CZ291495A3 - Inclusion complex of taxol, taxoler or taxus extracts with cyclodextrin derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Inclusion complex of taxol, taxoler or taxus extracts with cyclodextrin derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291495A3 CZ291495A3 CZ952914A CZ291495A CZ291495A3 CZ 291495 A3 CZ291495 A3 CZ 291495A3 CZ 952914 A CZ952914 A CZ 952914A CZ 291495 A CZ291495 A CZ 291495A CZ 291495 A3 CZ291495 A3 CZ 291495A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- taxol
- cyclodextrin
- taxotere
- inclusion complex
- extracts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Inklusní komplex taxolu, taxotěru nebo extraktů Taxus s cyklodextrinovým derivátem, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká inkl usních komplexů Taxolu 6,12-b-bis(acetyloxy)-12(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,ll,12,12a,12b-dodekahydro4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano- lH-cyklodeka[3,4]benz-[l,2-b]oxet-9-ylesteru kyseliny [2aR-[2aa,4P;4crP6(3,9a(aR*PS*) ,11a- 12a,12aa,1.2ba]]-(3- benzoylamino)-a-hydroxybenzenpropanové kyseliny, nebo taxotere (butoxykarbonyl-10-deacetyl-N-debenzoyltaxolu) a extraktů Taxus (obsahujícího kromě taxolu jiné diterpentaxanové deriváty, jako cephalomannin, 10-deacetyltaxol, deacetylbaccatin-ΐ11, baccatin-111 , cinnamoy1tax iciny, taxusin) vytvořených s cyklodextrinovým derivátem nebo se směsí cyklodextrinových derivátů.
Dosavadní stav techniky
I když taxol vykazuje slibnou biologickou účinnost a významnou protinádorovou účinnost, jeho terapeutické použití je spojeno s četnými potížemi:
- taxany jsou velmi málo rozpustné ve vodě; například rozpustnost taxolu ve vodě je 0,55 až 0,59 pg/ml při teplotě 25 'C (podle stanovení v C y c 1 o 1 a b ) ,
- taxol je velmi citlivý' ke světlu a k hodnotě pH, přičemž se při jeho rozkladu vytvářejí biologicky neaktivní produkty,
- výsledky taxolu ve farmakologii mají spornou platnost pro použitá cytotoxická rozpouštědla (C r eno ph or EL), J . N . Denis, J. Am. Chem. Soc. 110, str. 5917, 1988 a M.L. Fjaellskog a kol., Lancet, str. 342 až 873, 1993 a L. Webster a kol.: J. Nati. Cancer Inst. 85, str. 1685, 1993).
Pro odstranění shora uvedených nedostatků jsou známy četné procesy:
použití solubilizačních činidel (směs Cremophoru EL a bezvodého ethanolu v poměru 1 : 1 (Nati. Cancer Institute, PACLITAXEL D o cumentation)
- vytváření chemicky modifikovaných mikromice.il za použití fosfáty dilethanolaminů (evropský patentový spis číslo EP 11831β společnosti Lipid S p e c i a 1 i t. i e s , I n c . )
- použití směsí ethanolu a ρ o 1 v s o r b á t ů jakožto činidel zvyšujících rozpustnost (evropský patentový spis číslo F.P 522936 společnosti Rhone-Poulenc Rorer a evropský patentový spis číslo EP 522937 společnosti Rhone-Poulenc Rorer)
-použití liposomálních taxolových prostředků (například Aquilar R. a Rafaelloff R. světový patentový spis WO 9 3/18751 a A lkán M.H. a kol. J. Liposome Research 3, str. 42, 1993).
Existují různé cesty ke zvýšení rozpustnosti taxolu ve vodě vytvářením syntetických derivátů (například 1!. 7.hao a kol., J.
54, 6,1607, 1991, D.I. Kingston, Y.Y. Xang evropská vynálezu číslo EP 537905 a Η.M. Deutsch a kol., americký patentový spis číslo 5 157049).
Biologická účinnost chemicky modifikovaných derivátů taxolu se zvýšenou rozpustností se mění k horšímu, většinou multidrogová odolnost vykazuje zvyšující se tendenci a cytotoxicita - právě biologický účinek - se zmenšuje.
K vyřešení potíží při parenterální aplikaci taxolu se také y taxo lové prodrogy se zvýšenou rozpustností ve vodě (A.
. Chem. 35. 1. 145, 1992).
Zlepšit obecně špatnou stabilitu taxolu se Bartoli a kol. pokusil mikrozapouzdřením (H. Bartoli a kol., J. Nicroencapsulation 7.2.191. 1990).
Příprava parenterálních farmaceutických prostředků, obsahujících taxol, je spojena s četnými potížemi, jelikož se taxanové deriváty diterpenoidního typu, spíše lipofilní nemohou formulovat jako vhodné stabilní a koncentrované roztoky právě v přítomnosti velkého množství detergentň a směsí vody a organických rozpouštědel (B. Tarr, Pbarm. Res. 4.2.162.1987).
