UA64009C2 - Pharmaceutical composition comprising antifungal agent and method for its production - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до пероральної фармацевтичної композиції, що включає сполуку з антигрибковою 2 активністю, яка вирішує проблеми низької біодоступності, зумовленої поганою розчинністю антигрибкових сполук у водному середовищі.

Даний винахід також відноситься до способу отримання вказаної пероральної фармацевтичної композиції, який має перевагу перед загальноприйнятими способами.

Проблеми розчинності, пов'язані з хімічною структурою азолів, таких як ітраконазол і саперконазол, 70 сполук, описаних, відповідно, в патентах США 4267179 і 4916134, намагаються вирішити приготуванням різних фармацевтичних форм на основі різних методів введення.

Відомо, що розчинність сполуки можна збільшити, якщо її додавати до гідрофільного полімеру і наносити суміш на інертне ядро. При цьому виходить готова форма композиції, в якій помітно поліпшується біодоступність сполуки. 12 У патенті ЕР 658103 (опублікований в Іспанії як Е5 2097536 Т3) гранули ітраконазолу і саперконазолу приготовляють на основі такої технології. Патент описує приготування розчину антигрибкової сполуки і гідрофільної полімерної гідроксилропілметилцелюлози (НРМС) в етанолі і метиленхлориді, який розпилюють в псевдозрідженому шарі на інертні ядра, що мають розмір між 600 і 70Омкм. Після того, як процес розпилення закінчується, гранули сушать в тому ж пристрої протягом 10 хвилин при температурі 50-557С, і після цього вони повинні вводитися у вакуумну сушарку приблизно на 36 годин при температурі 80"С. Сухі ядра просівають і піддають другому процесу нанесення покриття в псевдозрідженому шарі для утворення ще одного шару розчином поліетиленгліколя 20000 (РКО 20000). По закінченні процесу гранули сушать в пристрої протягом 10 хвилин при 50-5572 і потім подають на них сухе повітря при 20-257С протягом 5-15 хвилин. Коли процес сушки закінчують, гранули зберігають в придатних контейнерах. с

У ЕР 658103 говориться, що другий шар покриття РЕС 20000, який є ізолюючим шаром, наносять для Ге) запобігання злипання крупинок, і необхідно, щоб інертні ядра мали розмір між 600 і 7б0мкм щоб уникнути проблем сушки і агрегування крупинок. Згідно з ЕР 658103, інертні ядра, що мають більш великий розмір, мають меншу питому поверхню, внаслідок чого необхідно, щоб шари покриття були дуже товстими і, отже, ускладнюється їх сушка, в той час як, якщо розмір інертного ядра буде дуже дрібним, виходить тонкий шар о покриття, який легко сушиться, але зазнає явища агломерації під час стадії нанесення покриття. ав

Даний винахід надає пероральну готову форму фармацевтичної композиції і спосіб отримання, який дозволяє вирішити проблеми розчинності, сушки і біодоступності пілюль або гранул антигрибкових сполук. о

Нова готова форма композиції, що є об'єктом даного винаходу, характеризується тим, що вона складається з /«ф сферичних гранул, що включають інертне ядро, покрите єдиним шаром активного інгредієнта, що включає антигрибкову сполуку. Нанесення покриття на інертні ядра здійснюють розпиленням розчину антигрибкової о сполуки.

Пероральна фармацевтична композиція даного винаходу включає: а) інертне ядро «

Б) розчинний активний шар, отриманий з розчину, що включає: З 70 - активний інгредієнт, що має антигрибкову активність; с - гідрофільний полімер; з» - неїонну поверхнево-активну речовину.

Активними інгредієнтами, що мають антигрибкову активність, яка охоплюються об'ємом даного винаходу, є ітраконазол, (5) -цис-4-І4-І4-І(4-(2-(2,4-дихлорфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл-метил)|-1,3-ліоксолан-4-іл|метокси|феніл|-1-піп б еразиніл|феніл/|-2,4-дигідро-2-(1-метилпропіл)-З3Н-1,2,4-триазол-3-он, і саперконазол, (5) «» -цис-4-І4-І4-(4-(2-(2,4-дифторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл-метил)-1,3-діоксолан-4-іл|метокси феніл|-1-піперазиніл|феніл)|-2,4-дигідро-2-(1-метилпропіл)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он. о Інертні ядра є нейтральними сферичними мікрогранулами, які можуть мати в своєму складі одну або декілька о 20 з наступних речовин: сорбіт, манит, сахароза, крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, глюкоза, трегалоза, мальтит і фруктоза. Їх розмір складає між 50-600мкм, переважно між 500-600мкм. с У даному винаході розчин, що розпилюється на інертні ядра, утворюється активним інгредієнтом, що має антигрибкову активність, розчиненим в суміші органічних розчинників, утвореній етанолом і метиленхлоридом, в якій розчинений гідрофільний полімер, і поверхово-активною речовиною. 29 Гідрофільним полімером може бути НРМС, гідроксипропілдоелюлоза (НРС), полівінілпіролідон (РМР),

