ES2284287T3 - Sistemas adyuvantes y vacunas. - Google Patents

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Abstract

205231 0914114 W9742947 A61K31/225, A61K35/74 PROCEDIMIENTO DE TRATAMIENTO DE LA HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I QUE UTILIZAN MONOFOSFORIL LIPIDO A.

Description

Sistemas adyuvantes y vacunas.
La presente invención está relacionada con vacunas y sistemas adyuvantes mejorados y a los procedimientos para la preparación de estas vacunas y sistemas adyuvantes. En particular, las vacunas y los sistemas adyuvantes de la presente invención comprenden sales de aluminio y monofosforil lípido A 3-O-desacilado.
Las sales de aluminio se conocen bien en la técnica por ser un excipiente seguro con actividad adyuvante. Se piensa que el mecanismo de acción de estos adyuvantes incluye la formación de un depósito de antígeno de forma que el antígeno puede permanecer en el lugar de inyección durante más de tres semanas después de la administración, y también la formación de complejos antígeno/sal metálica que son captados más fácilmente por las células presentadoras de antígeno. Además de aluminio, se han utilizado otras sales metálicas para adsorber antígenos, que incluyen sales de zinc, calcio, cerio, cromo, hierro y berilio. Las sales hidróxido y fosfato de aluminio son las más comunes.
Las formulaciones de vacuna que contienen sales de aluminio, antígeno y un inmunoestimulante adicional se conocen en la técnica. Tales formulaciones inducen respuestas inmunes mayores comparadas con las estimuladas sólo por sales de aluminio y antígeno. La formulación de estas preparaciones de vacuna implicaba previamente un procedimiento de fabricación específico, ya que se pensaba que para obtener una respuesta inmune óptima, el antígeno debía estar adsorbido en la misma partícula de sal de aluminio que el inmunoestimulante. De esta forma cuando una célula presentadora de antígeno captaba el antígeno, el inmunoestimulante adsorbido conjuntamente ejercía su actividad estimuladora directamente sobre la misma célula presentadora de antígeno.
Las formulaciones de vacuna basadas en aluminio en las que el antígeno y el inmunoestimulante monofosforil lípido A 3-O-desacilado (3D-MLP) se adsorben en la misma partícula, se describen en los documentos EP 0 576 478 B1, EP 0 689 454 B1 y EP 0 633 784 B1. En estos casos, el antígeno se adsorbe primero sobre la sal de aluminio seguido por la adsorción del inmunoestimulante 3D-MPL sobre las mismas partículas de sal de aluminio. Estos procedimientos implican primero la suspensión de 3D-MPL por sonicación en un baño de agua hasta que las partículas alcanzan un tamaño de entre 80 y 500 nm. El antígeno se adsorbe típicamente sobre la sal de aluminio durante una hora a temperatura ambiente con agitación. La suspensión 3D-MPL se añade posteriormente al antígeno adsorbido y la formulación se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente, se mantiene a 4ºC hasta su uso.
El documento WO 98/15287 revela una composición de vacuna que comprende liposomas (que incluyen un esterol), Q521, aluminio y monofosforil lípido A 3-desacilado como adyuvante y un antígeno.
El documento WO 97/00697 revela composiciones de vacuna que contienen un antígeno conjugado a un polisacárido adsorbido sobre fosfato de aluminio.
El documento WO 96/26741 revela composiciones de vacuna que contienen el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, en combinación con fosfato de aluminio y monofosforil lípido A 3-O-desacilado.
Los procedimientos de formulación anteriores de la técnica proporcionan potentes vacunas desde el punto de vista inmunológico, sin embargo, éstas tienen diversas desventajas comerciales. Con el fin de que una vacuna sea adecuada para la administración a seres humanos, el procedimiento debe ser uniforme y está sujeto a un control de Buena Práctica de Fabricación (BPF), y a un Control de Calidad (CC). En algunos casos, los procedimientos anteriores de la técnica proporcionan una vacuna en la que todo el antígeno, o antígenos, se adsorben sobre la misma partícula de la sal metálica. El procedimiento se complica posteriormente por la necesidad de adsorber 3D-MPL sobre la misma partícula metálica. Esto puede ser particularmente problemático en el caso de vacunas combinadas que contienen múltiples antígenos (cuya adsorción puede depender de la afinidad de cada antígeno por la sal metálica particular a un pH determinado). Los procedimientos anteriores de la técnica pueden tener problemas, dependiendo de que antígenos están presentes, en la reproducibilidad y CC de la vacuna. Adicionalmente, si ocurre alguna cosa no deseada con el CC de un antígeno particular, u ocurre algo que pueda resultar en la contaminación de la vacuna, esto puede resultar en el desperdicio de todos los componentes individuales, y no sólo del antígeno particular en el que ha ocurrido el problema. Además, en algunas circunstancias las vacunas combinadas pueden requerir la adición secuencial de los antígenos, proceso que consume una gran cantidad de tiempo y es caro. Los procedimientos anteriores de la técnica pueden, por tanto, ser complejos, difíciles de controlar y caros.
Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que no es necesario adsorber el antígeno y el monofosforil lípido A 3-O-desacilado sobre la misma partícula de aluminio. Contrariamente al pensamiento aceptado en la técnica, se ha encontrado que se pueden producir buenas vacunas cuando el antígeno se adsorbe sobre partículas de sal de aluminio particulares que son distintas de las partículas de sal de aluminio que se asocian con el monofosforil lípido A 3-O-desacilado.
El procedimiento mejorado comprende la adsorción del inmunoestimulante, que es monofosforil lípido A 3-O-desacilado, sobre la partícula de sal de aluminio, seguido por la adsorción del antígeno sobre otra partícula de sal de aluminio, seguido por la mezcla de las partículas de aluminio distintas para formar una vacuna. Además, se proporcionan vacunas por la presente invención que se caracterizan por que el inmunoestimulante, que es monofosforil lípido A 3-O-desacilado, se adsorbe sobre partículas de sal de aluminio y no más del 20% en masa del material total que es capaz de adsorberse a dichas partículas es un antígeno, y por que las partículas de sal de aluminio que se adsorben al antígeno se caracterizan por que no más del 20% en masa del material total capaz de adsorberse a dichas partículas de sal de aluminio es lípido A monofosforilado.
De acuerdo con esto, se proporciona un procedimiento para la fabricación de una vacuna que comprende la mezcla de un adyuvante, que comprende monofosforil lípido A 3-O-desacilado que se ha adsorbido sobre una partícula de una sal de aluminio, caracterizada por que no más del 20% en masa del material total que es capaz de adsorberse a dichas partículas es un antígeno, con un antígeno. Preferentemente, el antígeno se ha adsorbido previamente sobre una sal de aluminio. Dicha sal de aluminio puede ser idéntica o similar a la sal de aluminio a la que se adsorbe el monofosforil lípido A 3-O-desacilado.
La presente invención proporciona, adicionalmente, una composición para una vacuna que comprende un inmunoestimulante, que es monofosforil lípido A 3-O-desacilado, adsorbido sobre una primera partícula de una sal de aluminio, y un antígeno adsorbido sobre una sal de aluminio, caracterizada en que la primera y la segunda partícula de sal de aluminio son diferentes.
Alternativamente, las vacunas que forman parte de la presente invención comprenden dos poblaciones principales de complejos, un primer complejo que comprende (a) un inmunoestimulante que es monofosforil lípido A 3-O-desacilado, adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio, caracterizada por que no más del 20% en masa del material total que es capaz de adsorberse a dichas partículas de sal de aluminio es un antígeno; y un segundo complejo que comprende (b) un antígeno adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio. También, la composición de la vacuna puede comprender dos poblaciones principales de complejos, un primer complejo comprende (a) un inmunoestimulante que es monofosforil lípido A 3-O-desacilado, adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio, caracterizada por que no más del 20% en masa del material total capaz de adsorberse sobre dicha partícula de sal de aluminio es un antígeno; y un segundo complejo que comprende (b) un antígeno adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio, caracterizado por que no más del 20% en masa del material total capaz de adsorberse a dichas partículas de sal de aluminio es monofosforil lípido A 3-O-desacilado.