Nyní oficiáloně registrované (například organizací National
Nat, P r o rl. zveřejněná přihláška připraví
Matthew a kol
Institutes of Health and the National Canoer Institute) parenterální taxolové formy jsou formulovány jako 6 mg/ml koncentrované emulze v systému pol. y ox vet. hyl. ováný ricinový olej (Cremphor EL) a ethanol v poměru 1 : 1, přičemž se při použití tyto emulze ředí desetkrát. Aplikace těchto parenterálních produktů je spojena s čet ným i nepříjemnými ved 1 e jš í mi účinky, přičemž mezi jinými je ne jdΛ1e ž i t gj§í z á v až n ý vedlejší a]e r gi cký účinek v důsledku paren t. cr álně těžko snášeného Creao pho ru EL. Nad zo taxolové prostředky, produkované za použití jakožto rozpouštědla systému Cremophor EL - ethanol ne.jsou čirými nýbrž mírně opalizujícími roztoky (I. .A. Tris sel, Am. J . Hosp. Pharm. 50.300,1993) a při ředění nebo při použití spolu s .jinými farmaceutickými prostředky je možné vytváření sraženiny.
Je t ak é známo, ž e g1y k o sy1cy k1 odext ri ny a maltosνΐ-β-cyklodextriny, použité spolu s ethanolem a s ethylacetátem, zvyšují rozpustnost, taxolu až na 20 až 110 pg/ml (konference v Japonsku,
K. M i k u n i a kol., 1 993 ).
Přes všechno dosud vynaložené úsilí není však rozpustnost taxo]u dostatečná a úkolem vynálezu je zlepšit rozpustnost taxolu a taxan o vých derivátů a/nebo jejich směsí ve vodě bez vytvoření jakýchkoliv chemických vazeb mezi taxolem a cyklodextriny.
P o d s t a t. a v y n á 1 e z n
Podsta tou vynálezu je inklusní komplex taxolu 6,l2-b-bis(ace ty 1 oxy ) - 1 2 ( ben zoy 1 oxy ) - 2n , 3 , 4 , 4a , 5 , 6 , 9 , 1 0,11. , 1 2 , 1 2a , 1 2b-dodekahydro-4,11- d i h v d r o x y - 4 a , 8 , 1 3 , 1 3 -1. e t r a m e t h y 1 - 5-oxo-7,ll-methano1 H - c y k 1 o d e k a [ 3 , 4 ] - b e η z - [ 1 ,2-b]oxet-9-ylesteru kyseliny [2aR-[2ace4 β ; 4 Cf β - 6 β , 9 cz (aR * PS * ) , 11 cz - 1 2 cz , 1 2 a cz, 1 2 b cz ] ] - β - b e n z o y 1 a ni i n o ) - c< - h y d r οχ y b e n z e η p r o p a n o o v é kyseliny, nebo tax o t eru (butoxykarbonyl-10-deacety 1-N-debenzoy]taxolu) nebo extraktů Taxus s cyklodextrinovým d e r i v á t e m .
Způsob přípravy inkluzního komplexu taxolu nebo taxoteru nebo extraktu Taxus brevifolia s cyklodextrinovým derivátem ve vodném prostředí spočívá podle vynálezu v tom, že
a) nechává se reagovat taxol, taxotere nebo extrakt Taxus brevífolia ve vodném prostředí s derivátem cyklodextrinu a komplex se o sobě z n ý ni ý m způsobem z reakční směsi izoluje,
b) nechává se reagovat taxol nebo taxotere nebo extrakt Ta.xus brevífoli a s derivátem cyk1 odextri nu v pevné formě, <') mele se v y s o k o e n e r g e t i c k y taxol nebo taxotere nebo extrakt T a x u s b r e v i f o 1 i a s derivátem cyklodextrinu.
Připravený komplex podle odstavce a) se ze směsi může izolovat fitrací, odstředěním, lyofilizací, rozprašovacím sušením nebo vakuovým sušením.
Vysoceenergetické mletí taxolu nebo taxotere nebo extraktu Taxus brevífolia s derivátem cyk 1 odextřinu se může provádět způsobem, popsaným ve zveřejněné maďarské přihlášce vynálezu číslo
T/52366.
Jakožto derivátů cyklodextrinu se muže používat s výhodou
- heptakis-2,fi-0-di methyl-β-cyklodextrin,
- statisticky methy 1 ováný β-cyklodextrin ((3CD)
- s u k c ί n v 1 m e t b y 1 - β - c y k 1 o d e x t r i η ,
- 2-bydroxypropyl -β-cyklodextrin,
- rozpustný a n i o n t o v ý - β - c y k 1 o d e x t r ί η , ( C Γ) P S I)
- β-cyklodextrin,
- gama-cyk1 ode x t ri n.
