CZ291938B6 - Orální farmaceutický prostředek protihoubově účinné sloučeniny a způsob jeho přípravy - Google Patents
Orální farmaceutický prostředek protihoubově účinné sloučeniny a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291938B6 CZ291938B6 CZ2001175A CZ2001175A CZ291938B6 CZ 291938 B6 CZ291938 B6 CZ 291938B6 CZ 2001175 A CZ2001175 A CZ 2001175A CZ 2001175 A CZ2001175 A CZ 2001175A CZ 291938 B6 CZ291938 B6 CZ 291938B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- antifungal
- pharmaceutical composition
- inert core
- hydrophilic polymer
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 7
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 claims description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940095352 oral pellet Drugs 0.000 claims 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 abstract 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 9
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
P°edm tem °eÜen je or ln farmaceutick² prost°edek ve form pelet, obsahuj c itraconazol a saperconazol jako protihoubov · innou slou eninu, sest vaj c z inertn ho j dra a povlaku obsahuj c ho aktivn slo ku, p°i em inertn j dro m velikost stic 50 a 600 .mi.m a povlak tvo° jedin vrstva z skan n st°ikem na inertn j dro roztoku obsahuj c ho protihoubov · innou slou eninu, hydrofiln polymer a neiontovou povrchov aktivn l tku. D le je p°edm tem °eÜen zp sob p° pravy or ln ho farmaceutick ho prost°edku.\
Description
Orální farmaceutický prostředek protihoubově účinné sloučeniny a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká orálního farmaceutického prostředku obsahujícího protihoubově účinnou sloučeninu a u kterého je vyřešen problém nízké biologické dostupnosti způsobovaný špatnou rozpustností protihoubových prostředků ve vodném prostředí.
Vynález se týká také způsobu přípravy orálního farmaceutického prostředku, který má přednosti oproti běžným způsobům.
Dosavadní stav techniky
Je snaha řešit problémy rozpustnosti spojené s chemickými strukturami azolů, jako jsou sloučenina intraconazol a saperconazol, což jsou sloučeniny popsané v amerických patentových spisech US 4 267 179 a 4 916 134, přípravou různých farmaceutických forem na bázi různých podání.
Je známo, že rozpustnost sloučeniny se může zvýšit vnesením do hydrofílního polymeru a nanesením směsi na inertní jádro. Získá se formulace, která zlepšuje výrazně biologickou dostupnost sloučeniny.
Podle evropského patentového spisu EP 658 103 (zveřejněném ve Španělsku jako ES 2 097 536 T3) se připravují pelety intraconazolu a saperconazolu na bázi této technologie. Popisuje se příprava roztoku v ethanolu a v methylenchloridu protihoubově sloučeniny a hydrofílního polymeru hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC), který se nastříkává do fluidizované vrstvy na inertní jádra o rozměrech 600 až 700 pm. Jakmile se rozprašovací proces ukončí, perličky se usuší v tomtéž aparátu během 10 minut při teplotě 50 až 55 °C, ale musí být přeneseny do vakuové sušičky na přibližně 36 hodin při teplotě 80 °C. Suchá jádra se prosejí a podrobí se druhému povlékacímu procesu k vytvoření druhé vrstvy roztokem polyethylenglykolu 20 000 (PEG 20000) ve fluidizované vrstvě. Po ukončení procesu se perličky suší v aparátu 10 minut při teplotě 50 až 55 °C a pak se do nich zavádí suchý vzduch o teplotě 20 až 25 °C během 5 až 15 minut. Když sušení skončí, perličky se uskladní ve vhodných kontejnerech.
Podle patentového spisu EP 658 103 se druhý povlak PEG 20000, který utěsňuje první povlak, nanáší, aby se zabránilo ulpívání pelet a k tomu je třeba, aby pelety měly inertní jádro velikosti 600 až 700 pm, aby se zabránilo problémům se sušením a shlukováním pelet. Podle patentového spisu číslo EP 658 103 mají inertní jádra větších rozměrů menší specifický povrch, čímž musejí být povlakové vrstvy velmi tlusté a tudíž se obtížně suší, zatímco jsou-li inertní jádra příliš malá, je povrchová vrstva tenká, snadno se suší, může však podléhat shlukování během povlékací operace.