Las sales de aluminio presentes en estas dos poblaciones principales de complejos pueden ser idénticas o diferentes. Adicionalmente, en el caso de una vacuna combinada, en la que pueden estar presentes una pluralidad de antígenos diferentes, el segundo complejo (descrito anteriormente) puede comprender una pluralidad de antígenos adsorbidos sobre partículas de aluminio diferentes.
Cuando no más del 20% en masa del material total que es capaz de adsorberse a dichas partículas de sal de aluminio es un antígeno, preferentemente no lo es más del 10%, y más preferentemente no lo es más del 5%. Alternativamente, cuando no más del 20% en masa del material total capaz de adsorberse a dichas partículas de sal de aluminio es monofosforil lípido A 3-O-desacilado, preferentemente no lo es más del 10%, y más preferentemente no lo es más del 5%. Se podrían utilizar análisis de rutina, evidentes para las personas expertas en la técnica, para determinar si el antígeno y el monofosforil lípido A 3-O-desacilado se adsorben sobre partículas discretas diferentes, que incluyen pero no se limitan a la separación de la vacuna en distintas fracciones por flujo libre de la formulación en un campo eléctrico, o por técnicas tales como análisis de la tasa de sedimentación, que es particularmente adecuada para antígenos no particulados, seguida por el análisis del monofosforil lípido A 3-O-desacilado en las fracciones de antígeno.
También se proporciona en la presente invención un kit que comprende un recipiente que tiene monofosforil lípido A 3-O-desacilado, adsorbido sobre una sal de aluminio; y un segundo recipiente que contiene antígeno, adsorbido sobre una sal de aluminio.
El procedimiento de la presente invención es especialmente útil cuando se requieren cantidades a escala comercial de combinaciones de vacunas. Las combinaciones de vacunas son vacunas de dosis única que contienen más de un antígeno de más de un patógeno. Tales vacunas pueden reducir el número total de vacunaciones requeridas para inducir protección contra muchos patógenos y enfermedades.
Por ejemplo, si una vacuna comprende AlOH_{3}, 3D-MPL y los antígenos V, W, X, Y, Z, procesos previos implican la formulación de los antígenos y el 3D-MPL sobre la misma partícula de AlOH_{3}. Los procedimientos anteriores de la técnica requieren que V, W, X, Y, Z se adsorban sobre el AlOH_{3}, seguido por la adición de 3D-MPL sobre cada uno de los complejos de antígeno preadsorbidos
En contraste con esto, en el procedimiento de formulación de la presente invención, los antígenos V, W, X, Y, Z se adsorben individualmente sobre partículas de AlOH_{3} separadas en recipientes distintos. También, el 3D-MPL se adsorbe sobre AlOH_{3} en otro recipiente. La vacuna se forma posteriormente mezclando simplemente el material obtenido en cada uno de los distintos recipientes. En este caso, las partículas de AlOH_{3} que están asociadas con el 3D-MPL pueden ser independientes de las partículas de AlOH_{3} que están asociadas con los antígenos.
Alternativamente, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de una vacuna que comprende monofosforil lípido A 3-O-desacilado, antígeno y una sal de aluminio, que comprende:
1.
Adsorción del antígeno a una primera partícula de una sal de aluminio,
2.
Adsorción del monofosforil lípido A 3-O-desacilado a una segunda partícula de una sal de aluminio, y
3.
Mezcla de los productos de las etapas 1 y 2 anteriores
La presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de vacunas que supera los problemas presentes en la técnica. Cada complejo de antígeno-sal de aluminio se puede someter a controles BPF y si hubiera cualquier contaminación adversa de una preparación antígeno-sal de aluminio, entonces la integridad de los otros antígenos y del adyuvante inmunoestimulante no estaría comprometida. Sorprendentemente, y en contraste con el pensamiento aceptado en la técnica, las vacunas producidas mediante el procedimiento de la presente invención son tan potentes como las preparadas utilizando el proceso previo de la técnica.
El monofosforil lípido A 3-O-desacilado es un compuesto derivado de bacterias con actividad adyuvante. Este compuesto tóxico se ha alterado para generar derivados menos tóxicos, uno de los cuales es el monofosforil lípido A 3-O-desacilado (denominado 3D-MPL o d3-MPL, para indicar que la posición 3 de la glucosamina del extremo reductor está des-O-acilada). Para la preparación de 3D-MPL, ver el documento GB 0 220 211 A. Químicamente, es una mezcla de monofosforil lípido A 3-desacilado con 3, 4, 5 ó 6 cadenas aciladas. Preferentemente, se utilizan partículas MPL pequeñas en la composición de la presente invención. Las partículas MPL pequeñas tienen un tamaño de partícula que se puede esteriliza por filtración a través de un filtro de 0,22 \mum. Tales preparaciones se describen en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/21292. Se describen mejoras adicionales en el documento GB 9807933.8 que revela preparaciones estables de 3D-MPL que consisten en los congéneres tri y tetra
acilados.
El documento GB 2 220 211A menciona que la endotoxicidad de los lipopolisacáridos endobacterianos (LPS) utilizados anteriormente se reducen a la vez que se conservan las propiedades inmunogénicas. Sin embargo, el documento GB 0 220 211 sólo cita estos descubrimientos en conexión con sistemas de bacterias (Gram negativas).
La presente invención está relacionada con un procedimiento de formulación y con características del adyuvante particulares, y así se puede utilizar en una amplia variedad de antígenos. Las vacunas de la presente invención se pueden utilizar en dosis para iniciar la respuesta y de recuerdo, y se utilizan para la inducción de respuestas inmunes frente a, y protección frente a infecciones mediadas por, una amplia variedad de antígenos. Algunos de los patógenos y antígenos se enumeran a continuación.
La hepatitis viral, causada por los virus de la hepatitis A, B, C, D y E, es una enfermedad viral muy común. Vía los virus B y C, en particular, es responsable también de muchos casos de cáncer de hígado. Así, el desarrollo de vacunas efectivas es crítico y, a pesar de éxitos notables, todavía es un asusto en progreso. Una revisión acerca de vacunas modernas contra la hepatitis, que incluye numerosas referencias clave, se puede encontrar en Lancet, 12 de Mayo de 1990, en la página 1142 ff (Prof. A.L.W.F. Eddleston). Ver también "Viral Hepatitis and Liver Disease" (Vyas, B.N., Dienstag, J.L. and Hoofnagle, J.H., eds., Grune and Stratton, Inc. (1984) y "Viral Hepatitis and Liver Disease" (Proceedings of the 1990 International Symposium, eds F.B. Hollinger, S.M. Lemon and H. Margolis, publicado por Williams and Wilkins).
Como se utiliza aquí la expresión "antígeno de la hepatitis B" se utiliza para referirse a cualquier material antigénico derivado del virus de la hepatitis B que se puede utilizar para inducir inmunidad frente al virus en seres humanos.
La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema muy extendido pero existen ahora vacunas disponibles que se pueden utilizar para la inmunización en masa, por ejemplo el producto "Engerix-B" (SmithKline Beecham pic) que se obtienen por técnicas de ingeniería genética.
La preparación del antígeno de superficie del virus de la Hepatitis B (HBsAg) está bien documentada. Ver, por ejemplo, Harford et al en Develop. Biol. Standard 54, página 125 (1983), Gregg et al. en Biotechnology, 5, página 479 (1987), EP-A-0 226 846, EP-A- 0 299 108 y referencias incluidas en éstas.
Como se utiliza aquí la expresión "antígeno de superficie del virus de la Hepatitis B" o "HBsAg" incluye cualquier antígeno HBsAg o fragmento del mismo que presente la antigenicidad del antígeno de superficie de VBH. Se entenderá que, además de la secuencia de 226 aminoácidos del antígeno HBsAg S (ver Tiollais et al., Nature, 317, 489 (1985) y las referencias incluidas en la misma), HBsAg como se describe aquí puede, si se desea, contener toda o parte de la secuencia pre-S como se describe en las referencias anteriores y en el documento EP-A-0 278 940. En particular, HBsAg puede comprender un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que comprende los residuos 12-52, seguido por los residuos 133-145, seguido por los residuos 175-400 de la proteína L de HBsAg, respecto al marco de lectura abierto del virus de la Hepatitis B del serotipo ad (este polipéptido se refiere como L*; ver el documento EP 0 414 374). HBsAg puede incluir también, en el ámbito de esta invención, el polipétido preS1-preS2-S descrito en el documento EP 0 198 474 (Endotronics) o análogos del mismo tales como los que se describen en el documento EP 0 304 578 (Me Cormick and Jones). HBsAg como se describe aquí puede referirse también a mutantes, por ejemplo el "mutante de escape" descrito en el documento WO 91/14703 o en la Solicitud de Patente Europea Número de Publicación 0 511 855 A1, especialmente HBsAg, en el que la sustitución del aminoácido en la posición 145 es de arginina por glicina.