Některé inklusní komplexy podle vynálezu mají zlepšenou rozpustnost ve vodě a stabilitu, například inklusní komplex taxolu, nebo taxotere nebo extraktů Taxns vytvořené s následujícími derivá t y o y k 1 od e x t r i nu :
- h e p t a k i s - 2 , b - 0 ~ d i m e t h y 1 - β - c y k 1 o d e x t r ί η ,
- statisticky metbyl ováný β-cyklodextri η,
- s uke i ny1m e t hy1-β-cy klode x tr i η, a jsou proto vhodnými .jakožto účinné látky pro farmaceutické p r o si řeflky .
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, obsahující jako liči η η o i.i látku účinné množství i n k 1 u s η í b o komplexu taxolu, nebo taxotere nebo extraktů Taxus s derivátem cyklodextrinu, s výhodou s heptak is-2,6-0-dimethy1-β-cyk 1 odextrinem, se statisticky methy5 lovaným (3-cyk I odex tr i nem , se suke inylmethy1-β-cyklod ex t r i nem a hežná farmaceutická plnidla, ředidla a další pomocné přísady, se připravují o sobě známým způsobem.
Jiné inkluzní komplexy podle vynálezu nezlepšují nebo nezlepšují významně rozpustnost ve vodě. To platí například pro inklusní komplex taxolu, nebo taxotere nebo extraktů Taxus s derivátem cyklodextri nu ze souboru zahrnujícího
- 2-hydroxypropyl-(3-cyklodextrin,
- rozpustný polymer aniontového-f3-cyklodextr inu, (CDPSI)
- (3-cyklodextrin,
- gama-cyklodextrin, může se jich však například p o u ž í t pro extrakci taxolu z fermentační půdy buněk produkujících taxol.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
P ř í k 1 a d 1
Zpracovává se 11,6 mg taxolu (společnosti Sigma Chemicals
Co
USA) ml 40% vodného hep tak i s - 2,6-d i-0-me thy 1-|3-c y k 1 o dexfrinu při teplotě místnosti po dobu 30 minut až do chvíle, kdy se získá mírně zakalený roztok. Tento roztok se zfiltruje na sterilním 0,22 μιη membránovém acetátcelulóžovém filtru, čímž se získá čirý vodný t a χ o 1 o v ý roztok, obsahující v rozpuštěné formě taxol v koncentraci 992 až 1000 μg/m1 (rozpustnost taxolu ve vodě o teplotě 25 *C je jinak 0,55 až 0,59 μg/ml).
Získané čiré, sterilně zfiltrované vodné taxolové roztoky se mohou skladovat za normálních podmínek bez poškození po dobu osmi týdnů.
Získaný vodný t a χ o 1o v ý roztok se může sušit v y m r a ž o v á η í m za získání 3,94 g bílého mírně téměř amorfního pevného produktu, který se může opět rozpustit po styku s vodou. Rekonstituovaný roztok ohsahuje 1000 μg/ml rozpuštěného taxolu a hodnota pH toho6 to roztoku je 5,7 až 6,2. Existence inklusního komplexe v pevném stavu je dolož i telná rentgenovou práškovou difraktometrií a diferenciální snímací kalorimetrií.
Příklad 2
Rozpustí se statisticky m e t h y 1 o v a n ý (3-cyklodextrin (střední, stupeň substituce 1,8) ve fysiologické pufrováné solance (hodnota pH 7,6) o různé koncentraci a tyto roztoky se inkubují s taxolovým substrátem po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Každý vzorek obsahuje taxol v počáteční koncentraci 5 mg/ml. Suspenze se po vyvážení filtrují přes membránu a zkouší se chromatografií HPLC ke zjištění rozpuštěného taxolu. Hodnoty rozpustnosti jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Rozpustnost ve vodě taxolu ve statisticky methylováných (3 CD roztocích (RAMEB) o různých koncentracích RAMEB (%) Rozpuštěný taxol (pg/ml) žádný 0,6
4,4
42,5
231,7
859,9
Zlepšení rozpustnosti dokládá vytvoření komplexu v roztoku mezi t a x o 1 e m a m e t h y 1 o v a n ý m (3 C D , jelikož glukosa nijak rozpustnost nezvyšuje.
