PL181462B1

PL181462B1 - Preparat farmaceutyczny w postaci emulsji i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci emulsji PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL181462B1
Application number: PL94314263A
Authority: PL
Inventors: Kjell H Andersson; Eva K Byroed; Anna-Carin Hansson; Margareta Nordlander; Rolf C Westerlund
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1994-11-03
Publication date: 2001-07-31
Also published as: FI961999L; NO961898D0; CZ290772B6; EE03223B1; NO314877B1; HU9601268D0; KR100345627B1; AU1037195A; EP0727997A1; SA94150314B1; SE9303744D0; UA40633C2; PT727997E; US5739152A; DE69429871D1; NO961898L; CA2176360A1; CA2176360C; IS2036B; NZ276197A

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci emulsji i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci emulsji. Emulsje zawierają nowe, silne, o bardzo krótkim okresie działania, o zdolności do przeciwdziałania nadciśnieniu, z grupy antagonistów wapnia, związki dihydropirydynowe o wysokiej selektywności naczyniowej.

Kierowana kontrola ciśnienia krwi jest bardzo ważnym czynnikiem w wielu ostrych sytuacjach klinicznych, np. u większości pacjentów poddawanych chirurgii kardiologicznej, chirurgii mózgu, chirurgii ortopedycznej, oraz mtkrochirurgii. W takich warunkach często ważnym jest

181 462 szybkie i bezpieczne obniżenie ciśnienia krwi do poziomu wstępnie ustalonego, utrzymanie go we wstępnie ustalonym czasie i następnie szybkie ponowne doprowadzenie do poziomu normalnego. W takich sytuacjach ważnym jest zminimalizowanie objętości podawanych pacjentom. Tym samym, ważnym jest podawanie stężonych preparatów farmaceutycznych.

Dihydropirydyny o krótkim okresie działania wykazują słabą rozpuszczalność w wodzie lecz charakteryzuje je wysoka lipofilność. Obecnie stosuje się je jako leki o krótkim okresie działania, podatne do kontrolowanego działania przeciwko nadciśnieniu, przeznaczone do podawania dożylnie w czasie zabiegu chirurgicznego i w okresie pooperacyjnym w postaci umiarkowanie stężonych preparatów farmaceutycznych, z minimalnymi efektami ubocznymi.

Emulsje do podawania pozajelitowo, takie jak Intralipid® są dobrze znanymi i stosowanymi od dłuższego czasu.

Postać emulsji wykorzystywano również do podawania dihydropirydyn, jako leków, do zwalczania wysokiego ciśnienia krwi. W przeciwieństwie do niniejszego wynalazku preparaty takie wykazują długotrwałe działanie na ciśnienie krwi.

Obecnie stwierdzono, że wspomniane powyżej problemy można rozwiązać poprzez zastosowanie emulsji typu olej-w-wodzie.

Według wynalazku preparat farmaceutyczny w postaci emulsji do przeciwdziałania nadciśnieniu do podawania dożylnie, charakteryzuje się tym, że zawiera

a) związek dihydropirydynowy wybrany z grupy obejmującej związki 1,4-dihydropirydyny o wzorze ogólnym I:

lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, w którym to wzorze Ri i R₂ niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, chloru, bromu, grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, zaś R3 i R4, niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, o 1-5 atomach węgla, w tym obejmuje wszystkie izomery optyczne, pod warunkiem, że jeśli R3 oznacza grupę metylową i R4 oznacza grupę Illrz. butylową to R]/R₂ nie oznacza atomu wodoru/atomu wodoru, atomu wodoru/grupy 2'-trifluorometylowej, atomu 2'-chloru/2'-chloru oraz jeśli R3 oznacza grupę metylową i Ri/R₂ oznacza atom wodoru/grupę 3-nitrową, to R4 nie oznacza grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej i Illrz. butylowej, którego okres połowicznego zaniku w surowicy krwi jest krótszy niż 30 minut, w ilości 0,001-20% wagowych związku dihydropirydynowego w odniesieniu do masy emulsji;

b) fazę lipidową w ilości 1 -35% wagowych fazy lipidowej w odniesieniu do masy emulsji; c) emulgator w ilości 0,01-2 razy większej w odniesieniu do ilości fazy lipidowej oraz

d) wodę lub bufor.

