PT1023896E

PT1023896E - Formulações de opióides para o tratamento da dor

Info

Publication number: PT1023896E
Application number: PT00107670T
Authority: PT
Inventors: Paul Goldenheim; Richard Sackler; Robert Kaiko
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 2007-03-30
Also published as: ATE327739T1; IL111742A0; US20070237832A1; AU1331395A; AU693134B2; JP4767772B2; DE69434752T2; FI955782L; HK1029927A1; PL312587A1; ES2170136T5; DE69434911T2; JP4425093B2; KR100201767B1; US5672360A; ES2279742T3; NO315147B1; US5478577A; WO1995014460A1; JP2002371015A

Description

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DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÕES DE OPIÓIDES PARA O TRATAMENTO DA DOR" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a formulações farmacêuticas biodisponíveis de libertação controlada de fármacos analgésicos, em particular analgésicos opióides, que proporcionam o prolongamento do efeito quando administradas por via oral.

Todas as preparações de libertação controlada têm por objectivo proporcionar maiores períodos de resposta farmacológica após a administração do fármaco do que os habitualmente experimentados após a administração de formas de dosagem de libertação rápida. Tais períodos de resposta maiores proporcionam muitos benefícios terapêuticos inerentes que não se alcançam com as preparações correspondentes de libertação imediata de acção curta. Isto é especialmente verdadeiro no tratamento de doentes cancerosos ou de outros doentes com necessidade de tratamento para o alívio de dor moderada a grave, em que se têm de manter os níveis no sangue de um medicamento analgésico opióide em um nível eficaz sob o ponto de vista terapêutico para proporcionarem alívio da dor. A menos que se administre cuidadosamente uma terapia convencionai com um fármaco de acção rápida a intervalos frequentes para manter os níveis sanguíneos eficazes do fármaco no "steady-state" (estado estacionário), ocorrem "picos" e "vales" na concentração sanguínea do fármaco activo devido à rápida absorção, à excreção sistémica do composto e durante a desactivação metabólica, originando desse modo problemas especiais na manutenção da eficácia analgésica. Λ ζ

As informações da técnica anterior relativas à preparação e à utilização de composições que proporcionam a libertação controlada de um composto activo a partir de um veículo referem-se de um modo essencial à libertação da substância activa no fluido fisiológico do tracto alimentar. No entanto, reconhece-se de uma maneira geral que a mera presença de uma substância activa nos fluidos gastrintestinais não assegura, por si só, biodisponibilidade. A fim de ser absorvida, a substância terapêutica activa deve encontrar-se em solução. 0 tempo de dissolução necessário para uma determinada acção de uma substância activa a partir de uma forma de dosagem unitária determina-se sob a forma de potência da quantidade da substância terapêutica activa libertada a partir de uma forma de dosagem unitária durante uma base de tempo especificada por um método de ensaio conduzido sob condições padronizadas. Os fluidos fisiológicos do tracto gastrintestinal são os meios destinados à determinação do tempo de dissolução. 0 presente estado da arte reconhece muitas técnicas de ensaio satisfatórias para avaliar o tempo de dissolução das composições farmacêuticas, encontrando-se essas técnicas de ensaio descritas em compêndios oficiais muito difundidas. 0 princípio fundamental que guia a utilização de analgésicos opióides no controlo da dor crónica consiste na individualização das dosagens para satisfazer as diferentes e variáveis exigências opióides entre os doentes e para cada doente individualmente. As autoridades responsáveis pelo controlo da dor salientam a importância da titulação. A titulação da dose apropriada para um determinado doente é necessária devida às enormes diferenças inter-individuais das respostas de diferentes doentes a determinadas doses de

J opióides. Embora uma profusão de factores seja responsável por enormes diferenças inter-individuais na resposta a analgésicos opióides, um importante factor é a causa da enorme variação inter-individual no metabolismo e farmacocinética.

Os opióides que se titulam mais eficazmente são os que possuem semividas de eliminação relativamente curtas situando-se entre 3 a 5 horas (por exemplo, morfina, hidromorfona, oxicodona) em comparação com os analgésicos de semivida longa (12 a 72 horas) e de semivida mais variável (por exemplo, metadona, levorfanol). Os fármacos com uma semivida mais curta aproximam-se das concentrações em "steâdy-state" (estado estacionário) em aproximadamente um dia em vez de em vários dias a uma semana ou mais. Apenas no "steady-state" se pode esperar que o equilíbrio entre a eficácia e os efeitos secundários persista para uma determinada administração de dosagens. A certeza que o doente se encontra em "steady-state" iminente um dia ou mais após o início da dosagem permite uma avaliação muito mais rápida de que dosagem é a apropriada para aquele indivíduo. como uma