Normalmente, HBsAg estará en forma de partícula. Las partículas pueden comprender, por ejemplo, proteína S sola o puede ser una composición de partículas, por ejemplo (L*, S) en la que L* se define como anteriormente y S denota a la proteína S de HBsAg. Dicha partícula está ventajosamente en la forma en la que se expresa en levadu-
ras.
El componente que permite la protección contra la Hepatitis A es preferiblemente el producto conocido como "Havrix" (SmithKline Beecham Biologicals) que es una vacuna atenuada de virus muertos derivada de la cepa HM-175 de VHA [ver "Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A" de F.E. Andre, A. Hepburn y E.D’Hondt (1980), Prog. Med. Virol, Vol. 37, páginas 72-95 y el producto monográfico "Havrix" publicado por SmithKline Beecham Biologicals (1991).
Así, en una forma de realización preferida de la presente invención, se proporciona una vacuna combinada que comprende HBsAg y el antígeno A del virus de la Hepatitis A. También, se proporciona por la presente invención, un procedimiento para la producción de una vacuna combinada frente a las hepatitis A y B, y un producto derivado de este procedimiento.
Otras vacunas combinadas que están disponibles en el mercado incluyen la gama Infarix™, fabricada por SmithKline Beecham Biologicals. Estas vacunas se basan en una combinación "núcleo" de toxina diftérica, toxina tetánica y antígenos de B. pertussis. Esta vacuna comprende un componente de pertussis (la células B. pertussis o un componente acelular de pertussis que típicamente está constituido por dos antígenos, PT y FHA, y a menudo por el de 69 kDa, y opcionalmente con aglutinógeno 2 o aglutinógeno 3 o ambos). Estas vacunas se refieren a menudo como DTP_{w} (célula total) o DTP_{a} (acelular).
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Combinaciones particulares de vacunas en el ámbito de la invención incluyen:
Difteria-Tetanos-Pertussis-Hepatitis B (DTP-HB)
Difteria-Tetanos-Hepatitis B (DT-HB)
Hib-Hepatitis B
DTP-Hib-Hepatitis B
IPV (vacuna de la polio inactivada)-DTP-Hib-Hepatitis B
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El componente pertussis es adecuado como una vacuna de células pertussis completas o como una vacuna pertussis acelular que contiene antígenos parcial o altamente purificados. Las combinaciones anteriores pueden incluir opcionalmente un componente que protege frente a la Hepatitis A. Preferentemente, el componente de la Hepatitis A es HM-175 inactivado con formalina. Ventajosamente, el HM-175 se purifica por tratamiento del cultivo HM-175 con tripsina, separación del virus intacto de pequeñas proteínas digeridas con proteasas mediante cromatografía de penetración e inactivación con formalina. Ventajosamente, la vacuna combinada de la Hepatitis B es una vacuna pediátrica.
En el documento GB 980510.5 (SmithKline Beecham Biologicals) se revelan otras vacunas combinadas de la presente invención, siendo éstas vacunas combinadas especialmente beneficiosas para vacunas para adolescentes. Las combinaciones preferidas se basan en una combinación "núcleo" del antígeno de la Hepaitis B (Hep B) y de un antígeno del virus del Herpes Simplex (VHS). Opcionalmente, a este "núcleo" se le pueden añadir uno o más antígenos derivados del grupo siguiente: antígeno del Virus de Epstein Barr (EBV), antígeno del virus de la Hepatitis A (Hep A), antígeno de Virus del Papiloma Humano (HPV). Estas vacunas combinadas pueden comprender adicionalmente antígenos del Virus de Varicella Zoster (VZV), del Citomegalovirus Humano (HCMV) o de toxoplasma.
Preferentemente, las formulaciones de vacuna de la presente invención contienen un antígeno o composición antigénica capaz de generar una respuesta inmune frente a un patógeno humano, derivándose estos antígenos o composiciones antigénicas de VIH-1 (tal como tat, nef, pg120 o gp160), del virus del herpes humano, tal como gD o derivados del mismo o de la proteína Inmediata Temprana tal como ICP27 de VSH1 o VSH2, de citomegaloviurs ((esp human)(tales como gB o derivados del mismo)), de Rotavirus (que incluyen virus vivos atenuados), del virus de Epstein Barr (tal como gp350 o derivados del mismo), del Virus de Varicella Zoster (tal como gpI, II y IE63), o del virus de la hepatitis tal como virus de la hepatitis B (por ejemplo, antígeno de Superficie de la Hepatitis B o un derivado del mismo), virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis C y virus de la hepatitis E, o de otros patógenos virales, tales como paramixovirus: virus Respiratorio Sincitial (tal como las proteínas F y G o derivados de las mismas), virus de la parainfluenza, virus del sarampión, virus de paperas, virus del papiloma humano (por ejemplo HPV6, 11, 16, 18), flavivirus (por ejemplo, Virus de la Fiebre Amarilla, Virus del Dengue, virus de la encefalitis Tick-borne, Virus de la Encefalitis Japonesa) o virus de la gripe, o derivados de patógenos bacterianos tales como Neisseria spp., que incluye N. gonorrhea y N-meningitidis (por ejemplo, polisacáridos capulares y conjugados de los mismos, proteínas de unión a transferrina, proteínas de unión a lactoferrina, PilC, adhesinas); Streptococcus spp., que incluye S. pneumoniae (por ejemplo polisacáridos capsulares y conjugados de los mismos, PsaA, PspA, estreptolisina, proteínas de unión a colina), S. pyogenes (por ejemplo proteínas M o fragmentos de las mismas), proteasa C5A, ácidos lipoteicoicos), S. agalactiae, S. mutans; Haemophilus spp., que incluye H. influenzae type B (por ejemplo PRP y conjugados del mismo), H. influenza no clasificable (por ejemplo, OMP26, adhesinas de alto peso molecular, P5, P6, lipoproteína D), H. ducreyi; Moraxella spp., que incluye M. catarrhalis, también conocida como Branhamella catarrhalis (por ejemplo, adhesinas e invasinas de alto y bajo peso molecular); Bordetella spp., que incluye B. pertussis (por ejemplo, pertactina, tóxina pertussis o derivados de la misma, hemaglutinina filamentosa, adenilato ciclasa, fimbriae), B. parapertussis y B. bronchiseptica; Mycobacterium spp., que incluye M. tuberculosis (por ejemplo ESAT6, Antígeno 85A, -B o -C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. smegmatis; legionella spp., que incluye L. pneumophila; Escherichia spp., que incluye E. coli enterotóxica (por ejemplo factores de colonización, tóxina lábil al calor o derivados de la misma, tóxina estable al calor o derivados de la misma), E. coli enterohemorrágica, E. coli enteropatogénica (por ejemplo toxina similar a la toxina shiga o derivados de la mima); Vibrio spp., que incluye V. cholera (por ejemplo toxina colérica o derivados de la misma); Shigella spp., que incluye S. sonnei, S. dysenteriae, S. flexnerii; Yersinia spp., que incluye Y. enterocolitica (por ejemplo una proteína Yop), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; Campylobacter spp., que incluye C. jejuni (por ejemplo toxinas, adhesinas e invasinas), y C. coli; Salmonella spp, que incluye S. typhi, S. paratyphi, S. choleraesuis, S. enteritidis; Listeria spp., que incluye L. monocytogenes; Helicobacter spp, que incluye H. pylori (por ejemplo ureasa, catalasa, tóxina de vacuolación); Pseudomonas spp que incluye P. aeruginosa; Staaphylococcus spp, que incluye S. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp., que incluye E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp., que incluye C. tetani (por ejemplo toxina tetánica y derivados de la misma), C. botulinum (por ejemplo toxina botulínica y derivados de la misma), C. difficile (por ejemplo toxinas de clostridium A y B y derivados de la misma); Bacillus spp., que incluye B. anthracis (por ejemplo toxina botulínica y derivados de la misma); Corynebacterium spp., que incluye C. diphtheriae (por ejemplo toxina diftérica y derivados de la misma); Borrelia spp., que incluye B. burgdorferi (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. andersonii (por ejemplo OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp., que incluye E. equi y el agente de la Ehrlichiosis Granulocítica Humana; Rickettsia spp., que incluye R. rickettsii; Chamydia spp., que incluye C. trachomatis (por ejemplo MOMP, proteínas de unión a heparina), C. pheumoniae (por ejemplo MOMP, proteínas de unión a heparina), C. psittaci; Leptospira spp., que incluye L. interrogans; Treponema spp., que incluye T. pallidum (por ejemplo, proteínas raras de la membrana externa), T. denticola, T. hyodysenteriae; o derivados de parásitos tales como Plasmodium spp., que incluye P. falciparum; Toxoplasma spp., que incluye T. gondii (por ejemplo, SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp., que incluye E. histolytica; Babesia spp., que incluye B. microti; Trypanosoma spp., que incluye T. cruzi; Giardia spp., que incluye G. lamblia; Leshmania spp., que incluye L. major; Pneumocystis spp., que incluye P. carinni; Trichomonas spp., que incluye T. vaginalis; Schisostoma spp., que incluye S. mansoni, o derivados de levaduras tales como Candida spp., que incluye C. albicans; Cryptococcus spp., que incluye C. neoformans.