Korzystnie preparat według wynalazku jako wymieniony związek dihydropirydynowy o krótkim okresie działania zawiera związek z grupy obejmującej

4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan acetoksymetylo-metylu

4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan propionylooksymetylo-metylu

181 462

4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan butyrylooksymetylo-metylu (4S)-4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksyIan butyrylooksymetylo-metylu (4R)-4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan butyrylooksymetylo-metylu

4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan izobutyrylooksymetylo-metylu.

Szczególnie korzystnymi związkami dihydropirydyny są

4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan butyrylooksymetylo-metylu (4S)-4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan butyrylooksymetylo-metylu (4R)-4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dichloropirydyno-3,5-dikarboksylan butyrylooksymetylo-metylu

Preparat według wynalazku zawiera fazę lipidową korzystnie stanowiącą związek z grupy obejmującej triglicerydy, a jako emulgator zawiera fosfolipid.

Według wynalazku sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci emulsji zawierającej

a) związek dihydropirydynowy wybrany z grupy obejmującej związki 1,4-dihydropirydyny o wzorze ogólnym I zdefiniowanym wyżej

b) fazę lipidowąw ilości 1 -35% wagowych fazy lipidowej w odniesieniu do masy emulsji;

c) emulgator w ilości 0,01 - 2 razy większej w odniesieniu do ilości fazy lipidowej oraz

d) wodę lub bufor.

charakteryzuje się tym, że

- rozpuszcza się lub zawiesza związek dihydropirydynowy w fazie lipidowej

- zawiesza się lub rozpuszcza emulgator w wodzie (lub w buforze) lub w fazie lipidowej i dodaje fazę wodną do fazy lipidowej lub odwrotnie

- składniki miesza się i homogenizuje.

Korzystnie sposób według wynalazku obejmuje dodatkowo końcowy etap sączenia i/lub autoklawowania.

Jeżeli związki dihydropirydynowe o krótkim okresie działania rozpuści się w konwencjonalnych roztworach to wywołuje on szybkie i dające się kontrolować zmniejszenie ciśnienia krwi u zwierząt. Jeśli rozpuści się jako lipidową emulsję to uzyskuje się takie same farmakologiczne działanie jakie uzyskuje się dla konwencjonalnych roztworów.

Preparaty według wynalazku wykazują lepszą rozpuszczalność i/lub mniejsze efekty uboczne nośnika i/lub większą stabilność niż konwencjonalne roztwory. Emulsje olej-w-wodzie zapobiegająrównież przyleganiu lipofilowych związków dihydropirydynowych do zestawów z tworzyw sztucznych służących do wykonywania infuzji, w czasie podawania tych związków.

Preparaty według wynalazku są użyteczne jako postacie dawkowania, zwalczających nadciśnienie dihydropirydyn o krótkim czasie działania (to znaczy, o okresie połowicznego zaniku w surowicy krótszym niż 30 minut). Emulsje zapewniają tak szybkie uwalnianie, łącznie z tak szybkim rozpadem w czasie farmakologicznego działania, jak konwencjonalne roztwory, jednak emulsje charakteryzuje lepsza rozpuszczalność, i/lub mniejsze efekty uboczne nośnika i/lub większa stabilność w porównaniu z konwencjonalnymi roztworami.

Farmaceutyczne preparaty obejmują emulsje lub preparaty liofilizowane z emulsji lub koncentratów do odtworzenia (układy w połowie zemulgowane).

Emulsja zawiera:

a) 0,001 - 20% dihydropirydynowego związku o krótkim okresie działania

b) 1 - 35% fazy lipidowej

181 462

c) emulgator w ilości wagowej wynoszącej 0,01 do 2 razy ilości wagowej (b)

d) 40 - 99% wody lub buforu.

Stosowane w niniejszym opisie wartości procentowe wyraża się w procentach wagowo/wagowych.

Związki te wytwarza się z odpowiedniego, prawidłowo podstawionego monokarboksylowego kwasu 1,4-dihydropirydyny (II) za pomocą standardowej metody alkilowania acylooksychlorometanami w obecności odpowiedniej zasady, zgodnie z poniższym schematem

w którym R1-R4 posiadają znaczenia takie same jak opisane powyżej, zaś jako zasadę stosuje się wodorek sodowy, wodorowęglan sodowy, trietyloaminę, oraz X oznacza standardową grupę odszczepialną, takąjak atom chlorowca, grupę toksylowąlub mesylową. Jako rozpuszczalnik można stosować polarny rozpuszczalnik aprotyczny, taki jak dimetyloformamid.

