PL187322B1 - Kompozycje przeciwbakteryjne, N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych i sposób wytwarzania nowych N-tlenków nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych - Google Patents
Kompozycje przeciwbakteryjne, N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych i sposób wytwarzania nowych N-tlenków nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznychInfo
- Publication number
- PL187322B1 PL187322B1 PL96323622A PL32362296A PL187322B1 PL 187322 B1 PL187322 B1 PL 187322B1 PL 96323622 A PL96323622 A PL 96323622A PL 32362296 A PL32362296 A PL 32362296A PL 187322 B1 PL187322 B1 PL 187322B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- methyl
- group
- alkyl group
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 41
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 3
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 22
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 claims description 7
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229960002531 marbofloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- DMTYHDPHOWDSJJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-(4-methyl-4-oxidopiperazin-4-ium-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C[N+](C)([O-])CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F DMTYHDPHOWDSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KOHWXWKRVBJAQK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-7-(4-methyl-4-oxidopiperazin-4-ium-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CC[N+](C)([O-])CC1 KOHWXWKRVBJAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N LSM-5799 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3N(C)COC1=C32 BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LJTKAUAKTFMWRP-UHFFFAOYSA-N Pefloxacin N-oxide Chemical compound C1=C2[N+](CC)([O-])C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 LJTKAUAKTFMWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229950001733 difloxacin Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 4
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol;nonanoic acid Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCC(O)=O LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000276616 Cichlidae Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCN2 KYCAEEFYFFBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDQHFPGJJMNFN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1-oxidopiperazin-1-ium Chemical compound CC[N+]1([O-])CCNCC1 XRDQHFPGJJMNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOISAYCLQDOND-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,8-difluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 RAOISAYCLQDOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBJURNLEDDIAW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-(4-ethylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2CC RVBJURNLEDDIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 11-methyldodecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCO XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2N(C)CC1NC2 YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXIMUJOQZCMEFY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2N(C)CC1NC2 GXIMUJOQZCMEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XISDPHXOJCIPHX-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 XISDPHXOJCIPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 3-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLKZBRLFFGAQT-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 VXLKZBRLFFGAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001519451 Abramis brama Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252087 Anguilla japonica Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000276694 Carangidae Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJULFUJAJBWLN-UHFFFAOYSA-N ClCCCCl.Cl Chemical compound ClCCCCl.Cl YNJULFUJAJBWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241000346692 Coregoninae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252210 Cyprinidae Species 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000723298 Dicentrarchus labrax Species 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLAUMUQGRQERL-UHFFFAOYSA-N Ofloxacin n-oxide Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CC[N+](C)([O-])CC1 MVLAUMUQGRQERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241001364006 Plagioscion Species 0.000 description 1
- 241000269980 Pleuronectidae Species 0.000 description 1
- 241000269978 Pleuronectiformes Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000231739 Rutilus rutilus Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 description 1
- 241000269796 Seriola quinqueradiata Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000269809 Sparus aurata Species 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000276707 Tilapia Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940036811 bone meal Drugs 0.000 description 1
- 239000002374 bone meal Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.OCCO AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 FGICMAMEHORFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHBYWZMBAWPPHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 CHBYWZMBAWPPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZTOMUSMDRMJOTH-UHFFFAOYSA-N glutaronitrile Chemical compound N#CCCCC#N ZTOMUSMDRMJOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089456 isopropyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229960004780 orbifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004297 potassium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C ZPWFUIUNWDIYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M quinaldate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)[O-])=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229950007734 sarafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1 K om pozycje przeciw bakteryjne, znam ienne tym , ze ja k o substancje czynne zaw ieraja N -tlenki nasyconych, zaw ierajacych azot zw iazków heterocyklicznych, które sa podstaw ione kw asam i chinolonokarboksylow ym i lub kw asam i naftyrydynokarboksylo- wym i o w zorach 1 albo 2, w których X oznacza ato m w odoru, chlorow ca, grupe C 1 -C 4-alkilow a, C 1 -C 4-aIkoksylow a, N H 2, Z oznacza = C H - lub -N -, Y oznacza ro d n ik i o w zorach 6, 7, 8 , 9, w których R4 oznacza ew entualnie podstaw iona grupa hydroksylow a lub m etoksylow a nierozgaleziona albo rozgaleziona grupe C 1-C 4- alkilow a, grupe cyklopropylow a, grupe a c y lo w a o 1-3 atom ach C, R 5 oznacza atom w odoru, grupe m etylow a, fenylow a, tieny- low a lub pirydylow a, R6 oznacza atom w odoru lub grupe C 1 -C 4-alkilow a, R 7 oznacza ato m w odoru lub grupe C 1 -C 4-alkilow a, R 8 oznacza ato m w odoru lub grupe C 1 -C 4-alkilow a, oraz R 1 oznacza grupe alkilow a o 1-3 atom ach w egla, grupe cy- klopropylow a, 2-fluoro-etylow a, m etoksylow a, 4-fluorofenylow a, 2,4-difluorofenylow a lub m etyloam inow a, R2 oznacza atom w odoru lub grupe alkilow a o 1-6 atom ach w egla, ew entualnie p o dstaw iona g ru p a m etoksylow a albo 2-m eto- ksyetoksylowa 1 grupe cykloheksylowa, benzylowa, 2-oksopropy- lowa, fenacylowa, etoksykarbonylometylowa, piwaloiloksymetylowa, R3 oznacza ato m w odoru, grupe m etylow a lub etylow a oraz A oznacza atom azotu lub =C H -, =C /chlorow iec/-, = C /O C H 3/-, =C /C H 3/-, B oznacza atom tlenu, = N H - ew entualnie podstaw iony grupa m etylow a lub fenylow a, albo oznacza = C H 2-, Wzor 1 Wzór 6 Wzor 7 Wzor 8 W zo'r 9 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są kompozycje przeciwbakteryjne, które jako substancje czynne zawierają N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych, które są podstawione kwasami chinolonokarboksylowymi lub kwasami naftyrydynokarboksylowymi o wzorach 1 albo 2, w których
X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę C)-C4-alkilową, Cj-C^alkoksylową, NH 2
Y oznacza rodniki o wzorach 6, 7, 8 i 9, w których
R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub metoksylową nierozgałęzioną albo rozgałęzioną grupę Ct-C4-alkilową, grupę cyklopropylową, grupę acylową o 1-3 atomach C,
R oznacza atom wodoru, grupę metylową, fenylową, tienylową lub pirydylową,
R6 oznacza atom wodoru lub grupę C)-C4-alkilową,
R7 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,
R8 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową, oraz
R1 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę cyklopropylową, 2-fluoroetylową. metoksylową, 4-fluorofenylową, 2,4-difluorofenylową lub metyloaminową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 -6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą metoksylową albo 2-metoksyetoksylową i grupę cykloheksylową, benzylową, 2-oksopropylową, fenacylową, etoksykarbonylometylową, piwaloiloksymetylową,
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową oraz
A oznacza atom azotu lub =CH-, =C/chlorowiec/, =C/OCH 3/-, C/^C^H 3/-,
B oznacza atom tlenu, =NH- ewentualnie podstawiony grupą metylową lub fenylową albo oznacza =CH 2, z wyjątkiem następujących związków:
N-tlenku amifloksacyny o wzorze 14,
N-tlenku difloksacyny o wzorze 15,
N-tlenku fleroksacyny o wzorze 16,
N-tlenku pefloksacyny o wzorze 17
Z oznacza =CH- lub =N-,
187 322 oraz ich farmaceutycznie użyteczne wodziany, sole addycyjne z kwasami i sole z zasadami. Związki o wzorach 1 i 2 mogą występować jako mieszaniny racemiczne albo w postaci enancj omerycznej.