Příklad 3
Taxol se rozpustí v přítomnosti su1fopropylcxν-β-cyklodextri nu stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 2. Sulfopropyloxy-(3-cyklodextrin se nepovažuje za vhodný pro solubilizací taxolu za zkoumaných podmínek (teplota 25 ’C, ve vodě, za neutrální hodnoty pH), na rozdíl od toho však tento dřívat vzájemně působí s taxo lem v roztoku nepříznivě a toto vzájemné působení vede k rozkladu taxolu na neznámé produkty.
| Příklad 4 | |
| Ve vodí | ; rozpustný an i on t o vý-(3-cyk 1 od e x t r i no vý polymer (epi- |
chlorhydrinem sesítěný karboxymethylovaný (3-cyklodextr in , CDPSI) je méně mocným sol ubil izačním činidlem než methy lovaný |3-cyklodextrin. Hodnoty rozpustnosti jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Rozpustnost ve vodě taxolu v přítomnosti iontového ve vodě rozpustného (3-cykl.odex tr inového polymeru CDPSI (%) Rozpuštěný taxol (ug/ml)
| žádný | 0,6 |
| 1 | 1,8 |
| 5 | 3 , 5 |
| 1 0 | 10,6 |
| 40 | 56,8 |
| Příklad 5 |
Taxol se sol ubil i zuje a formuluje s 2-hydroxypropylovaným (3cyklodextrinem (HPBCD). Hodnoty rozpustnosti, dosažené HPBCD roztoky, jsou uvedeny v tabulce III.
| Tabulka III | |
| Solubilizace | taxolu HPBCD |
| HPBCD (%) | Rozpuštěný taxol (ng/ml) |
| žádný | 0,6 |
| 0,5 | 1,0 |
| 1 ,0 | 1,7 |
| 5,0 | 6 , 8 |
| 10,0 | 34,9 |
| 40,0 | 100,4 |
Příklad fi
MnnosukcinylmethyΙ-β-cyklodextrin, kyselá funkční skupina nesoucí m e t h y 1 o v a n ý β-cyk 1 o de x tr i n, je mocným solubilizačním č i n i. d 1 e tn pro zlepšen í r o z p v, s t n o s t i t a x o 1 u v e vod ě . V 1 ml 10% vodného roztoku suke i ny 1 me thy 1 -β-cyk 1 odext. r 1 n taxo lu se míchá po dobu 12 hodin při teplotě míst. nost i. Suspenze se zfiltruje a rozpuštěný t. axol se stanovuje chromatografií HP CL. Koncentrace rozpuštěného taxolu v 10% vodném roztoku suke inyImethy1-β-cyklodextrinu je 244 pg/ml , zatímco ve 40% vodném roztoku sukeinylmethyΙ-β-cyklodextrinu je 998 ug/ml. Tak je solubi 1 izační schopnost monosukoiny1methy1-β-cyk1 odextrinu téměř tak vysoká jako heptakis-2,6d i-O-meth y 1 - β - c y k l o d e x t. r i n u .
Příklad
Intenzivně se společně drtí 8,5 mg taxolu a 26,6 mg (přibližně v 1 : 2 molárním poměru) heptakis-2,6-di-0-methy1-β-cyklodě x t r i n u s 0,25 ml systému ethanol/voda v poměru 1 : 2 až do získání homogenní směsi. Vh1ká krémovitá hmota se vysuě í na vzduchu do konstantní hmotnosti a r o z p r á š ku j e se. Získaná bílá pevná látka obsahuje 21,8 % taxolu. Rozpouštěcí charakteristiky in vitro zachyceného taxolu z produktu podle příkladu 7 překračují významně rozpouštěcí charakteristiky nekomplexovaného taxolu, přičemž toto překročení je 120 až 124 násobné. Kromě toho mají tyto prostředky zlepšenou chemickou stálost, a zlepšenou odolnost teplu.
Příklad 8
Intenzivně se míchá 8,5 mg taxolu a 52,9 mg gama-cyklodextrinu ve 2,5 ml 99% (objem/objem) vodného ethanolu po dobu šesti hodin. Rozpouštědlo se odstraní vym raz o vac í m sušením a tak se získá bílý mikrokrystalický produkt. V prostředcích taxol/gama-cyk]o d e x t r i n vykazuje t a x o 1 zlepšenou stálost proti působení tepla, jak dokládají tepelné analyzy. Na DSC obrazcích komplexu podle příkladu 8 se nezjišťují žádné význaky endotermického tepelného toku '·· oboru tání -taxnlii, což dokládá komplexní stav drogy. Kryst a 1. i c k é ta χ o 1 g a m a -CD prostře d k y j s o u vhodné pro přímé tabletování. Skutečnost vytvoření nové krystalické mřížky je také doložena r cπf. g e no vou difraktometrií.
Vzájemné působení t.axolu a gama-CD nevede k žádné podpoře rozpustnosti, naopak je vliv gamaCD právě opačný, jelikož vodné roztoky gama-CD jsou schopné vyloučit taxol z něko1 ikas1 ožkové směsi (například z mleté kůry Taxis brevifolia) vytvořením stabilního krystalického komplexu, ze kterého se stržený taxol může reextrahovat.