Związek A: 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan acetoksymetylo-metylu

W czasie mieszania do mieszaniny kwasu -4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-5-karboksymetylo-1,4-dihydropirydynokarboksylowgo-3 (0,3 g, 0,83 milimoli) i wodorowęglanu sodowego (0,14 g, 1,69 milimoli) w Ν,Ν-dimetyloformamidzie (15 ml) w atmosferze azotu dodaje się octan chlorometylu (0,137 g, 1,26 milimoli). Mieszaniną reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 18 godzin. Oddestylowuje się rozpuszczalnik, dodaje wodę i ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymany olej poddaje się „flash” chromatografii [żel krzemionkowy, chlorek metylenu - chlorek metylenu/metanol (9/1) w gradiencie] i uzyskuje produkt w postaci bezbarwnych kryształów (0,17 g, 48%) o temperaturze topnienia 144,5-147,6°C. Widmo protonowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃): 7,30-7,04 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,73 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,69 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). Widmo ¹³C rezonansu magnetycznego(CDCl₃): 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 129,83; 128,31; 126,98; 103,97; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.

Związek B: 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l ,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan propionylooksymetylo-metylu.

W czasie mieszania do mieszaniny kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-5-karboksymetylo-l,4-dihydropirydyno-3-karboksylowego (5 g, 14 milimoli) i wodorku sodowego (0,6 g, 1,4 nrilimoli) w N,N-dimetyloformamidzie (25 ml) w atmosferze azotu dodaje się propionian chlorometylu (1,71 g, 14 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 16 godzin. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i dodaje wodę. Następnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się ciało krystaliczne o barwie żółtej, które poddaje się „flash” chromatografii [żel krzemionkowy, chlorek metylenu - chlorek metylenu/metanol w stosunku (9/1) w gradiencie] i uzyskuje ciało krystaliczne o barwie jasnożółtej (2,21 g, 36%) o temperaturze topnienia 123,8-125,5°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC1₃): 7,30-7,03 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,75 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,72 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H);

181 462

2,34-2,25 (m, 8H); 1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H). W widmie ¹³C rezonansu magnetycznego(CDCl₃): 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 143,87; 132,86; 131,14; 129,83; 128,30; 126,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45; 27,25; 19,86; 19,25; 8,61.

Związek C: 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan butyrylooksymetylo-metylu.

W czasie mieszania do mieszaniny kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-5-karboksymetylo-l,4-dihydropirydyno-3-karboksylowego (2,62 g, 7,35 milimoli) i wodorowęglanu sodowego (1,26 g, 15 milimoli) w Ν,Ν-dimetyloformamidzie (130 ml) w atmosferze azotu dodaje się maślan chlorometylu (1,53 g, 11,21 milimoli). Całość ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 24 godzin. Mieszaninę sączy się i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Surową pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 45% octanem etylu w izooktanie. Po ponownej krystalizacji z eteru diizopropylowego uzyskuje się bezbarwne ciało krystaliczne (2,20 g, 66%) o temperaturze topnienia 136,2-138,5°C. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDC1₃): 7,30-7,03 (m, 3H); 5,89 (s, 1H); 5,74 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,70 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,33 (m, 8H); 1,65-1,55 (m, 2H); 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H).Wwidmie ¹³C rezonansu magnetycznego (CDC1₃): 172,25; 167,61; 165,80; 147,43; 146,59; 143,82; 132,89; 131,11; 129,82; 128,30; 126,95; 103,97; 101,99; 78,63; 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01; 13,50.

Związek D: 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan (4S)-butyiylooksymetylo-metylu.

W czasie mieszania do mieszaniny kwasu (4R)-4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-5-karboksymetylo-l ,4-dihydropirydyno-5-karboksylowego (2,93 g, 8,23 milimoli) i wodorowęglanu sodowego (1,38 g, 16,5 milimoli) w Ν,Ν-dimetyloformamidzie (150 ml) w atmosferze azotu dodaje się maślan chlorometylu (1,72 g, 12,6 milimoli). Całość ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 17 godzin. Mieszaninę sączy się i oddestylowuje rozpuszczalnik. Surową pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 5% octanu etylu w chlorku metylenu. Produkt ponownie krystalizuje się z eteru diizopropylowego i uzyskuje bezbarwne ciało krystaliczne (2,62 g, 70%) o temperaturze topnienia 128-129°C. Uzyskuje się identyczne dane w widmie magnetycznego rezonansu jądrowego jak przedstawione dla racematu - związku C. [a]²⁰ _D = + 17,5° (1% w metanolu).