Dalszym podmiotem wynalazku są kompozycje, które można podawać zwierzętom w pokarmie lub w wodzie pitnej, zawierające jako substancje czynne N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych, które są podstawione kwasami chinolonokarboksylowymi lub naftyrydonokarboksylowymi o wzorach 1 albo 2, w których
Z i X mają uprzednio podane znaczenia,
Y oznacza rodniki o wzorach 6, 7, 8 i 9, w których
R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub metoksylową nierozgałęzioną albo rozgałęzioną grupę* C1-C4-alkilową, grupę cyklopropylową, grupę acylową o 1-3 atomach C,
R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową, fenylową, tienylową lub pirydylową,
R6 oznacza atom wodoru lub grupę ć-C4-alkilową,
R7 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,
R8 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową, oraz
R1 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę cyklopropylową, 2-fluoroetylową. metoksylową, 4-fluorofenylową, 2,4-difluorofenylową lub metyloaminową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą metoksylową albo 2-metoksyetoksylową i grupę cykloheksylową, benzylową, 2-oksopropylową, fenacylową, etoksykarbonylometylową, piwaloiloksymetylową,
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową oraz
A oznacza atom azotu lub =CH-, =C/chlorowiec/-, =C/OCH 3/-, =C/CH 3/-,
B oznacza atom tlenu, =NH- ewentualnie podstawiony grupą metylową lub fenylową albo oznacza =CH2, z wyjątkiem następujących związków:
N-tlenku amifloksacyny o wzorze 14,
N-tlenku difloksacyny o wzorze 15,
N-tlenku fleroksacyny o wzorze 16,
N-tlenku pefloksacyny o wzorze 17 oraz ich farmaceutycznie użyteczne wodziany, sole addycyjne z kwasami i sole z zasadami.
Następnym przedmiotem wynalazku są nowe N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych, które są podstawione kwasami chinolonokarboksylowymi o wzorze la, w którym
Y oznacza rodniki o wzorach 6, 7, 8 i 9, w których
R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub metoksylową, nierozgałęzioną albo rozgałęzioną grupę CrC4-alkilową, grupę cyklopropylową, grupę acylową o 1-3 atomach C,
R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową, fenylową, tienylową lub pirydylową,
R6 oznacza atom wodoru lub grupę CrC4-alkilową,
R7 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,
R8 oznacza atom wodoru lub grupę C{-C4-alkilową, oraz
R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą metoksylową i grupę benzylową, 2-oksopropylową, fenacylową jak również etosykarbonylometylową,
A oznacza =N-, =CH-, =C/chlorowiec/- lub =C/OCH 3/-, oraz ich farmaceutycznie użyteczne wodziany lub sole addycyjne z kwasami lub sole z zasadami.
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze la polegający na tym, że a/ odpowiednie związki o wzorze 3, w którym
Y' oznacza rodniki o wzorach 10, 11, 12 i 13, w których r4, r5, r6, r7, i r8 oraz A mają znaczenia uprzednio podane, a R1 oznacza cyklopropyl poddaje się reakcji ze związkami będącymi źródłem tlenu.
187 322
Związek o wzorze 1a można też wytwarzać w ten sposób, że b) związki o wzorze 4, w którym
A, i R2 mają uprzednio podane znaczenia a R1 oznacza cyklopropyl oraz
X oznacza atom chlorowca, korzystnie fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z N-tlenkami nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych o wzorze 5, w którym
Y ma podane uprzednio znaczenie, w razie potrzeby w obecności środków wiążących kwas.
Korzystnymi związkami według wynalazku o wzorze 1 są te, w których
A oznacza =CH-,
R oznacza grupę Ci-C3-alkiiową lub grupę cyklopropylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C ^-alkilową,
Y oznacza rodniki o wzorach 6, 7, 8 i 9, w których
R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową nierozgaięzioną albo rozgałęzioną grupę Ci-C 3-alkilową,
R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub fenylową,
R7 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
oraz ich farmaceutycznie uzyteczne wodziany i sole addycyjne z kwasami, jak również ich sole z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych, srebrem i sole guanidyniowe.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku o wzorze la są te, w których A oznacza =CH-,
R oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową,
Y oznacza rodniki o wzorach 6, 7, 8 i 9, w których
R4 oznacza ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową grupę metylową, etylową,
R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
R6 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C 4-alkilową,
R7 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, oraz ich farmaceutycznie uzyteczne wodziany i sole addycyjne z kwasami, jak również sole z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych, srebrem i sole guanidynowe kwasów karboksylowych stanowiących ich podstawę.
Jako najkorzystniejsze można wymienić N-tlenki substancji czynnych o powszechnie stosowanych nazwach:
- enrofloksacyna czyli kwas 1-cyklopropylo-7-(4-etylo-1-piperazynylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy;
- danofloksacyna czyli kwas l-cy'klopropylo-6-fhioro-1,4-dihydro-7-[(lS,4S)-5-metylo2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-ylo]-4-okso-3-chinolinokarboksylowy;
- ofloksacyna czyli kwas 9-fluoro-2,3-dihydro-3-metyio-10-(4-n^et.yIo-i-piperazγnylo)7-okso-7H-pirydo[l ,2,3-de]-1,4-benzoksazyno-6-karboksylowy;
- norfloksacyna czyli kwas l-etylo-6-fluorotl,4-dihydro-4-okso-7-(l-pipera2ynylo)t3chinolinokarboksylowy;
- benofloksacyna czyli kwas (ihfofiuori^J-dihydro-S-metylo-S-N-metyło-l-piperazynylo)-l-oksotlH,5H-berEooiij]chinoiizyno-2-karboksylowy;
- sarafloksacyna czyli kwas 6-fluoro-1-(4tfluorofenylo)-l,4-dihydro-4tokso-7t(1-piperazynylo)-3 -chinolinokarboksylowy;
- orbifloksacyna czyli kwas cis-1tcyklopropylo-7-(3,5-dimetylo-1-piperazynylo)t5,6,8trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy;
- marbofloksacyna czyli kwas 9-fluoro-2,3-dihydro-3-metylo-i0-(4-metylo-l-piperat zynylo)-7-okso-7H-pirydo[3,2,1 -ij] [4,1 ^j-benzoksadiazynofo-karboksylowy.
Jeżeli zgodnie ze sposobem według wynalazku, zgodnie z wariantem a) sposobu wytwarzania nowych N-tlenków jako związki wyjściowe zastosuje się kwas l-cyklopropylo-7-(4etylo-ltpiperazynylo)t6-fluoro-l,4-dihydro-4-oksochinolino-3tkarboksylowy i nadtlenek wodoru, to przebieg reakcji można przedstawić schematem 1.