ГФ) метакрилати і т.п. Масове співвідношення антигрибкового інгредієнта і полімеру (м/м) знаходиться в межах

МК1:7) - (1:33). о Неіїонною поверхнево-активною речовиною можуть бути складний ефір пропіленгліколю, складний ефір гліцерину, (моно-, ди-, три-зацетильований сорбітан, (моно-, ди-, три-зацетильована сахароза, складні ефіри 60 жирних кислот і поліоксиетиленсорбітану, поліоксиетилену, алкилові ефіри з жирним ланцюгом, співполімери поліоксиетилену-поліокси-пропілену і т.п. Масове співвідношення антигрибкового агента і поверхнево-активної речовини лежить в межах І(1,5:1) - (29:1)).

Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб отримання галенових готових форм препаратів винаходу.

Спосіб описується нижче, де особлива увага приділяється кількостям кожного компонента і методиці, що 62 використовується.

Етанол і метиленхлорид (65:35 по масі) змішують в місткості відповідного розміру з неіржавіючої сталі.

Додають антигрибкову сполуку (2,8905-5,096 мас), гідрофільний полімер (3,590-6,395 мас) і поверхнево-активну речовину (0,295-2,090 мас).

Після цього розчин для покриття розпилюється в псевдозрідженому шарі на нейтральні гранули, що мають розмір між 50 і ббОмкм, переважно 500-600мкм для отримання одного шару. Протягом всього процесу швидкість розпилення є постійною, а температура підтримується на рівні 4570.

Коли стадія нанесення покриття закінчується, гранули витримують в пристрої протягом 15 хвилин при температурі 45"С, що є останньою стадією сушки. 70 Дана технологія дозволяє працювати з інертними ядрами розміром між 50 і ббОмкм, що є більш дрібними, ніж розміри, вказані в ЕР 658103, і сприяє процесу нанесення покриття внаслідок збільшення питомої поверхні; на здивування даний розмір не створює проблем агломерації і немає необхідності в додатковому шарі ущільнюючого або ізолюючого покриття з РЕС 20000, оскільки включення неіонної поверхово-активної речовини запобігає агломерації часток.

У випадку даного винаходу вартість процесу знижується завдяки, зменшенню часу і обладнання, що використовується, і, в той же самий час, кінцева сушка гранул є сприятливою, знижуючи таким чином до мінімуму ризик невиконання вимог Ргорег Мапиїгасіигіпд (ападагав.

У даному винаході використовується псевдозріджений шар, в якому здійснюється процес нанесення покриття. Немає необхідності використовувати ще один пристрій для сушки гранул з покриттям: навпаки, 2о достатньою є коротка стадія сушки (15 хвилин при 457С), здійснювана в одному і тому ж пристрої після завершення стадії нанесення покриття з одного шару. Таким чином, не тільки знижується час процесу в порівнянні з патентом ЕР 658103, оскільки пілюлі або гранули немає необхідності вміщувати у вакуумну сушарку; але і в той же час виключається стадія піддавання їх екстремальним температурам порядку 807С протягом 36 годин. с

Температура, дії якої зазнають ядра протягом процесу напилювання, становить 457"С, що нижче робочої температури в патенті ЕР 658103, і це також є позитивним чинником для регулювання хімічної стабільності і) активного діючого початку і для того, щоб уникнути недоліків, що вже обговорювалися і в ЕР 658103, пов'язаних з тим, що високі температури можуть прискорювати сушку гранул з ризиком утворення неоднорідних шарів і що мають високу пористість. б зо Швидкість розпилення під час процесу нанесення покриття є чинником, який враховується для отримання більш високої ефективності процесу. У ЕР 658103 рекомендується починати з низької швидкості, яка поступово о збільшується під час процесу; згадується навіть, що дуже висока швидкість може спричиняти надмірне о зволоження гранул, що приводить до явищ агломерації. У протилежність цьому, якщо швидкість низька, можуть відбуватися втрати продукту внаслідок сушки самого спрею. У ЕР 658103 швидкість розпилення на початку « зв нанесення покриття, для отримання першого шару, складає біля 600-700г/хв. і збільшується до 800г/хв. після «о того, як буде витрачено 3095 розчину для покриття. Даний інтервал швидкості вище, ніж той, що використовується в даному винаході. Швидкість нанесення покриття в даному винаході нижче і підтримується постійною протягом всього процесу.