En un aspecto preferido, la formulación de la vacuna de la invención comprende el antígeno de VIH-1, gp120, especialmente cuando se expresa en células CHO. En una forma de realización adicional, la formulación de la vacuna de la invención comprende gD2t como se definió anteriormente.
En una forma de realización preferida de la presente invención, las vacunas que contienen el adyuvante reivindicado comprenden los virus HPV, considerados como los responsables de verrugas genitales (HPV 6 o HPV 11 y otros) y los virus HPV responsables del cáncer cervical (HPV 16, HPV 18 y otros). Formas particularmente preferidas de la vacuna comprenden partículas L1 o capsómeros, y proteínas de fusión que comprenden uno o más antígenos, seleccionados entre las proteínas E6, E7, L1 y L2 de HPV 6 y HPV 1. Las formas de realización más preferidas de proteínas de fusión son: L2E7 como se revela en el documento GB 95 15478.7, y la proteína D(1/3)-E7 revelada en el documento GB 9717953.5 (WO99/10375).
Las vacunas de la presente invención comprenden, además, antígenos derivados de parásitos que causan la Malaria. Por ejemplo, los antígenos preferidos de Plasmodia falciparum incluyen RTS, S y TRAP. RTS es una proteína híbrida que comprende sustancialmente toda la porción C-terminal de la proteína del circumsporozoite (CS) de P. falciparum unida, mediante cuatro aminoácidos de la porción preS2 del antígeno de superficie del virus de la Hepatitis B, al antígeno de superficie (S) del virus de la hepatitis B. Su estructura completa se revela en la Solicitud de Patente International No. PCT/EP92/02591, publicada bajo el Número WO 93/10152, reivindicación de prioridad de la solicitud de patente del Reino Unido No 9124390.7. Cuando se expresa en levaduras, RTS se genera como una partícula lipoproteica, y cuando se expresa conjuntamente con el antígeno S de VBH, produce una partícula mixta conocida como RTS, S. Los antígenos TRAP se describen en la Aplicación de Patente Internacional No. PCT/GB89/00895, publicada bajo el número WO 90/01496. Una forma de realización preferida de la presente invención es una vacuna contra la Malaria en la que la preparación antigénica comprende una combinación de los antígenos RTS, S y TRAP. Otros antígenos de plamodia que son candidatos para ser componentes de una vacuna en múltiples etapas contra la Malaria son los antígenos de P. falciparum: MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAP1, RAP2, Secuestrina, PfEMP1, Pf332, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXP1, Pfs25, Pfs28, PFS27/25, Pfs16, Pfs48/45, PFs230 y sus análogos en Plasmodium spp.
Las formulaciones pueden contener, también, un antígeno antitumoral y ser útiles para el tratamiento inmunoterapéutico de cánceres. Por ejemplo, la formulación de vacuna es útil junto con antígenos para el rechazo de tumores tales como los de los cánceres de próstata, pecho, colorectal, pulmón, pancreático, renal o melanoma. Ejemplos de estos antígenos incluyen MAGE1 y MAGE3 u otros antígenos MAGE para el tratamiento del melanoma, PRAME, BAGE o GAGE (Robins and Kawakami, 1996, Current Opinions in Immunology 8, páginas 628-636; Van den Eynde et al., International Journal of Clinical & Laboratory Research (enviado para su publicación en 1997); Correale et al. (1997), Journal of the National Cancer Institute 89, página 293. Verdaderamente, estos antígenos se expresan en una amplia gama de tipos de tumores tales como melanoma, carcinoma de pulmón, sarcoma y carcinoma de vejiga urinaria. Otros antígenos específicos de tumor que son adecuados para su utilización junto con un adyuvante de la presente invención incluyen, pero no se restringen a, antígeno específico del cáncer de Próstata (PSA) o Her2/neu, KSA (GA377), MUC-1 y antígeno carcinoembrionario (CEA). Otros antígenos que se han propuesto como antígenos terapéuticos pan-cáncer, incluyen la Tirosinasa y la Survivina. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se ha proporcionado una vacuna que comprende una composición adyuvante de acuerdo con la invención y un antígeno para el rechazo de un tumor.
Se prevé que las composiciones de la presente invención se utilizarán para formular vacunas que contengan antígenos derivados de Borrelia spp.. Por ejemplo, los antígenos pueden incluir un ácido nucleico, un antígeno derivado de un patógeno o preparaciones antigénicas, proteínas o péptidos producidas por recombinación, y proteínas de fusión quiméricas. En particular el antígeno es OspA. El antígeno OspA puede ser una proteína madura completa en una forma lipidada en la célula huésped (E. coli), denominada (Lipo-OspA) o un derivado no lipidado. Estos derivados no lipidados incluyen la proteína de fusión no lipidada NS1-OspA que tienen los primeros 81 aminoácidos N-terminales de la proteína no estructural (NS1) del virus de la gripe y la proteína OspA completa, y otra forma no lípidada de OspA, MDP-OspA, que lleva 3 aminoácidos N-terminales adicionales.
Las vacunas de la presente invención se pueden utilizar para la profilaxis o terapia de alergia. Tales vacunas podrían comprender antígenos específicos de una alergeno (por ejemplo Der p1, y antígenos relacionados con el polen) y antígenos no específicos de un alergeno (por ejemplo el decapéptido de Stanworth).
La cantidad de antígeno en cada dosis de vacuna se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin efectos colaterales adversos significativos en vacunaciones típicas. Tal cantidad variará dependiendo del inmunógeno específico que se utilice y de como se presente. Generalmente, se espera que cada dosis comprenda de 1-1000 \mug de proteína, preferentemente de 1-500 \mug, preferentemente de 1-100 \mug, más preferentemente de 1 a 50 \mug. La cantidad óptima de una vacuna particular se determinará por estudios estándar que implican la observación de las apropiadas respuestas inmunes en individuos. Después de la vacunación inicial, los individuos pueden recibir una o varías inmunizaciones de recuerdo espaciadas adecuadamente. Típicamente, para la administración a un ser humano, el inmunoestimulante estará presente en el intervalo de 1 \mug - 1000 \mug, preferentemente de 10 \mug - 500 \mug, más preferentemente de 20-200 \mug por dosis, más preferentemente de 20-100 \mug por dosis y todavía más preferentemente 10-SO \mug por dosis.
La presente invención proporciona, además, vacunas de la presente invención para su utilización en medicina. También, proporciona la utilización de las vacunas de la presente invención en la fabricación de un tratamiento inmunoprofiláctico e inmunoterapéutico de infecciones virales, bacterianas, parasíticas, de alergia o de cáncer. Las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar tanto para propósitos profilácticos como terapéuticos.