Jeżeli, na przykład, w drugim sposobie w wariancie b) sposobu wytwarzania jako związków wyjściowych użyje się 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4tdihydro-4-okso-chi187 322 nolino-3-karboksylanu etylu i N-tlenku 1-etylopiperazyny, to przebieg reakcji można zilustrować schematem 2.
Kwasy chinolonokarboksylowe lub estry o wzorach 3 i 4, stosowane jako związki wyjściowe zgodnie z wariantami a) i b) są znane lub można je wytworzyć w znany sposób.
Jako przykłady można wymienić: kwas 1-etylo-6-nuoro-1,4-dihydro-4-okso-7-/4-etylo1 -piperazynylo/-chinolino-3-karboksylowy, kwas 1 -etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-/4etyl^-1 -piperazynylo/-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, kwas 9-fluoro-3-metylo-10-/4metylo-1 -piperazynylo/-7-okso-2,3-dihydro-7,4-pirydo[ 1,2,3-di] -1,4-benzoksazyno-6-karboksylowy, kwas 9-nuoro-5-metylo-8-/4-metylo-l-piperazynylo/-6?7-dihydro-l-okso-li I,5Hbenzo[i,j]chinolicyno-2-karboksylowy, kwas 6-fluoro-1-/2-fluoroetylo/-l,4-dihydro-4-okso-7/4-metylo-l-piperazynylo/-chmolino-3-karboksylowy, kwas 1-etylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro4-okso-7-/4-metylo-1 -piperazynylo/-chinolino-3-karboksylowy, kwas 1 -cyklopropylo-6fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-/4-etylo-1 -piperazynylo/-chinolino-3-karboksylowy, 1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-/4-etylo-1 -piperazynylo/-chino-lino-3-karboksylan etylu, kwas 1 -cyklopropy lo-6.S-dii^uoro-l,4-rihyrro-4-okso-7-/4-etylo-l-piperazynyl—/-chin—lino-3karboksylowy, kwas 1 -cyklopropylo-8-chloro-6-fuoro-1,4-dihydro-4-okso-7-/4-metylo-1 piperazynylo/-chinolino-3-karboksylowy, kwas 1 -cyklo-propylo-8-chloro-6-fluoro-1,4^hydro^-okso-Z-M-metylo-1 -piperazynylo/-chinolino-3-karboksylowy, 7-chloro-1 -etylo-6fluoro-1,4-dihydro-'ł-okso-chinoiino-3-karboksylan etylu, 1-etylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4okso-chinolino-3-karboksylan etylu, 7-chloro-1-etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylan etylu, 9,10-difluoro-3-metylo-7-okso-2,3-dihydro-7,4-pirydo[ 1,2,3-de]1,4-benzoksacyno-6-karboksylan etylu, 8,9-difluoro-5-metylo-6,7-dihydro-1 -okso-1 H.5Hbenzo[i,j]chinolicyno-2-karboksylan etylu, 7-chloro-6-ff uoro-l-/4-fluorofenylo/-1,4-dihydro4-okso-chinolino-3-karboksylan etylu, 6,7,8-trifluoro-1-/4-fluorofenylo/-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylan etylu, 7-chloro-l-cyklopropylo-6-fuoro-l,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylan etylu, 7-chloro-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-rihydro-4-okso-chinolino-3-karboksylan metylu, 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fuoro-1,4-dihydro-4-okso-chinolino-3karboksylan n-butylu, l-cyklopropylo-6,7-rifluoro-1,4-dihydro-4-okso-chinolino-3-karboksylan etylu, l-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-chinolino-3-karboksylan etylu, 8-chlotΌ-1-cyklopropylo-6,7-diffuoro-1,4-rihydrϋ-4-okso-chinolino-3-karboksylan etylu, 1-cyklopropylo-7-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylan etylu.
Używane jako związki wyjściowe aminy o wzorze 3 są znane. Aminy chiralne można zastosować zarówno w postaci mieszaniny racemicznej, jak i w postaci enancjomerycznie lub diastereomerycznie czystych związków.
Dalsze przykłady stanowią: 1 -metylopiperazyna, 1 -etylopiperazyna, N/2-hydroksyetylo/piperazyna, N/2-metoksyetylo/-piperazyna, 1-cyklopropylcpiperazyna, 1-fenylopiperazyna, 1,2-riInetylopipera/yna, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, 2-metylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan, 2,5-diazabicyklo[2.2.2]-oktan, 2-metylo-2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,4-diazabicyklo [3.2.1 ] oktan.
W reakcji związków o wzorze 3 ze związkami będącymi źródłem tlenu, związki o wzorze 3 stosuje się jako takie, albo w postaci ich soli, na przykład mesylanów.
W szczególności można wymienić następujące związki będące źródłem tlenu:
Nadtlenek wodoru, tlen, organiczne wodoronadtlenki, takie jak wodoronadtlenek tertbutylu lub wodoronadtlenek kumenu. W tym przypadku może być korzystny dodatek katalizatora metalicznego /Mo, V, Ti/.
Nadkwasy, takie jak kwas nadmrówkowy, kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy, kwas mononadftalowy, kwas mononadtlenosulfonowy. Nadtlenki, takie jak nadtlenek benzoilu, nadtlenoborany, nadtlenowęglany.
Ozon.
Temperatura reakcji może wahać się w stosunkowo szerokim zakresie. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze od -20°C do 200°C, korzystnie od 20°C do 150°C.
Reakcję można zrealizować pod ciśnieniem atmosferycznym bądź zwiększonym. Z reguły ciśnienie pod jakim prowadzi się reakcję wynosi od 0,1 MPa do 10 MPa, korzystnie 0,1-1 MPa.
187 322
Korzystne jest prowadzenie reakcji w rozcieńczalniku. Jako rozcieńczalniki stosuje się wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne. Zalicza się do nich w szczegóbiości alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, takie jak pentan, heksan, heptan, cykloheksan, eter naftowy, frakcja z destylacji ropy naftowej o temperaturze wrzenia 25°C - 135°C, ligroina, benzen, toluen, chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform, czterochlorek węgla, chlorobenzen i o-dichlorobenzen, jak również etery, takie jak eter dietylowy, eter dibutylowy, dimetylowy eter glikolu etylenowego, dimetylowy eter glikolu dietylenowego, tetrahydrofuran i dioksan, nitryle, takie jak acetonitryl, propionitryl, benzonitryl i glutaronitryl, amidy, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, i N-metylopirolidon, oraz sulfon tetrametylenowy i heksametyloamid kwasu fosforowego, a ponadto alkohole, takie jak metanol, etanol, n- oraz i-propanol i monometylowy eter glikolu etylenowego oraz woda. Można też stosować mieszaniny tych rozcieńczalników.
Reakcję można prowadzić w obecności stosowanych jako środki pomocnicze zasad, takich jak wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych /Li, Na, K, Mg, Ca/, węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych /Li, Na, K/, fosforany, sole kwasów organicznych, np. octan sodu.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, na 1 mol związku o wzorze 3 stosuje się 1-15 moli, korzystnie 1-6 moli związku będącego źródłem tlenu.
Przerób mieszaniny reakcyjnej odbywa się w znany jako taki sposób. Jeżeli jako środków utleniających używa się nadkwasów, to można bezpośrednio otrzymać odpowiednią sól addycyjną związków o wzorze 1 i 2 z kwasem, np.
enrofloksacyna + kwas nadoctowy —> octan N-tlenku enrofloksacyny.