Příklad 9
Mech á v á se re a g o v a t 50 mg β-cyklodextrinu a 8,5 mg taxol u v 2,5 ml. systému voda/ethanol. 1 : 2 při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní rozprašovacím sušením, čímž se získá bílá mikrokrystalická pevná látka, která dokládá, že nová krystalická forma je inklusním komplexem podle rentgenové difrakce. Pevný prostředek t a χ o 1 / (3 - c y k 1 o d e x t r i n u je vhodný pro přímé t a b 1 e t o vání. R y c b 1 o s t r o z p o u š tění i n v i t r o taxo 1 u z β-cyklodextrinových prostředků .je lepší než volného t a χ o 1 u jak ve vodě tak v pufru o hodnotě pH 7,6.
Příklad 10 mg taxotere v 1 (DS = 1,8) při n o s ti, dosažené
Syntetický taxo1 ový ana 1 ag taxotere (butoxykarbonyl-10-deac e t y 1 - N - d e b e n z o v 11 a χ o 1 ) se rozpouštěl za intenzivního míchání 2,5 ml 4 0 7, statisticky m e t h y 1 o v a n é h o β-cyklodextrinu teplotě 25 ’C po dobu 12 hodin. Zvýšení rozpusttouto cestou, je 850 násobné než volného taxoΙον ého derivátu ve vodě. Produkt, vysušený vymrazováním podle příkladu 10, je bílý amorfní prášek, který je dobře smácitelný a má za normálních podmínek zlepšenou rozpustnost. Zlepšená rozpustnost, dosažená methylováným β-cyklodextrinem, dokládá existenci i n k 1 i.i s η í h o komplexu v roztoku. (Stejná koncentrace glukosy ne10 zlepšuje rozpustnost taxotere.)
Příklad 11
Ředitel.ný, koncentrovaný roztok, obsahující taxol a solubilízér podle vynálezu o složení mg' taxo 1 u (společnosti Sigma Chemicals No. T-7402 , šarže No . 23
HO464) a ml 40% vodného roztoku krystalického heptakis-2,6-di-O-methyl(3-cykl.odextrinu se míchá po dobu 12 hodin v prostředí dusíku za ochrany před světlem. Získaný čirý roztok se sterilně filtruje membránou 0,22 um do sterilních injekčních ampulek a utěsní se. Sterilní roztok je vhodný pro další ředění fysiologický vhodnými ředidly na žádoucí koncentraci a roztok je stálý po dobu 12 měsíců (ztráta aktivní složky v roztoku po 60 denním skladování při teplotě 25 ’C je menší než 3 %) .
Příklad 12
Připravuje se taxol obsahující hydrogel rozpuštěním 1 mg taxo lu (společnosti Sigma Chemicals No. T-7402, šarže No.23H0464) v 1 ml 40% statisticky methylovaného β-cyk1 odextri nu a získaný roztok se míchá s 25 mg methylcelulózy po dobu 30 minut za získání transparentního bezbarvého místně použitelného gelu, který nijak nedráždí lidskou pokožku a dohře uchovává rozpuštěný taxol.
Průmyslová v y u ž i. t e I n o s t
Inklusní komplex taxolu, taxotere, nebo extraktů Taxus, obsahujícího kromě taxolu jiné diterpentaxanové deriváty, s cyklodextrinovým derivátem nebo se směsí cyklodextrínových derivátů vykazuje zlepšenou rozpustnost ve vodě a připravuje se ve vodném prostředí, v pevné formě nebo vysokoenergetickým mletím. Je vhodný jako účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků pro^ol>etřování rakoviny.
Claims (10)
- Ί. Inklusní komplex taxolu, 6, 12~b~bis(acety1oxy)-12(benzoylo™ xy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11 ,12,12a,12b-dodekahydro-4,11- dihydroxy4a,8,13,13-tetramethy1 - 5-oxo-7,11-methano-1H-cyklodeka[3,4]benz[1,2- b]oxet~9~ylesteru kyseliny [2aR.-[2aa-4|3; 4ocf3~6|3, 9a(aR*|3S* ) 1 1α-12α, 12aa, 12 ba]]-β-benzoy1amino)-α-hydroxybenzenpropanoové kyseliny, nebo taxoteru, butoxykarbonyl-1O-deacetyl-N-debenzoyltaxolu) nebo extraktů Taxus s cyk1odextri novým derivátem.
- 2. Inklusní komplex podle nároku 1 taxolu s derivátem cyklodextr1 nu.
- 3 . Inklusní komplex podle nároku 1 rozpouštědla prostého extraktu Taxus brevifolia obsahujícího kromě taxolu jiné diterpentaxanové deriváty, jako cepha1omannin, 1O-deacetyltaxo 1, deacetylbaccatin~III, baccatin-111, cinnamoy1 taxiciny, taxusin s derivátem cyk1odextri nu.
