中に各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むように
充填する。例Ｈ アンプル ６０リットルの２回蒸留水の中の１ｋｇの活性化合物の
溶液を滅菌条件のもとに濾過してアンプルの中に充填
し、滅菌条件において凍結乾燥し、そして無菌状態で密
封する。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 インゲ シュタイン ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 メルク カーゲーアーアー内 (72)発明者 ホルゲル ベーレス ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 メルク カーゲーアーアー内 (72)発明者 クラウス ベッシマン ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 メルク カーゲーアーアー内 (72)発明者 シュテファン ノイエンフェルト ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 メルク カーゲーアーアー内 (72)発明者 アンドリュ バルベル ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 メルク カーゲーアーアー内
Claims (10)
- 【請求項１】 熱安定性結晶変態形を有するＮ−メチル
−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−｛（３Ｓ）−３
−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２
−ジフェニルアセトアミドヒドロクロリド。 - 【請求項２】 ２２０−２２５℃の融点を有する請求項
１の化合物。 - 【請求項３】 請求項１の化合物を含有する医薬。
- 【請求項４】 κ−オピエート作動薬としての薬理学的
作用を有する調剤を作るために請求項３の医薬を使用す
る方法。 - 【請求項５】 炎症性腸疾患処置用の調剤を作るために
請求項３の医薬を使用する方法。 - 【請求項６】 背中に起こる疼痛及び疼痛過敏の処置の
ための調剤を作るために請求項３の医薬を使用する方
法。 - 【請求項７】 リウマチ性疾患、火傷、日焼け又は神経
皮膚炎における疼痛、疼痛過敏及び種々の炎症性反応の
処置のための調剤を作るために請求項３の医薬を使用す
る方法。 - 【請求項８】 術後疼痛、疼痛過敏及び術後イレウスの
処置のための調剤を作るために請求項３の医薬を使用す
る方法。 - 【請求項９】 請求項３の医薬を含むことを特徴とする
調剤。 - 【請求項１０】 Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フ
ェニル−２−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−
１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド
ヒドロクロリドを製造するに当り、 ａ）１−［（１Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−
イル］−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエ
タンとジフェニルアセチルクロリドとを低温度、特に−
５℃ないし１０℃において互いに反応させ、その際この
反応を ｂ）溶媒に溶解させたジフェニルアセチルクロリドを、
その同じ溶媒の中に溶解させてその温度を保ちながら、
その装置の中へ最初に導入した１−［（１Ｓ）−３−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル］−（２Ｓ）−２−メチ
ルアミノ−２−フェニルエタンにゆっくりと加えること
により行なわせ、そして ｃ）その反応に続いてその得られた粗生成物を熱い溶媒
から再結晶させることを特徴とする方法。
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