Anteríormente, desenvolveram-se na arte formas de dosagem que se podem administrar por via oral uma vez por dia e se encontram disponíveis no comércio. Presentemente, no entanto, não existem quaisquer preparações analgésicas de opióides de 24 horas de libertação controlada disponíveis no comércio; no entanto, a experiência com as preparações de 12 horas de libertação controlada conduziram ao entendimento geral na comunidade médica que para titular um doente que se destina a receber a terapia analgésica de opióides é necessária a utilização de uma forma de dosagem analgésica de opióides de libertação imediata, como uma formulação 4 parentérica, uma solução ou um comprimido de libertação imediata, ou similar. Apenas quando se atinge um nível de "steady-state" apropriado no doente mediante a utilização de preparações de opióides de libertação imediata será possível mudar um doente para uma formulação opióide orai de libertação controlada.

Consequentemente resulta que é muito desejável para os clínicos disporem de uma preparação analgésica de opióides de libertação controlada que proporcione parâmetros farmacocinéticos apropriados (por exemplo, o perfil de absorção) e uma resposta farmacodinâmica adicional no doente (por exemplo, alívio da dor) de tal modo que a mesma forma de dosagem se possa utilizar tanto para titular um doente que recebe terapia analgésica opióide como na terapia de manutenção crónica após a titulação do doente. Isso elimina a necessidade de titular primeiro o doente a partir de uma forma de dosagem opióide de libertação imediata antes de mudar o doente para uma forma de dosagem de libertação controlada para terapia crónica como descrita anteriormente. As preparações de libertação controlada proporcionarão uma duração do efeito que persiste durante pelo menos 24 horas de tal modo que um fármaco se pode administrar a um doente apenas uma vez por dia. A forma de dosagem de libertação controlada proporcionará não somente alívio eficaz da dor com uma duração superior a cerca de 24 horas, mas também adicionalmente um perfil farmacocinétíco e farmacodínâmico que permitirá que um paciente que está a receber terapia analgésica opióide seja titulado e tratado constantemente com a mesma forma de dosagem de libertação controlada.

Muitas das formulações analgésicas orais de opióides que se encontram presentemente disponíveis no mercado podem 5 administrar-se diariamente em cada quatro a seis horas; poucos seleccionados são expostos sistematicamente a uma dosagem menos frequente de 12 horas.

Existe também a necessidade de desenvolver uma formulação terapêutica que proporcione um perfil de absorção que seja apropriado quer para a titulação de um doente que se encontra a receber uma terapia analgésica opióide quer para proporcionar igualmente uma libertação controlada de um analgésico opióide suficiente para proporcionar analgesia durante pelo menos aproximadamente 24 horas de duração. Isso poderá eliminar a necessidade de titular primeiro o doente com formas de dosagem de libertação imediata (por exemplo parentérica, oral, rectal) de um analgésico opióide e de mudar então o doente para uma forma de libertação controlada do analgésico opióide. A morfina, que se considera ser o analgésico opióide prototípico, tem sido incorporada em formulações de libertação controlada para administrar duas vezes por dia (isto é, MS Contin comprimidos, comercializados por Purdue Frederick Company; e Kapanol , especialidade comercializada por F. H. Faulding and Company; e Oramorph® SR, especialidade inicialmente designada por Roxanol SR, comercializada por Roxane). Faz-se igualmente referência à Patente de invenção europeia EP-A-0377518.

Uma formulação de opióides para administração por via oral que proporcione uma duração prolongada de analgesia sem elevada incidência de efeitos adversos será extremamente desejável. Uma tal formulação de libertação controlada para administração por via oral de um analgésico opióide deverá ser biodisponível e proporcionar níveis sanguíneos eficazes 6 do fármaco no "sieady-state" (por exemplo, níveis plasmáticos) quando administrada por via oral de tal modo que se obtenha uma duração da eficácia analgésica durante aproximadamente 24 horas ou mais.

OBJECTIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Constitui, por consequência, um objectivo da presente invenção proporcionar um método para o tratamento de doentes com dor moderada a grave com uma forma de dosagem farmacêutica administrada por via oral de um analgésico opióide que seja apropriada para administrar uma vez por dia.

Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um método para o tratamento de doentes com uma formulação analgésica opióide para administração uma vez por dia que proporcione uma eficácia analgésica superior à que se obtém com as terapias analgésicas preferidas ql2h (a cada 12 horas da expressão latina "quaque hora")

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem analgésica de um opióide que proporcione uma libertação controlada do opióide e seja igualmente susceptível de utilização na titulação de um doente submetido a terapia analgésica opióide.

