CZ290772B6 - Farmaceutický přípravek - Google Patents
Farmaceutický přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290772B6 CZ290772B6 CZ19961338A CZ133896A CZ290772B6 CZ 290772 B6 CZ290772 B6 CZ 290772B6 CZ 19961338 A CZ19961338 A CZ 19961338A CZ 133896 A CZ133896 A CZ 133896A CZ 290772 B6 CZ290772 B6 CZ 290772B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydropyridine
- methyl
- dichlorophenyl
- dicarboxylate
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- -1 dihydropyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OTUCVBGHBDJNMM-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-(propanoyloxymethyl) 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl OTUCVBGHBDJNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVQPIHQKGIVDIX-UHFFFAOYSA-N 5-o-(acetyloxymethyl) 3-o-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCOC(C)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl MVQPIHQKGIVDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- HFNMUVCHJHELNU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1C)C)C(=O)O)(COC(=O)C(C)C)C2=C(C(=CC=C2)Cl)Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1C)C)C(=O)O)(COC(=O)C(C)C)C2=C(C(=CC=C2)Cl)Cl)C(=O)O HFNMUVCHJHELNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 11
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 11
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 7
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- KPBZROQVTHLCDU-UHFFFAOYSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SDQFDHOLCGWZPU-UHFFFAOYSA-N lilial Chemical compound O=CC(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SDQFDHOLCGWZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- NWHPJXFDYBJAHV-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-(2-methylpropanoyloxymethyl) 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl NWHPJXFDYBJAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008350 hydrogenated phosphatidyl choline Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEMESISMBKYAO-AWEZNQCLSA-N (4S)-5-(carboxymethyl)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(CC(O)=O)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YJEMESISMBKYAO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKXMZKYVOHHOJ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CC(=C(N1)C)C(=O)OC2=C(C(=CC=C2)Cl)Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C(CC(=C(N1)C)C(=O)OC2=C(C(=CC=C2)Cl)Cl)C(=O)O NMKXMZKYVOHHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCl BTBBPNVBJSIADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical class C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 239000008349 purified phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Chemical class 0.000 description 1
- 239000008348 synthetic phosphatidyl choline Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Farmaceutick² p° pravek ve form emulze olej ve vod , pro intraven zn pod n , obsahuje a) kr tkodob p sob c dihydropyridinovou slou eninu nebo jej farmaceuticky p°ijatelnou s l, b) lipidovou f zi, c) emulg tor a d) vodu nebo pufr.\
Description
Předložený vynález se týká farmaceutického přípravku ve formě emulze olej ve vodě, pro intravenózní podání, který obsahuje dihydropyridinovou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, lipidovou fázi, emulgátor a vodu nebo pufr.
Dosavadní stav techniky
Řízená kontrola krevního tlaku je velmi důležitá v mnoha akutních klinických situacích, například u většiny pacientů podrobených srdeční chirurgii, mozkové chirurgii, ortopedické chirurgii nebo mikrochirurgii. Za takových podmínek je často důležité rychle a bezpečně snížit krevní tlak na předem stanovenou hladinu, udržovat ji po předem stanovenou dobu a pak opět rychle normalizovat. V těchto situacích je důležité minimalizovat objemy podávané pacientovi. Proto je důležité podávat koncentrovaný farmaceutický přípravek.
Krátce působící dihydropyridiny jsou špatně rozpustné ve vodě, ale mají mírnou až vysokou lipofilicitu. Existuje v současnosti proto zřetelná medicínská potřeba krátkodobě působících, řiditelných antihypertenzivních léčiv pro intravenózní podání během chirurgického zákroku a po operaci, podávaných ve formě dostatečně koncentrovaného farmaceutického přípravku s minimálními vedlejšími účinky.
Emulze pro parenterální výživu, jako je Intralipid® jsou dobře známé a jsou dlouhou dobu používány.
Existují také emulze jako systémy doručující léčivo, v oblasti dihydropyridinů, pro léčení vysokého krevního tlaku. Na rozdíl od předloženého vynálezu vedou tyto formulace ke dlouhodobým vlivům na krevní tlak.