У даному винаході технологія, описана в ЕР 658103, вдосконалена, оскільки процес здійснюється з інертними « ядрами меншого розміру, ніж у ядер, описаних в ЕР 658103, не викликаючи агломерації гранул. З іншого боку, з с розпилення при більш низькій швидкості досягається без яких-небудь втрат продукту, і сушка кінцевих гранул здійснюється при більш низьких робочих температурах і при скороченні процесу сушки практично до часу ;» завантаження.

Використання одного апарату, в якому проводять і стадію нанесення покриття, що включає тільки один шар, і сушку, дає додаткову перевагу не тільки у вартості, але також і під часі проведення процесу, а це, в свою

Ге» чергу, спричиняє за собою, менше поводження з кінцевими гранулами і поліпшення їх хімічної і фізичної цілісності. пи Приклад о У контейнері з неіржавіючої сталі змішують 18,6б0кг метиленхлориду і 10,00кг етанолу; потім вводять 0,98кг 5ор Ітраконазолу, 1,32кг гідроксипропілметилцелюлози і 0,39кг полоксамеру. о У псевдозріджений шар вводять 2кг інертних ядер, що складаються з сахарози (62,590-91,590) і крохмалю

Ге) (37,590-8,595), що має розмір 500-60Омкм, і покривають їх заздалегідь приготованим розчином при швидкості розпилення З0г/хв. і при температурі продукту 45"С. Після того, як стадія нанесення покриття закінчується, завантажені ядра сушать в тому ж пристрої протягом 15 хвилин при 4570.

Ф!

Claims (7)

Формула винаходу іме)

1. Пероральна фармацевтична композиція в формі гранул, що включає як активний інгредієнт сполуку, що во має антигрибкову активність, вибрану з ітраконазолу і саперконазолу, інертне ядро і покриття, що включає вказаний активний інгредієнт, яка відрізняється тим, що інертне ядро має розмір частинок між 50 і 600 мкм, і в якій вказане покриття включає єдиний шар, отриманий розпиленням на вказане інертне ядро розчину, що включає вказану сполуку, яка має антигрибкову активність, гідрофільний полімер і неіонну поверхнево-активну речовину. 65

2. Пероральна фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказане інертне ядро має розмір частинок між 500 і 600 мкм.

3. Пероральна фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний гідрофільний полімер вибраний з групи, що містить гідроксипропілметилцелюлозу (НРНОС), гідроксипропілцелюлозу (НРОС), полівінілпіролідон (РУР) і метакрилати.

4. Пероральна фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказана неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з складного ефіру пропіленгліколю, складного ефіру гліцерину, (моно-, ди-, три-) ацетильованого сорбітану, (моно-, ди-, три-) ацетильованої сахарози, складного ефіру жирних кислот і поліоксіетиленсорбітану, поліоксетилен алкілових ефірів з жирним ланцюгом і /співполімерів поліоксіетилену-поліоксипропілену. 70

5. Пероральна фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що кількості гідрофільного полімеру, неїонної поверхнево-активної речовини, активного інгредієнта і інертного ядра в кінцевих гранулах складають, відповідно: гідрофільний полімер (25 - 60 90), переважно (27 - 55 905); неіонна поверхнево-активна речовина (1 - 15 95), переважно (3 - 10 90); антигрибкова сполука (19 - 30 90), переважно (20 - 25 б), і інертне ядро (10 - 45 95), переважно (15 - 43 95).

6. Пероральна фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що масове співвідношення між антигрибковою сполукою і гідрофільним полімером становить 1:1)-(1:3)) і між антигрибковою сполукою і поверхнево-активною речовиною становить І(1,5:1) - (29:1)).

7. Спосіб отримання пероральної фармацевтичної композиції за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що здійснюють наступні стадії: а) нанесення покриття, що включає єдиний шар, на інертні ядра, що мають розмір між 50 і 600 мкм, за допомогою розпилення розчину, що складається з антигрибкового агента, гідрофільного полімеру і неіїонної поверхнево-активної речовини, при постійній швидкості нанесення покриття протягом всього процесу; і Б) єдину стадію сушіння вказаного покриття в одному і тому ж пристрої. тріїгя я " : " " : : пов с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і і) науки України. (о) «в) «в) « (Се)

- . и? (о) щ» («в) («в) 3е) іме) 60 б5