CZ290675B6 - Antibakteriální prostředky, obsahující N-oxidy, účinné látky, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents
Antibakteriální prostředky, obsahující N-oxidy, účinné látky, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290675B6 CZ290675B6 CZ19973748A CZ374897A CZ290675B6 CZ 290675 B6 CZ290675 B6 CZ 290675B6 CZ 19973748 A CZ19973748 A CZ 19973748A CZ 374897 A CZ374897 A CZ 374897A CZ 290675 B6 CZ290675 B6 CZ 290675B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen atom
- methyl
- denotes
- Prior art date
Links
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 8
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 51
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 claims description 23
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 claims description 8
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N LSM-5799 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3N(C)COC1=C32 BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960002531 marbofloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- LJTKAUAKTFMWRP-UHFFFAOYSA-N Pefloxacin N-oxide Chemical compound C1=C2[N+](CC)([O-])C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 LJTKAUAKTFMWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229950001733 difloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- DMTYHDPHOWDSJJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-(4-methyl-4-oxidopiperazin-4-ium-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C[N+](C)([O-])CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F DMTYHDPHOWDSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 5
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol;nonanoic acid Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCC(O)=O LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHCMEUPZPAKMY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl MGHCMEUPZPAKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N difloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- WFOACHMUKAYSPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 WFOACHMUKAYSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOHWJIKUDBVDP-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=C(F)N(F)C2=C1 JHOHWJIKUDBVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHYWWAJZDAYDJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1C ARHYWWAJZDAYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCN2 KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDQHFPGJJMNFN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1-oxidopiperazin-1-ium Chemical compound CC[N+]1([O-])CCNCC1 XRDQHFPGJJMNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBJURNLEDDIAW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-(4-ethylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2CC RVBJURNLEDDIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXWYYRMVVKDR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-(4-ethylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2CC SRVXWYYRMVVKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxybutane Chemical compound CCCCOO AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 11-methyldodecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCO XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHIRHCXVHLPDS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylpiperazin-4-ium-1-yl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O QEHIRHCXVHLPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(O)C(O)=O MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2N(C)CC1NC2 YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXIMUJOQZCMEFY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2N(C)CC1NC2 GXIMUJOQZCMEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFVQMOCETIVORP-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 BFVQMOCETIVORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- XBHBWNFJWIASRO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 XBHBWNFJWIASRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOHWXWKRVBJAQK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-7-(4-methyl-4-oxidopiperazin-4-ium-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CC[N+](C)([O-])CC1 KOHWXWKRVBJAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAMWRYINJFGPJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 FBAMWRYINJFGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001519451 Abramis brama Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000252087 Anguilla japonica Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723298 Dicentrarchus labrax Species 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000252498 Ictalurus punctatus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 1
- MVLAUMUQGRQERL-UHFFFAOYSA-N Ofloxacin n-oxide Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CC[N+](C)([O-])CC1 MVLAUMUQGRQERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIPQASLPWJVQMH-DTORHVGOSA-N Orbifloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F QIPQASLPWJVQMH-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238127 Pagurus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241001364006 Plagioscion Species 0.000 description 1
- 241000269908 Platichthys flesus Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000157468 Reinhardtius hippoglossoides Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000269808 Sparus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000276707 Tilapia Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YQHLDYVWEZKEOX-UHFFFAOYSA-N cumene hydroperoxide Chemical compound OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YQHLDYVWEZKEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBZZCXZVDYZQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 NGBZZCXZVDYZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004780 orbifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229950007734 sarafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L sodium;oxido carbonate Chemical compound [Na+].[O-]OC([O-])=O MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAFQZPUISLXFBF-UHFFFAOYSA-N tetraoxathiolane 5,5-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OOOO1 DAFQZPUISLXFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- JATLJHBAMQKRDH-UHFFFAOYSA-N vebufloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCN(C)CC1 JATLJHBAMQKRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových antibakteriálních prostředků, obzvláště orálně aplikovatelných prostředků, na bázi N-oxidů nasycených dusík obsahujících heterocyklů, které jsou substituované chinolonkarboxylovými kyselinami nebo nafthyridonkarboxylovými kyselinami, obecných vzorců I a II, ve kterých mají substituenty významy uvedené v popisné části, jakož i nových účinných látek, způsobu jejich výroby a jejich použití.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká antibakteriálních prostředků, obzvláště orálně aplikovatelných prostředků, na bázi N-oxidů nasycených dusík obsahujících heterocyklů, které jsou substituované chinolonkarboxylovými kyselinami nebo nafthyridonkarboxylovými kyselinami, jakož i nových účinných látek, způsobu jejich výroby a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
N-oxidy nasycených dusík obsahujících heterocyklů, které jsou substituované chinolonkarboxylovými kyselinami, jsou známé jako metabolity jim odpovídajících účinných látek. Je však také známé, že tyto metabolity nemají žádný antibakteriální účinek (J. Guibert a kol., Pathol. Biol. 1989, 37(5), 406 až 410; Venezia a kol., Antimicrob. Agents. Chemot. 1989, 33(5), 762 až 766).