Úkolem tohoto vynálezu je vyřešit poptávku po nových emulzích, s obsahem silně účinných, velmi krátce působících antihypertenzních kalciových antagonistů dihydropyridinového typu s vysokou vaskulámí selektivitou.
Předložený vynález poskytuje možnost použití emulze při intravenózním podávání během chirurgického zákroku a po operačně při hypertenzi a pro krátkodobé léčení hypertenze, kdy není orální terapie možná nebo žádoucí.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek ve formě emulze olej ve vodě, pro intravenózní podání, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) krátkodobě působící dihydropyridinovou sloučeninu, mající poločas životnosti v krevní plazmě menší než 30 minut, vybranou ze souboru zahrnujícího 1,4-dihydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I
(I), ve kterém
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, chlor a brom a
R3 a Ri jsou nezávisle vybrány z přímých nebo rozvětvených alkylových skupin s 1 až 5 atomy uhlíku a zahrnující všechny optické izomery za předpokladu, že když R3 je methyl a R4 je terc.-butyl, potom R1/R2 nejsou vodík/vodík nebo 2'-chlor/3'-chlor, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl,
b) lipidovou fázi,
c) emulgátor a
d) vodu nebo pufr.
Podrobný popis vynálezu.
Emulze tvořící farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu jsou vhodné jako dávkové formy krátkodobě působících (tj. poločas životnosti v plasmě méně než 30 minut) antihypertenzních dihydropyridinů. Emulze poskytují rychlé uvolnění, spolu s rychlým rozkladem, s farmakologickým účinkem jako běžné roztoky, ale emulze poskytují mnohem lepší vlastnosti solubility a/nebo méně vedlejších účinků vehikula a/nebo lepší stabilitu než běžné roztoky.
Jestliže se rozpustí v běžných roztocích, indukují krátkodobě působící dihydropyridinové sloučeniny rychlé a řiditelné snížení krevního tlaku u zvířat. Jestliže se rozpustí jako lipidová emulze, zůstává farmakologický účinek stejný jako u běžných roztoků.
Emulze podle vynálezu poskytují mnohem lepší rozpustnost a/nebo méně vedlejších účinků vehikula a/nebo lepší stabilitu než běžné roztoky. Emulze olej ve vodě také brání lipofilním dihydropyridinovým sloučeninám před adherencí například k plastovým infuzním setům, které se používají při podávání sloučenin.
Farmaceutický materiál tvoří emulze nebo vymrazením sušený materiál z emulzí nebo koncentrátů pro rekonstituci (samoemulgační systémy).
-2CZ 290772 B6
Emulze obsahuje:
a) 0,001 až 20 % krátce působící dihydropyridinové sloučeniny,
b) 1 až 35 % lipidové fáze,
c) emulgátoru v množství odpovídajícím 0,01- až 2násobku hmotnosti (b) a
d) až do 100 % vody nebo pufru.
Procenta v celém popisu jsou vyjádřena jako hmotnost/hmotnost.
Krátce působící 1,4-dihydropyridinová sloučenina je vybrána z 1,4-dihydropyridinů výše uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny zodpovídající, vhodné substituované 1,4-dihydropyridinmonokarboxylové kyseliny II standardní alkylací acyloxychlormethany za přítomnosti báze, jak je znázorněno dále uvedeným schématem:
báze r4cooch2x
přičemž v těchto vzorcích
Ri až R4 mají stejné významy, jako jsou uvedeny výše a
X je standardní odštěpitelná skupina, jako je atom halogenu, tosylát nebo mesylát.
Bází je například hydrid sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin. Jako rozpouštědlo může být použito polární aprotické rozpouštědlo, jako je dimethylformamid.
Preferované dihydropyridinové sloučeniny jsou:
acetoxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát propionoxymethyl-methyM-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát butyroxymethyl-methyl-4-(2',3 '-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát (4S)-butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát (4R)-butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
-3CZ 290772 B6 isobutyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát.
Zvláště preferované sloučeniny podle vynálezu jsou butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát (4S)-butyroxymethyl-methyM-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát (4R)-butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát.