- 4.. Inklusní komplex podle nároku 1 taxolu, taxotere nebo extraktů Taxus brevifolia s heptak i s-2,6-0-di methy 1 -β-cyk 1 odextr i nem mající zlepšenou rozpustnost ve vodě a zlepšenou stabilitu.
- 5, Inklusní komplex podle nároku 1 taxolu, taxotere nebo extraktů Taxus brevifolia se statisticky methy 1 ováným β-cyklodextrinem mající zlepšenou rozpustnost ve vodě a zlepšenou stabilitu.
- 6. Inklusní komplex podle nároku 1 taxolu, taxotere nebo extraktů Taxus brevifolia se suke inylmethyl-β-cyklodextrinem mající zlepšenou rozpustnost ve vodě a zlepšenou stabilitu,
- 7. Inklusní komplex podle nároku 1 taxolu, taxotere nebo extraktů Taxus brevifolia s 2-hydroxypropy1-β-cyk1 odextri nem.
- 8, Inklusní komplex podle nároku 1 taxolu, taxotere nebo extraktů Taxus brevifolia s rozpustným aniontovým β-cyk 1 odextri no 12 vým polymerem o střední molekulové hmotnosti 38 až 8000.
- 9. Inklusní komplex podle nároku 1 taxolu, taxotere nebo extraktů Taxus brevifolia s [5~cyk 1 odextr i nem.
- 10. Inklusní komplex podle nároku 1 taxolu, taxotere nebo extraktů Taxus brevifolia s gama-cyk1odextrinem.Způsob přípravy inkluzního komplexu taxolu nebo taxotereu nebo extraktu Taxus brevifolia s cyk1odextri novým derivátem v y zea) nechává se reagovat taxol, taxotere nebo extrakt Taxus brevifolia ve vodném prostředí s derivátem cyk1odextri nu a komplex se o sobě znýmým způsobem z reakční směsi izoluje,b) nechává se reagovat taxol nebo taxotere nebo extrakt Taxus brevifolia s derivátem cyk1odextri nu v pevné formě,c) mele se vysokoenergeticky taxol nebo taxotere nebo extrakt Taxus brevifolia s derivátem cyk1 odextri nu.Způsob podle nároku 11 , v y z n a č u j í c í s e že se komplex izoluje ze směsi filtrací, odstředěním lyofilizaci, rozprasovacdím sušením nebo vakuovým sušením.13.Farmaceutický prostředek pro ošetřování rakoviny lidí, že obsahuje jako účinnou taxolu, taxotere nebo exvyznačující se tím látku inklusní komplex podle nároku 1 traktu Taxus s cyk1odextri novým derivátem s výhodou ze souboru zahrnujícího he pták i s-2,6-0-d i me t hy 1 —fi—c yk 1 ode xt r i η, statisticky methylovaný [i~cyk 1 odextr i n a suke i nyl methyl-fi-cyk 1 odextr i n a farmaceuticky vhodné plnidlo, ředidlo a další pomocné látky.ΛWjjl·. Použití inklusního komplexu podle nároku 1 taxolu, taxotere nebo extraktu Taxus s cyk1odextri novým derivátem s výhodou ze souboru zahrnujícího 2-hydr o xypr opy 1-|3-c yk 1 o de xt r ί η, rozpustný aniontový (3-cyk 1 odextr i nový polymer, [S-cyk 1 odextr i n a zvláště gama-cyk 1 odextr i n k extrakci taxolu z^^jher mentační půdy buněčných kultur, produkujících taxol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9301373A HU213200B (en) | 1993-05-12 | 1993-05-12 | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ291495A3 true CZ291495A3 (en) | 1996-04-17 |
Family
ID=10983581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952914A CZ291495A3 (en) | 1993-05-12 | 1994-05-09 | Inclusion complex of taxol, taxoler or taxus extracts with cyclodextrin derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6284746B1 (cs) |
| EP (1) | EP0698018B1 (cs) |
| JP (1) | JP3693341B2 (cs) |
| CN (1) | CN1123030A (cs) |
| AT (1) | ATE225340T1 (cs) |
| AU (1) | AU693101B2 (cs) |
| BG (1) | BG100207A (cs) |
| BR (1) | BR9406292A (cs) |
| CA (1) | CA2162716C (cs) |
| CZ (1) | CZ291495A3 (cs) |
| DE (1) | DE69431476T2 (cs) |
| DK (1) | DK0698018T3 (cs) |
| ES (1) | ES2184764T3 (cs) |
| FI (1) | FI955424L (cs) |
| HU (1) | HU213200B (cs) |
| IL (1) | IL109613A (cs) |
| NO (1) | NO954545L (cs) |
| OA (1) | OA10323A (cs) |
| PL (1) | PL311561A1 (cs) |
| PT (1) | PT698018E (cs) |
| SK (1) | SK140595A3 (cs) |
| WO (1) | WO1994026728A1 (cs) |
| YU (1) | YU26894A (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2149150C (en) | 1992-11-27 | 2000-08-01 | David R. Carver | Injectable taxol composition with improved stability |
| US5994341A (en) * | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