Dále je známé, že orální aplikace antibakteriálních činidel na bázi chinolonkarboxylových a nafthyridonkarboxylových kyselin krmivém nebo pitnou vodou pro zvířata je často problematická. Často dochází k odpírání pitné vody nebo krmivá a tím k nedostatečnému dávkování medikamentu. Vzhledem k tomu, že medikace přes krmivo nebo pitnou vodu je velmi jednoduchá a pro veterináře, chovatele zvířat a pro ošetřovaná zvířata bezstresový typ podávání, existuje vysoká potřeba orálně aplikovatelných prostředků. Přáním je, aby bylo možno aplikovat přímo vysoce účinné antibakteriální prostředky z řady kyseliny chinolonkarboxylové, jako je například enrofloxacin, přijatelně přes krmivo.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou antibakteriální prostředky, které obsahují N-oxidy nasycených dusík obsahujících heterocyklů, které jsou substituované chinolonkarboxylovými nebo nafthyridonkarboxylovými kyselinami, obecného vzorce I nebo II
(I) (II)
-1 CZ 290675 B6 ve kterých
X značí vodíkový’ atom, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu NH2,
Z značí skupinu =CH- nebo =N-,
Y značí zbytky struktury
přičemž
R4 značí popřípadě hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R8 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu nebo methylaminoskupinu,
R2 značí vodíkový atom nebo popřípadě methoxyskupinou nebo 2-methoxyethoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i cyklohexylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-oxopropylovou skupinu, fenacylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
A značí dusíkový atom nebo skupiny =CH-, =C(halogen), =C(OCH3)- nebo =C(CH3)- a
B značí kyslíkový atom, popřípadě methylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou skupinu =NH nebo skupinu =CH2, s výjimkou následujících sloučenin
-2CZ 290675 B6 amifloxacin-N-oxid difloxacin-N-oxid fleroxacin-N-oxid a pefloxacin-N-oxid
ajejich farmaceuticky použitelné hydráty, adiční soli s kyselinami a soli s bázemi. Sloučeniny vzorců I a II se mohou vyskytovat ve formě svých racemátů nebo v enantiomemích formách.
Dále jsou předmětem předloženého vynálezu přes krmivo nebo pitnou vodu zvířatům aplikovatelné prostředky, obsahující N-oxidy nasycených dusík obsahujících heterocyklů, které jsou substituované chinolonkarboxylovými nebo nafthyridonkarboxylovým kyselinami, obecného vzorce I nebo II
(Π) ve kterých mají Z a X výše uvedený význam,
Y značí struktury
přičemž
R4 značí popřípadě hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
R8 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
-4CZ 290675 B6
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu nebo methylaminoskupinu,
R‘ značí vodíkový atom nebo popřípadě methoxyskupinou nebo 2-methoxyethoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i cyklohexylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-oxopropylovou skupinu, fenacylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu,
R? značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
A značí dusíkový atom nebo skupiny =CH-, =C(halogen), =C(OCH3)- nebo =C(CH3)- a
B značí kyslíkový atom, popřípadě methylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou skupinu =CH2 a jejich farmaceuticky použitelné hydráty, adičních solí s kyselinami a soli s bázemi.
Předmětem vynálezu jsou také N-oxidy nasycených dusík obsahujících heterocyklů, které jsou substituované chinolonkarboxylovými kyselinami, vzorce Ia
O
(Ia) ve kterém značí struktury
přičemž
R4 značí popřípadě hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
-5CZ 290675 B6
R8 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí vodíkový atom nebo popřípadě methoxyskupinou nebo 2-methoxyethoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i benzylovou skupinu, 2-oxopropylovou skupinu, fenacylovou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu, a
A značí skupiny =N- =CH- =C(halogen)- nebo =C(OCH3)-, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty, adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.
Dále bylo zjištěno, že se sloučeniny vzorce Ia získají tak, že se
a) v případě, že R2 značí vodíkový atom, nechají reagovat odpovídající sloučeniny vzorce III
ve kterém
Y' značí nasycený dusíkatý heterocyklus, odpovídající N-oxidovým zbytkům Z a
A a R mají výše uvedený význam, s kyslík poskytujícími činidly, nebo se
b) nechají reagovat sloučeniny vzorce IV
COOR2 ve kterém mají Z, A, R1 a R2 výše uvedený význam a
X' značí atom halogenu, výhodně fluoru nebo chloru, s N-oxidy nasycených dusík obsahujících heterocyklů vzorce V
Y-H (V), ve kterém má Y výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti činidel vázajících kyseliny.
-6CZ 290675 B6
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A značí skupinu =CHR1 značí popřípadě halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
Y značí zbytky struktury
přičemž
R4 značí popřípadě hydroxyskupinou substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo oxalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a
R7 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i jejich soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A značí skupinu =CHR1 značí cyklopropylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
Y značí zbytky struktury
přičemž
R4 značí methylovou skupinu nebo popřípadě hydroxyskupinou substituovanou ethylovou skupinu,
R’ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
R7 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Jako zcela obzvláště výhodné je možno uvést N-oxidy účinných látek s common name enrofloxacin, danofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, benofloxacin, sarafloxacin, difloxacin, orbifloxacin a marbofloxacin.
