CZ292936B6

CZ292936B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ292936B6
Application number: CZ19953217A
Authority: CZ
Inventors: Richard Sackler; Paul Goldenheim; Robert Kaiko
Original assignee: Euro-Celtique S. A.
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 2004-01-14
Also published as: PL312587A1; NO954925L; US20070237833A1; EP0731694A4; BG63269B1; EP1470815B1; US20070237832A1; HK1029927A1; DE69429826T2; DE69434752T2; DE69434911T2; US20100209351A1; US20060269604A1; JP2009102376A; FI121588B; DE69429826T3; WO1995014460A1; EP0731694B1; EP0731694A1; ES2279742T3

Abstract

Farmaceutický prostředek pro perorální podání se zpomaleným uvolněním opioidní účinné látky obsahuje tramadol nebo jeho sůl a účinné množství nejméně jednoho materiálu pro zpomalené uvolnění této látky ze skupiny farmaceuticky přijatelných akrylových polymerů, materiálů na bázi celulózy a kombinací těchto materiálů k uvolnění opioidní analgetické látky účinnou rychlostí pro dosažení nejméně 24 hodin trvajícího účinku při počátečním vyšším vzestupu koncentrace v plazmě při poločasu vstřebávání 1 až 8 hodin po podání prostředku na lačno.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro perorální podání s obsahem opioidních analgetických látek s řízeným uvolněním účinné látky.

Dosavadní stav techniky

Účelem všech prostředků s řízeným nebo zpomaleným uvolněním účinných látek je zajistit delší dobu farmakologického účinku po podání této látky, delší, než jaké je možno dosáhnout při podání lékové formy s rychlým uvolněním téže látky. Delší doba účinku má mnoho výhod, jichž není možno dosáhnout při použití lékových forem běžného typu. To platí zvláště při léčení nemocných se zhoubnými nádory a dalších nemocných, u nichž je zapotřebí tlumit středně silnou nebo silnou bolest a kde je zapotřebí udržovat koncentraci opioidních látek v krvi na účinné hladině tak, aby bylo dosaženo skutečné úlevy. V případě, že běžné lékové formy s rychlým uvolněním účinné látky nejsou pečlivě podávány v krátkých intervalech k udržení účinné koncentrace analgetické látky v krvi, dochází ke vzniku okamžiků vrcholného účinku a naopak okamžiků nedostatečného účinku vzhledem k rychlému vstřebávání účinné látky na jedné straně a systematickému vylučování a metabolické inaktivaci na druhé straně, takže vznikají specifické problémy při dlouhodobém zajištění analgetického účinku.

Jsou známy farmaceutické prostředky pro dlouhodobé uvolnění účinné látky z nosiče do fyziologické tekutiny v zažívací soustavě. Všeobecně se však uznává, že prostá přítomnost určité účinné látky v tekutině zažívacího systému ještě sama o sobě nemůže zajistit biologickou dostupnost této látky.

Účinná látka musí být v roztoku, aby se vůbec mohla vstřebat. Doba rozpouštění určitého podílu účinné látky z lékové formy je určována podílem přítomného množství účinné látky, který se uvolní v průběhu specifického časového úseku, tyto podíly se stanovují standardizovanými metodami za přesně stanovených podmínek. Prostředím pro stanovení doby rozpouštění jsou fyziologické tekutiny zažívací soustavy. Je známo dostatečné množství dobrých postupů pro měření doby rozpouštění farmaceutických prostředků a tyto postupy jsou podrobně popsány v publikacích učebnicového typu.

Základním principem, jímž se řídí použití opioidních analgetických látek při tlumení chronických bolestí je úprava dávek pro jednotlivé nemocné tak, aby bylo možno upokojit odlišné a měnící se požadavky na množství opioidních látek u jednotlivých nemocných. Odborníci kladou důraz za titraci účinku. Určení vhodné dávky pro každého určitého nemocného je uznáváno jako nutné vzhledem k velkým rozdílům v odpovědi různých nemocných na danou dávku opioidních látek. Tyto rozdíly jsou způsobeny řadou faktorů, důležitým faktorem je různá farmakokinetika a rozdíly v metabolismu u různých jedinců.