Sole addycyjne związków według wynalazku z kwasami wytwarza się w typowy sposób, na przykład w wyniku rozpuszczenia betainy w odpowiedniej ilości uwodnionego kwasu i wytrącenia soli przy użyciu mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak metanol, etanol, aceton lub acetonitryl. Można tez równoważne ilości betainy i kwasu ogrzewać w wodzie lub w alkoholu, takim jak monoetylowy eter glikolu etylenowego, i następnie odparować do sucha albo odsączyć pod zmniejszonym ciśnieniem wytrąconą sól. Przez farmaceutycznie użyteczne sole należy rozumieć, na przykład, sole kwasu chlorowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu glikolowego, kwasu mlekowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu 4-toluenosulfonowego, kwasu galakturonowego, kwasu glukonowego, kwasu embonowego, kwasu glutamowego lub kwasu asparaginowego. Związki według wynalazku mogą też być związane z kwasowymi lub zasadowymi wymieniaczami jonowymi.
Sole kwasów karboksylowych według wynalazku z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych otrzymuje się, na przykład, w wyniku rozpuszczenia betainy w mniejszej od stechiometrycznej ilości roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, odsączenia nierozpuszczonej betainy i odparowania przesączu do sucha. Farmaceutycznie odpowiednimi solami są sole sodu, potasu lub wapnia. Odpowiednie sole srebra otrzymuje się w reakcji soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z odpowiednią solą srebra, taką jak azotan srebra.
Kompozycje według wynalazku lub związki stanowiące ich podstawę mają silne działanie antybiotyczne i charakteryzują się, w połączeniu z małą toksycznością, szerokim zakresem wpływu przeciwbakteryjnego w stosunku do mikroorganizmów Gram-dodatnich i Gramujemnych, w szczególności nawet w stosunku do mikroorganizmów opornych na różne antybiotyki, takie jak penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy i tetracykliny. Te użyteczne właściwości umożliwiają ich stosowanie jako chemoterapeutycznie czynnych substancji w medycynie i weterynarii oraz do konserwacji materiałów nieorganicznych i organicznych, w szczególności wszystkich rodzajów materiałów organicznych, np. polimerów, smarów, barwników, włókien, skóry, papieru i drewna oraz żywności i wody.
Związki według wynalazku skutecznie oddziaływują na szeroki zakres rodzajów mikroorganizmów. Można je stosować do zwalczania bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oraz mikroorganizmów typu bakteryjnego; dzięki temu można zapobiegać, łagodzić i/lub leczyć choroby wywołane przez te chorobotwórcze zarazki.
187 322
Pod względem toksyczności te substancje czynne nie zagrażają zwierzętom ciepłokrwistym i korzystnie nadają się do zwalczania chorób bakteryjnych atakujących zwierzęta produktywne, hodowlane, żyjące w ogrodach zoologicznych, laboratoryjne i używane do celów doświadczalnych, jak również hodowane i domowe zwierzęta-pieszczochy. Są one w tych przypadkach skuteczne w stosunku do wszystkich lub poszczególnych etapów rozwoju oraz w stosunku do szczepów opornych i typowo wrażliwych. Dzięki zwalczaniu chorób bakteryjnych zmniejsza się zachorowalność, śmiertelność oraz ograniczanie produktywności /np. w produkcji mięsa, mleka, wełny, skóry, jaj, miodu itp./; tak więc zastosowanie substancji czynnych powoduje zwiększenie rentowności hodowli zwierząt i upraszcza jej prowadzenie.
Do zwierząt produktywnych i hodowlanych zalicza się ssaki, takie jak np. bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, bawoły indyjskie, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, takie jak np. norki, szynszyle i szopy, ptaki, takie jak np. kury, gęsi, indyki, kaczki i gołębie oraz gatunki ptaków hodowanych w mieszkaniach i ogrodach zoologicznych. Zalicza się do nich także ryby produktywne i ozdobne. Grupa zwierząt laboratoryjnych i używanych do celów doświadczalnych obejmuje myszy, szczury, świnki morskie, chomiki syryjskie, psy i koty. Zwierzęta-pieszczochy to psy i koty.
Grupa ryb obejmuje ryby produktywne, hodowlane, akwariowe i ozdobne w dowolnym wieku, żyjące w wodach słodkich lub słonych. Do ryb produktywnych i hodowlanych zalicza się np. karpie, węgorze, pstrągi, ryby z rodziny Coregonidae, łososie, leszcze, płocie, wzdręgi, klenie, sole, płastugi, halibuty, seriole /Seriola quinqueradiata/, węgorze z gatunku Anguilla japonica, morlesze ZPagurus major/, Dicentrarchus labrax, cefale /Mugilus cephalus/, pompano /ryby z rodziny ostroboków/, dorady /Sparus auratus/, Tilapia spp., gatunki z rodziny Cichlidae /pielęgnicowate/, takie jak np. Plagioscion, zębacze. Kompozycje według wynalazku są zwłaszcza odpowiednie dla narybku, np. karpi o długości ciała wynoszącej 2-4 cm. Kompozycje te są również bardzo przydatne w hodowli węgorzy.
Podawanie może mieć charakter zarówno profilaktyczny, jak i leczniczy. Podawanie substancji czynnych odbywa się bezpośrednio albo, korzystnie, dojelitowo w postaci odpowiednich preparatów. Dojelitowe podawanie substancji czynnych realizuje się na przykład doustnie w postaci proszków, tabletek, kapsułek, past, napojów, granulek, płynów wlewanych do gardła, drażetek, domieszek do pokarmu lub wody pitnej, jak również w postaci czopków.
Odpowiednie preparaty stanowią: roztwory do bezpośredniego podawania doustnego bądź koncentraty do podawania doustnego po rozcieńczeniu; emulsje i zawiesiny jako doustne preparaty półstałe; preparaty stałe, takie jak proszki, przedmieszki lub koncentraty, granulki, pigułki, tabletki, drażetki, kapsułki.
Roztwory sporządza się rozpuszczając substancję czynną w odpowiednim rozpuszczalniku i ewentualnie wprowadzając dodatki, takie jak środki ułatwiające rozpuszczanie, kwasy, zasady, sole buforujące, przeciwutleniacze lub środki konserwujące. Roztwory sączy się i butelkuje.
Jako rozpuszczalniki można wymienić fizjologicznie dopuszczalne rozpuszczalniki, takie jak woda, alkohole, np. etanol, butanol, alkohol benzylowy i gliceryna, węglowodory, glikol propylenowy, glikole polioksyetylenowe, N-metylopirolidon oraz ich mieszaniny. Substancje czynne można też ewentualnie rozpuścić w fizjologicznie dopuszczalnych olejach roślinnych lub syntetycznych.
Jako środki ułatwiające rozpuszczanie można wymienić rozpuszczalniki sprzyjające rozpuszczeniu substancji czynnej w podstawowym rozpuszczalniku lub przeciwdziałające jej wytrąceniu. Przykłady ich stanowią: poliwinylopirolidon, polioksyetylenowany olej rycynowy, polioksyetylenowane estry sorbitanu.