De acordo com os objectívos anteriores e outros, a presente invenção refere-se, em parte, à investigação surpreendente que para proporcionar uma forma de dosagem de 24 horas de um analgésico opióide, é crucial desenvolver uma formulação de libertação controlada da dor com uma preparação analgésica que proporcione uma libertação inicialmente rápida do opióide de modo que se alcance rapidamente a concentração 7 analgésica mínima eficaz em muitos doentes que apresentam, dor mensurável se não significativa no momento da dosagem. Devido ao perfil de libertação único da forma de dosagem de acordo com a presente invenção, é possível utilizar uma única forma de dosagem de acordo com a mesma invenção para titular um doente submetido a terapia analgésica opióide enquanto se proporciona a libertação controlada do analgésico opióide de formulações opióides de libertação controlada para dosagem oral uma vez por dia que compreendem um analgésico opióide e uma quantidade eficaz de pelo menos um componente retardante para induzir a libertação do analgésico opióide em uma percentagem eficaz de modo a proporcionar um efeito analgésico após a administração por via oral a um doente humano durante pelo menos aproximadamente 24 horas. A presente invenção diz respeito a uma formulação de libertação controlada para administração por via oral que compreende um grande número de substratos que formam uma dose unitária de um analgésico opióide que é o tramadol ou um seu sal, compreendendo cada um dos referidos substratos uma esfera inerte coberta com uma camada de tramadol ou um seu sal e revestida com uma camada de libertação controlada que compreende um material retardante de tal modo que a referida dose unitária proporcione o efeito analgésico durante pelo menos 24 horas do referido analgésico opióide, contribuindo a citada formulação para a taxa de crescimento da concentração plasmática do citado opióide e incluindo-se nessa formulação uma quantidade eficaz do citado opióide sob a forma de libertação imediata.

As formulações de acordo com a presente invenção, quando administradas em humanos, proporcionam uma taxa de crescimento inicíalmente rápida da concentração plasmática do 8 opióide caracterízada por proporcionar uma semivida de absorção compreendida entre 1,5 e aproximadamente 8 horas. De acordo com as formas de realização preferidas, as formulações de libertação controlada para administração por via oral uma vez por dia de acordo com a presente invenção proporcionam uma semivida de absorção compreendida entre 2 e aproximadamente 4 horas. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a titulação de doentes humanos com uma formulação de opióides de libertação controlada para a administração por via oral. A primeira fase desse método compreende a administração a um doente humano com base na administração uma vez por dia de uma dose unitária das formulações de opióides de libertação controlada para administração por via oral uma vez por dia de acordo com a presente invenção descritas anteriormente e nos parágrafos que se seguem. Seguidamente, o método inclui uma fase ulterior de monitorização dos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos eliciados pela citada formulação no citado doente humano e de avaliação quanto ao facto dos referidos parâmetros farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos serem apropriados para tratar o referido doente em uma base repetida. Se verificar-se que os referidos parâmetros farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos não são satisfatórios titula-se o doente mediante ajustamento da dose do referido analgésico opióide administrado ao doente através da dispensa de uma dose unitária da referida formulação analgésica opióide de libertação controlada que contém uma quantidade diferente do analgésico opióide ou mantendo a dose do referido analgésico opióide presente na dose unitária em uma quantidade previamente administrada se não se considerarem apropriados os referidos parâmetros farmacocinéticos e/ou 9 f armacodinâinicos. Prossegue-se a titulação mediante ajustamento ulterior da dose do analgésico opióide até se alcançarem no doente os parâmetros farmacocínéticos/farmaco-dinâmicos apropriados do "steady-state”. Seguidamente, prossegue-se a administração da dose do analgésico opióide presente na formulação de libertação controlada para administração por via oral na base de uma vez por dia até terminar o tratamento.

Tendo em vista os objectivos da presente invenção o termo "biodisponibilidade" define-se como o grau de difusão do fármaco (por exemplo, um analgésico opióide) a partir das formas de dosagem unitária.

Tendo em vista os objectivos da presente invenção a expressão "libertação controlada" define-se como a libertação do fármaco (por exemplo, um analgésico opióide) a uma velocidade tal que os níveis sanguíneos (por exemplo, plasmátícos) se mantêm dentro dos limites terapêuticos mas inferiores aos níveis tóxicos durante um período de tempo de aproximadamente 24 horas ou maior.