Sloučenina A
Acetoxymethyl-methyM-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5dikarboxylát
K míchané směsi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl3-pyridinkarboxylové (0,3 g, 0,83 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,14 g, 1,69 mmol) v DMF (15 ml) pod atmosférou dusíku se přidá chlormethylacetát (0,137 g, 1,26 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 18 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Extrahuje se dichlormethanem, extrakt se suší nad síranem sodným a zahustí. Výsledný olej se podrobí rychlé chromatografií /silikagel, dichlormethan-dichlormethan/methanol (9/1) gradient/ se získají bezbarvé krystaly (0,17 g, 48 %) t.t. 144,5 až 147,6 °C. *H-NMR (CDC13): 7,30 až 7,04 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). 13C-NMR (CDC13): 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 129,83; 128,31; 126,98; 103,97; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.
Sloučenina B
Propionoxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
K míchané směsi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl3-pyridinkarboxylové (5 g, 14 mmol) a hydridu sodného (0,6 g, 14 mmol) v DMF (25 ml) pod atmosférou dusíku se přidá chlormethylpropionát (1,71 g, 14 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 16 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Extrahuje se dichlormethanem, extrakt se suší nad síranem sodným a zahustí. Výsledné žluté krystaly se podrobí rychlé chromatografií /silikagel, dichlormethan-dichlormethan/methanol (9/1) gradient/ a získají se světle žluté krystaly (2,21 g, 36 %) t.t. 123,8 až 125,5 °C. ’Η-NMR (CDC13): 7,30 až 7,03 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s,3H); 2,34 až 2,25 (m, 8H); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H). I3C-NMR (CDC13): 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 143,87; 132,86; 131,14; 129,83; 128,30; 126,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45; 27,25; 19,86; 19,25; 8,61.
-4CZ 290772 B6
Sloučenina C
Butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
Kmíchané směsi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl3-pyridinkarboxylové (2,62 g, 7,35 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,26 g, 15 mmol) vDMF (130 ml) pod atmosférou dusíku se přidá chlormethylbutyrát (1,53 g, 11,21 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 24 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu se 45% ethylacetátem v izooktanu. Rekrystalizací z diizopropyletheru se získají bezbarvé krystaly (2,20 g, 66 %), t.t. 136,2 až 138,5 °C. 'H-NMR (CDClj): 7,30 až 7,03 (m, 3H); 5,89 (s, 1H); 5,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,70 (d, J= 5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,33 (m, 8H); 1,65 až 1,55 (m, 2H); 0,90 (t, J = 7,4Hz, 3H); 13C-NMR (CDC13): 172,25; 167,61; 165,80; 147,43; 146,59; 143,82; 132,89; 131,11; 129,82; 128,30; 126,95; 103,97; 101,99; 78,63; 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01; 13,50.
Sloučenina D (4S)-Butyroxymethyl-methyM-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
K. míchané směsi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl3-pyridinkarboxylové (2,93 g, 8,23 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,38 g, 16,5 mmol) vDMF (150 ml) pod atmosférou dusíku se přidá chlormethylbutyrát (1,72 g, 12,6mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 17 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu s 5% ethylacetátu v dichlormethanu. Rekrystalizací z diizopropyletheru se získají bezbarvé krystaly (2,62 g, 70 %), t.t. 128 až 129 °C. NMR data jsou shodná s daty racemátu uvedenými v příkladu 3. [a]20 D = +17,5° (1% v methanolu).
Sloučenina E (4R)-Butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
Kmíchané směsi kyseliny (4S)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichIorfenyl)-5-karboxymethyl-3-pyridinkarboxylové (2,0 g, 5,61 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,96 g, 11,4 mmol) vDMF (100 ml) pod atmosférou dusíku se přidá chlormethylbutyrát (1,16 g, 8,5 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 23 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Surový zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří. Rekrystalizací nejprve ze směsi 45 % ethylacetátu v izooktanu s pak diizopropyletheru se získají bezbarvé krystaly (1,08 g, 42 %), t.t. 128 až 129 °C. NMR spektrální data jsou shodná s daty racemátu uvedenými v příkladu 3. [a]20 D = -21,5° (1% v methanolu).