Środkami konserwującymi są: alkohol benzylowy, trichlorobutanol, estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, n-butanol.
Roztwory doustne podaje się bezpośrednio, a koncentraty podaje się doustnie po uprzednim rozcieńczeniu do przepisanego stężenia.
Barwnikami są wszystkie barwniki dopuszczone do stosowania w przypadku zwierząt i ulegające rozpuszczeniu lub zdolne do utworzenia zawiesiny.
187 322
Substancje ułatwiające absorpcję stanowią na przykład, sulfotlenek dimetylowy /DMSO/, rozpływające się oleje, takie jak mirystynian izopropylu, pelargonian glikolu dipropylenowego, oleje silikonowe, estry kwasów tłuszczowych, triglicerydy, alkohole tłuszczowe.
Przeciwutleniaczami są siarczyny lub pirosiarczyny, takie jak pirosiarczyn potasu, kwas askorbinowy, butyłohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, tokoferol.
Absorberami nadfioletu są na przykład związki typu benzofenonu lub kwasu 1 H-benzimidazolo-5 -sulfonowego.
Podawane doustnie emulsje należą do typu woda w oleju lub olej w wodzie. Otrzymuje się je w wyniku rozpuszczenia substancji czynnej w fazie hydrofobowej albo hydrofitowej i homogenizacji jej z rozpuszczalnikiem drugiej fazy za pomocą odpowiednich emulgatorów oraz, ewentualnie, z dodatkiem innych środków pomocniczych, takich jak barwniki, środki ułatwiające absorpcję, środki konserwujące, przeciwutleniacze, absorbery nadfioletu i środki zwiększające lepkość.
Jako fazy hydrofobowe /oleje/ można wymienić: oleje parafinowe, oleje silikonowe, naturalne oleje roślinne, takie jak olej sezamowy, olej migdałowy lub olej rycynowy, syntetyczne triglicerydy, np. bigliceryd kwasów kaprynowego i kaprylowego, mieszaniny triglicerydów z roślinnymi kwasami tłuszczowymi o łańcuchu złożonym z 8-12 atomów C albo z innymi specjalnie dobranymi naturalnymi kwasami tłuszczowymi, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych i nienasyconych kwasów tłuszczowych, które mogą też zawierać grupy hydroksylowe, mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych o 8-10 atomach C; estry kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian etylu, adypinian di-n-butyrylowy, laurynian heksylu, pelargonian glikolu dipropylenowego, estry rozgałęzionych kwasów tłuszczowych o pośredniej długości łańcucha i nasyconych alkoholi tłuszczowych o 16-18 atomach C w łańcuchu, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, estry kwasów kaprynowego i kaprylowego z nasyconymi alkoholami tłuszczowymi o łańcuchu zawierającym 12-18 atomów C, stearynian izopropylu, oleinian oleilu, oleinian decylu, oleinian etylu, mleczan etylu, woskowate estry kwasów tłuszczowych, np. ftalan dibutylowy, adypinian diizopropylowy, mieszaniny tych ostatnich estrów, m.in. alkohole tłuszczowe, takie jak alkohol izotridecylowy, 2-oktylododekanol, alkohol cetylostearylowy, alkohol oleilowy; kwasy tłuszczowe, jak np. kwas oleinowy, i ich mieszaniny.
Jako fazy hydrofilowe można wymienić: wodę, alkohole, takie jak np. glikol propylenowy, gliceryna, sorbit i ich mieszaniny.
Jako emulgatory można wymienić: niejonowe środki powierzchniowo czynne, np. polioksyetylenowany olej rycynowy, polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, monostearynian gliceryny, stearynian polioksyetylenu, eter poliglikolu z alkilofenolem; amfolityczne środki powierzchniowo czynne, takie jak sól disodowa N-laurylo-P-iminodipropionianu lub lecytyna; anionowe środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu, siarczany eterów alkoholi tłuszczowych, sole monoetanoloaminy z estrami kwasu ortofosforowego i mono-toi-alkilowych eterów poliglikoli; kationowe środki powierzchniowo czynne, takie jak chlorek cetylotrimetyloamoniowy.
Jako inne środki pomocnicze można wymienić: środki zwiększające lepkość i stabilizujące emulsję, takie jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza oraz inne pochodne celulozy i skrobi, poliakrylany, alginiany, żelatyna, guma arabska, poliwinylopirolidon, poli/alkohol winylowy/, kopolimery: eter metylowowinylowy/bezwodnik maleinowy, glikole polioksyetylenowe, woski, krzemionka koloidalna albo mieszaniny tych substancji.
Suspensję wytwarza się sporządzając zawiesinę substancji czynnej w nośniku i ewentualnie dodając inne środki pomocnicze, takie jak środki ułatwiające zwilżanie, barwniki, środki ułatwiające absorpcję, środki konserwujące, przeciwutleniacze, absorbery nadfioletu.
Jako nośniki można wymienić wszystkie homogeniczne rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników.
Jako środki ułatwiające zwilżanie /dyspergatory/ można wymienić wspomniane uprzednio środki powierzchniowo czynne.
Jako inne środki pomocnicze można wymienić te, które były uprzednio wspomniane.
187 322
Preparaty półstałe różnią się od opisanych powyżej suspensji i emulsji tylko większą lepkością.
Aby wytworzyć preparat stały, substancję czynną miesza się z odpowiednimi zarobkami, ewentualnie z dodatkiem środków pomocniczych, i mieszaninie nadaje pożądaną postać.
Jako zarobki można wymienić wszystkie dopuszczalne fizjologicznie obojętne substancje stałe - nieorganiczne i organiczne. Substancje nieorganiczne to np. chlorek sodu, węglany, takie jak węglan wapnia, wodorowęglany, tlenki glinu, kwasy krzemowe, glinki, strącana lub koloidalna krzemionka, fosforany. Substancjami organicznymi są np. cukier, celuloza, artykuły żywnościowe i pokarm, takie jak mleko w proszku, mączka kostna, mąki i mączki zbożowe, skrobia.
Środki pomocnicze stanowią wspomniane juz uprzednio środki konserwujące, przeciwutleniacze i barwniki. Innymi odpowiednimi środkami pomocniczymi są smary i środki poślizgowe, takie jak np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk lub bentonity, środki ułatwiające rozdrabnianie, takie jak skrobia lub usieciowany poliwinylopirolidon, środki wiążące, takie jak np. skrobia, żelatyna lub liniowy poliwinylopirolidon, oraz suche środki wiążące, takie jak mikrokrystaliczna celuloza.
Substancje czynne mogą też występować w preparatach w postaci mieszanin ze składnikami o działaniu synergicznym albo z innymi substancjami czynnymi.
Zawartość substancji czynnej w preparatach gotowych do użytku wynosi od 10 ppm do 20% masowych, korzystnie 0,1-10% masowych. Preparaty, które przed użyciem należy rozcieńczyć, zawierają substancje czynną w stężeniu 0,5-90% masowych, korzystnie 1-50% masowych.
Na ogół, aby uzyskać skuteczne wyniki, korzystne jest podawanie w ciągu doby substancji czynnej w ilości od około 0,5 do około 50 mg/kg masy ciała, zwłaszcza zaś 1 -20 mg/kg masy ciała.