Opioidní látky, které je možno nejúčinněji sledovat jsou látky s poměrně krátkým poločasem vylučování v rozmezí 3 až 5 hodin, jako jsou morfin, hydromorfon nebo oxycodon, méně dobrých výsledků je možno dosáhnout v případě dlouhého poločasu 17 až 72 hodin a v případě látek s nestálým poločasem, jako jsou methadon nebo levorphanol. V případě látek s krátkým poločasem je možno dosáhnout stálých koncentrací v průběhu jednoho dne, spíše než v průběhu několika dnů až týdnů. Pouze při dosažení stálé koncentrace je však možno očekávat, že bude možno dosáhnout rovnovážného stavu mezi účinkem a vedlejšími účinky při daných dávkách. V případě, že je možno očekávat, že nemocný má trvalou hladinu určité látky po jediném dni podávání, je možno mnohem rychleji dávku upravovat a stanovit, zda určitá dávka je pro určitého nemocného vhodná.

-1 CZ 292936 B6

Prostředky pro perorální podání, které jsou určeny pro podání jednou denně již byly vyvinuty a běžně se dodávají. V současné době však nejsou k dispozici prostředky s obsahem opioidních analgetik s trváním účinku 24 hodin. Avšak zkušenosti s prostředky, podávanými jednou za hodin vedly ke všeobecnému závěru, že v případě určení vhodné dávky u nemocného, kterému mají být podávána opioidní analgetika, je zapotřebí použít lékovou formu s okamžitým uvolněním, například pro parenterální podání nebo tablety s okamžitým uvolněním účinné látky. Teprve po dosažení stálé úrovně koncentrace v krvi je možno přejít z prostředků s okamžitým uvolněním opioidní látky na perorální prostředky se zpomaleným uvolněním opioidní látky.

Je proto zřejmé, že by bylo velmi žádoucí mít k dispozici prostředek se zpomaleným uvolněním opioidní analgetické látky, kterým by bylo možno zajistit vhodné farmakokinetické parametry, například vstřebávání a také odpovídající farmakodynamickou odpověď nemocného, to znamená potlačení bolesti tak, aby tutéž lékovou formu bylo možno použít k určení dávky i pro chronickou udržovací léčbu po provedeném určení.

Taková léková forma by odstranila nutnost nejprve zjistit vhodnou dávku při použití lékové formy s okamžitým uvolněním opioidní látky a pak přejít na lékovou formu se zpomaleným uvolněním účinné látky při chronickém podávání. S výhodou by měl farmaceutický prostředek se zpomaleným uvolněním účinné látky zajistit účinek delší než přibližně 12 hodin, tak, aby bylo možno nemocnému podávat takovou lékovou formu pouze jednou denně. S výhodou by měla léková forma nejen potlačit účinně bolest po dobu delší než 12 hodin, avšak mimoto by měla poskytnout farmakokinetický a farmakodynamický profil účinku, který by umožnil určení dávky i chronické léčení nemocného s použitím téže lékové formy se zpomaleným uvolněním účinné látky.

Řada perorálních prostředků s obsahem opioidních analgetických látek, která je v současné době běžně dodávána, musí být podána v intervalech 4 až 6 hodin, existuje jen několik málo prostředků, které je možno podávat jednou za 12 hodin.

Bylo by také zapotřebí vyvinout prostředek s profilem vstřebávání, vhodným pro stanovení dávky pro nemocného u opioidních analgetik a současně také pro udržení analgetického účinku po dobu alespoň 12 hodin. To by odstranilo nutnost nejprve uskutečnit zjištění dávky s použitím lékové formy s okamžitým uvolněním účinné látky pro parenterální, perorální nebo rektální podání a pak přejít na lékovou formu se zpomaleným uvolněním účinné látky.

Morfin, který je považován za prototyp opioidních analgetik již byl zpracován na prostředky, určené pro podávání dvakrát denně (tablety MS Contin^R, Purdue Grederick Company, Kapanol , F. H. Faulding and Company a Oramorph^R SR, dříve nazývaný Roxazol^R SR, Roxane).

Bylo by žádoucí mít k dispozici prostředek s obsahem opioidní látky s prodlouženým trváním analgetického účinku bez většího výskytu nepříznivých účinků. Účinná látka by měla být biologicky dostupná a měla by zajistit účinnou koncentraci účinné látky například v plazmě po perorálním podání po dobu 24 hodin nebo po ještě delší dobu.