Obzvláště je možno uvést N-oxidy účinných látek enrofloxacinu, marbofloxacinu a ofloxacinu.
Když se podle metody a) použijí pro výrobu nových N-oxidů jako výchozí látky kyselina 1cvklopropyl-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylová a peroxid vodíku, potom je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
COOH + HjO2
COOH
Když se například při reakci podle metody b) použijí jako výchozí látky ethylester kyseliny 7chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové a 1-ethylpiperazinN-oxid, potom je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
Chinolonkarboxylové kyseliny, popřípadě estery vzorců III a IV, používané jako výchozí látky podle metod a) a b), jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.
Jako příklady je možno uvést:
Kyselinu l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-chinolin-3karboxylovou,
-8CZ 290675 B6 kyselinu l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-chinolin-3karboxylovou, kyselinu l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-l,8-nafthyridin-3karboxylovou, kyselinu 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7,4pyrido[ 1,2,3—di]—1,4-benzoxazin-6-karboxylovou, kyselinu 9-fluor-5-methyl-8-(4-methyl-l-piperazinyl)“6,7-dihydro-l-oxo-lH,5Hbenzo[i,j]chinolicin-2-karboxylovou, ky selinu 6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-niethyl-l-piperazinyl)-chinolin3-karboxylovou, kyselinu 6-fluor-l-(2-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-chinolin3-karboxylovou, kyselinu l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-chinolin-3karboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-l-piperazinyl}-chinolin-3karboxylovou, ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-l-piperazinyl}chinolin-3-karboxylové, kyselinu l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-chinolin3-karboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-8-€hlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)chinolin-3-karboxylovou, kyselinu l-cyklo-propyl-8-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-^4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)chinolin-3-karboxylovou, ethylester kyseliny 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové, ethylester kyseliny 1 —ethyl—6,7—d ifluor— 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové, ethylester kyseliny 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3karboxylové, ethylester kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7,4-pyrido[ 1,2,3-de] 1,4enzoxac in-6-karboxy lové, ethylester kyseliny 8,9-difluor-5-methyl-6,7-dihydro-l-oxo-l H,5H-benzo[iJ]—chinolicin—2— karboxylové, ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-l-(4-fluor-fenyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3karboxylové, ethylester kyseliny 6,7,8-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové,
-9CZ 290675 B6 ethylester kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3karboxylové, methylester kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3karboxylové, n-butylester kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3karboxylové, ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l, 4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové, ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové, ethylester kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4—dihydro-4-oxo-chinolin-3karboxylové, ethylester kyseliny l-cykIopropyl-7-chlor-6-fluor-l,4—dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3~ karboxylové.
Jako výchozí sloučeniny používané aminy vzorce III jsou známé. Chirální aminy se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako enantiomemě nebo diastereomemě čisté sloučeniny.
Jako další příklady je možno uvést:
1-methylpiperazin,
1-ethylpiperazin,
N(2-hydroxyethyl)-piperazin,
N(2-methoxyethyl)-piperazin,
1-cyklopropylpiperazin,
1- fenylpiperazin,
1,2-dimethylpiperazin,
2.5- diazabicyklo[2.2.1]heptan,
2- methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan,
2.5- diazabicyklo[2.2.2]oktan,
2-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktan, l,4-diazabicyklo[3.2.1]oktan.
Při reakci sloučenin vzorce III s kyslík poskytujícími činidly se sloučeniny vzorce III používají jako takové nebo ve formě svých solí, jako jsou například mesyláty.
Jednotlivě je možno jmenovat následující kyslík poskytující činidla:
Peroxid vodíku, kyslík, organo-hydroperoxidy, jako je například butylhydroperoxid a kumolhydroperoxid. Při tom může být vhodný přídavek kovového katalyzátoru (Mo, V, Ti). Dále jsou
-10CZ 290675 B6 to perkyseliny, jako je kyselina permravenčí, kyselina peroctová, kyselina perbenzoová, kyselina monoperftalová a sulfomonoperkyselina, peroxidy, jako je například benzoylperoxid, perborát a peruhličitan a také ozon.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí, všeobecně se pracuje v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně 20 až 150 °C.
Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, je však ale možno pracovat také za tlaku zvýšeného. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10 MPa, výhodně 0,1 až 1,0 MPa.
Reakce se výhodně provádějí ve zřeďovacím činidle.
Jako zřeďovací činidla slouží všechna inertní organická rozpouštědla, ke kterým patří obzvláště alifatické a aromatické, popřípadě halogenované uhlovodíky, jako je například pentan, hexan, heptan, cyklohexan. petrolether, benzin, ligroin, benzen, toluen, methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen a o-dichlorbenzen, ethery, jako je například diethylether, dibuiy lether, glykoldimethylether, diglykoldimethylether, tetrahydrofuran a dioxan, nitrily, jako je například acetonitril, propionitril, benzonitril a dinitril kyseliny glutarové a kromě toho amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, tetramethylsulfon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, i-propylalkohol, glykolmonomethylether a voda. Rovněž tak je možno také použít směsí uvedených rozpouštědel.