La preparación de la vacuna se describe de forma general en "Vaccine Design - the subunit an adjuvant approach". Editado por Powell M.F. y Newman, M.J.; 1995, Pharmaceutical Biotechnology (Plenum Press, New York and London, ISBN 0-306-44867-X).
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La presente invención se ilustra por, pero no se restringe a, los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Materiales y Métodos Serología
La cuantificación de anticuerpos anti-HBs se realizó por la técnica de ELISA utilizando HBs (Hep 286) como antígeno de recubrimiento. Se utilizaron 50 \mul por pocillo de las soluciones de antígeno y anticuerpo. El antígeno se diluyó a una concentración final de 1 \mug/ml en PBS y se adsorbió en placas de microensayo de 96 pocillos (Maxisorb Immuno-plate; Nunc, Denmark), durante toda la noche a 4ºC. Las placas se incubaron posteriormente durante 1 h a 37ºC, con PBS que contenía 1% de albúmina de suero bovino y 0,1% de TWEEN 20 (tampón de saturación; 100 \mul/pocillo). Se añadieron diluciones seriadas a la mitad (empezando en una dilución 1/100) de los sueros, en tampón de saturación, a las placas recubiertas con HBs y se incubaron durante 1h 30 min a 37ºC. Las placas se lavaron cuatro veces con PBS, 0,1% TWEEN 20 y se añadió, a cada pocillo, una dilución 1/1000, en tampón de saturación, de un anticuerpo anti-IgG1, IgG2a, IgG2b de ratón conjugado con biotina (Amersham, RU) y se incubó durante 1 h 30 min a 37ºC. Después de una etapa de lavado, se añadió el complejo peroxidasa biotinilada-estreptavidina (Amersham, RU) diluido 1/5000 en tampón de saturación y se incubó durante 30 min adicionales a 37ºC. Las placas se lavaron como anteriormente y se incubaron durante 20 min con una solución de 0,04% de o-fenilendiamina (Sigma), 0,03% de H_{2}O_{2}, en tampón citrato 0,05 M, pH 4,5, 0,1% de TWEEN 20. La reacción se paró con H_{2}SO_{4} 2 N y se leyó a 490/630 nm. Los títulos de ELISA se calcularon a partir de una referencia de SoftmaxPro (utilizando una ecuación de cuatro parámetros) y se expresaron en EU/ml.
Proliferación de células T
Dos semanas después de la segunda inmunización, los ratones se sacrificaron y se extrajeron los bazos asépticamente en lotes. Las suspensiones celulares se prepararon en medio RPMI 1640 (GIBCO) que contenía 2 mM de L-glutamina, antibióticos, 5x10^{-5} M de 2-mercaptoetanol y 1% de suero de ratón normal singénico. Las células de bazo se cultivaron, a una concentración final de 2x10^{6} células/ml, en 200 \mul en placas de 96 pocillos de fondo redondo con diferentes concentraciones (10-0,03 \mug/ml) de antígeno HBs. Cada análisis se llevó a cabo en cuadriplicado. Después de 96 horas de cultivo a 37ºC con el 5% de CO_{2}, las células se marcaron durante 18 horas con ^{3}H-Timidina (Amersham, RU, 5Ci/mmol) a 0,5 \muCi/pocillo y se recogieron posteriormente sobre placas Unifilter (Packard) con un "cell harvester". La radioactividad incorporada se midió en un contador de centellero (Topcount, Packard). Los resultados se expresaron en cpm (media de cpm en los pocillos cuadriplicados) o como índices de estimulación (media de cpm en cultivos de células con antígeno/media de cpm en cultivos de células sin antígeno).
Producción de citocinas
Dos semanas después de la segunda inmunización, los ratones se sacrificaron y se extrajeron los bazos asépticamente en lotes (3 lotes por grupo). Las suspensiones celulares se prepararon en medio RPMI 1640 (GIBCO) que contenía 2 mM de L-glutamina, antibióticos, 5x10^{-5} M de 2-mercaptoetanol y 5% de suero de ternera fetal. Las células se cultivaron, a una concentración final de 5x10^{6} células/ml, en 1 ml en placas de 24 pocillos de fondo plano con diferentes concentraciones (10-0,1 \mug/ml) de antígeno HBs. Los sobrenadantes se recogieron 96 horas después y se congelaron hasta que se analizaron para detectar la presencia de IFN\gamma e IL-5 por ELISA.
Producción de IFN\gamma
La cuantificación de IFN\gamma se realizó por la técnica de ELISA utilizando reactivos de Genzyme. Se utilizaron 50 \mul por pocillo de las muestras y de las soluciones de anticuerpo. Se recubrieron placas de microensayo de 96 pocillos (Maxisorb Immuno-plate; Nunc, Denmark), durante toda la noche a 4ºC, con 50 \mul de un anticuerpo de hamster anti-IFN\gamma de ratón, diluido a 1,5 \mug/ml en tampón carbonato pH 9,5. Las placas se incubaron posteriormente durante 1 h a 37ºC, con 100 \mul de PBS que contenía 1% de albúmina de suero bovino y 0,1% de TWEEN 20 (tampón de saturación). Se añadieron diluciones seriadas a la mitad (empezando en una dilución 1/2) de los sobrenadantes de la estimulación in vitro, en tampón de saturación, a las placas recubiertas con IFN\gamma, y se incubaron durante 1h 30 min a 37ºC. Las placas se lavaron cuatro veces con PBS, 0,1% TWEEN 20 (tampón de lavado) y se añadió, a cada pocillo, un anticuerpo de cabra anti-IFN\gamma de ratón conjugado con biotina, diluido en tampón de saturación hasta una concentración de 0,5 \mug/ml, y se incubó durante 1 h a 37ºC. Después de una etapa de lavado, se añadió una dilución 1/10000, en tampón de saturación, del conjugado AMDEX (Amersham) y se incubó durante 30 min a 37ºC. Las placas se lavaron como anteriormente y se incubaron con 50 \mul de TMB (Biorad) durante 10 min. La reacción se paró con H_{2}SO_{4} 0,4 N y se leyó a 450/630 nm. Las concentraciones se calcularon utilizando una curva patrón (patrón de IFN\gamma de ratón) de SoftmaxPro (ecuación de cuatro parámetros) y se expresó en pg/ml.
Producción de IL-5
La cuantificación de IL-5 se realizó mediante la técnica de ELISA utilizando reactivos de Pharmingen. Se utilizaron 50 \mul por pocillo de las muestras y de las soluciones de anticuerpo. Se recubrieron placas de microensayo de 96 pocillos (Maxisorb Immuno-plate; Nunc, Denmark), durante toda la noche a 4ºC, con 50 \mul de un anticuerpo de rata anti-IL-5 de ratón, diluido a 1 \mug/ml en tampón carbonato pH 9,5. Las placas se incubaron posteriormente durante 1 h a 37ºC, con 100 \mul de PBS que contenía 1% de albúmina de suero bovino y 0,1% de TWEEN 20 (tampón de saturación). Se añadieron diluciones seriadas a la mitad (empezando en una dilución 1/2) de los sobrenadantes de la estimulación in vitro, en tampón de saturación, a las placas recubiertas con IFN\gamma, y se incubaron durante 1h 30 min a 37ºC. Las placas se lavaron cuatro veces con PBS, 0,1% TWEEN 20 (tampón de lavado) y se añadió, a cada pocillo, un anticuerpo de rata anti-IL-5 de ratón conjugado con biotina, diluido en tampón de saturación hasta una concentración de 1 \mug/ml, y se incubó durante 1 h a 37ºC. Después de una etapa de lavado, se añadió una dilución 1/10000, en tampón de saturación, del conjugado AMDEX (Amersham) y se incubó durante 30 min a 37ºC. Las placas se lavaron como anteriormente y se incubaron con 50 \mul de TMB (Biorad) durante 15 min. La reacción se paró con H2SO_{4} 0,4 N y se leyó a 450/630 nm. Las concentraciones se calcularon utilizando una curva patrón (patrón de IL-5 recombinante de ratón) de SoftmaxPro (ecuación de cuatro parámetros) y se expresó en pg/ml.