Vynález si klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek s obsahem opioidních látek, kterým by bylo možno zajistit prodloužené uvolnění účinné látky, tak, aby bylo možno prostředek podávat pouze jednou denně a současně zajistit delší analgetický účinek než v případě použití prozatím nej výhodnějších prostředků, které je nutno podávat každých 12 hodin. Prostředek by měl umožnit současnou titraci i chronické léčení nemocného.

opioidní analgetické látky v průběhu 24 hodin, je nezbytné zpracovat farmaceutický prostředek tak, aby se z počátku rychle uvolnila větší množství látky a tím bylo rychle dosaženo minimální účinné analgetické koncentrace u nemocných, kteří již v okamžiku podání pociťují zřetelnou

-2CZ 292936 B6 nebo silnou bolest. Pak by mělo být možné tímtéž prostředkem zajistit trvalý účinek po uvedenou dobu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro perorální podání se zpomaleným uvolněním opioidní účinné látky, který obsahuje tramadol nebo jeho sůl a účinné množství nejméně jednoho materiálu pro zpomalené uvolnění této látky ze skupiny farmaceuticky přijatelných akrylových polymerů, materiálů na bázi celulózy a kombinací těchto materiálů k uvolnění opioidní analgetické látky účinnou rychlostí pro dosažení nejméně 24 hodin trvajícího účinku při počátečním vyšším vzestupu koncentrace v plazmě při poločasu vstřebávání 1 až 8 hodin po podání prostředku na lačno.

Prostředky podle vynálezu zajistí v případě podání u člověka rychlý nástup účinku rychlým zvýšením koncentrace opioidní látky v plazmě při poločasu vstřebávání 1,5 až 8 hodin. Ve výhodném provedení je možno zajistit prostředkem podle vynálezu poločas vstřebávání 2 až 4 hodiny.

Při podávání prostředků podle vynálezu nemocným se postupuje tak, že se nemocnému jednou denně podá základní dávka svrchu popsaného prostředku podle vynálezu. Pak se sledují farmakokinetické a farmakodynamické parametry, vyvolané podáním tohoto prostředku u nemocného a stanoví se, zda tyto parametry jsou vhodné pro podávání opakovaných dávek nemocnému. .V případě potřeby se upraví dávka opioidní analgetické látky podáním prostředků pro řízení uvolnění této látky stejného typu, avšak s odlišným obsahem této látky a opět se stanoví farmakodynamické parametry a tato titrace se opakuje tak dlouho, až se u nemocného dosáhne požadovaných parametrů. Pak se pokračuje v podávání této upravené dávky jednou denně.

Pod pojmem „biologická dostupnost“ se pro účely vynálezu rozumí rozsah, v němž je účinné opioidní analgetikum vstřebáváno z lékové formy, obsahující dávku, určenou pro jednotlivé podání.

Pod pojmem „zpomalené uvolnění“ se pro účely vynálezu rozumí uvolnění účinné látky, to znamená opioidní analgetické látky takovou rychlostí, že se koncentrace v krvi, například v plazmě udržuje na léčebné úrovni, avšak pod toxickou koncentrací po dobu 24 hodin nebo po delší dobu.

Pod pojmem „rychlý nástup účinku“ se rozumí pro účely vynálezu, že prostředek podle vynálezu zajistí Tj/2 (abs) nebo-li poločas vstřebávání v rozmezí 1,5 až 8 hodin.

Pojem Ti/2 (abs) je pro účely vynálezu definován jako doba, jíž je zapotřebí pro vstřebání poloviny vstřebatelné dávky opioidní látky až do krevní plazmy. Tato hodnota se vypočítává jako „skutečná“ hodnota, při níž se bere v úvahu již i vylučování, než jako „zjevné“ vstřebávání v průběhu poločasu.

Pod pojmem „stálá úroveň“ se rozumí, že se dosáhne úrovně dané látky, která se pak dalšími dávkami udržuje na téže úrovni, nacházející se na úrovni nebo nad úrovní minimální účinné léčebné dávky, avšak pod minimální toxickou koncentrací této látky v krevní plazmě. V případě opioidních analgetických látek bude minimální účinná léčebná koncentrace zčásti určována potlačením bolesti, které vnímá nemocný. Je zřejmé, že potlačení bolesti je vysoce subjektivní a že se u jednotlivých nemocných mohou vyskytovat v potřebné dávce velké rozdíly.

Pod pojmem „udržovací léčení“ nebo „chronické podávání“ se pro účely vynálezu rozumí podávání účinné látky nemocnému po titraci potřebné dávky po delší dobu.