Reakce se mohou provádět za přítomnosti pomocných bází, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin (Li, Na, K, Mg, Ca), uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin (Li, Na, K), fosfátů a solí organických kyselin, jako je například octan sodný.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se používá, najeden mol sloučeniny vzorce III 1 až 15 mol, výhodně 1 až 6 mol kyslík poskytujícího činidla.
Zpracování reakční směsi se provádí o sobě známým způsobem. Když se jako oxidační činidlo použijí perkyseliny, tak se dají přímo získat odpovídající adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce I a II:
například enrofloxacin + kyselina peroctová -> enrofoxacin-N-oxid-acetát.
Výroba adičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami se provádí obvyklými způsoby, například rozpuštěním betainu v dostatečném množství vodné kyseliny a vysrážením soli organickým rozpouštědlem, mísitelným s vodou, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, aceton nebo acetonitril. Může se také ekvivalentní množství betainu a kyseliny zahřívat ve vodě nebo alkoholu, jako je například glykolmonoethylether a potom odpařit do sucha nebo odsát vysráženou sůl. Jako farmaceuticky použitelné soli se rozumí například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou. Dále se dají sloučeniny podle předloženého vynálezu vázat na kyselé nebo bazické iontoměniče.
Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin se získají například rozpuštěním betainu v nedostatečném množství hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné nebo vápenaté. Reakcí solí sloučenin podle předloženého vynálezu s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy se solí stříbrnou, jako je například dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.
-11 CZ 290675 B6
Prostředek podle předloženého vynálezu, popřípadě jemu odpovídající sloučeniny působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké spektrum účinku proti grampozitivním a gramnegativním zárodkům, obzvláště také proti takovým, které jsou rezistentní proti různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy a tetracykliny.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutické účinné látky v humánní a veterinární medicíně, jakož i jako látky pro konzervaci anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všeho druhu, například polymerů, mazadel, barev, vláken, kůže, papíru a dřeva, jakož i potravin a vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti velmi širokému spektru mikroorganismů. Jejich pomoci je možno potírat gramnegativní a grampozitivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit těmito původci vyvolaná onemocnění.
Účinné látky podle předloženého vynálezu jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné pro potírání bakteriálních onemocnění, která se vyskytují při chovu a pěstování zvířat, jako jsou chovná zvířata, užitková zvířata, zvířata v zoologických zahradách, laboratorní a pokusná zvířata a zvířata chovaná pro potěšení. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím, jakož i proti rezistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním bakteriálních onemocnění se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně), takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití daných zvířat.
K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, vodní bůboli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty, kachny, holubi a druhy ptáků chovaných doma a v zoologických zahradách. Dále k nim patří užitkové a ozdobné ryby.
K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.
Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.
K rybám patří chovné, užitkové, akvarijní a ozdobné ryby všech stupňů stáří, které žijí ve sladké nebo slané vodě. K chovným a užitkovým rybám se počítají například kapři, úhoři, pstruzi, bělice, lososi, cejni, perlíni, červenopeřice, tloušti, kambaly, platýzi, halibuti, Seriola quinqueradiata, Anguilla japonica, Pagurus major, Dicentrarchus labrax, Mugilus cephalus, Sparus auratus, Tilapia spp., druhy Chichliden, jakož i například Plagioscion, Channel catfish. Obzvláště vhodné jsou prostředky podle předloženého vynálezu pro ošetření rybí násady, například kaprů délky 2 až 4 cm. Velmi dobře jsou vhodné tyto prostředky také pro úhoří maté.
Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.
Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků.
Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, orálně aplikovatelných roztoků, suspenzí nebo emulzí, boli, medikovaného krmivá nebo pitné vody.
Jako vhodné přípravky je možno uvést:
roztoky, jako jsou orální roztoky a koncentráty pro orální aplikaci po zředění;
- 12CZ 290675 B6 emulze a suspenze pro orální a polopevné přípravky;
pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolí, kapsle.
Roztoky se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidají se eventuelně přísady, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, kyseliny, báze, pufrovací soli, antioxidanty a konzervační prostředky. Získané roztoky se potom sterilně filtrují a plní.
Jako rozpouštědla je možno uvést fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je například voda, alkoholy, jako je ethylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, uhlovodíky, propylenglykol a dále polyethylenglykoly, N-methyl-pyrrolidon ajejich směsi.
Účinné látky se mohou případně také rozpustit ve fyziologicky přijatelných rostlinných nebo syntetických olejích.
Jako prostředky usnadňující rozpouštění je možno uvést rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jejímu vysrážení. Jako příklady je možno uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný sorbitanester.
Konzervační činidla jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoové a n-butylalkohol.