Związek E: (4R)-4-(2',3-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l ,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan butyrylooksymetylo-metylu.

W czasie mieszania do mieszaniny kwasu (4S)-4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-5-karboksymetylo-l,4-dihydropirydyno-3-karboksylowego (2,0 g, 5,61 milimoli) i wodorowęglanu sodowego (0,96 g, 11,4 milimoli) w Ν,Ν-dimetyloformamidzie (100 ml) w atmosferze azotu dodaje się maślan chlorometylu (1,16 g, 8,5 milimoli). Całość ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 23 godzin. Mieszaninę sączy się i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Surową pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i przemywa roztworem wodorowęglanu sodowego. Organiczną warstwę suszy się nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymany produkt krystalizuje się z mieszaniny 45% octanu etylu i izooktanu, po czym ponownie z eteru diizopropylowego i uzyskuje bezbarwne krystaliczne ciało stałe (1,08 g, 42%) o temperaturze topnienia 128-129°C. W widmach magnetycznego rezonansu jądrowego uzyskuje się takie same dane jak otrzymane dla recematu - związku C.

[a]²⁰ _D = -21,5° (1% w metanolu).

Związek F: 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5 -dikarboksylan izobutyrylooksymetylo-metylu.

W czasie mieszania do mieszaniny kwasu 4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-5-karboksymetylo-l,4-dihydropirydyno-3-karboksylowego (5,11 g, 14 milimoli) i wodorowęglanu sodowego (2,39 g, 21 milimoli) w Ν,Ν-dimetyloformamidzie (250 ml) w atmosferze argonu dodaje się izomaślan chlorometylu (2,93 g, 21 milimoli). Całość ogrzewa się w temperaturze 80°C w czasie 18 godzin. Oddestylowuje się rozpuszczalnik. Surowąpozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i przemywa roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną su8

181 462 szy się i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując chlorkiem metylenu / 25% octan etylu w chlorku metylenu w gradiencie stężenia. Pozostałość krystalizuje się z eteru diizopropylowego i uzyskuje krystaliczny, bezbarwny produkt (3,35 g, 52%) o temperaturze topnienia 145°C. W widmie protonowego rezonansu magnetycznego (CDC1₃): 7,30-7,04 (m, 3H); 5,73 (d, J=5,5 Hz, IH); 5,71 (d, J=5,5 Hz, IH); 5,68 (s, IH); 5,47 (s, IH); 3,60(s, 3H); 2,49 (m, IH); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,10 (m, 6H). W widmie ¹³C rezonansu magnetycznego (CDC1₃): 175,66; 167,62; 165,77; 147,44; 146,47; 143,78; 132,97; 131,24; 129,81; 128,33; 126,93; 103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55.

Korzystna ilość związku dihydropirydyny o krótkim okresie działania wynosi 0,05-1%.

Jako fazę lipidowąw emulsjach stosuje się jakiekolwiek oleje dopuszczone do stosowania w farmacji, korzystnie triglicerydy, takie jak olej sojowy, olej z nasion krokosza, olej z oliwek, olej z nasion bawełny, olej słonecznikowy, olej sezamowy, olej z orzeszków ziemnych, olej kukurydziany, triglicerydy o średnich łańcuchach (takie jak Miglyol^R 812 lub 810) lub trioctan gliceryny. Jako fazę lipidową można stosować również diestry glikolu propylenowego lub monoglicerydy (takie jak acetylowany monogliceryd). Jako lipidową fazę można stosować również mieszaninę wymienionych składników.

Najkorzystniej jako fazę lipidową stosuje się olej sojowy.

Lipidy stosuje się korzystnie w ilości 10-20%.

Jako emulgatory stosuje się jakiekolwiek emulgatory dopuszczone do stosowania w farmacji, korzystnie fosfolipidy ekstrahowane z żółtka jaj lub z nasion soi, syntetyczne fosfatydylocholiny lub oczyszczone fosfatydylocholiny pochodzenia roślinnego. Można stosować również uwodornione pochodne, takie jak uwodornioną fosfatydylocholinę (z jajka) i uwodornioną fosfatydylocholinę (z soi). Emulgatorami mogą również być niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak poloksamery (na przykład, Poloxamer 188 och 407), poloksaminy, stearyniany polioksyetylenu, estry kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu lub estru kwasu tłuszczowego i sorbitanu. Można stosować również jonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak kwas cholowy i dezoksycholowy lub ich powierzchniowo aktywne pochodne i sole. Jako emulgatory można stosować również mieszaniny wymienionych składników.