-3CZ 292936 B6

I při trvalém podávání opioidníčh analgetických látek většina nemocných uvádí měřitelný nebo i významný pocit bolesti. Trvalý přístup k léčení nemocných prostředky s obsahem opioidníčh látek spočívá ve snaze nalézt prostředky, které mají farmakokinetiku nulového řádu a co nejmenší změny v koncentraci účinné látky v průběhu času při opakovaném podávání. Toto uvolnění nulového řádu je spojeno s velmi pomalým vstřebáváním opioidní látky a obvykle s plochou křivkou koncentrace této látky v krevním séru v průběhu času. Tento plochý průběh křivky koncentrace v krevním séru se obvykle považuje za výhodný vzhledem k tomu, že při jeho průběhu je dosaženo trvalé hladiny s trvalým účinkem, avšak běžné vedlejší účinky opioidníčh látek jsou sníženy na minimum. Avšak při tomto dávkování opioidníčh látek bylo zjištěno, že nemocní často cítí již značnou bolest při podávání další perorální dávky opioidní látky.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že rychlejšího a vyššího analgetického účinkuje možno dosáhnout při podávání perorálních prostředků s obsahem opioidníčh látek, u nichž nedochází ke vzniku ploché křivky koncentrace v krevním séru, avšak u nichž naopak dochází k rychlejšímu uvolnění účinné látky po podání, takže je rychleji dosaženo minimální účinné analgetické koncentrace u mnoha nemocných, kteří v této době již cítí bolest. Takové prostředky je pak možno jen podávat pouze jednou za 24 hodiny. Bylo již totiž prokázáno, že pro řadu nemocných, kteří již cítí při dalším podání jednotlivé dávky bolest, bude farmaceutický prostředek tohoto typu znamenat podstatnou výhodu. Překvapující a neočekávaná je také skutečnost, že přesto že je prostředkem tohoto typu dosaženo rychlejšího a vyššího analgetického účinku, nedochází k významně vyššímu výskytu vedlejších účinků, jak bylo nutno očekávat při dosažení vyšších koncentrací účinné látky v krevní plazmě.

Stanovení účinné analgetické koncentrace opioidníčh látek, například morfinu v krevní plazmě je velmi složité. Existuje obecně „minimální účinná analgetická koncentrace“, MEAC, v krevní plazmě pod níž u určité opioidní látky nemůže dojít k analgetickému účinku. Vyšší hladiny účinné látky v plazmě jsou obecně spojeny s větším potlačením bolestivých pocitů. Existuje období lag nebo období hystereze mezi dobou, v níž je dosaženo vysoké hladiny opioidní látky v plazmě a dobou vrcholného účinku. Tyto předpoklady obecně platí pro potlačení bolesti všemi opioidními analgetickými látkami.

Prostředky pro zpomalené uvolnění účinné látky podle vynálezu, určené pro podání jednou denně mohou být charakterizovány tím, že po jejich podání zpočátku dochází k lychlému vzestupu koncentrace účinné látky v plazmě při poločase vstřebávání 1 až 8 hodin při podání na lačno. V některých provedeních je možno dosáhnout poločasu vstřebávání 1 až 6 hodin, zvláště výhodný je poločas vstřebávání 1 až 3 hodiny.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou tedy být charakterizovány velmi krátkým časovým úsekem, který uplyne od podání farmaceutického prostředku pro dosažení nejvyšší koncentrace účinné látky v plazmě (W)· Tato hodnota se může pro prostředky podle vynálezu pohybovat v rozmezí 2 až 10 hodin. V některých výhodných provedení se může hodnota t,^ u prostředků podle vynálezu pohybovat v rozmezí 4 až 9 hodin.

Při podávání perorálního prostředku se zpomaleným uvolněním opioidníčh látek jednou za 24 hodin je možno pozorovat vyšší stupně intenzity některých farmakodynamických projevů těchto látek v průběhu vzestupu křivky koncentrace těchto látek v krevní plazmě, například v průběhu 4 až 8 hodin po perorálním podání. Jde například o sedativní účinek, dýchací frekvenci, průměr zornic a/nebo o výsledky některých odpovědí v dotaznících, týkajících se účinků těchto prostředků, tak jak bude dále uvedeno. Jinak je u dalších ukazatelů, zejména u analgetického účinku a u celkového rozdílu v potlačení bolestivých pocitů SPID i u celkové úlevy TOTPAR dosaženo při podávání prostředků podle vynálezu zlepšených hodnot ve srovnání se známými prostředky a současně v řadě případů je také možno pozorovat nižší výskyt nepříznivých vedlejších účinků, z nichž nejběžnější jsou spavost, nauzea a zaujatost.

Opioidní analgetickou látku tramadol je možno podávat ve volné formě nebo ve formě soli.

-4CZ 292936 B6

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obvykle vedou k dosažení a udržení léčebně účinné hladiny účinných látek v podstatě bez podstatného zvýšení intenzity a/nebo stupně současně se vyskytujících vedlejších účinků, jako jsou nauzea, zvracení nebo obluzení, takové účinky jsou často spojeny s vysokou koncentrací opioidních analgetických látek v krevním oběhu. Je také důvod předpokládat, že při použití lékových forem podle vynálezu bude sníženo riziko návyku. Mimoto při použití farmaceutických prostředků podle vynálezu dochází k uvolnění opioidní látky rychlostí, která je nezávislá na pH například v rozmezí 1,6 až 7,2. To znamená, že po perorálním podání nemůže v důsledku pH dojít k nepředpokládaným změnám velikosti skutečně uvolněného množství účinné látky.