Sloučenina F
Izobutyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát
Kmíchané směsi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl3-pyridinkarboxylové (5,11 g, 14 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2,39 g, 28 mmol) vDMF (250 ml) pod atmosférou argonu se přidá chlormethylizobutyrát (2,93 g, 21 mmol).
-5CZ 290772 B6
Reakční směs se zahřívá na 80 °C 18 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Surový zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu gradientovou elucí (dichlormethan až 25% ethylacetát v dichlormethanu). Rekrystalizací z diizopropyletheru se získají bezbarvé krystaly (3,35, 52 %), t.t. 145 °C. ‘H-NMR (CDClj): 7,30 až 7,04 (m, 3H); 5,73 (d,J = 5,5 Hz, 1H); 5,71 (d, J= 5,5 Hz, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,49 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,10 (m, 6H). 13C-NMR (CDClj): 175,66; 167,62; 165,77; 147,44; 146,47; 143,78; 132,97; 131,24; 129,81; 128,33; 126,93; 103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55.
Preferované rozmezí krátce působící dihydropyridinové sloučeniny je 0,05 až 1 %.
Lipidová fáze v emulzi představuje jakýkoliv farmaceuticky přijatelný olej. Výhodné triglyceridy jako je sójový olej, olej saflorových semen, olivový olej, olej bavlníkových semen, slunečnicový olej, sezamový olej, arašídový’ olej, kukuřičný olej, triglyceridy středního řetězce (jako je Miglyol®812 nebo 810) nebo triacetin. Lipidovou fází mohou být také propylenglykolové diestery nebo monoglyceridy (jako jsou acetylované monoglyceridy). Lipidová fáze může být také směs uvedených složek.
Nej preferovanější lipidovou fází je sójový olej.
Preferované rozmezí lipidu je 10 až 20 %.
Emulgátory jsou farmaceuticky přijatelné emulgátory, výhodně fosfolipidy extrahované z vaječného žloutku nebo sóji, syntetické fosfatidylcholiny nebo čištěné fosfatidylcholiny rostlinného původu. Hydrogenované deriváty mohou být rovněž použity, jako hydrogenovaný fosfatidylcholin (vaječný) a hydrogenovaný fosfatidylcholin (sója). Emulgátory mohou být také neiontové surfaktanty jako jsou poloxamery (například Poloxamer 188 och 407), poloxaminy, polyoxyethylenstearáty, polyoxyethylensorbitan estery mastných kyselin nebo sorbitan estery mastných kyselin. Iontové surfaktanty mohou být také použity jako je cholová kyselina a deoxycholová kyselina nebo jejich povrchově aktivní deriváty nebo soli. Emulgátor může být také směs uvedených složek.
Nejpreferovanějším emulgátorem je vaječný lecitin.
Preferované rozmezí emulgátoru je 0,5 až 4 %:
Preferované rozmezí vody nebo pufru je 75 až 90 %.
Emulze může také obsahovat ko-rozpouštědla nebo jiné látky, zvyšující rozpustnost, antioxidanty, stabilizátory, činidla, upravující pH nebo činidla, modifikující tonicitu jako je glycerin.
Požadované emulze jsou stabilní o malé průměrné velikosti částic 0,05 až 1,0 pm a úzké distribuci velikosti částic.
Protože dihydropyridinové sloučeniny jsou citlivé k hydrolyzaci, jsou emulze olej ve vodě preferovány vůči běžným roztokům na vodné bázi za účelem získání stabilních dihydropyridinových přípravků.
Dihydropyridinové sloučeniny jsou také citlivé vůči světlu a snadno se vážou k mnoha materiálům jako jsou plasty. V obou těchto případech je emulze olej ve vodě mnohem lepším vehikulem než jsou běžné roztoky.