Orální roztoky se používají přímo. Koncentráty se aplikují orálně po předchozím naředění na požadovanou koncentraci.
Barviva jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.
Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je isopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokoferol.
Jako látku chránící vůči světlu je možno uvést například látky ze skupiny benzofenonů nebo kyselinu novantisolovou.
Orálně aplikovatelné emulze jsou buď typu voda v oleji nebo typu olej ve vodě.
Uvedené emulze se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní nebo v hydrofilní fázi a tato se homogenizuje za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranné látky vůči světlu a viskozitu zvyšující látky, s rozpouštědlem druhé fáze a homogenizuje se s rozpouštědlem druhé fáze.
Jako hydrofobní fáze (oleje) je možno jmenovat parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické triglyceridy, jako je kapryl/kaprinová kyselina-biglycerid, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastnými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.
-13 CZ 290675 B6
Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-nbutyryladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je dibutylftalát, diisopropylester kyseliny adipové, směsi příbuzných uvedených esterů, mimo jiné mastných alkoholů, jako je isotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearyl-alkohol, oleylalkohol a podobně.
Také je možno uvést mastné kyseliny, jako je například kyselina olejová, nebo její směsi.
Jako hydrofilní fázi je možno uvést:
vodu a alkoholy, jako je například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejich směsi.
Jako emulgátory se používají:
neionogenní tenzidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo alkylfenolpolyglykolether;
amfolytické tenzidy, jako je například di-Na-N-lauryl-[3-iminodipropionát nebo lecitin;
anionaktivní tenzidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethersulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné;
kationaktivní tenzidy, jako je cetyltrimethylamoniumchlorid.
Jako další pomocné látky se mohou použít viskozitu zvyšující a emulze stabilizující látky, jako je například karboxymethylcelulóza, methylcelulóza a jiné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.
Suspenze se mohou vyrobit tak, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.
Jako nosné kapaliny je možno použít všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.
Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat již výše uvedené tenzidy.
Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.
Polopevné přípravky se liší od výše popsaných suspenzí a emulzí pouze svojí vyšší viskozitou.
Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.
Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitá, jílové zeminy, srážený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.
- 14CZ 290675 B6
Organické látky jsou například cukr, celulóza, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.
Pomocné látky jsou konzervační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.
Dalšími pomocnými látkami jsou maziva a kluzné prostředky, jako je například stearát horečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza.
Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve směsi se synergicky působícími látkami nebo s jinými účinnými látkami.
Přípravky vhodné k aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.
Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 1 až 50 % hmotnostních.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné k dosažení účinných výsledků používat asi 0,5 až asi 50 mg účinné látky najeden kilogram tělesné hmotnosti za den, výhodně 1 až 20 mg účinné látky.
Účinné látky se mohou aplikovat zvířatům také společně s krmivém nebo pitnou vodou.
Krmivá a poživatiny obsahují 0,01 až 100 ppm, výhodně 0,5 až 50 ppm účinné látky v kombinaci s vhodným poživatelným materiálem.
Takováto krmivá a poživatiny se mohou použít jak pro léčebné účely, tak také pro profylaktické účely.
Výroba takovýchto krmiv nebo poživatin se provádí smísením koncentrátu nebo předsměsi, které obsahují 0,5 až 30 % hmotnostních, výhodně 1 až 20 % hmotnostních účinné látky ve směsi s poživatelným organickým nebo anorganickým nosičem, s obvyklým krmivém. Poživatelné nosiče jsou například kukuřičná mouka nebo kukuřičná a sojová mouka, nebo minerální soli, které výhodně obsahují nepatrné množství jedlého zhutňovacího oleje, například kukuřičného oleje nebo sojového oleje. Při tom získaná předsměs se potom může přidávat k úplnému krmivu před jeho podáváním zvířatům.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, popřípadě z nich vyrobené orálně aplikovatelné prostředky jsou v obvyklých in vitro testovacích systémech pro stanovení minimální inhibiční koncentrace (MHK) antibakteriálních sloučenin prakticky neúčinné. Jsou však plně účinné, když se aplikují orálně in vivo.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba enrofloxacin-N-oxidu g enrofloxacinu se suspenduje ve 200 ml demineralizované vody, přidá se 25 ml peroxidu vodíku (30 %) a tato suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 3 až 4 hodinách
-15CZ 290675 B6 vznikne žlutý roztok, ze kterého vypadnou při ochlazení krystaly. Odpařením krystalové břečky se získá bílá krystalická látka.
Výtěžek: 23,6 g surového enrofloxacin-N-oxidu; tento obsahuje < 1 % hmotnostní enrofloxacinu nebo jiných vedlejších produktů (HPLC).
Příklad 2 g (55,7 mmol) enrofloxacinu se suspenduje ve 180 ml destilované vody a přidá se 15 ml (0,147 mol) 30% peroxidu vodíku. Potom se směs pomalu zahřívá kvaru pod zpětným chladičem, po 4 hodinách se ochladí na teplotu místnosti, odsaje se a zbytek se usuší v exikátoru nad kyselinou sírovou.