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu jsou opioidní analgetické látky zpracovány tak, že je dosaženo prodlouženého účinku a prostředek je možno podávat pouze jednou denně. Je překvapující, že podávání těchto prostředků v denní dávce, srovnatelné s dávkou při podání běžných prostředků s okamžitým uvolněním účinné látky je spojeno s nižším výskytem a menší závažností nežádoucích vedlejších účinků, mimoto je tyto prostředky možno podávat v poněkud nižší celkové denní dávce než běžné prostředky při stejně účinném potlačení bolesti.

Materiál, který je v prostředcích podle vynálezu použit pro zpomalené uvolnění účinné látky, může být některý ze známých materiálů, jako jsou akrylové polymery, alkylcelulóza, šelak, zein, hydrogenované rostlinné oleje, hydrogenovaný ricinový olej a směsi těchto látek.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může mít formu mikrokuliček, malých tablet, sferoidních útvarů, kuliček iontoměničové pryskyřice a jakýchkoliv dalších systémů, tvořených velkým počtem částic tak, aby bylo dosaženo zpomaleného uvolnění účinné látky. Kuličky, granuláty, sferoidní útvary, malé pelety a podobně, připravené podle vynálezu mohou být uloženy do kapsle nebo mohou vytvářet jakoukoliv jinou vhodnou lékovou formu.

V případě, že běží o malé kuličky, mohou mít kuličky z inertního materiálu průměr 2,0 až 0,3, ve výhodných provedeních 0,8 až 1,0 mm.

V dalších možných provedeních farmaceutického prostředku podle vynálezu je možno využít pro uvolnění účinné látky matrice, vytvořené z většího počtu částic. Vhodnými materiály pro tvorbu takové matrice jsou

a) hydrofilní polymery, například pryže, ethery celulózy, akrylové pryskyřice a materiály, odvozené od bílkovin. Z těchto polymerů jsou výhodné ethery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulóza a karboxyalkylcelulóza. Prostředek pro perorální podání může obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofílního nebo hydrofobního polymeru,

b) poživatelné uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, s výhodou 12 až 40 atomech uhlíku, substituované nebo nesubstituované, mastné kyseliny, mastné alkoholy a jejich glycerylestery, minerální a rostlinné oleje a vosky. Výhodné jsou uhlovodíky s teplotou tání 25 až 90 °C. Z nich jsou výhodné zejména alifatické alkoholy. Prostředek podle vynálezu může obsahovat až 60 % hmotnostních této látky,

c) polyalkylenglykoly, které mohou být obsaženy v prostředku podle vynálezu až do 60 % hmotnostních.

Vhodná matrice může například obsahovat nejméně jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, nejméně jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popřípadě ještě nejméně jeden polyalkylenglykol. Z těchto složek se jako hydroxyalkylcelulóza s výhodou užije sloučenina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Množství této látky v lékové formě podle vynálezu bude určováno zejména požadovanou rychlostí uvolnění opioidní

-5CZ 292936 B6 účinné látky. Jako alifatický alkohol je možno použít například lauiylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve výhodných provedeních je jako alkoholu možno použít cetylalkohol nebo cetostearylalkohol. Množství alifatického alkoholu v lékové formě bude určováno, stejně jako v případě ostatních složek, požadovanou rychlostí uvolnění opioidní látky. Toto množství bude rovněž závislé na tom, zdaje současně použit polyalkylenglykol nebo nikoliv. V případě, že se polyalkylenglykol nepoužije, obsahuje léková forma podle vynálezu pro perorální podání s výhodou 20 až 50 % hmotnostních nejméně jednoho alifatického alkoholu. V případě, že se polyalkylenglykol v lékové formě použije, pak tvoří množství směsi nejméně jednoho alifatického alkoholu a nejméně jednoho polyalkylenglykolu s výhodou 20 až 50% hmotnostních celkové hmotnosti lékové formy.

V jednom z možných provedení je stanoven poměr hydroxyalkylcelulózy nebo akrylové pryskyřice k alifatickému alkoholu, popřípadě ve směsi s polyalkylenglykolem na základě rychlosti uvolnění opioidní látky z lékové formy. Výhodný je poměr hydroxalkylcelulózy ke směsi alifatického alkoholu a polyalkylenglykolu v rozmezí 1 : 2 až 1 : 4, přičemž zvláště výhodné rozmezí uvedeného poměřuje 1 : 3 až 1 : 4.