-6CZ 290772 B6
Emulze podle vynálezu může být připravena následujícím způsobem:
Krátkodobě působící dihydropyridinová sloučenina se rozpustí nebo disperguje v lipidové fázi, popřípadě za zahřívání. Emulgátor se disperguje nebo rozpustí ve vodné fázi (nebo pufru), popřípadě spolu s činidlem pro úpravu tonicity nebo v lipidové fázi. Vodná fáze se přidá k lipidové fázi nebo naopak. Výhodně se směs zahřívá a připraví se hrubá emulze pomocí mixéru s vysokým střihem. Nakonec se hrubá emulze zpracuje ve vysokotlakovém homogenizéru. pH může být upraveno. Emulze může být filtrována před naplněním do vhodných dávkových jednotek, často se zaplněním horního prostoru dusíkem a výhodně jsou dávkové jednotky autoklávovány, aby byly získány sterilní a stabilní emulze.
Terapeutické dávky u lidí jsou v rozmezí 0,1 až lOOmg/kg/h účinné složky, výhodně 1 až 20 mg/kg/h.
Příklady provedení vynálezu
Složka se rozpustí v lipidové fázi, popřípadě za zahřívání. Emulgátor se disperguje nebo rozpustí ve vodné fázi spolu s činidlem pro úpravu tonicity (tj. glycerinem) ve vysokostřihovém mixéru Polythron PT 1200. Lipidová fáze se smísí s vodnou fází. Směs se zahřeje na přibližně 60 °C a připraví se hrubá emulze pomocí vysokostřihového mixéru Polythron PT 1200. Nakonec se hrubá emulze zpracuje vysokotlakovým homogenizérem (Rannie model minilab typ 8.30H nebo Avestin Emulsifier 20000-B3) nájemnou emulzi, s malou velikostí kapiček (< 0,5 pm) a úzkou distribucí. Emulze se filtruje (typicky 0,45 pm) před plněním do lahviček. Před uzavřením se horní prostor v každé nádobce profoukne dusíkem. Popřípadě se lahvičky s emulzí autoklávují.
Emulze byly charakterizovány fyzikálně, jako mikroskopicky, laserovou difrakcí (Coulter LS130), fotonovou korelační spektroskopií (Coulter N4MD), vizuálně a chemicky jako LC a pH-metrem. Stabilita emulzí byla sledována alespoň dva týdny až dva měsíce.
Příklad 1
| sloučenina C | 0,001 g |
| sójový olej | 0,2 g |
| vaječný lecitin | 0,02 g |
| glycerin | 0,022 g |
| voda pro injekce | do 1 g |
Příklad 2 sloučenina C sójový olej vaječný lecitin glycerin voda pro injekce
0,0005 g
0,1 g
0,0125 g
0,022 g do 1 g
Příklad 3
| sloučenina C Miglyol 812® vaječný lecitin glycerin voda pro injekce | 0,0024 g 0,2 g 0,015 g 0,022 g do 1 g |
Příklady 1 až 3
Jeden díl každé emulze byl autoklávován. Jak autoklávované tak neautoklávované emulze byly sledovány 2 měsíce. Nejsou zde významné změny ve stabilitě během této doby s výjimkou poklesu v pH u autoklávovaných emulzí, který mohl být odstraněn upravením pH pomocí hydroxidu sodného před autoklávováním.
Příklad 4
| sloučenina C olivový olej vaječný lecitin glycerin voda pro injekce | 0,003 g 0,2 g 0,02 g 0,022 g do 1 g |
Příklad 5
| sloučenina C Miglyol 812® sójový lecitin glycerin voda pro injekce | 0,0012 g 0,2 g 0,02 g 0,015 g do 1 g |
Příklad 6
| sloučenina C Miglyol 812® vaječný lecitin glycerin voda pro injekce | 0,0006 g 0,1 g 0,015 g 0,022 g do 1 g |
Příklad 7
| sloučenina D sójový olej vaječný lecitin glycerin voda pro injekce | 0,0008 g 0,2 g 0,02 g 0,022 g do 1 g |
-8CZ 290772 B6
Příklad 8 sloučenina E sójový olej vaječný lecitin glycerin voda pro injekce
Příklad 9 sloučenina B sójový olej vaječný lecitin glycerin voda pro injekce
Příklad 10 sloučenina F sójový olej vaječný lecitin glycerin voda pro injekce
Příklad 11 sloučenina A sójový olej vaječný lecitin glycerin voda pro injekce
0,0007 g
0,2 g
0,02 g
0,022 g do 1 g
0,0007 g
0,2 g
0,02 g
0,022 g do 1 g
Příklady 4 až 11
Stabilita emulzí byla zajištěna alespoň po dva týdny.