Najkorzystniejszym emulgatorem jest lecytyna jaja.

Korzystnie emulgator stosuje się w ilości 0,5-4%.

Korzystnie wodę lub bufor stosuje się w ilości 75-90%.

Emulsja może zawierać również współrozpuszczalniki lub inne substancje zwiększające rozpuszczalność, przeciwutleniacze, substancje stabilizujące, czynniki doprowadzające pH do odpowiedniej wartości lub czynniki modyfikujące skurcze mięśni, takie jak gliceryna.

Pożądane emulsje stanowią trwałe układy kropli o niewielkiej średniej wielkości w granicach 0,05-1,0 pm i wąskim rozkładzie wielkości kropli.

Ponieważ związki dihydropirydynowe są wrażliwe na hydrolizę, dlatego stosowanie ich w emulsji typu olej-w-wodzie jest korzystniejsze w porównaniu z konwencjonalnymi roztworami wodnymi ze względu na bardziej trwałe preparaty dihydropirydynowe.

Związki dihydropirydynowe są również wrażliwe na działanie światła i łatwo wiążąsię z wielu substancjami, takimi jak tworzywa sztuczne. Z tych powodów emulsja olej-w-wodzie jest lepszym nośnikiem niż konwencjonalne roztwory.

Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać następującym sposobem: związek dihydropirydynowy o krótkim okresie działania rozpuszcza się lub zawiesza w fazie lipidowej, ewentualnie w czasie ogrzewania. Emulgator zawiesza się lub rozpuszcza w fazie wodnej (lub w buforze), ewentualnie łącznie z czynnikiem modyfikującym skurcze mięśni lub w fazie lipidowej. Wodną fazę dodaje się do fazy lipidowej lub odwrotnie. Korzystnie mieszaninę ogrzewa się i wstępną wielkokropelkową emulsję uzyskuje się w szybkoobrotowym mikserze. Następnie, wstępną emulsję poddaje się mieszaniu w wysokociśnieniowym homogenizerze, doprowadza pH do odpowiedniej wartości. Emulsje można przesączyć i następnie rozdozowuje

181 462 się ją do odpowiednich jednostek dawkowania, często przestrzeń górną pojemników wypełnia się azotem i korzystnie jednostki dawkowania poddaje się autoklawowaniu w celu otrzymania wyjałowionych i trwałych emulsji.

Terapeutyczne dawki dla ludzi wahaj ą się w granicach od 0,1 do 100 mg aktywnej substancji/kg/godzinę, korzystnie 1-20 mg/kg/godzinę.

Przykłady robocze.

Substancję rozpuszcza się w fazie lipidowej, ewentualnie w czasie ogrzewania. Emulgator zawiesza się lub rozpuszcza w fazie wodnej łącznie z czynnikiem modyfikującym skurcze mięśni (np. gliceryna) przy użyciu wysokoobrotowego miksera typu Polythron PT 1200. Fazę lipidową miesza się z fazą wodną. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury około 60°C i uzyskuje się wstępną emulsję, przy użyciu wysokoobrotowego miksera Polythron PT 1200. Następnie wstępną emulsję poddaje działaniu wysokociśnieniowego homogenizatora (Rannie model minilab typ 8,30 H lub Avestin Emulsiflex 20000-B3) w celu uzyskania rozdrobnionej emulsji, o niewielkich średnich wymiarach kropli (mniejsze niż 0,5 pm) oraz wąskim rozkładem wielkości kropli. Emulsję sączy się (zwykle 0,45 pm) przed rozdozowaniem do fiolek. Górną część każdej z fiolek wypełnia się azotem przed zamknięciem. Ewentualnie fiolki z emulsją poddaje się autoklawowaniu.

Emulsje bada się fizycznie, metodami takimi jak badanie mikroskopowe, dyfrakcji laserowej (Coulter LS130), metodą spektroskopii korelacji fotonowej (Coulter N4MD), wizualnie i chemicznie, metodami takimi jak chromatografia cienkowarstwowa i pomiar pH. Stabilność emulsji określa się na przynajmniej po upływie dwóch tygodni do dwóch miesięcy.

Przykład 1.