Jako nejméně jeden polyalkylenglykol je možno použít například polypropylenglykol nebo s výhodou polyethylenglykol. Střední číselná molekulová hmotnost takového polyalkylenglykolu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1000 až 15 000 a zvláště v rozmezí 1500 až 12 000.

Další vhodná matrice pro zpomalené uvolnění účinné látky může obsahovat alkylcelulózu, zvláště ethylcelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popřípadě ještě polyalkylenglykol.

Kromě svrchu uvedených složek může matrice obsahovat ještě další materiály, jako ředidla, kluzné látky, pojivá, granulační činidla, barviva, látky pro úpravu chuti a další běžné přísady.

Matrice pro zpomalené uvolnění účinné látky je možno připravit například tak, že se

a) vytvoří granulát, obsahující nejméně jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a opioidní látku nebo její sůl,

b) hydroxyalkylcelulóza v granulátu se smísí s nejméně jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku, načež se

c) popřípadě granulát slisuje a upraví na žádaný tvar.

Granulát se s výhodou vytvoří granulací směsi hydroxyalkylcelulózy a opioidní látky za vlhka s vodou. Množství vody tvoří 1,5 až 5-násobek, zvláště 1,75 až 3,5-násobek suché hmotnosti opioidní látky.

V dalším možném provedení je možno použít společně s účinnou látkou sferonizační činidlo k získání sferoidů. Výhodná je mikrokrystalická celulóza, v případě sulfátu morfinu je možno použít také hydratovanou laktózu. Vhodnou mikrokrystalickou celulózou je například materiál, běžně dodávaný pod obchodním názvem Avicel PH 101 (FMC Corporation). V těchto provedeních mohou sferoidní útvaiy kromě účinné látky a sferonizačního činidla obsahovat ještě pojivo. Užije se běžné pojivo, známé v oboru, například ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou. Vhodnou látkou je zejména ve vodě rozpustná hydroxycelulóza, jako hydroxypropylcelulóza. Mimoto mohou sferoidní částice ještě obsahovat ve vodě nerozpustný polymer, zvláště polymer nebo kopolymer kyseliny akrylové, jako kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakryláty nebo ethylcelulózy. V tomto případě bude povlak obecně obsahovat ve vodě nerozpustný materiál, jako a) vosk jako takový nebo ve směsi s alifatickým alkoholem, nebo b) šelak nebo zem.

-6CZ 292936 B6

Substráty podle vynálezu je možno připravit také odlitím substrátu z taveniny. V tomto případě se opioidní látka jemně promísí s částicovým pojivém, přidají se další případné inertní složky a pak se směs zpracuje na pelety, například mechanickým zpracováním směsi v mísícím zařízení za vysokého střihového namáhání, čímž se získají pelety, granulát nebo kuličky. Pak se tyto útvary mohou protlačit sítem k získání částic požadované velikosti. Pojivo se s výhodou užije v částicové formě a užije se pojivo, které má teplotu tání vyšší než 40 °C. Vhodným pojivém může být například hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenované rostlinné oleje, jiné hydrogenované tuky, alifatické alkoholy, estery alifatických kyselin, glyceridy těchto kyselin a podobně.

Ve výhodných provedeních vynálezu je účinné množství opioidní látky pro okamžité uvolnění obsaženo v lékové formě se zpomaleným uvolněním pro podávání jednou za 24 hodin. Forma, určená pro okamžité uvolnění opioidní látky se užije v množství, které účinně zkrátí dobu do dosažení maximální koncentrace opioidní látky v prvním oběhu, například v plazmě. V těchto provedeních je možno množství opioidní látky, určené pro okamžité uvolnění uložit do povlaku na substrátu podle vynálezu. Například v případě, že zpomalení uvolnění opioidní látky z lékové formy je řízeno povlakem, je možno množství, určené pro okamžité uvolnění uložit ještě jako homí vrstvu na tento povrch. Na druhé straně v případě, že ke zpomalenému uvolnění účinné látky dochází uložením této látky do matrice pro zpomalené uvolnění, je možno množství látky, určené pro okamžité uvolnění, uložit jako povlak na tuto matrici. V případě, že je větší počet substrátů s opioidní látkou, například pelet, kuliček a podobně uloženo do kapsle z tvrdé želatiny pro zpomalené uvolnění účinné látky, je možno podíl, opioidní látky, určený pro okamžité uvolnění této účinné látky uložit přímo do stěny želatinové kapsle ve formě prášku nebo granulátu. Je také možno postupovat tak, že se celá želatinová kapsle opatří povlakem s obsahem opioidní látky, určené pro okamžité uvolnění. Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě další způsoby, jimiž je možno začlenit podíl opioidní látky, určený pro okamžité uvolnění, do lékové formy. Bylo prokázáno, že po začlenění tohoto podílu opioidní látky pro okamžité uvolnění do lékové formy podle vynálezu dochází k tomu, že nemocný v podstatě neuvádí okamžiky příliš vysoké intenzity bolesti.