Farmakologické vlastnosti
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují krátce působící, působivé anti-hypertenzivní účinky. Sloučeniny byly rozpuštěny v běžných roztocích a v lipidových emulzích a byly hodnoceny farmakologické účinky po intravenózní infuzi spontánně hypertenzivním krysám (SHR). Délka trvání účinku byla stanovena postupně se zvyšujícími rychlostmi infuze během 15 minut, až byl průměrný arteriální krevní tlak snížen o 30 % kontrolní hladiny. Po ukončení infuze byla stanovena doba potřebná pro normalizaci krevního tlaku (ze 70 % na 90 % kontrolní hladiny). Takto získané „doby obnovení“, které jsou mírou trvání účinku, jsou uvedeny v tabulce 1.
Působivost léčiva byla měřena u hypertenzivních krys jako množství (nmol/kg) vyžadované k postupnému snížení arteriálního tlaku o 20 % (ED50).
-9CZ 290772 B6
Tabulka 1 působivost (nmol/kg) doba nabytí (min)
| sloučenina B v solutol - roztoku (n=6) | 3,4 ±2,5 | 15,9 ±5,5 |
| sloučenina B v emulzi o/v (n=5) | 3,5 ±3,2 | 22,5 ± 4,6 |
| sloučenina C v solutol-roztoku (n=6) | 2,4 ± 0,8 | 4,8 ± 0,9 |
| sloučenina C v emulzi o/v (n=6) | 2,4 ± 0,6 | 4,6 ± 0,3 |
Z uvedených pokusů je možno učinit závěr, že rozpuštění testované sloučeniny (sloučenin) v lipidové emulzi neinterferuje s farmakologickým profilem sloučeniny(sloučenin). Ani působivost ani rychlý metabolismus testované sloučeniny nebyly ovlivněny, protože hodnoty působivosti a doby znovunabytí jsou podobné, ať byla sloučenina(sloučeniny) rozpuštěny v běžném roztoku (solutol 1:20 hmotn./hmotn.) nebo v lipidové emulzi. V důsledku toho mohly být podávány objem udržován na minimu, což představuje podstatnou terapeutickou výhodu.
Claims (9)
1. Farmaceutický přípravek ve formě emulze olej ve vodě, pro intravenózní podání, vyznačující se tím, že obsahuje
a) krátkodobě působící dihydropyridinovou sloučeninu, mající poločas životnosti v krevní plazmě menší než 30 minut, vybranou ze souboru zahrnujícího 1,4-dihydropyridinové sloučeniny obecného vzorce I (I), ve kterém
-10CZ 290772 B6
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího vodík, chlor a brom a
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze přímých nebo nepřímých alkylových skupin s 1 až 5 atomy uhlíku a zahrnující všechny optické izomery, za předpokladu, že když R3 je methyl a R4 je terc.-butyl, potom R]/R2 nejsou vodík/vodík nebo 2'-chlor/3'-chlor, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl,
b) lipidovou fázi,
c) emulgátor a
d) vodu nebo pufr.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje
a) krátkodobě působící dihydropyridinovou sloučeninu, definovanou v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl,
b) lipidovou fázi,
c) emulgátor a
d) vodu.
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou krátce působící dihydropyridinovou sloučeninou je acetoxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, propionoxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, (4S)-butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, (4R)-butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát nebo isobutyroxymethyl-methyl-4(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená krátce působící dihydropyridinová sloučenina je použita v množství 0,001 až 20 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celé emulze.
5. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedená lipidová fáze je vybrána ze souboru zahrnujícího triglyceridy.
-11 CZ 290772 B6
6. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedená lipidová fáze se použije v množství 1 až 35 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celé emulze.
5
7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným emulgátorem je fosfolipid.
8. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedený emulgátor je použit v množství 0,01 až 2násobku hmotnosti množství lipidové fáze.
o
9. Použití přípravku podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro krátkodobé snížení krevního tlaku během chirurgického zákroku nebo pooperativně a tehdy, kdy je orální terapie nesnadná nebo nežádoucí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9303744A SE9303744D0 (sv) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Pharmaceutical emulsion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ133896A3 CZ133896A3 (en) | 1996-09-11 |
| CZ290772B6 true CZ290772B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=20391731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961338A CZ290772B6 (cs) | 1993-11-12 | 1994-11-03 | Farmaceutický přípravek |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739152A (cs) |
| EP (1) | EP0727997B1 (cs) |
| JP (1) | JP3759951B2 (cs) |
| KR (1) | KR100345627B1 (cs) |
| CN (1) | CN1072934C (cs) |
| AT (1) | ATE213158T1 (cs) |
| AU (1) | AU678650B2 (cs) |
| CA (1) | CA2176360C (cs) |
| CZ (1) | CZ290772B6 (cs) |
| DE (1) | DE69429871T2 (cs) |
| DK (1) | DK0727997T3 (cs) |
| EE (1) | EE03223B1 (cs) |
| EG (1) | EG20764A (cs) |
| ES (1) | ES2172572T3 (cs) |
| FI (1) | FI116999B (cs) |
| HU (1) | HU223142B1 (cs) |
| IL (1) | IL111345A (cs) |
| IS (1) | IS2036B (cs) |
| MY (1) | MY121201A (cs) |
| NO (1) | NO314877B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ276197A (cs) |
| PL (1) | PL181462B1 (cs) |
| PT (1) | PT727997E (cs) |
| RU (1) | RU2144358C1 (cs) |
| SA (1) | SA94150314B1 (cs) |
| SE (1) | SE9303744D0 (cs) |
| SK (1) | SK283271B6 (cs) |
| UA (1) | UA40633C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995013066A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA948180B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
| EP1079808B1 (en) * | 1998-05-29 | 2004-02-11 | Skyepharma Canada Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
| SE9804002D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New manufacturing process |
| DE10036871A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
| JP2005500293A (ja) | 2001-06-15 | 2005-01-06 | コーナーストーン ファーマシューティカルズ | 標的とする組織及び細胞の治療に有用なナノ粒子を含む薬剤組成物及び診断のための組成物 |
| HRP20150037T4 (hr) * | 2003-04-08 | 2022-09-02 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson |
| AR057035A1 (es) * | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
| TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
| US8546418B2 (en) * | 2007-03-29 | 2013-10-01 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| CA2682129A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms and uses thereof |
| PT2139890E (pt) | 2007-03-29 | 2014-09-03 | Wyeth Llc | Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações |
| EP2240489A1 (en) * | 2008-02-06 | 2010-10-20 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| LT2320739T (lt) | 2008-08-01 | 2020-01-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Farmacinės kompozicijos ir jų stabilizavimo būdai |
| MX2011001240A (es) * | 2008-08-01 | 2011-08-12 | Medicines Co | Composiciones farmaceuticas y metodos para producir concentraciones de baja impureza de las mismas. |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| US8993625B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-03-31 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
| US9034389B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-05-19 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
| JP6081058B2 (ja) * | 2009-03-19 | 2017-02-15 | 第一三共株式会社 | 包装により安定保存された固形製剤 |
| CN101780036B (zh) * | 2010-03-30 | 2011-11-16 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法 |
| US8658676B2 (en) * | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
| WO2012051116A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
| CN102531998A (zh) * | 2010-12-09 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | α型多晶型丁酸氯维地平结晶、其制备方法、用途和药物组合物 |
| CN102525918A (zh) * | 2010-12-30 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 一种丁酸氯维地平的脂肪乳注射液及其制备工艺 |
| US20120213855A1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Cima Labs Inc. | Dosage forms for weakly ionizable compounds |
| CA2832066C (en) | 2011-04-01 | 2023-04-18 | The Medicines Company | Short-acting dihydropyridines (clevidipine) for use in reducing stroke damage |