Substancje czynne można również podawać zwierzętom wraz z wodą pitną lub z pokarmem. Pokarmy i artykuły żywnościowe zawierają 0,01-100 ppm, korzystnie 0,5-50 ppm substancji czynnej w połączeniu z odpowiednią substancją jadalną. Taki pokarm i artykuł żywnościowy można stosować zarówno w celach leczniczych, jak i zapobiegawczych. Tego rodzaju pokarm lub artykuł żywnościowy wytwarza się w wyniku zmieszania typowego pokarmu z koncentratem lub przedmieszką zawierającą 0,5-30% masowych, korzystnie 1-20% masowych substancji czynnej w kompozycji z jadalnym organicznym albo nieorganicznym nośnikiem. Jadalne nośniki to np. mąka kukurydziana lub mąka kukurydziana i sojowa albo sól mineralna korzystnie zawierająca niewielką ilość przeciwdziałającego pyleniu oleju jadalnego, np. oleju kukurydzianego albo oleju sojowego. Tak otrzymaną przedmieszkę można dodać do całości pokarmu przed karmieniem nim zwierząt.
Związki według wynalazku albo otrzymane z nich kompozycje przeznaczone do podawania doustnego nie wykazują, praktycznie biorąc, aktywności w typowych testach in vitro służących do oznaczania minimalnego stężenia hamującego /wartość MIC/ związków przeciwbakteryjnych. Charakteryzuje je jednak pełna aktywność w przypadku doustnego podania in vivo.
Przykład 1
Wytwarzanie N-tlenku enrofloksacyny
Sporządza się zawiesinę 20 g enrofloksacyny w 200 ml odmineralizowanej wody, dodaje 25 ml 30-procentowego H2O2 i całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 3-4 godzin powstaje żółty roztwór, z którego w trakcie chłodzenia wytrącają się kryształy. W wyniku odparowania w krystalizatorze uzyskuje się białe kryształy. Ilość otrzymanego surowego N-tlenku enrofloksacyny wynosi 23,6 g; zawiera on < 1% enrofloksacyny lub innych produktów ubocznych /cieczowa chromatografia ciśnieniowa - HPLC/.
Przykład 2
Sporządza się zawiesinę 20 g /55,7 mmola/ enrofloksacyny w 180 ml wody destylowanej, dodaje 15 ml /0,147 mola/ 30-procentowego nadtlenku wodoru i całość powoli ogrzewa do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 4 godzin mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, stały produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy
187 322 w eksykatorze nad kwasem siarkowym. Otrzymuje się 19,37 g 192,1% wydajności teoretycznej/ N-tlenku enrofloksacyny o czystości 99,7%; zawartość enrofloksacyny < 0,1%.
Przykład 3
W 20 ml chloroformu rozpuszcza się 2 g /5,6 mmola/ enrofloksacyny, dodaje 1,2 g /5,6 mmola/ 80-procentowego kwasu 3-chloronadbenzoesowego i całość miesza się w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 2,88 g /97% wydajności teoretycznej/ 3-chlorobenzoesanu enrofloksacyny.
Przykład 4
Sporządza się zawiesinę 2 g /5,6 mmola/ enrofloksacyny w 20 ml acetonitrylu, dodaje 0,7 ml /6,85 mmola/ 30-procentowego nadtlenku wodoru i całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 6 godzin mieszaninę chłodzi się i odsącza osad pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przykład 5
Sporządza się zawiesinę 2 g /5,6 mmola/ enrofloksacyny w 18 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, dodaje 1,5 ml /14,7 mmola/ 30-procentowego nadtlenku wodoru i całość ogrzewa się w temperaturze 50°C. Po upływie 90 minut mieszaninę chłodzi się, dodatkiem kwasu chlorowodorowego doprowadza wartość pH do 6, wytrącony osad miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy.
N-tlenek danofloksacyny
Sporządza się zawiesinę 10 g /0,028 mola/ danofloksacyny w 90 ml wody, dodaje 7,5 ml /0,073 mola/ 30-procentowego nadtlenku wodoru i całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Następnie znowu dodaje się 7,5 ml 30-procentowego nadtlenku wodoru i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 6 godzin. Wówczas układ chłodzi się, osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa go wodą i suszy w eksykatorze nad kwasem siarkowym. Otrzymuje się 0,71 g /79,3% wydajności teoretycznej/ produktu o czystości 95,1% /powierzchnia w metodzie HPLC/. Produkt oczyszcza się, sporządzając na gorąco jego zawiesinę w 150 ml wody, następnie chłodząc zawiesinę i odsączając osad. Otrzymuje się 7,7 g /73% wydajności teoretycznej/ produktu o czystości 99,5% /powierzchnia w metodzie HPLC/' i o temperaturze topnienia 256°C /z rozkładem/; zawartość danofloksacyny < 0,1%.
N-tlenek marbofloksacyny
Sporządza się zawiesinę 12,5 g /0,035 mola/ marbofloksacyny w 125 ml nasyconego roztworu NaHCC>3, dodaje 9 ml /0,088 mola/ 30-procentowego nadtlenku wodoru i całość miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin. Otrzymany czerwonawy roztwór pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej, następnie dodatkiem stężonego kwasu chlorowodorowego doprowadza się wartość pH do 6,5 i chłodzi. Stały wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy w eksykatorze nad kwasem siarkowym. Otrzymuje się 11,71 g /88% wydajności teoretycznej/ produktu o czystości 98,5% /powierzchnia w metodzie HPLC/ i o temperaturze topnienia 235°C /z rozkładem/; zawartość marbofloksacyny < 0,1%.
N-tlenek ofloksacyny
Sporządza się zawiesinę 8 g /0,022 mola/ ofloksacyny w 80 ml wody, dodaje 5,9 ml /0,058 mola/ 30-procentowego nadtlenku wodoru i całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę pozostawia się przez noc, odsącza wytrącony osad, przemywa go niewielką ilością wody i suszy w eksykatorze nad kwasem siarkowym. Otrzymuje się 8,30 g /ilościowa wydajność/ produktu o czystości 99% /powierzchnia w metodzie HPLC/ i o temperaturze topnienia 239°C /z rozkładem/ zawartość ofloksacyny <0,1%.
Przykład A
Cielęta, każde o ciężarze około 146 kg, testuje się w następujący sposób:
a/ grupie 4 zwierząt podaje się w postaci zastrzyku śródmięśniowego w każdym przypadku jednorazową dawkę 5 mg/kg 10-procentowego wodnego roztworu soli potasowej enrofloksacyny. Po upływie 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 godzin po zastrzyku zwierzętom pobiera się krew
187 322 i oznacza poziom substancji czynnej w surowicy. W okresie 0,5-24 godzin po zastrzyku w surowicy można stwierdzić obecność całkowicie aktywnej dawki enrofloksacyny.
b/ grupie 4 zwierząt podaje się w postaci zastrzyku śródmięśniowego w każdym przypadku jednorazową dawkę 5 mg/kg 10-procentowego wodnego roztworu soli potasowej N-tlenku enrofloksacyny. Po upływie 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 godzin po zastrzyku zwierzętom pobiera się krew i oznacza poziom substancji czynnej w surowicy. W okresie 0,5-24 godzin po zastrzyku w surowicy nie można stwierdzić obecności enrofloksacyny /dolna granica czułości oznaczania wynosi 0,01 pg/ml/.