| HUT73844A (en) * | 1994-11-11 | 1996-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP9701945A3 (en) * | 1997-11-10 | 2000-04-28 | Hexal Ag | Pharmaceutical composition for injection containing cyclodextrin and taxoids |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20080016756A (ko) * | 1998-02-05 | 2008-02-21 | 노파르티스 아게 | 유기화합물 함유 조성물 |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| TWI321054B (en) * | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
| GB0127677D0 (en) * | 2001-11-19 | 2002-01-09 | Vianex S A | Inclusion complex |
| US20040106199A1 (en) * | 2002-12-02 | 2004-06-03 | Eliseev Alexey V. | Charged cyclodextrin derivatives and their use in plant cell and tissue culture growth media |
| CN100486645C (zh) * | 2006-09-12 | 2009-05-13 | 南京师范大学 | 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法 |
| CN100411688C (zh) * | 2006-09-12 | 2008-08-20 | 南京师范大学 | 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法 |
| CN101278929B (zh) * | 2007-04-02 | 2011-05-18 | 王效山 | 含有藤黄酸类化合物的药物及藤黄酸类化合物的包合物的制备方法 |
| ES2310122B1 (es) * | 2007-04-20 | 2009-10-30 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A | Nanoparticulas que comprenden una ciclodextrina y una molecula biologicamente activa y sus aplicaciones. |
| ITMI20071321A1 (it) * | 2007-07-04 | 2009-01-05 | Sea Marconi Technologies Di Va | Nanospugne a base di ciclodestrine come veicolo per farmaci antitumorali |
| CL2007003876A1 (es) * | 2007-12-28 | 2008-03-07 | Univ De Concepcion Y Lab Andro | Complejo de inclusion que esta formado por disulfiram y ciclodextrina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaina. |
| WO2010021750A2 (en) | 2008-08-21 | 2010-02-25 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for administration of 3-halopyruvate and related compounds for the treatment of cancer |
| US20180161274A1 (en) * | 2014-01-14 | 2018-06-14 | The Johns Hopkins University | Liposome Compositions Encapsulating Modified Cyclodextrin Complexes and Uses Thereof |
| CN103920163B (zh) * | 2014-03-14 | 2016-09-14 | 南京大学 | 一种紫杉醇复合物、制备方法及其应用 |
| WO2017079563A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | The Johns Hopkins University | Methods of treating liver fibrosis by administering 3-bromopyruvate |
| GB201715008D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Inst De Medicina Molecular Faculdade De Medicina Univ De Lisboa | TRPV2 Antagonists |
| EP3827822B1 (en) | 2018-07-25 | 2024-11-06 | Bika Biotechnology (Guangzhou) Co., Ltd. | Docetaxel composition for injection and preparation method therefor |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU181703B (en) * | 1980-05-09 | 1983-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents |
| HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
| JPS62120324A (ja) * | 1985-11-20 | 1987-06-01 | Nippon Junyaku Kk | 有機物質の水溶化方法 |
| JP2651567B2 (ja) * | 1986-03-20 | 1997-09-10 | 花王株式会社 | メチル化β−シクロデキストリン |
| IE62095B1 (en) * | 1988-03-29 | 1994-12-14 | Univ Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
| JP2929108B2 (ja) * | 1988-10-28 | 1999-08-03 | 株式会社資生堂 | 化粧料および粉末化粧料 |
| IT1227626B (it) | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
| JPH02200671A (ja) * | 1989-01-30 | 1990-08-08 | Agency Of Ind Science & Technol | インドールを抽出分離する方法およびインドール包接分離用薬剤 |
| JPH035438A (ja) * | 1989-05-31 | 1991-01-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤 |
| GB8920135D0 (en) * | 1989-09-06 | 1989-10-18 | Erba Carlo Spa | Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| HU211648A9 (en) | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| KR927003645A (ko) * | 1990-05-21 | 1992-12-18 | 후지다 히로미찌 | 씨클로덱스트린 유도체 |
| US5278324A (en) * | 1990-08-28 | 1994-01-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| JPH0753396A (ja) * | 1993-08-19 | 1995-02-28 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途 |
| JPH06157330A (ja) * | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法と用途 |
| US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
-
1993
- 1993-05-12 HU HU9301373A patent/HU213200B/hu unknown
-
1994
- 1994-05-09 SK SK1405-95A patent/SK140595A3/sk unknown
- 1994-05-09 WO PCT/HU1994/000012 patent/WO1994026728A1/en not_active Ceased