Związek C 0,001g olej sojowy0,2 g lecytyna z jaja 0,02 g gliceryna 0,022g woda do iniekcji w ilości do 1 g

Przykład 2

Związek C 0,0005g olej sojowy0,1 g lecytyna z jaja 0,0125g gliceryna 0,022 g woda do iniekcji w ilości do 1 g

Przykład 3

Związek C 0,0024 g

Miglyol812^R0,2 g lecytyna z jaja 0,015g gliceryna 0,022g woda do iniekcji w ilości do 1 g

Przykłady 1-3:

Jedną część każdej emulsji poddaje się autoklawowaniu. Zarówno autoklawowanąjak i nie autoklawowaną emulsję bada się w czasie dwóch miesięcy. Nie stwierdza się znaczniejszych zmian stabilności w czasie badania, za wyjątkiem spadku wartości pH w emulsji autoklawowanej, czego można uniknąć, za pomocą doprowadzenia pH do odpowiedniej wartości przy pomocy wodorotlenku sodowego, przed przeprowadzeniem autoklawowania.

Przykład 4

Związek C 0,0003 g olej z oliwek 0,2 g lecytyna z jaja 0,02 g gliceryna 0,022 g woda do iniekcji w ilości do 1 g.

181 462

Przykład 5

Związek C 0,0012 g

Miglyol 812^R 0,2 g lecytyna z nasion soi 0,015 g gliceryna 0,022 g woda do iniekcji w ilości do 1 g

Przykład 6

Związek C 0,0006 g

Miglyol 812^R 0,1 g lecytyna z jaja 0,015 g gliceryna 0,022 g woda do iniekcji w ilości do 1 g

Przykład 7

Związek D 0,0008 g olej sojowy 0,2 g lecytyna z jaja 0,02 g gliceryna 0,022 g woda do iniekcji w ilości do 1 g

Przykład 8

Związek E 0,0007 g olej sojowy 0,2 g lecytyna z jaja 0,02 g gliceryna 0,022 g woda do iniekcji w ilości do 1 g

Przykład 9

Związek B 0,0009 g olej sojowy 0,2 g lecytyna z jaja 0,02 g gliceryna 0,022 g woda do iniekcji w ilości do 1 g

Przykład 10

Związek F 0,0007 g olej sojowy 0,2 g lecytyna z jaja 0,02 g gliceryna 0,022 g woda do iniekcji w ilości do 1 g

Przykład 11

Związek A 0,0007 g olej sojowy 0,2 g lecytyna z jaja 0,02 g gliceryna 0,022 g woda do iniekcji w ilości do 1 g

Przykłady 4-11:

Stabilność emulsji była zadowalająca w czasie przynajmniej dwóch tygodni.

Właściwości farmakologiczne.

Związki stosowane w preparacie według wynalazku wykazują silne, przeciwnadciśnieniowe działanie utrzymujące się w krótkim okresie czasu. Związki rozpuszcza się w konwencjonalnych roztworach i przygotowuje w postaci lipidowych emulsji, po czym ich farmakologiczne działanie bada po dożylnej infuzji szczurom wykazującym samoistne nadciśnienie (SHR).

Długość efektu działania określa się za pomocą stopniowo zwiększanej szybkości infuzji w czasie 15 minut, aż do uzyskania obniżenia średniego tętniczego ciśnienia krwi o 3 0% w porównaniu z poziomem kontrolnym. Po zakończeniu infuzji, określa się czas konieczny do normalizacji ciś181 462 nienia krwi (od 70% do 90% poziomu kontrolnego). Uzyskane tym sposobem „czasy wyleczenia”, które określajączas działania dla obu typów postaci dawkowania zamieszcza się w tabeli 1.

Moc leku w obu postaciach dawkowania określa się przy użyciu szczurów wykazujących zwiększone ciśnienie i podaje w ilości (nanomole/kg) koniecznej do stopniowego obniżenia tętniczego ciśnienia krwi o 20% (ED₂o).