Podstata vynálezu
Orální farmaceutický prostředek ve formě pelet, obsahující protihoubově účinnou sloučeninu jakožto aktivní složku, sestávající z inertního jádra a povlaky obsahující aktivní složku, spočívá podle vynálezu v tom, že má inertní jádro velikost částic 50 až 600 pm a povlak tvoří jediná vrstva získaná nástřikem na inertní jádro roztoku obsahujícího protihoubově účinnou sloučeninu, hydrofilní polymer a neiontovou povrchově aktivní látku. Vynález se také týká způsobu přípravy tohoto orálního farmaceutického prostředku.
-1 CZ 291938 B6 l
I
Vynález se tedy týká orálního farmaceutického prostředku a způsob jeho přípravy, který pomáhá vyřešit problém rozpustnosti, sušení a biologické dostupnosti pelet protihoubových sloučenin.
Nový prostředek podle vynálezu sestává z kulovitých perliček tvořících inertní jádro povlečené jedinou vrstvou účinné látky obsahující protihoubovou sloučeninu. Povlékání inertních jader se provádí nástřikem roztoku protihoubové sloučeniny.
Orální farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje:
a) inertní jádro
b) rozpustnou účinnou vrstvu získanou z roztoku obsahujícího:
- účinnou látku mající protihoubové účinky
- hydrofilní polymer
- neiontové povrchově aktivní činidlo.
Účinnou látkou mající protihoubové působení podle vynálezu jsou:
intraconazol, (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol- 1-ylmethyl)1,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H25 l,2,4-triazol-3-on a saperconazol (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H1,2,4-triazol-3-on.
Inertními jádry jsou neutrální kulovité mikroperly, které mohou obsahovat jednu nebo několik následujících látek: sorbitol, manitol, sacharózu, škrob, mikrokrystalickou celulózu, laktózu, glukózu, trehalózu, maltitol a fruktózu. Jejich velikost je 50 až 600 pm, s výhodou 500 až 600 pm.
Podle vynálezu je roztok, určený k nastříkání na inertní jádra, tvořen protihoubové účinnou sloučeninou, rozpuštěnou ve směsi organických rozpouštědel, kterými jsou ethanol a methylenchlorid, ve kterých je rozpuštěn hydrofilní polymer a povrchově aktivní činidlo.
Hydrofilním polymerem mohou být například HPMC, hydroxypropylcelulóza (HPC), polyvinylpyrolidon (PVP) a methakryláty. Hmotnostní poměr protihoubové účinné sloučeniny a polymeru je 1:1 až 1:3.
Neiontovým povrchově aktivním činidlem mohou být propylenglykolestery, glycerolestery, 45 mono-, di-, tri- acetylovaný sorbitan, mono-, di—, tri- acetylovaná sacharóza, polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin, polyoxyethylenalkylethery mastného řetězce a kopolymery polyoxyethylen-polyoxypropylenu. Hmotnostní poměr je 1,5:1 až 29:1.
Vynález se dále týká způsobu přípravy galenických prostředků.
Následující podrobný popis blíže objasňuje způsobu podle vynálezu se zvláštním zřetelem na podíly každé složky.
-2CZ 291938 B6
V nádrži z nerezavějící oceli vhodné velikosti se smísí ethanol a methylenchlorid v hmotnostním poměru 65:35 a přidá se hmotnostně 2,8 až 5,0 % protihoubově účinné sloučeniny, 3,5 až 6,3 % hydrofilního polymeru a 0,2 až 2,0 % povrchově aktivního činidla.
Povlékací roztok se nastříká jako jediná vrstvy na neutrální pelety o velikosti 50 až 600 pm, s výhodou 500 až 600 pm ve fluidizované vrstvě. Během celého procesu je rychlost stříkání konstantní a teplota se udržuje na 45 °C.
Když je povlékací operace skončena, vnesou se pelety do aparátu na 15 minut při teplotě 45 °C, což je poslední sušicí operace.
Tento technologický postup umožňuje pracovat s inertními jádry o velikosti 50 až 600 pm, tedy menšími než uvádí patentový spis EP 658 103, což povlékání příznivě neovlivňuje díky nárůstu specifického povrchu; s překvapením nezpůsobuje tento rozměr výskyt aglomeračního problému a dále není nutný další utěsňovací povlak PEG 20000, jelikož začlenění neiontového povrchově aktivního činidla s překvapením zabraňuje aglomeraci.
Způsobem podle vynálezu se snižují výrobní náklady snížením doby a použitým aparátem a současně je příznivě ovlivněna doba konečného sušení perel, čímž se snižuje riziko nesplnění norem čisté výroby (Proper Manufacturing Standards).