Výtěžek: 19,37 g (92,7 %) enrofloxacin-N-oxidu obsah: 99,7 % hmotnostních obsah enrofloxacinu < 0,1 % hmotnostních.
Příklad 3 g (5,6 mmol) enrofloxacinu se rozpustí ve 20 ml chloroformu, potom se přidá 1,2 g (5,6 mmol) 80% kyseliny 3-chlorperbenzoové a reakční směs se míchá až do úplného proběhnutí reakce. Vytvořená sraženina se odsaje a usuší.
Výtěžek: 2,88 g (97 %) enrofloxacin-3-chlorbenzoátu.
Příklad 4 g (5,6 mmol) enrofloxacinu se suspenduje ve 20 ml acetonitrilu a potom se přidá 0,7 ml (6,85 mmol) 30% peroxidu vodíku. Směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem a po 6 hodinách se ochladí a vytvořená sraženina se odsaje.
Příklad 5
2g (5,6 mmol) enrofloxacinu se suspenduje v 18 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ktéto suspenzi se přidá 1,5 ml (14,7 mmol) 30% peroxidu vodíku. Potom se směs zahřeje na teplotu 50 °C a po 90 minutách se ochladí a hodnota pH se upraví pomocí kyseliny chlorovodíkové na 6. Vytvořená sraženina se míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se odsaje a usuší.
Danofloxacin-N-oxid g (0,028 mol) danofloxacinu se suspenduje v 90 ml vody, přidá se 7,5 ml (0,073 mol) 30% peroxidu vodíku a reakční směs se zahřívá, po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Potom se přidá dalších 7,5 ml 30% peroxidu vodíku a zahřívá se dalších 6 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší se v exikátoru nad kyselinou sírovou.
Výtěžek: 0,71 g (79,3 % teorie) Čistota: 95,1 % (HPLC-plocha).
-16CZ 290675 B6
Pro čištění se produkt suspenduje za horka ve 150 ml vody, suspenze se nechá ochladit a odsaje se.
Výtěžek: 7,7 g (73 % teorie)
Čistota: 99,5 % (HPLC-plocha)
Obsah danofloxacinu: < 0,1 %
t.t.: 256 °C (rozklad).
Marbofloxacin-N-oxid
12,5 g (0,035 mol) marbofloxacinu se suspenduje ve 125 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přidá se 9 ml (0,088 mol) 30% peroxidu vodíku a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 50 °C. Načervenalý roztok se nechá přes noc stát při teplotě místnosti a hodnota pH se potom upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 6,5. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší se v exikátoru nad kyselinou sírovou.
Výtěžek: 11,71 g (88 % teorie)
Čistota: 98,5 % (HPLC-plocha)
Obsah marbofloxacinu: < 0, 1 %
t.t.: 235 °C (rozklad).
Ofloxacin-N-oxid g (0,022 mol) ofloxacinu se suspenduje v 80 ml vody, přidá se 5,9 ml (0,058 mol) 30% peroxidu vodíku a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se nechá stát přes noc, vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím vody a usuší se v exikátoru nad kyselinou sírovou.
Výtěžek: 8,30 g (kvantitativní)
Čistota: 99 % (HPLC-plocha)
Obsah ofloxacinu: < 0,1 %
t.t.: 239 °C (rozklad).
Příklad A
Telata o hmotnosti asi 146 kg se ošetří následujícím způsobem:
a) Čtyřem zvířatům je jednorázově aplikováno vždy 5 mg/kg 10% vodného injekčního roztoku draselné soli enrofloxacinu intramuskulámě. Po 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodinách p.i. se zvířatům odebere krev a stanoví se hladina účinné látky v séru. Od 0,5 do 24 hodin p.i. se dá dokázat úplná účinná dávka enrofloxacinu v séru.
b) Čtyřem zvířatům je jednorázově aplikováno vždy 5 mg/kg 10% vodného injekčního roztoku draselné soli enrofloxacin-N-oxidu intramuskulámě. Po 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodinách p.i. se zvířatům odebere krev a stanoví se hladina účinné látky v séru. Od 0,5 do 24 hodin p.i. se nedá dokázat žádný enrofloxacin v séru (dolní hranice důkazu 0,01 pg/ml).
-17CZ 290675 B6
Příklad B
Broileři o hmotnosti asi 350 g se ošetří následujícím způsobem:
a) 24 zvířatům je jednorázové aplikováno vždy 10 mg/kg 10% vodného roztoku draselné soli enrofloxacinu orálně. Po 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodinách se zvířatům odebere krev a stanoví se hladina účinné látky v séru.