Tabela 1

	czas wyleczenia (min)	Moc (nanomole/kg/min)
H 324/36 roztwór w soiutoiu (n=60)	3,4 + 2,5	15,9 + 5,5
H 324/36 emulcja olej-w-wodzie (n=5)	3,5 + 3,2	22,5 + 4,6

Na podstawie tych doświadczeń można stwierdzić, że rozpuszczenie badanego związku lub związków w lipidowej emulsj i nie wpływa na farmakologiczny profil związku lub związków. Tak więc, zarówno moc jak i szybkość metabolizmu badanego związku nie zostały zmienione, ponieważ uzyskano podobne wartości mocy i czasów wyleczenia, gdy związki lub związek rozpuszczono w konwencjonalnym roztworze (solutol 1:20 wagowo/wagowych) lub w lipidowej emulsji. W konsekwencji zasadniczą korzyścią terapeuty cznąj est możliwość podawania objętości zmniejszonej do minimum.

181 462

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny w postaci emulsji do przeciwdziałania nadciśnieniu do podawania dożylnie, znamienny tym, że zawiera

a) związek dihydropirydynowy wybrany z grupy obejmującej związki 1,4-dihydropirydyny o wzorze ogólnym I:

H lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, w którym to wzorze Rj i R₂ niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, chloru, bromu, grupę nitrową cyjanową trifluorometylową zaś R3 i R4, niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, o 1-5 atomach węgla, w tym obejmuje wszystkie izomery optyczne, pod warunkiem, że jeśli R3 oznacza grupę metylową i R4 oznacza grupę Illrz. butylową to R1/R2 nie oznacza atomu wodoru/atomu wodoru, atomu wodoru/grupy 2'-trifluorometylowej, atomu 2'-chloru/2'-chloru oraz jeśli R3 oznacza grupę metylową i Ri/R₂ oznacza atom wodoru/grupę 3'-nitrową to R4 nie oznacza grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej i Illrz. butylowej, którego okres połowicznego zaniku w surowicy krwi jest krótszy niż 30 minut, w ilości 0,001-20% wagowych związku dihydropirydynowego w odniesieniu do masy emulsji;

b) fazę lipidową w ilości 1 -35% wagowych fazy lipidowej w odniesieniu do masy emulsji; c) emulgator w ilości 0,01-2 razy większej w odniesieniu do ilości fazy lipidowej oraz

d) wodę lub bufor.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wymieniony związek dihydropirydynowy o krótkim okresie działania zawiera związek z grupy obejmującej

4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan acetoksymetylo-metylu

4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan propionylooksymetylo-metylu

4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan butyrylooksymetylo-metylu (4S)-/4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan butyrylooksymetylo-metylu (4R)-4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-l,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylan butyrylooksymetylo-metylu

181 462

4-(2',3'-dichlorofenylo)-2,6-dimetylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksyIan izobutyrylooksymetylo-metylu.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wymienioną fazę lipidową stanowi związek z grupy obejmującej triglicerydy.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako emulgator zawiera fosfolipid.
5. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci emulsji do przeciwdziałania nadciśnieniu zawierającej

a) związek dihydropirydynowy wybrany z grupy obejmującej związki 1,4-dihydropirydyny o wzorze ogólnym I: lub jego sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, w którym to wzorze Ri i R₂ niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, chloru, bromu, grupę nitrową cyjanową trifluorometylową zaś R3 i R4, niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, o 1 -5 atomach węgla, w tym obejmuje wszystkie izomery optyczne, pod warunkiem, że jeśli R3 oznacza grupę metylową i R4 oznacza grupę Illrz.butylową to Ri/R₂ nie oznacza atomu wodoru/atomu wodoru, atomu wodoru/grupy 2'-trifluorometylowej, atomu 2'-chloru/2'-chloru, oraz jeśli R3 oznacza grupę metylową i Ri/R₂ oznacza atom wodoni/grupę 3'-nitrową to R4 nie oznacza grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej i Illrz. butylowej, którego okres połowicznego zaniku w surowicy krwi jest krótszy niż 30 minut, w ilości 0,001 -20% wagowych związku dihydropirydynowego w odniesieniu do masy emulsji;

b) fazę lipidową w ilości 1 -35% wagowych fazy lipidowej w odniesieniu do masy emulsji;

c) emulgator w ilości 0,01-2 razy większej w odniesieniu do ilości fazy lipidowej oraz

d) wodę lub bufor.

znamienny tym, że

- rozpuszcza się lub zawiesza związek dihydropirydynowy w fazie lipidowej

- zawiesza się lub rozpuszcza emulgator w wodzie (lub w buforze) lub w fazie lipidowej i dodaje fazę wodną do fazy lipidowej lub odwrotnie

- składniki miesza się i homogenizuje.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że obejmuje dodatkowo końcowy etap sączenia i/lub autoklawowania.