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Ejemplo 2 Estudios de inmunogenicidad en ratón
Con el fin de analizar el concepto de MPL sobre un portador sólido particulado libre de antígeno, se realizó un estudio de inmunogenicidad con ratones Balb/C utilizando varias secuencias de formulaciones de vacunas
HABMPL:
TABLA 1 Formulaciones de vacunas
1
Descripción del procedimiento de formulación
Grupo 1.
Procedimiento de formulación anterior en la técnica. En primer lugar, se adsorbe el antígeno sobre la sal metálica, seguido por la adición de 3D-MPL libre, lo que resulta en la adsorción del 3D-MPL sobre la superficie de la misma partícula de sal metálica que el antígeno.
Grupo 2 y 3.
Procedimiento de formulación de la presente invención. El 3D-MPL se absorbe sobre una partícula de sal metálica, los antígenos se absorben en partículas de sal metálica separadas, seguido por la mezcla de los complejos preabsorbidos.
Esquema de inmunización
Se inmunizaron grupos de 10 ratones, dos veces subcutáneamente con un intervalo de 4 semanas, con formulaciones basadas en HAB (1/10 de la Dosis Humana, esto es, HAV 72 ELU, HBs 2 \mug, MPL 5 \mug). El día 14 posterior a la segunda inmunización (post II), se analizó la respuesta proliferativa y la producción de citocinas (IL5/IFN\gamma) después de una reestimulación in vitro de las células de bazo con HBs y HAV. Se obtuvieron muestras de sangre del seno retroorbital en el día 35, y se analizó por ELISA la respuesta de anticuerpos frente a HBs y HAV, así como el perfil isotípico inducido (HBs sólo).
Resultados
La respuesta humoral (Ig e isotipos) se midió por ELISA utilizando HBs como antígeno de recubrimiento para HBV y utilizando el kit de Behring para HAV. Sólo se analizaron las muestras de sangre obtenidas 14 días después de la la segunda inmunización.
La Figura 1 muestra las respuestas de anticuerpos Ig anti-HBs medidas en suero de individuos y representadas como GMT.
La Figura 2 muestra la relación isotípica (IgG1, IgG2a e IgG2b) calculada a partir del análisis de sueros en lotes.
No se observaron diferencias en los títulos de anticuerpos entre el grupo 1 y las nuevas formulaciones (grupos 2 y 3). Además, las nuevas formulaciones (grupos 2 y 3) estimulan proporciones similares de los isotipos IgG1, IgG2a/b que las estimuladas por las formulaciones anteriores en la técnica (grupo 1)
Respuestas inmunes mediadas por células
Las respuestas inmunes mediadas por células (linfoproliferación y producción de IFN\gamma/IL-5) se midieron 14 días después de la segunda inmunización, tras reestimulación in vitro de las células de bazo con los antígenos HBs o HA. Para cada grupo de ratones, se sacrificaron 5 animales y se agruparon los bazos para el análisis in vitro.
La Figura 3 muestra la linfoproliferación medida en células de bazo reestimuladas con HBs
La Figura 4 muestra la producción de citocinas medida en células de bazo reestimuladas con HBs.
No se observaron diferencias en las respuestas linfoproliferativas entre las formulaciones.
Se observaron fuertes respuestas de IFN\gamma (+/- 1000 pg/ml) con todos los grupos, además, no se observaron diferencias en la producción de IL-5 (por debajo de 60 pg/ml) entre los grupos.
Conclusiones
No se observaron diferencias significativas entre las repuestas inmunes humoral y mediada por células frente a HBsAg entre las secuencias de formulación HABMPL.
Ejemplo 3 Vacunación de cobayas con HSV
El ejemplo previo demostró la eficacia de las nuevas formulaciones y procedimientos, con respecto a los antígenos de la Hepatitis. Este ejemplo investigó la inmunogenicidad y la eficacia protectora de las vacunas frente al Virus del Herpes Simplex gD, formuladas con alúmina y con 3D-MPL, con el procedimiento clásico en comparación con el procedimiento de la presente invención. Las dos vacunas se compararon en el modelo de protección intravaginal frente a HSV en cobayas.
2
Protocolo experimental
Grupos de 12 cobayas Hartley hembras se inmunizaron dos veces en los días 0 y 28. En el día 57, los animales se estimularon intra-vaginalmente con 105 pfu de la cepa MS de HSV2 (100 \mul). Después de la estimulación, los animales se controlaron diariamente, desde el día 4 al 12, para detectar signos clínicos de enfermedad primaria. Se extrajeron muestras de sangre del seno retro-orbital en los días 14 y 28 después de la segunda inmunización y se analizó la respuesta de anticuerpos (IgG) anti-gD mediante ELISA.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de formulación
gD2t de HSV2 se generó de acuerdo con las técnicas descritas en el documento WO 92/16231. El 3D-MPL se obtuvo de Ribi ImunoChem Inc., Montana, EE.UU. El AlOH3 se obtuvo de Superfos. Las formulaciones se prepararon 15 antes de la primera inyección. Todas las incubaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente con agitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo 4 formulaciones basadas en Al (OH)_{3} (250 ml/dosis): vía clásica
Se adsorbió gD2t (5 \mug) sobre 125 \mug de Al (OH)_{3} durante 15 min antes de la adición de MPL (12,5 \mug). Treinta minutos después, la formulación se tamponó con una solución de PBS pH 7,4 concentrada 10 veces. Tras 15 min, se añadieron 500 \mug/ml de fenoxietanol como conservante.
H_{2}O + Al (OH)_{3} + Ag - 15m - MPL - 30m - 10 x PBS pH 7,4 - 15m - 2 fenoxi
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo 5 formulaciones basadas en Al (OH)_{3} (250 ml/dosis): vía nueva
Se adsorbió gD2t (5 \mug) sobre 100 \mug de Al (OH)_{3} durante 15 min y se almacenó como una preparación concentrada. Por otro lado, se adsorbió MPL (12,5 \mug) sobre 25 \mug de Al (OH)_{3} durante 30 min y se almacenó como una preparación concentrada. Para la formulación final, el gD2t adsorbido se diluyó con H_{2}O y PBS pH 7,4 concentrado 10 veces. Quince minutos después, se añadió el MPL adsorbido antes de la adición de fenoxietanol como conservante.
\quad
Al (OH)_{3} + Ag
\quad
Al (OH)_{3} + MPL
\quad
H_{2}O + 10 x PBS pH 7,4 + Ads gD2t - 15m - Ads MPL - 15m - 2 fenoxi
\vskip1.000000\baselineskip
Cuantificación de la muestra
La cuantificación del anticuerpo anti-gD se realizó por la técnica de ELISA utilizando gD 43B318 como antígeno de recubrimiento. Se utilizaron 50 \mul por pocillo de las soluciones de antígeno y anticuerpo. El antígeno se diluyó a una concentración final de 1 \mug/ml en PBS y se adsorbió en placas de microensayo de 96 pocillos (Maxisorb Immuno-plate; Nunc, Denmark), durante toda la noche a 4ºC. Las placas se incubaron posteriormente durante 1 h a 37ºC, con PBS que contenía 1% de albúmina de suero bovino y 0,1% de TWEEN 20 (tampón de saturación). Se añadieron diluciones seriadas a la mitad de los sueros, en tampón de saturación, a las placas recubiertas con gD y se incubaron durante 1h 30 min a 37ºC. Las placas se lavaron cuatro veces con PBS, 0,1% TWEEN 20 y se añadió, a cada pocillo, una dilución 1/10000, en tampón de saturación, de un anticuerpo anti-IgG1 de cobaya conjugado con biotina (Amersham, RU) y se incubó durante 1 h 30 min a 37ºC. Después de una etapa de lavado, se añadió el complejo peroxidasa biotinilada-estreptavidina (Amersham, RU) diluido 1/1000 en tampón de saturación y se incubó durante 30 min adicionales a 37ºC. Las placas se lavaron como anteriormente y se incubaron durante 20 min con una solución de 0,04% de o-fenilendiamina (Sigma), 0,03% de H_{2}O_{2}, en tampón citrato 0,05 M, pH 4,5, 0,1% de TWEEN 20. La reacción se paró con H_{2}SO_{4} 2 N y se leyó a 490/630 nm. Los títulos de ELISA se calcularon a partir de una referencia de SoftmaxPro (utilizando una ecuación de cuatro parámetros) y se expresaron en EU/ml.