Od 1 do 24 hodin p.a. se dá dokázat úplná účinná dávka enrofloxacinu v séru.
b) 18 zvířatům je jednorázově aplikováno vždy 10 mg/kg. 10% vodného roztoku enrofloxacinN-oxidu orálně. Po 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodinách se zvířatům odebere krev a stanoví se hladina účinné látky v séru. Od 1 do 24 hodin p.a. se dá dokázat úplná účinná dávka enrofloxacinu v séru.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Antibakteriální prostředky, vyznačující se tím, že obsahují N-oxidy nasycených dusík obsahujících heterocyklů, které jsou substituované chinolonkarboxylovými nebo nafthyridonkarboxylovými kyselinami, obecného vzorce I nebo II (I), (II), ve kterýchX značí vodíkový atom, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu NH2,Z značí skupinu =CH- nebo =NY značí zbytky struktury- 18CZ 290675 B6 přičemž5 R4 značí popřípadě hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,R5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu 10 nebo pyridylovou skupinu,R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R7 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a oR značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou 20 skupinu nebo methylaminoskupinu,R2 značí vodíkový atom nebo popřípadě methoxyskupinou nebo 2-methoxyethoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i cyklohexylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-oxopropylovou skupinu, fenacylovou skupinu, ethoxy25 karbonylmethylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu,R3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,A značí dusíkový atom nebo skupiny =CH~, =C(halogen)-, =C(OCH3)- nebo =C(CH3}- aB značí kyslíkový atom, popřípadě methylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou skupinu =NH nebo skupinu =CH2, s výjimkou následujících sloučenin amifloxacin-N-oxid,- 19CZ 290675 B6 difloxacin-N-oxid, fleroxacin-N-oxid a pefloxacin-N-oxid a jejich farmaceuticky použitelné hydráty, adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.
- 2. Přes krmivo nebo pitnou vodu zvířatům aplikovatelné antibakteriální prostředky, vyznačující se tím, že obsahují N-oxidy nasycených dusík obsahujících heterocyklů, které jsou substituované chinolonkarboxylovými nebo nafthyridonkarboxylovými kyselinami, obecného vzorce I nebo II-20CZ 29067S B60), (II), ve kterýchX značí vodíkový atom, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu NH2,Z značí skupinu =CH- nebo =NY značí struktury přičemžR4 značí popřípadě hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,R’ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R7 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy aR8 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu nebo methylaminoskupinu,-21 CZ 290675 B6R2 značí vodíkový atom nebo popřípadě methoxyskupinou nebo 2-methoxyethoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jakož i cyklohexylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-oxopropylovou skupinu, fenacylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu,R3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,A značí dusíkový atom nebo skupiny =CH- =C(halogen)-. =C(OCH3)- nebo =C(CH3)- aB značí kyslíkový atom, popřípadě methylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou skupinu =NH nebo =CH2 s výjimkou následujících sloučenin amifloxacin-N-oxid, difloxacin-N-oxid, fleroxacin-N-oxid a-22 CZ 290675 B6 pefloxacin-N-oxid a jejich farmaceuticky použitelné hydráty, adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.
- 3. N-oxidy nasycených dusík obsahujících heterocyklů. definovaných v nároku 1, které jsou substituované chinolonkarboxylovými kyselinami, vzorce laFY ve kterémY značí zbytky struktury přičemžR4 značí popřípadě hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,R5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,R6 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R7 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy aR8 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,-23 CZ 290675 B6R2 značí vodíkový atom nebo popřípadě methoxyskupinou nebo 2-methoxyethoxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i benzylovou skupinu, 2-oxopropylovou skupinu, fenacylovou skupinu nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinu, aA značí skupiny =N-, =CH- =C(halogen}- nebo =C(OCH3)-, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty, adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.
- 4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia podle nároku 3, vyznačující se tím, že sea) v případě, že R2 značí vodíkový atom, nechají reagovat odpovídající sloučeniny vzorce IIICOOH (ΠΙ), ve kterémY' značí zbytky ve kterých mají R4, R5, R6, R7 a R8 v nároku 3 uvedený význam aA a R1 mají v nároku 3 uvedený význam, s kyslík poskytujícími činidly, nebo seb) nechají reagovat sloučeniny vzorce IV-24CZ 290675 B6COOR2 (IV) ve kterém mají A a R2 v nároku 3 uvedený význam aX' značí atom halogenu, výhodně fluoru nebo chloru, s N-oxidy nasycených dusík obsahujících heterocyklů vzorce VY-H (V), ve kterém má Y výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti činidel vázajících kyseliny.
- 5. N-oxidy, definované v nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémA značí skupinu =CHR1 značí cyklopropylovou skupinu,R2 značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu aY značí zbytky struktury přičemžR4 značí methylovou skupinu nebo popřípadě hydroxyskupinou substituovanou ethylovou skupinu,R5 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a7 rR značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.-25CZ 290675 B6
- 6. 4-Piperazinyl-N-oxidy obecného vzorce I, definované v nároku 1, účinných látek vybraných ze skupiny zahrnující enrofloxacin, ofloxacin nebo marbofloxacin.
- 7. Použití N-oxidů vzorců I nebo II, definovaných v nároku 1, pro výrobu orálně přes pitnou 5 vodu nebo krmivo zvířatům aplikovatelných prostředků proti bakteriálním onemocněním.