- 1994-05-09 DE DE69431476T patent/DE69431476T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-09 CN CN94192076A patent/CN1123030A/zh active Pending
- 1994-05-09 US US08/545,721 patent/US6284746B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 BR BR9406292A patent/BR9406292A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-09 DK DK94918994T patent/DK0698018T3/da active
- 1994-05-09 EP EP94918994A patent/EP0698018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-09 AT AT94918994T patent/ATE225340T1/de active
- 1994-05-09 JP JP52519794A patent/JP3693341B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 AU AU70081/94A patent/AU693101B2/en not_active Ceased
- 1994-05-09 PT PT94918994T patent/PT698018E/pt unknown
- 1994-05-09 CA CA002162716A patent/CA2162716C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 FI FI955424A patent/FI955424L/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-05-09 CZ CZ952914A patent/CZ291495A3/cs unknown
- 1994-05-09 PL PL94311561A patent/PL311561A1/xx unknown
- 1994-05-09 ES ES94918994T patent/ES2184764T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-10 IL IL109613A patent/IL109613A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-12 YU YU26894A patent/YU26894A/sh unknown
-
1995
- 1995-11-10 OA OA60738A patent/OA10323A/en unknown
- 1995-11-10 NO NO954545A patent/NO954545L/no unknown
- 1995-12-08 BG BG100207A patent/BG100207A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU213200B (en) | 1997-03-28 |
| NO954545D0 (no) | 1995-11-10 |
| FI955424A0 (fi) | 1995-11-10 |
| FI955424A7 (fi) | 1995-11-10 |
| BG100207A (bg) | 1996-05-31 |
| SK140595A3 (en) | 1996-10-02 |
| DE69431476T2 (de) | 2003-06-18 |
| YU26894A (sh) | 1997-05-28 |
| JPH08510232A (ja) | 1996-10-29 |
| ES2184764T3 (es) | 2003-04-16 |
| IL109613A0 (en) | 1994-08-26 |
| EP0698018A1 (en) | 1996-02-28 |
| ATE225340T1 (de) | 2002-10-15 |
| CN1123030A (zh) | 1996-05-22 |
| AU693101B2 (en) | 1998-06-25 |
| DK0698018T3 (da) | 2003-02-10 |
| AU7008194A (en) | 1994-12-12 |
| FI955424L (fi) | 1995-11-10 |
| BR9406292A (pt) | 1995-12-26 |
| DE69431476D1 (de) | 2002-11-07 |
| NO954545L (no) | 1995-11-10 |
| PL311561A1 (en) | 1996-02-19 |
| EP0698018B1 (en) | 2002-10-02 |
| CA2162716A1 (en) | 1994-11-24 |
| IL109613A (en) | 1997-09-30 |
| HU9301373D0 (en) | 1993-09-28 |
| US6284746B1 (en) | 2001-09-04 |
| PT698018E (pt) | 2003-02-28 |
| HUT68589A (en) | 1995-06-28 |
| JP3693341B2 (ja) | 2005-09-07 |
| WO1994026728A1 (en) | 1994-11-24 |
| CA2162716C (en) | 2005-03-08 |
| OA10323A (en) | 1997-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6284746B1 (en) | Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, its preparation and use | |
| Sharma et al. | Pharmaceutical and physical properties of paclitaxel (Taxol) complexes with cyclodextrins | |
| Panchagnula | Pharmaceutical aspects of paclitaxel | |
| JP5847397B2 (ja) | シクロデキストリンおよび生物活性分子を含んでなるナノ粒子ならびにその使用 | |
| EP2219678B1 (fr) | Nanoparticules d'actifs therapeutiques de faible solubilite aqueuse | |
| US7423026B2 (en) | Methylated cyclodextrin complexes | |
| EP0788373B1 (en) | Novel complexes of taxol or taxotere and pharmaceutical compositions | |
| EP0736044A1 (fr) | Derives de cyclodextrine, utilisables pour solubiliser des composes chimiques hydrophobes tels que des medicaments, et leurs procedes de preparation | |
| Pourkarim et al. | Solubilization methods for paclitaxel and docetaxel: An overview | |
| EP0886654B1 (fr) | Thioureido-cyclodextrines, utilisables en particulier pour solubiliser des agents antitumoraux et antiparasitaires et leurs procedes de preparation | |
| CN100508969C (zh) | 紫杉烷环糊精包合物纳米粒及其制备方法 | |
| AU2011340203A1 (en) | A complex of Garcinol, Cyclodextrin and method thereof | |
| NZ267705A (en) | Inclusion complexes of taxoid compounds with cyclodextrins | |
| Gu et al. | Investigation of a fenofibrate-hydroxypropyl-β-cyclodextrin system prepared by a co-grinding method | |
| FI118537B (fi) | Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi | |
| KR100860928B1 (ko) | 파크리탁셀의 초분자 복합체 | |
| Nobusawa et al. | Nanoarchitectonics for Cyclodextrin-Mediated Solubilization and Nanoassembly of Therapeutic Agents |