Lékovou formu je tedy možno připravit v souladu se svrchu uvedenými postupy nebo jakýmikoliv jinými postupy, které jsou v oboru známy a běžně prováděny.

Kromě svrchu uvedených postupů je možno prostředek podle vynálezu se zpomaleným uvolněním opioidní látky vyrobit také ve formě tablet. V tomto případě může tableta kromě opioidní látky a materiálu, použitého pro řízené uvolnění této látky obsahovat příslušná množství dalších materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, granulační látky, barviva a látky pro úpravu chuti, tak, jak se běžně používají při výrobě lékových forem ve farmaceutickém průmyslu v množství až do 50 % hmotnostních veškerého materiálu. Specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek, použitelných pro výrobu lékových forem, určených pro perorální podávání je možno nalézt v publikaci Handbook of Pharmaceuticyl Excipients, Američan Pharmaceuticyl Association, 1986. Postupy a možná složení pevných lékových forem pro perorální podání byly popsány v publikaci Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, ed. Lieberman, Lachman a Schwartz, 2. vydání, vydav. Marcel Dekker, lne. Různé postupy a různá možná složení tablet, lisovaných i odlévaných, kapslí z tvrdé i měkké želatiny a pilulek jsou popsány také v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, ed. Arthur Osol, 1553 - 1593, 1980.

Aby bylo možno uskutečnit titraci, to znamená určení vhodné dávky opioidních látek ve formě farmaceutického prostředku podle vynálezu u jednotlivých nemocných, je zapotřebí odebrat v průběhu podávání řadu vzorků krve. Tyto vzorky se pak analyzují ke stanovení koncentrace jakéhokoliv účinného metabolismu těchto látek. Získané hodnoty je pak možno využít ke stanovení dalších farmakokinetických parametrů. Stanovení, zda byla nemocnému podána vhodná dávka, pokud jde o framakodynamický účinek této dávky je možno uskutečnit na základě předem stanovené účinné koncentrace v krvi, na základě sdělení nemocného o potlačení bolestí,

-7CZ 292936 B6 na základě vzniklých vedlejších účinků apod. Pak je možno v případě potřeby dávku zvýšit nebo snížit.

Vhodná dávka lékové formy podle vynálezu se pak podává trvale k udržení příslušné farmako5 dynamické odpovědi na tuto lékovou formu se zpomaleným uvolněním účinné látky. S výhodou se dosahuje farmakodynamické odpovědi po jediném podání v trvání 12 až 24 hodin, zvláště po dobu 24 hodin nebo delší.

Léková forma podle vynálezu s řízeným uvolněním účinné látky se pak trvale podává tak, aby 10 byl trvale udržen požadovaný farmakodynamický účinek této formy.

V případě potřeby se uvedené stupně stanovení opakují tak dlouho, až se zjistí nej vhodnější dávka, kterou je možno zajistit požadovaný účinek při trvalém podávání.

Svrchu uvedeným způsobem je tedy nutno uskutečnit titraci farmaceutického prostředku podle vynálezu u jednotlivých nemocných. Udržovací léčení je pak možno uskutečnit při použití lékové formy, užité pro určení vhodné dávky.

Následující příklad je uveden jako referenční příklad k ilustraci principů, na nichž je vynález 20 založen, i když se tento příklad týká jiné účinné látky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kuličky matrice

Matrice ve formě kuliček s obsahem morfinsulfátu byla vyrobena při použití techniky Glatt Rotor Processor. Jde o ukládání vrstev prášku postupně. Složení matrice s vysokým obsahem účinné látky je uvedeno v následující tabulce 1.

Tabulka 1

Složka	mg/jednotka	%
Práškový morfinsulfát	60,0	46,0
Laktóza	12,0	9,2
Eudragit RS 30D	29,10	22,4
Polyvinylpyrrolidon C-30	5,80	4,5
Cukrové kuličky	16,80	12,9
Opadry	6,50	5,0
Čištěná voda	podle potřeby	—
Celkem	130,20	100

Složkou matrice je ethylcelulózový polymer, Aquacoat ECD 30. Na tuto vrstvu byla uložena ochranná vrstva hydroxypropylmethylcelulózy.