- 8. Použití N-oxidů vzorců I nebo II, definovaných v nároku 1, pro výrobu orálně přes krmivo zvířatům aplikovatelných prostředků proti bakteriálním onemocněním.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19519822A DE19519822A1 (de) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Neue antibakterielle Mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ374897A3 CZ374897A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ290675B6 true CZ290675B6 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=7763230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973748A CZ290675B6 (cs) | 1995-05-31 | 1996-05-20 | Antibakteriální prostředky, obsahující N-oxidy, účinné látky, způsob jejich výroby a jejich použití |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114351A (cs) |
| EP (1) | EP0828715B1 (cs) |
| JP (1) | JP3868492B2 (cs) |
| KR (1) | KR100682746B1 (cs) |
| CN (1) | CN1214009C (cs) |
| AR (2) | AR003420A1 (cs) |
| AT (1) | ATE204256T1 (cs) |
| AU (1) | AU707628B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608593A (cs) |
| CA (1) | CA2222552C (cs) |
| CZ (1) | CZ290675B6 (cs) |
| DE (2) | DE19519822A1 (cs) |
| DK (1) | DK0828715T3 (cs) |
| ES (1) | ES2161361T3 (cs) |
| GR (1) | GR3037063T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802076A3 (cs) |
| NO (1) | NO319510B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ309074A (cs) |
| PL (1) | PL187322B1 (cs) |
| SK (1) | SK283994B6 (cs) |
| TW (1) | TW442290B (cs) |
| WO (1) | WO1996038417A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA964414B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9904108D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | New Pharma Research Ab | Nya föreningar |
| US9625065B2 (en) | 2004-09-03 | 2017-04-18 | Loewenstein Medical Technology S.A. | Plastics for medical technical devices |
| FR2896416B1 (fr) * | 2006-01-24 | 2010-08-13 | Vetoquinol | Composition anti-infectieuse comprenant un compose de type pyrido (3,2,1-ij)-benzoxadiazine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3363711D1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-07-03 | Sterling Drug Inc | New quinolone compounds and preparation thereof |
| US5152984A (en) * | 1990-11-20 | 1992-10-06 | Dow Corning Corporation | Hair fixatives |
-
1995
- 1995-05-31 DE DE19519822A patent/DE19519822A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-04-30 TW TW085105109A patent/TW442290B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 ES ES96916138T patent/ES2161361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 DK DK96916138T patent/DK0828715T3/da active
- 1996-05-20 BR BR9608593A patent/BR9608593A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-20 SK SK1603-97A patent/SK283994B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 NZ NZ309074A patent/NZ309074A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 EP EP96916138A patent/EP0828715B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 CN CNB961956151A patent/CN1214009C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 CA CA002222552A patent/CA2222552C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 US US08/952,762 patent/US6114351A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 CZ CZ19973748A patent/CZ290675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 AT AT96916138T patent/ATE204256T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 AU AU59005/96A patent/AU707628B2/en not_active Ceased
- 1996-05-20 JP JP53614796A patent/JP3868492B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 DE DE59607503T patent/DE59607503D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 KR KR1019970708523A patent/KR100682746B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 PL PL96323622A patent/PL187322B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 HU HU9802076A patent/HUP9802076A3/hu unknown
- 1996-05-20 WO PCT/EP1996/002171 patent/WO1996038417A1/de not_active Ceased
- 1996-05-24 AR ARP960102727A patent/AR003420A1/es unknown
- 1996-05-30 ZA ZA964414A patent/ZA964414B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-27 NO NO19975464A patent/NO319510B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401935T patent/GR3037063T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-10 AR ARP020102179A patent/AR034452A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0156238B1 (ko) | 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론-및 -나프티리돈카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 중간 생성물인 치환된 모노-및 비시클릭 피롤리딘 유도체, 및 이를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제 | |
| AU715341B2 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
| JP3046035B2 (ja) | ５―アルキルキノロンカルボン酸類 | |
| SK278605B6 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkylquinolone carboxylic acids, method of producing and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1538897A3 (ru) | Способ получени производных хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей, или их гидратов | |
| KR0136792B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체, 그 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 향균제 | |
| KR100682746B1 (ko) | 항박테리아제로서의n-옥사이드 | |
| CZ282257B6 (cs) | Nové deriváty 1,8-benzonaftyridinu, způsob jejich přípravy a kompozice tyto deriváty obsahující | |
| CA1262350A (en) | Embonates of quinolonecarboxylic acids and of their derivatives | |
| JPH0853460A (ja) | ８−アミノ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体 | |
| JPH0873468A (ja) | ８−アミノ−１０−（アザビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体 | |
| KR930021633A (ko) | 항균 활성을 갖는 피리돈카르복시산의 신규한 아제티딘 유도체 | |
| CA2150093A1 (en) | 1,9-bridged thiazolo[3,2-a]quinoline derivatives | |
| CA2259217A1 (en) | Quinolone carboxylic acids substituted by 7-(3-vinyl-1,4-piperazine-1-yl) | |
| IE19970856A1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions | |
| NZ239485A (en) | Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine | |
| KR20000016807A (ko) | 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)에 의해 치환된 퀴놀론카복실산 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110520 |