Przykład B
Brojlery, każdy o ciężarze około 350 g, testuje się w następujący sposób:
a/ grupie 24 zwierząt podaje się w każdym przypadku jednorazową doustną dawkę mg/kg 10-procentowego wodnego roztworu soli wapniowej enrofloksacyny. Po upływie 1, 2, 4, 6, 8 i 24 godzin zwierzętom pobiera się krew i oznacza poziom substancji czynnej w surowicy. W okresie 1-24 godzin po podaniu substancji czynnej w surowicy stwierdza się obecność całkowicie aktywnej dawki enrofloksacyny.
b/ grupie 18 zwierząt podaje się w każdym przypadku jednorazową doustną dawkę 10 mg/kg 10-procentowego wodnego roztworu N-tlenku enrofloksacyny. Po upływie 1, 2, 4, 6, 8 i 24 godzin zwierzętom pobiera się krew i oznacza poziom substancji czynnej w surowicy. W okresie 1-24 godzin po podaniu substancji czynnej w surowicy stwierdza się obecność całkowicie aktywnej dawki enrofloksacyny.
187 322
187 322
A
Wzór 1a
Wzór 2
187 322
SLcoor2
X A
R
Wzor 4
Y-H
Wzor 5
187 322
R8
Wzór 6
| yc R<, 0 | r^' 0 |
| Wzór 7 | Wzór 8 |
Wzór 9
187 322
R8
r1,'NY%6 r5
Wzór 10
Wzór 11 Wzór 12
Wzór 13
187 322
Wzór 14
Wzór 16
Wzór 17
187 322
SCHEMAT 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycje przeciwbakteryjne, znamienne tym, że jako substancje czynne zawierają N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych, które są podstawione kwasami chinolonokarboksylowymi lub kwasami naftyrydynokarboksylowymi o wzorach 1 albo 2, w którychX oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-Czj-alkilową, Ci-C4-alkoksylową NH2,Z oznacza =CH- lub =N-,Y oznacza rodniki o wzorach 6, 7, 8 i 9, w którychR4 oznacza ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub metoksylową nierozgałęzioną albo rozgałęzioną grupę Ci-C4-alkilową grupę cyklopropylową grupę acylową o 1-3 atomach C,R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową fenylową tienylową lub pirydylowąR6 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilowąR7 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilowąR8 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową orazR1 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę cyklopropylową 2-fluoroetylową, metoksylową 4-fluorofenylową 2,4-difluorofenylową lub metyloaminowąR2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą metoksylową albo 2-metoksyetoksylową i grupę cykloheksylową benzylową 2-oksopropylową fenacylową etoksykarbonylometylową piwaloiloksymetylowąR3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową oraz A oznacza atom azotu lub =CH-, =C/chlorowiec/-, =C/OCH3/-, =C/CH3/-,B oznacza atom tlenu, =NH- ewentualnie podstawiony grupą metylową lub fenylową albo oznacza =CH2-, z wyjątkiem następujących związków:N-tlenku amifloksacyny o wzorze 14,N-tlenku difloksacyny o wzorze 15,N-tlenku fleroksacyny o wzorze 16,N-tlenku pefloksacyny o wzorze 17 oraz ich farmaceutycznie użyteczne wodziany, sole addycyjne z kwasami i sole z zasadami.
- 2. Kompozycje podawane zwierzętom w pokarmie lub w wodzie pitnej, znamienne tym, że jako substancje czynne zawierają N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych, które są podstawione kwasami chinolonokarboksylowymi lub naftyrydynokarboksylowymi o wzorach 1 albo 2, w którychX oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę Ci-C4-alkilową Ci-C4-alkoksylową NH2,Z oznacza =CH- lub =N-,Y oznacza rodniki o wzorach 6, 7, 8 i 9, w którychR4 oznacza ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub metoksylową nierozgałęzioną albo rozgałęzioną grupę Ci-C4-alkilową grupę cyklopropylową grupę acylową o 1-3 atomach C,R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową fenylową tienylową lub pirydylowąR6 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilowąR7 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilowąR8 oznacza atom wodoru lub grupę Cj-C4-alkilową orazR1 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę cyklopropylową 2-fluoroetylową metoksylową 4-fluorofenylową 2,4-difluorofenylową lub metyloaminową187 322R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą metoksylową albo 2-metoksyetoksylową i grupę cykloheksylową, benzylową, 2-oksopropylową, fenacylową, etoksykarbonylometylową, piwaloiloksymetylową,R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową orazA oznacza atom azotu lub =CH-, =C/chlorowiec/-, =C/OCH3/-, =C/CH 3/-,B oznacza atom tlenu, =NH- ewentualnie podstawiony grupą metylową lub fenylową, albo oznacza =CH2-, z wyjątkiem następujących związków:N-tlenku amifloksacyny o wzorze 14,N-tlenku difloksacyny o wzorze 15,N-tlenku fleroksacyny o wzorze 16,N-tlenku pefloksacyny o wzorze 17 oraz ich farmaceutycznie użyteczne wodziany, sole addycyjne z kwasami i sole z zasadami.
- 3. N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych, które są podstawione kwasami chinolonokarboksylowymi o wzorze 1a, w którymY oznacza rodniki o wzorach 6, 7, 8 i 9, w którychR4 oznacza ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub metoksylową, nierozgałęzioną albo rozgałęzioną grupę CrCą-alkilową, grupę cyklopropylową, grupę acylową o 1-3 atomach C,R oznacza atom wodoru, grupę metylową, fenylową, tienylową lub pirydylową,R6 oznacza atom wodoru lub grupę C[-C4-alkilową,R7 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową,R8 oznacza atom wodoru lub grupę CrC4-alkilową, orazR2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą metoksylową i grupę benzylową, 2-oksopropylową, fenacylową jak również etoksykarbonylometylową,A oznacza =N-, =CH-, =CH(chlorowiec)- lub =C(OCH3)-, oraz ich farmaceutycznie użyteczne wodziany lub sole addycyjne z kwasami lub sole z zasadami.
- 4. Sposób wytwarzania N-tlenków nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych o wzorze la, określonym wzastrz. 3, znamienny tym, że odpowiednie związki o wzorze 3, w którymY' oznacza rodniki o wzorach 10, 11, 12 i 13, w których R4, R5, r6, r7, r8 i A mają znaczenie jak w zastrz. 3 oraz R1 oznacza cyklopropyl, poddaje się reakcji ze związkami będącymi źródłem tlenu.
- 5. N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych o wzorze la, w którymA oznacza -CH-,R oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową,Y oznacza rodniki o wzorach 6, 7, 8 i 9, w którychR4 oznacza ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową grupę metylową, etylową,R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,R6 oznacza atom wodoru,7 7R oznacza atom wodoru lub grupę metylową oraz ich farmaceutycznie użyteczne wodziany i sole addycyjne z kwasami, jak również sole z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych, srebrem i sole guanidyniowe kwasów karboksylowych stanowiących ich podstawę.