Vynález používá fluidizované vrstvy, ve kterých se proces povlékání provádí. Použití druhého aparátu není nutné k vysušení perel, naopak krátká operace sušení (15 minut při teplotě 45 °C) se provádí v tomtéž aparátu po ukončení nanesení jediné vrstvy, která je postačující. Nesnižuje se tedy jenom výrobní doba ve srovnání s patentovým spisem EP 658 103, jelikož pelety a perly se nemusejí přemisťovat do vakuové sušičky, avšak současně se vylučuje operace působení teploty 80 °C po dobu 36 hodin.
Během nástřikové operace je teplota, které jsou jádra podrobována, 45 °C, tedy nižší než je pracovní teplota podle patentového spisu EP 658 103, a to je také pozitivní faktor pro řízení chemické stability účinné látky, přičemž se předchází nedostatku zmíněnému u způsobu podle patentového spisu EP658 103, kdy vysoké teploty mohou urychlovat sušení perel s rizikem tvoření nerovnoměrných povlaků majících vysokou porozitu.
Během povlékací operace je nutno dbát na rychlost nástřiku, aby se dosáhlo vyšší účinnosti způsobu. V patentovém spise EP 658 103 se doporučuje začínat s nízkou rychlostí a postupněji během procesu zvyšovat: dokonce se připomíná, že příliš vysoká rychlost může způsobit nadměrné navlhčení perel, což vede k aglomeračnímu jevu. Je-li naopak rychlost nízká, mohou se vyskytnout ztráty způsobené vysycháním samotného spreje. V patentovém spise EP 658 103 je rychlost nástřiku na začátku povlékání, k dosažení prvního povlaku, přibližně 600 až 700 g/min a zvyšuje se na 800 g/min, jakmile bylo 30% povlakového roztoku spotřebováno. Tento rozsah rychlostí je vyšší než u tohoto vynálezu. Rychlost povlékání podle vynálezu je nižší a udržuje se konstantní během celého procesu.
Podle vynálezu je technologie popsaná v patentovém spise EP 658 103 vylepšena, jelikož se používá inertních jáder menších rozměrů než podle EP 658 103, aniž dochází k aglomeraci perel. Na druhé straně při nástřiku menšími rychlostmi nedochází ke ztrátám produktu a sušení konečných perel probíhá při nižších provozních teplotách a redukci operace sušení prakticky na dobu plnění.
Použití jediného aparátu, ve kterém probíhá nástřik jediné vrstvy i sušením, přináší další přednost nejenom se zřetelem na náklady, ale také v úspoře provozní době, a to přináší méně manipulace s konečnými perlami se zlepšením jejich chemické a fyzikální integrity.
-3CZ 291938 B6 /
I
Vynález objasňuje, nijak však neomezuje následující příklad praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklad provedení vynálezu
V kontejneru z nerezavějící oceli se smísí 18,60 kg methylenchloridu a 10,00 kg ethanolu. Přidá se 0,98 kg intraconazolu, 1,32 kg hydroxypropylmethylcelulózy a 0,38 kg poloxameru.
Do fluidizované vrstvy se vnese 2 kg inertních jader obsahujících sacharózu (62,5 až 91,5 %) a škrob (37,5 až 8,5 %) o rozměrech 500 až 600 pm která se povléknou dříve připraveným roztokem při rychlosti nástřiku 30 g/min a při teplotě produktu 45 °C. Jakmile je povlékací operace ukončena, obalená jádra se suší v tomtéž aparátu 15 minut při teplotě 45 °C.
Průmyslová využitelnost
Ekonomický způsob výroby orálního farmaceutického prostředku s protihoubovým účinkem se 20 zlepšenou rozpustností a biologickou dostupností.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Orální farmaceutický prostředek ve formě pelet, obsahující protihoubově účinnou sloučeninu jakožto aktivní složku, kterou je intraconazol a saperconazol, sestávající z inertního jádra 30 a povlaku obsahujícího aktivní složku, vyznačující se tím, že má inertní jádro velikost částic 50 až 600 pm a povlak tvoří jediná vrstva získaná nástřikem na inertní jádro roztoku obsahujícího protihoubově účinnou sloučeninu, hydrofilní polymer a neiontovou povrchově aktivní látku.35
- 2. Orální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že inertní jádro tvoří částice o velikosti 500 až 600 pm.
- 3. Orální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrofilní polymer je volen ze souboru zahrnujícího hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxy-40 propylcelulózu, polyvinylpyrrolidon a methakryláty.