| CN104105472A (zh) | 2011-12-20 | 2014-10-15 | 维奥姆生物科学有限公司 | 用于治疗真菌感染的局部油组合物 |
| EA030354B1 (ru) | 2012-10-26 | 2018-07-31 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Способ уменьшения диспноэ у пациента с острой сердечной недостаточностью |
| CN103110580B (zh) * | 2013-02-20 | 2014-09-17 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 丁酸氯维地平注射剂 |
| EA201591954A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2016-04-29 | Вайом Байосайнсиз Пвт. Лтд. | Композиция и состав противомикробных средств, способы их получения и способы лечения микробных инфекций |
| WO2015179334A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | The Medicines Company | Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3315805A1 (de) * | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| DE3339236A1 (de) * | 1983-10-28 | 1985-05-09 | Bayer Ag | Arzneimittelzubereitung |
| DE3515335C2 (de) * | 1985-04-27 | 1995-01-26 | Bayer Ag | Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4217842A1 (de) * | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Dietl Hans | Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1993
- 1993-11-12 SE SE9303744A patent/SE9303744D0/xx unknown
-
1994
- 1994-10-18 ZA ZA948180A patent/ZA948180B/xx unknown
- 1994-10-20 IL IL11134594A patent/IL111345A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 IS IS4224A patent/IS2036B/is unknown
- 1994-11-03 DK DK95900965T patent/DK0727997T3/da active
- 1994-11-03 WO PCT/SE1994/001032 patent/WO1995013066A1/en not_active Ceased
- 1994-11-03 KR KR1019960702485A patent/KR100345627B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 EP EP95900965A patent/EP0727997B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 HU HU9601268A patent/HU223142B1/hu active IP Right Grant
- 1994-11-03 SK SK597-96A patent/SK283271B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 PT PT95900965T patent/PT727997E/pt unknown
- 1994-11-03 ES ES95900965T patent/ES2172572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 AT AT95900965T patent/ATE213158T1/de active
- 1994-11-03 PL PL94314263A patent/PL181462B1/pl unknown
- 1994-11-03 CA CA002176360A patent/CA2176360C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 NZ NZ276197A patent/NZ276197A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 CN CN94194111A patent/CN1072934C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 US US08/364,953 patent/US5739152A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 RU RU96112112A patent/RU2144358C1/ru active
- 1994-11-03 CZ CZ19961338A patent/CZ290772B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 JP JP51375695A patent/JP3759951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 UA UA96051803A patent/UA40633C2/uk unknown
- 1994-11-03 DE DE69429871T patent/DE69429871T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 EE EE9600052A patent/EE03223B1/xx unknown
- 1994-11-03 AU AU10371/95A patent/AU678650B2/en not_active Expired
- 1994-11-09 EG EG71094A patent/EG20764A/xx active
- 1994-11-14 MY MYPI94003029A patent/MY121201A/en unknown
- 1994-11-23 SA SA94150314A patent/SA94150314B1/ar unknown
-
1996
- 1996-05-10 FI FI961999A patent/FI116999B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 NO NO19961898A patent/NO314877B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100345627B1 (ko) | 단기간작용하는디히드로피리딘을함유하는약제학적유제및그의제조방법 | |
| AU715572B2 (en) | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters | |
| US6602511B2 (en) | Microemulsions for use as vehicles for administration of active compounds | |
| DE69525740T2 (de) | Spezielle halofantrinhaltige Zusammensetzungen | |
| DE69423528T2 (de) | Arzneimittel enthaltend Argatroban Analoga | |
| HU198381B (en) | Process for production of parenteralic solutions | |
| KR20190121752A (ko) | 국소마취약 함유 산성 에멀션 조성물 | |
| HK1013261B (en) | Pharmaceutical emulsion | |
| EP1648413B1 (en) | Pharmaceutical compositions of short-acting sedative hypnotic agent | |
| DE10341043A1 (de) | Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze | |
| US5506230A (en) | Fatty emulsion | |
| US20200316043A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising clevidipine and process for preparation thereof | |
| SK11352003A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok | |
| HK1090841B (en) | Pharmaceutical compositions of short-acting sedative hypnotic agent | |
| HK1017852B (en) | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20141103 |