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Análisis estadístico
Se realizaron análisis estadísticos sobre los datos de serología utilizando UNISTAT:
El protocolo aplicado para un análisis de varianza unidireccional se puede describir brevemente como sigue:
1)
Transformación logarítmica de los datos
2)
Análisis de Kolmogorov Smimow sobre cada población (grupo) con el fin de verificar la normalidad.
3)
Análisis de Hartley y Cochran con el fin de verificar la homogeneidad de la varianza entre las diferentes poblaciones (grupos).
4)
Análisis de varianza sobre datos seleccionados: 14 días o 28 días posteriores a la segunda inmunización.
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Resultados Serología
La Figura 5 muestra las respuestas de anticuerpo IgG anti-gD medidas en sueros individuales después de la segunda inmunización.
No se observaron diferencias significativas en los títulos de anticuerpos entre ninguna de las formulaciones en el día 14 posterior a la segunda inmunización (GMT de 17090-18508 EU/ml) o 28 días después de la segunda inmunización (GMT de 10227-11965). Se realizaron análisis de varianza unidireccionales por separado sobre los títulos anti-gD obtenidos para cada formulación de vacuna a los dos tiempos, después de realizar la transformación logarítmica de los datos. No se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre las dos formulaciones (valores p=0,7397 y 0,5078 para los días 14 y 28 posteriores a la segunda inmunización, respectivamente).
Protección frente a la enfermedad
Se evaluó la protección frente a la enfermedad primaria entre los días 4 a 12 después de la estimulación, mediante la comparación de diversos parámetros en animales vacunados y no tratados:
\bullet
El porcentaje de animales con y sin lesiones (vaginales o externas).
\bullet
El índice de infección primaria (IP) calculado para cada grupo de la siguiente manera:
\Sigma(valor máximo x incidencia expresada como %).
\bullet
La suma de los valores de las lesiones (días 4 a 12) expresada como la mediana y el número de animales que presentan lesiones (N).
\bullet
La media acumulada de los valores calculados para cada grupo entre los días 4 y 12.
TABLA 2 Resumen de los parámetros de lesión
3 
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 6 muestra las curvas de los valores de lesión acumulativos después de la estimulación con HSV.
Un alto porcentaje de los animales vacunados no desarrolló ninguna lesión (66% a 83%) ni desarrolló lesiones vaginales. En comparación, el 89% de los animales del grupo control mostraron lesiones externas.
Se observó una fuerte reducción del índice de infección primario en animales vacunados (97% a 99%). Se registró que esto iba acompañado de una severidad de las lesiones muy baja en los grupos vacunados (mediana = 0,5 ó 1) comparados con el grupo no tratado (mediana = 28).
Como se muestra en las curvas de valores acumulativos, ambos grupos (4 y 5) tienen un nivel muy bueno y comparable de protección frente a la enfermedad primaria.
Conclusión
Se compararon los procedimientos antiguo y nuevo de formulación de vacunas HSV. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos procedimientos, ni en los títulos IgG ni en la protección frente a la enfermedad primaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Vacunación de ratones con HPV
Se compararon varias secuencias de formulaciones (basadas en AlOH ó AlPO_{4}) del antígeno E7 del Virus del Papiloma Humano y 3D-MPL, respecto a su capacidad para inducir respuestas humorales específicas de antígeno. Se obtuvieron títulos de Ig comparables con formulación con adsorción mixta de 3D-MPL y proteína D1/3-E7 sobre el mismo portador (vía 1) y formulaciones en las que 3D-MPL se adsorbió separadamente sobre un portador libre de antígeno (vía 2). La proteína D 1/3 E7 se preparó de acuerdo con el procedimiento del documento WO 99/10375. Las formulaciones de antígeno y MPL se basaron bien en AlOH o en AlPO_{4}.
El antígeno y 3D-MPL se adsorbieron secuencialmente a las mismas partículas de sal de Aluminio (vía 1), o se realizaron adsorciones separadas anteriores a la mezcla (vía 2).
\newpage
Se inmunizaron grupos de 10 ratones utilizando las siguientes formulaciones (descripción en Materiales y Métodos):
4
Los ratones se inmunizaron dos veces con un intervalo de 21 días por vía intramuscular. Se recogieron los sueros en el Día 35 (14 días después de la segunda inmunización) y se analizaron para detectar la presencia de anticuerpos específicos de E7 (ver Materiales y Métodos). Las formulaciones se prepararon 5 días antes de la primera inyección. Todas las incubaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente con agitación.
\vskip1.000000\baselineskip
I. Formulaciones basadas en Al (50 \mul/dosis): vía clásica (vía 1)
Se adsorbió PD1/3E7 (5 \mug) sobre 50 \mug de Al(OH)_{3} o AlPO_{4} durante 30 min antes de la adición de MPL (5 \mug). Treinta minutos después, la formulación se tamponó con una solución de PO_{4}, NaCl pH 6,8 concentrada 10 veces. Tras 15 min, se añadieron 50 \mug/ ml de tiomersal como conservante.
\quad
H_{2}O + Al + Ag - 30 m - MPL - 30 m - 10 x PN pH 6,8 - 15 m - Tio
\vskip1.000000\baselineskip
II. Formulaciones basadas en Al (50 \mul/dosis): vía nueva (vía 2)
Se adsorbió PD1/3E7 (5 \mug) sobre 10 \mug de Al (OH)_{3} durante 30 min y se almacenó como una preparación concentrada. Por otro lado, se adsorbió MPL (5 \mug) sobre 20 \mug de Al (OH)_{3} durante 30 min y se almacenó como una preparación concentrada. Para la formulación final, el antígeno adsorbido se diluyó con H_{2}O y PO_{4}, NaCl pH 6,8 concentrado 10 veces, antes de la adición del MPL adsorbido y del resto del Al (20 \mug). Trece minutos después, se añadieron 50 \mug/ml de tiomersal como conservante.
\quad
Al + Ag
\quad
Al + MPL
\quad
H_{2}O + 10 x PN pH 6,8 + Ads PD1/3E7 + Ads MPL+Al - 30m - Tio
\vskip1.000000\baselineskip
Serología
La cuantificación del anticuerpo anti-E7 se realizó por la técnica de ELISA utilizando E7 (Bollen) como antígeno de recubrimiento. Se utilizaron 50 \mul por pocillo de las soluciones de antígeno y anticuerpo. El antígeno se diluyó a una concentración final de 3 \mug/ml en tampón carbonato pH 9,5 y se adsorbió en placas de microensayo de 96 pocillos (Maxisorb Immuno-plate; Nunc, Denmark), durante toda la noche a 4ºC. Las placas se incubaron posteriormente durante 1 h a 37ºC, con PBS que contenía 1% de albúmina de suero bovino y 0,1% de TWEEN 20 (tampón de saturación). Se añadieron diluciones seriadas a la mitad de los sueros (comenzando en una dilución 1/100), en tampón de saturación, a las placas recubiertas con E7 y se incubaron durante 1h 30 min a 37ºC. Las placas se lavaron cuatro veces con PBS, 0,1% TWEEN 20 y se añadió, a cada pocillo, una dilución 1/5000, en tampón de saturación, de un anticuerpo anti-(IgG1, IgG2a ó IgG2b o IgGtot) de ratón conjugado con biotina (Amersham, RU) y se incubó durante 1 h 30 min a 37ºC. Después de una etapa de lavado, se añadió el complejo peroxidasa biotinilada-estreptavidina (Amersham, RU) diluido 1/5000 en tampón de saturación y se incubó durante 30 min adicionales a 37ºC. Las placas se lavaron como anteriormente y se incubaron durante 10 min con TMB (tetra-metil-bencidina). La reacción se paró con H_{2}SO_{4} 4 N y se leyó a 450 nm. Las diluciones en los puntos medios se calcularon por SoftmaxPro (utilizando una ecuación de cuatro parámetros).