Kuličky matrice byly připraveny následujícím způsobem. Prostředek Aquacoat ECD 30 byl změkčen tributylcitrátem v průběhu přibližně 30 minut. Morfinsulfát ve formě prášku a laktóza byly míšeny přibližně 5 minut v Hobartově mísícím zařízení. Cukrové kuličky byly uloženy do rotoru Glatt, který byl opatřen přidávacím zařízením pro práškové materiály s tiyskou o průměru 45 1,2 mm. Do přidávacího zařízení byla přesně dávkovaná směs morfinsulfátu a laktózy. Tato směs byla uložena na cukrové kuličky při použití disperze hydrofobního polymeru (Aquacoat ECD 30,

-8CZ 292936 B6 změkčený tributylcitrátem) jakó pojivá. Po ukončení tohoto procesu byl nanesen ochranný povlak jako disperze Opadry. Pak byly kuličky vytvrzeny sušením 1 den v sušicí peci při teplotě 60 °C.

Vytvrzené kuličky byly plněny do želatinových kapslí v dávce 60 mg morfínsulfátu na 1 kapsli.

Kapsle byly podrobeny zkoušce na rozpouštění, která byla uskutečněna s použitím US zařízení Π (zařízení s lopatkami). Kapsle byly uloženy do 700 ml napodobené žaludeční šťávy bez enzymů na první hodinu při 100 otáčkách za minutu při teplotě 37 °C a pak byly uloženy do 900 ml napodobené střevní šťávy bez enzymů. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Čas	% rozpuštěného morfínsulfátu
1 hodina	32,4
2 hodiny	44,8
4 hodiny	59,6
8 hodin	76,6
12 hodin	88,0
18 hodin	97,6
24 hodin	102,2

Klinické vyhodnocení

Do zkříženého pokusu s náhodným zařazením osob byly zařazeny normální zdravé osoby, aby bylo možno stanovit vliv potravy na farmakokinetiku a farmakodynamiku jediné dávky svrchu uvedeného prostředku na lačno nebo po požití potravy. Vzorky plazmy byly analyzovány na koncentraci morfmu. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.

Tabulka 3

	Farmako	únětické parametry pro dávku 60 mg
Prostředek	AUC (ng/ml. h)	Cmax (ng/ml)	Tmax (h)
na lačno	154	14,3	1,8
pojidle	154	12,7	2,8

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro perorální podání se zpomaleným uvolněním opioidní účinné látky, vyznačující se tím, že obsahuje tramadol nebo jeho sůl a účinné množství nejméně jednoho materiálu pro zpomalené uvolnění této látky ze skupiny farmaceuticky přijatelných akrylových polymerů, materiálů na bázi celulózy a kombinací těchto materiálů k uvolnění opioidní analgetické látky účinnou rychlostí pro dosažení nejméně 24 hodin trvajícího účinku při počátečním vyšším vzestupu koncentrace v plazmě při poločasu vstřebávání 1 až 8 hodin po podání prostředku na lačno.

Claims

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při zpomaleném uvolnění dosahuje poločasu vstřebávání 1 až 6 hodin.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že při zpomaleném uvolnění dosahuje poločasu vstřebávání 1 až 3 hodiny.

-9CZ 292936 B6

4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se dosahuje nejvyšší koncentrace účinné látky v plazmě 2 až 10 hodin po podání.

5. Farmaceutický prostředek podle nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje větší počet substrátů s obsahem opioidní látky, přičemž tyto substráty mají průměr částic 0,1 až 3 mm.

6. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až5, vyznačující se tím, že jako retardující materiál obsahuje akiylovou pryskyřici.

7. Farmaceutický prostředek podle nároků laž5, vyznačující se tím, že jako retardující materiál obsahuje alkylcelulózu, s výhodou ethylcelulózu.

8. Farmaceutický prostředek podle nároků laž 5, vyznačující se tím, že substituované nebo nesubstituované poživatelné uhlovodíky, tvořící součást retardujícího materiálu se volí ze skupiny mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylesteiy mastných kyselin, minerální oleje, rostlinné oleje, vosky a směsi těchto látek.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku8, vyznačující se tím, že se mastný alkohol volí ze skupiny lauiylalkohol, myristylalkohol a stearylalkohol.

10. Farmaceutický prostředek podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se retardující materiál volí ze skupiny akrylové polymery, šelak, zein, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej a směsi těchto látek.

11. Farmaceutický prostředek podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že obsahuje část dávky opioidní látky ve formě, upravené pro okamžité uvolnění tak, že matrice pro řízené uvolňování je opatřena povlakem části dávky opioidní látky.

12. Farmaceutický prostředek podle nároků laž5, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.