- 6. Związki o wzorze 1, stanowiące N-tlenki 4-piperazynylowe następujących substancji czynnych:enrofloksacyny czyli kwasu 1-cyklopropylo-7-(4-etylo-1-piperazynylo)-6-fluoro-1,4dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego;marbofloksacyny czyli kwasu 9-fluoro-2,3-dihydro-3-metylo-10-(4-metylo-l-piperazynylo)-7-okso-7H-pirydo[3,2,1-ij][4,1,2]-benzoksadiazyno-6-karboksylowego lub ofloksacyny187 322 czyli kwasu 9-fluoro-2,3-dihydro-3-metylo-10-(4-metylo-1 -piperazynylo)-7-okso-7H-pirydo[1,2,3-de]-l ,4-benzoksazyno-6-karboksylowego.Niniejszy wynalazek dotyczy nowych kompozycji przeciwbakteryjnych, w szczególności kompozycji podawanych doustnie, na podstawie N-tlenków nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych, które są podstawione kwasami chinolonokarboksylowymi lub kwasami naftyrydonokarboksylowymi oraz nowych substancji czynnych i sposobu ich wytwarzania.N-tlenki nasyconych zawierających azot związków heterocyklicznych, które są podstawione kwasami chinolonokarboksylowymi są znane jako produkty metabolizmu substancji czynnych stanowiących ich podstawę. Znany jest też jednak fakt, że te produkty metabolizmu nie mają działania przeciwbakteryjnego [J.Guibert i inni, Pathol. Biol. 1989, 37/5), 406-10; Venezia i inni, Antimicrob. Agents. Chemot. 1989, 33/5/, 762-6].Wiadomo również, że doustne podawanie kompozycji przeciwbakteryjnych na podstawie kwasów chinolonokarboksylowych lub kwasów naftyrydonokarboksylowych w pokarmie lub w wodzie pitnej dla zwierząt jest często wątpliwe, ponieważ częstokroć następuje odrzucenie wody pitnej lub pokarmu, a więc podanie nienależytej dawki leku. Ponieważ podawanie zwierzętom leków w pokarmie lub w wodzie pitnej stanowi nader prosty i nie powodujący stresu sposób ich podawania dla weterynarzy-chirurgów, właścicieli i opiekunów zwierząt oraz leczonych zwierząt, istnieje duże zapotrzebowanie na kompozycje podawane doustnie. Jest pożądane umożliwienie precyzyjnego i niezawodnego podawania w pokarmie zawierających kwasy chinolonokarboksylowe kompozycji przeciwbakteryjnych o dużej aktywności, takich jak enrofloksacyna.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19519822A DE19519822A1 (de) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Neue antibakterielle Mittel |
| PCT/EP1996/002171 WO1996038417A1 (de) | 1995-05-31 | 1996-05-20 | N-oxide als antibakterielle mittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323622A1 PL323622A1 (en) | 1998-04-14 |
| PL187322B1 true PL187322B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=7763230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323622A PL187322B1 (pl) | 1995-05-31 | 1996-05-20 | Kompozycje przeciwbakteryjne, N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych i sposób wytwarzania nowych N-tlenków nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114351A (pl) |
| EP (1) | EP0828715B1 (pl) |
| JP (1) | JP3868492B2 (pl) |
| KR (1) | KR100682746B1 (pl) |
| CN (1) | CN1214009C (pl) |
| AR (2) | AR003420A1 (pl) |
| AT (1) | ATE204256T1 (pl) |
| AU (1) | AU707628B2 (pl) |
| BR (1) | BR9608593A (pl) |
| CA (1) | CA2222552C (pl) |
| CZ (1) | CZ290675B6 (pl) |
| DE (2) | DE19519822A1 (pl) |
| DK (1) | DK0828715T3 (pl) |
| ES (1) | ES2161361T3 (pl) |
| GR (1) | GR3037063T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9802076A3 (pl) |
| NO (1) | NO319510B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ309074A (pl) |
| PL (1) | PL187322B1 (pl) |
| SK (1) | SK283994B6 (pl) |
| TW (1) | TW442290B (pl) |
| WO (1) | WO1996038417A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA964414B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9904108D0 (sv) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | New Pharma Research Ab | Nya föreningar |
| EP1793885B1 (de) | 2004-09-03 | 2016-09-28 | Löwenstein Medical Technology GmbH + Co. KG | Kunststoffe für medizintechnische geräte |
| FR2896416B1 (fr) * | 2006-01-24 | 2010-08-13 | Vetoquinol | Composition anti-infectieuse comprenant un compose de type pyrido (3,2,1-ij)-benzoxadiazine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0090424B1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-05-28 | Sterling Drug Inc. | New quinolone compounds and preparation thereof |
| US5152984A (en) * | 1990-11-20 | 1992-10-06 | Dow Corning Corporation | Hair fixatives |
-
1995
- 1995-05-31 DE DE19519822A patent/DE19519822A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-04-30 TW TW085105109A patent/TW442290B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 CZ CZ19973748A patent/CZ290675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 BR BR9608593A patent/BR9608593A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-20 ES ES96916138T patent/ES2161361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 SK SK1603-97A patent/SK283994B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 AU AU59005/96A patent/AU707628B2/en not_active Ceased
- 1996-05-20 KR KR1019970708523A patent/KR100682746B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 EP EP96916138A patent/EP0828715B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 JP JP53614796A patent/JP3868492B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 WO PCT/EP1996/002171 patent/WO1996038417A1/de not_active Ceased
- 1996-05-20 AT AT96916138T patent/ATE204256T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 HU HU9802076A patent/HUP9802076A3/hu unknown
- 1996-05-20 CN CNB961956151A patent/CN1214009C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 NZ NZ309074A patent/NZ309074A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 DK DK96916138T patent/DK0828715T3/da active
- 1996-05-20 CA CA002222552A patent/CA2222552C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 US US08/952,762 patent/US6114351A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 PL PL96323622A patent/PL187322B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 DE DE59607503T patent/DE59607503D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-24 AR ARP960102727A patent/AR003420A1/es unknown
- 1996-05-30 ZA ZA964414A patent/ZA964414B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-27 NO NO19975464A patent/NO319510B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401935T patent/GR3037063T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-10 AR ARP020102179A patent/AR034452A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4338217B2 (ja) | 置換可能な８―シアノ―１―シクロプロピル―７―（２，８―ジアザビシクロ―［４．３．０］―ノナン―８―イル）―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体 | |
| PL187322B1 (pl) | Kompozycje przeciwbakteryjne, N-tlenki nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych i sposób wytwarzania nowych N-tlenków nasyconych, zawierających azot związków heterocyklicznych | |
| KR940002823B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 또는 이의 유도체의 엠보네이트의 제조방법 | |
| JPH0853460A (ja) | ８−アミノ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体 | |
| AU685607B2 (en) | 1,9-bridged thiazolo(3,2-a)quinoline derivatives | |
| KR19990082537A (ko) | 임의로 치환된 8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 유도체 | |
| JPH0873468A (ja) | ８−アミノ−１０−（アザビシクロアルキル）−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体 | |
| AU720322B2 (en) | 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituted quinolonecarboxylic acids | |
| JPH10505345A (ja) | 新規チアゾロ［３，２−ａ］キノリンおよびチアゾロ［３，２−ａ］ナフチリジン誘導体 | |
| KR20000016807A (ko) | 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)에 의해 치환된 퀴놀론카복실산 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110520 |