Resultados
Los títulos Ig anti-E7 medidos en lotes de sueros mediante ELISA, se expresaron en EU/ml como sigue:
5
Se obtuvieron títulos comparables cuando se compararon las formulaciones basadas en AlOH o las formulaciones basadas en AlPO_{4}. Cuando se añadió MPL a las formulaciones AlOH o AlPO_{4}, se alcanzaron unos títulos por encima de 10.000 EU/ml, en comparación con menos de 5.000 EU/ml para las formulaciones A1. Se obtuvieron títulos comparables con ambas secuencias de formulación.
Se compararon varias secuencias de formulaciones (basadas en AlOH o AlPO_{4}) de antígeno y MPL respecto a su capacidad para inducir la producción de anticuerpos específicos de antígeno:
Todas las formulaciones que contenían MPL inducen niveles más altos de Ig específica de E7 que las formulaciones de Alúmina. Se obtuvieron títulos comparables de Ig con formulaciones con adsorción mixta de MPL y pD1/3-E7 sobre el mismo portador (vía 1) y con formulaciones en las que MPL se adsorbió por separado sobre un portador libre de antígeno (vía 2).

Claims (32)

1. Un procedimiento para la fabricación de una composición de vacuna que comprende la mezcla de a) una composición adyuvante que comprende un inmunoestimulante que es monofosforil lípido A 3-O-desacilado, adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio, caracterizado porque no más del 20% en masa del material total que es capaz de adsorberse a la partícula de sal de aluminio es un antígeno, y b) un antígeno.
2. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 1, en el que no más del 5% en masa del material total que es capaz de adsorberse a la partícula de sal de aluminio es un antígeno.
3. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 2, en el que la partícula de sal de aluminio está libre de antígeno adsorbido.
4. Un procedimiento para la fabricación de una composición de vacuna como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el antígeno de la etapa (b) está adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio.
5. Un procedimiento para la preparación de una composición de vacuna que comprende un inmunoestimulante, que es monofosforil lípido A 3-O-desacilado, un antígeno y una partícula de sal de aluminio que comprende: (a) adsorción del antígeno sobre una primera partícula de una sal de aluminio; (b) adsorción del inmunoestimulante sobre una segunda partícula de una sal de aluminio; y (c) mezcla de los productos de las etapas (a) y (b).
6. Un procedimiento como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el antígeno se selecciona entre el grupo constituido por: antígenos derivados del Virus de Inmunodeficiencia Humano, virus de Varicella Zoster, virus del Herpes Simplex tipo 1, virus del Herpes Simplex tipo 2, Citomegalovirus Humano, virus del Dengue, Hepatitis A, B, C o E, virus Respiratorio Sincitial, virus del Papiloma Humano, virus de la gripe, Hib, virus de la Meningitis, Salmonella, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium o Toxoplasma, péptidos IgE, antígenos relacionados con el polen; o antígenos asociados a Tumores (TAA), MAGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her-2 neu, LnRH(GnRH), CEA, PSA, KSA o PRAME.
7. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 6, en el que el antígeno es una combinación de un antígeno del virus de la Hepatitis A y de un antígeno del virus de la Hepatitis B.
8. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 6, en el que el antígeno es el antígeno de superficie del virus de la Hepatitis B.
9. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 6, en el que el antígeno se deriva del virus del papiloma humano.
10. Un procedimiento como el reivindicado en la reivindicación 9, en el que el antígeno del virus del papiloma humano se deriva de HPV6, 11, 16 ó 18.
11. Un procedimiento como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el antígeno del virus del papiloma humano es una partícula L1 o capsómero.
12. Una vacuna que se pueda producir de acuerdo con el procedimiento reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Una composición de vacuna que comprende dos poblaciones principales de complejos, un primer complejo que comprende (a) un inmunoestimulante que es monofosforil lípido A 3-O-desacilado, adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio, caracterizada porque no más del 20% en masa del material total que es capaz de adsorberse a la partícula de sal de aluminio es un antígeno; y un segundo complejo que comprende (b) un antígeno adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio.
14. Una composición de vacuna de acuerdo a la reivindicación 13 que comprende dos poblaciones principales de complejos, un primer complejo que comprende (a) un inmunoestimulante que es monofosforil lípido A 3-O-desacilado, adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio, caracterizada porque no más del 20% en masa del material total que es capaz de adsorberse a la partícula de sal de aluminio es un antígeno; y un segundo complejo que comprende (b) un antígeno adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio caracterizado porque no más del 20% en masa del material total que es capaz de adsorberse a la partícula de sal de aluminio es monofosforil lípido A
3-O-desacilado.
15. Una composición de vacuna como la reivindicada en las reivindicaciones 13 ó 14, en la que el segundo complejo comprende (b) un antígeno adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio, caracterizada porque no más del 5% en masa del material total que es capaz de adsorberse a la partícula de sal de aluminio es monofosforil lípido A 3-O-desacilado.
16. Una composición de vacuna como la reivindicada en la reivindicación 15, en la que el segundo complejo comprende (b) un antígeno adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio, caracterizada porque dicha partícula de sal de aluminio está libre de monofosforil lípido A 3-O-desacilado adsorbido.
17. Una composición de vacuna como la reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en la que el primer complejo comprende (a) un inmunoestimulante adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio, caracterizada porque no más del 5% en masa del material total que es capaz de adsorberse a dicha partícula de sal de aluminio es un antígeno.
18. Una composición de vacuna como la reivindicada en la reivindicación 17, en la que el primer complejo comprende (a) un inmunoestimulante adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio, caracterizada porque dicha partícula de sal de aluminio esta libre de un antígeno adsorbido.
19. Una composición de vacuna como la reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en la que las sales de aluminio presentes en el primer y el segundo complejo son idénticas.
20. Una composición de vacuna como la reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en la que el segundo complejo comprende una pluralidad de sub-complejos, cada uno de los cuales comprende un antígeno distinto adsorbido sobre una partícula de sal de aluminio.
21. Una composición de vacuna como la reivindicada en la reivindicación 20, en la que la sal de aluminio es hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio.
22. Una composición de vacuna como la reivindicada en la reivindicación 21, en la que la sal de aluminio es hidróxido de aluminio.
23. Una composición de vacuna como la reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22, en la que el antígeno se selecciona entre el grupo constituido por: Virus de Inmunodeficiencia Humano, virus de Varicella Zoster, virus del Herpes Simplex tipo 1, virus del Herpes Simplex tipo 2, Citomegalovirus Humano, virus del Dengue, Hepatitis A, B, C o E, virus Respiratorio Sincitial, virus del Papiloma Humano, virus de la gripe, Hib, virus de la Meningitis, Salmonella, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium o Toxoplasma, decapéptido de Stanworth, Der p1, antígenos relacionados con el polen; o antígenos asociados a cáncer, MAGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her-2 neu, LnRH(GnRH), CEA, PSA, Tirosinasa, Survivina, KSA o PRAME.
24. Una composición de vacuna como la reivindicada en la reivindicación 23, en la que el antígeno es una combinación de un antígeno del virus de la Hepatitis A y un antígeno del virus de la Hepatitis B.
25. Una composición de vacuna como la reivindicada en la reivindicación 23, en la que el antígeno es el antígeno de superficie de la Hepatitis B.
26. Una composición de vacuna como la reivindicada en la reivindicación 23, en la que el antígeno se deriva del virus del papiloma humano.
27. Una composición de vacuna como la reivindicada en la reivindicación 26, en la que el antígeno del virus del papiloma humano se deriva de HPV6, 11, 16 ó 18.
28. Una combinación de vacuna como la reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 26 ó 27, en el que el antígeno del virus del papiloma humano es una partícula L1 o capsómero.
29. Una composición de vacuna como la reivindicada en la reivindicación 23, en la que el antígeno es un antígeno de plamodium que es uno o más antígenos seleccionados entre el siguiente grupo: RTS, S y TRAP.
30. Una composición de vacuna como la reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 29 para su uso en medicina.
31. La utilización de una composición de vacuna como la reivindicada en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 29, para la fabricación de un medicamento adecuado para la profilaxis o el tratamiento de infecciones virales, bacterianas o parasíticas, alergia o cáncer.
32. Un kit que comprende dos recipientes, un recipiente que contiene monofosforil lípido A 3-O-desacilado, adsorbido sobre una sal de aluminio; y el segundo recipiente que contiene el antígeno adsorbido sobre una sal de aluminio.
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