- 4. Orální farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že neiontové povrchově aktivní činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího propylenglykolestery, glycerolestery, mono-, di—, tri- acetylovaný sorbitan, mono-, di—, tri- acetylovanou sacharózu,45 polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin, polyoxyethylenalkyletheiy mastného řetězce, kopolymery polyoxyethylen-polyoxypropylenu.
- 5. Orální farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že podíly hydrofilního polymeru, neiontového povrchové aktivního činidla, protihoubově účinné50 sloučeniny a inertního jádra v peletě jako celku jsou: hydrofilního polymeru 25 až 60 %, s výhodou 27 až 55%, neiontového povrchově aktivního činidla 1 až 15%, s výhodou 3 až 10 %, protihoubově účinné sloučeniny 19 až 30 %, s výhodou 20 až 25 % a inertního jádra 10 až 45 %, s výhodou 15 až 43 %, celku.-4CZ 291938 B6
- 6. Orální farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr protihoubově účinné sloučeniny a hydrofilního polymeruje 1:1 až 1:3 a protihoubově účinné sloučeniny a povrchově aktivního činidla je 1,5:1 až 29:1.
- 7. Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že sea) povléká jedinou vrstvou inertní jádro o velikosti 50 až 600 pm nástřikem roztoku sestávajícího z protihoubově účinné sloučeniny, hydrofilního polymeru a neiontového povrchově aktivního činidla, při konstantní rychlosti povlékání během celé operace,b) vytvořený povlak se suší v tomtéž aparátu.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009801539A ES2157731B1 (es) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001175A3 CZ2001175A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ291938B6 true CZ291938B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=8304581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001175A CZ291938B6 (cs) | 1998-07-21 | 1999-07-20 | Orální farmaceutický prostředek protihoubově účinné sloučeniny a způsob jeho přípravy |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6737082B1 (cs) |
| EP (1) | EP1103252B1 (cs) |
| JP (1) | JP4190732B2 (cs) |
| KR (1) | KR100572135B1 (cs) |
| AT (1) | ATE234077T1 (cs) |
| AU (1) | AU750730B2 (cs) |
| BG (1) | BG65187B1 (cs) |
| BR (1) | BR9912300A (cs) |
| CA (1) | CA2337509C (cs) |
| CZ (1) | CZ291938B6 (cs) |
| DE (1) | DE69905905T2 (cs) |
| DK (1) | DK1103252T3 (cs) |
| EE (1) | EE04415B1 (cs) |
| ES (2) | ES2157731B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010128B1 (cs) |
| HU (1) | HU228895B1 (cs) |
| IL (1) | IL140910A (cs) |
| ME (1) | MEP26708A (cs) |
| MX (1) | MXPA01000681A (cs) |
| NO (1) | NO320054B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ509886A (cs) |
| PL (1) | PL194740B1 (cs) |
| PT (1) | PT1103252E (cs) |
| RS (1) | RS50063B (cs) |
| RU (1) | RU2209628C2 (cs) |
| SK (1) | SK283279B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100177T2 (cs) |
| UA (1) | UA64009C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000004881A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200101293B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1122456C (zh) * | 1996-01-31 | 2003-10-01 | 南亚拉巴马医学科学基金会 | 含有天然的还原叶酸盐异构体的食品和维生素制品 |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| DZ3227A1 (fr) | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Pfizer Prod Inc | Compositions pharmaceutiques fournissant des concentrations de medicaments ameliorees |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| US20040115287A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Lipocine, Inc. | Hydrophobic active agent compositions and methods |
| DK1438961T4 (da) * | 2003-01-14 | 2014-11-17 | Acino Pharma Ag | Bioækvivalent sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer |
| SI1438960T2 (sl) * | 2003-01-14 | 2013-04-30 | Cimex Pharma Ag | Sestavek itrakonazola, dispergiranega v hidrofilnem polimeru, z izboljšano biorazpoložljivostjo |
| FR2852607B1 (fr) * | 2003-03-20 | 2006-07-14 | Procede de fabrication de microspheres de sucre de petite taille, les microspheres susceptibles d'etre obtenues par ce procede et leurs applications | |
| FR2857591B1 (fr) * | 2003-07-17 | 2007-11-02 | Ethypharm Sa | Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite |
| CN1822843B (zh) * | 2003-07-17 | 2010-04-28 | 泰博特克药品有限公司 | 制备含有抗病毒药物颗粒的方法 |
| FR2883179B1 (fr) | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| US8653083B2 (en) | 2005-08-22 | 2014-02-18 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat disease |
| CN101283984B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-05-26 | 永胜药品工业股份有限公司 | 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物 |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| JP2013521249A (ja) * | 2010-03-05 | 2013-06-10 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 融解物で被覆された医薬形態 |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| MA40982A (fr) * | 2014-11-19 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle |
| WO2016189481A1 (en) * | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Once daily oral pharmaceutical composition of isotretinoin |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| KR102419769B1 (ko) | 2016-08-11 | 2022-07-13 | 아다미스 파마슈티칼스 코포레이션 | 약물 조성물 |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| EP3720844A4 (en) | 2017-12-08 | 2021-08-11 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | MEDICINAL COMPOSITIONS |
| WO2019208801A1 (ja) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | 凸版印刷株式会社 | 徐放性複合粒子、徐放性複合粒子の製造方法、乾燥粉体及び壁紙 |
| US12150945B2 (en) | 2018-07-20 | 2024-11-26 | Lipocine Inc. | Liver disease |
| EP4452232A1 (en) * | 2021-12-22 | 2024-10-30 | Palau Pharma, S.L.U. | Multiparticulate albaconazole composition |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| TW349870B (en) * | 1993-09-30 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| DK0904060T3 (da) * | 1996-05-20 | 2004-04-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antifungale præparater med forbedret biotilgængelighed |
| ZA974428B (en) * | 1996-05-24 | 1997-11-24 | Schering Corp | Antifungal composition with enhanced bioavailability. |
| NZ333514A (en) * | 1996-06-28 | 2000-05-26 | Schering Corp | Oral pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal compound |
| DE19626924C2 (de) * | 1996-07-04 | 1999-08-19 | Epazon B V | Gerät zur Bereitstellung eines Atemgases |
| WO1998042318A1 (en) | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
-
1998
- 1998-07-21 ES ES009801539A patent/ES2157731B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-20 UA UA2001021260A patent/UA64009C2/uk unknown
- 1999-07-20 TR TR2001/00177T patent/TR200100177T2/xx unknown
- 1999-07-20 BR BR9912300-2A patent/BR9912300A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 ME MEP-267/08A patent/MEP26708A/xx unknown
- 1999-07-20 RU RU2001104894/14A patent/RU2209628C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 EE EEP200100041A patent/EE04415B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 US US09/744,322 patent/US6737082B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 RS YUP-39/01A patent/RS50063B/sr unknown
- 1999-07-20 JP JP2000560874A patent/JP4190732B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 SK SK86-2001A patent/SK283279B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 WO PCT/ES1999/000230 patent/WO2000004881A1/es not_active Ceased
- 1999-07-20 HR HR20010128A patent/HRP20010128B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 KR KR1020017000783A patent/KR100572135B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 AU AU47821/99A patent/AU750730B2/en not_active Ceased
- 1999-07-20 AT AT99931261T patent/ATE234077T1/de active
- 1999-07-20 CA CA002337509A patent/CA2337509C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 CZ CZ2001175A patent/CZ291938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 ES ES99931261T patent/ES2194480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 PL PL99345625A patent/PL194740B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 NZ NZ509886A patent/NZ509886A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 DK DK99931261T patent/DK1103252T3/da active
- 1999-07-20 HU HU0103708A patent/HU228895B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 DE DE69905905T patent/DE69905905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 MX MXPA01000681A patent/MXPA01000681A/es active IP Right Grant
- 1999-07-20 PT PT99931261T patent/PT1103252E/pt unknown
- 1999-07-20 IL IL14091099A patent/IL140910A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 EP EP99931261A patent/EP1103252B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-17 NO NO20010289A patent/NO320054B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 ZA ZA200101293A patent/ZA200101293B/en unknown
- 2001-02-21 BG BG105282A patent/BG65187B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2001175A3 (en) | Oral pharmaceutical preparation of antifungal active compound and process of its preparation | |
| CZ283403B6 (cs) | Perly, způsob jejich výroby a farmaceutické dávkovací formy na jejich bázi | |
| EP1010423B1 (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer benzimidazole derivative, and process for its production | |
| US4600645A (en) | Process for treating dosage forms | |
| HU225964B1 (en) | Moisture barrier film coating composition, method, and coated form | |
| SK177598A3 (en) | Oral composition comprising a triazole antifungal compound | |
| HK1037531B (en) | Pharmaceutical oral preparation of a compound having an antifungic activity, and preparation method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140720 |