Tendo em vista os objectivos da presente invenção a frase "rápida taxa de crescimento" relativamente à concentração plasmática do opióide define-se como significando que a formulação proporciona uma T1/2 (abs), ou semivida de absorção, compreendida entre aproximadamente 1,5 horas e aproximadamente 8 horas.

Tendo em vista os objectivos da presente invenção o termo Ti/2 (abs) define-se como a quantidade de tempo necessária para que metade da dose susceptível de ser absorvida seja transferida para o plasma. Esse valor calcula- 10 -se como um valor "verdadeiro" (o qual deverá ter em consideração o efeito dos processos de eliminação), em vez de uma semivida de absorção "aparente". A expressão "steady-state" ("estado estacionário") significa que para um determinado fármaco se alcançou um nível plasmático e que o mesmo se mantém com doses subsequentes do fármaco em uma concentração igual ou superior ao nivel terapêutico eficaz mínimo e inferior ao nível plasmático tóxico mínimo do citado fármaco. Para os analgésicos opióides, o nível terapêutico eficaz mínimo determinar-se-á parcialmente pelo grau de libertação da dor conseguido em um determinado doente. Os peritos na arte médica compreenderão perfeitamente que a apreciação da dor é altamente subjectiva e que entre os doentes podem ocorrer grandes variações individuais.

Tendo em vista os objectívos da presente invenção as expressões "terapia de manutenção" e "terapia crónica" definem-se como uma terapia com fármacos administrada a um doente após se titular o doente com um analgésico opióide até um "steady state" tal como se definiu anteriormente.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

Os desenhos seguintes são exemplificativos dos exemplos de referência. A figura 1 é uma representação gráfica da curva de sedação média versus o tempo do Exemplo 1 (em jejum); A figura 2 é uma representação gráfica da curva de sedação média versus o tempo do Exemplo 2 (em jejum); 11 A figura 3 é uma representação gráfica da curva de frequência respiratória média versus o tempo do Exemplo 1 (em jejum); A figura 4 é uma representação gráfica da curva de frequência respiratória média versus o tempo do Exemplo 2 (em jejum); A figura 5 é uma representação gráfica da curva de dimensão média da pupila versus o tempo do : Exemplo 1 (em jejum); A figura 6 é uma representação gráfica da curva de dimensão média da pupi) La versus o tempo do ( Exemplo 2 (em jejum); A figura 7 é uma representação gráfica da curva do inquérito aos doentes intervenientes versus o tempo do Exemplo 1 (em jejum); A figura 8 é uma representação gráfica da curva do inquérito aos doentes intervenientes versus o tempo do Exemplo 2 (em jejum); A figura 9 é uma representação gráfica do perfil de concentração plasmática média da morfina versus o tempo obtido no Exemplo Comparativo (MS Contin 30 mg) (em jejum) quando comparado com as cápsulas do Exemplo 1 (alimentado e em jejum) e do Exemplo 2 (em jejum); A figura 10 é uma representação gráfica do perfil de concentração plasmática média da morfina versus o tempo obtido no Exemplo Comparativo (MS Contin 30 mg) (em jejum) quando comparado com as cápsulas do Exemplo 3 (alimentado e em jejum); A figura 11 é uma representação gráfica da curva de sedação média versus o tempo do Exemplo 3 (em jejum); A figura 12 é uma representação gráfica da curva de frequência respiratória média versus o tempo do Exemplo 3 (em jejum); 12 A figura 13 é uma representação gráfica da curva de dimensão média da pupila versus o tempo do Exemplo 3 (em je]um); e A figura 14 é uma representação gráfica da curva do inquérito sobre o efeito modificado especifico do fármaeo sobre em um indivíduo interveniente versus o tempo do Exemplo 2 (em jejum).

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Na maioria dos doentes permanece uma dor mensurável ou significativa durante o "steady-state" mesmo quando se administram doses de analgésicos opióides. Um método de terapia de libertação controlada de opióides de acordo com o estado actual de conhecimentos consiste em proporcionar formulações que exibem farmacocinética de ordem zero e apresentam uma flutuação mínima entre "picos" e "vales" nos níveis de opióides resultantes de dosagem repetida. Essa libertação de ordem zero proporciona uma absorção muito lenta do opióide e uma curva de concentração sérica geralmente horizontal através do tempo. Na generalidade considera-se como sendo vantajosa uma curva de concentração sérica horizontal visto que mimetizará durante a actividade o "steady-state" em que se proporciona eficácia mas se minimizam os efeitos secundários comuns aos analgésicos opióides. Contudo, mediante a formulação de opióides de libertação controlada por esse processo, percebeu-se que os doentes experimentam com frequência próximo da hora de administração da dose oral seguinte do opióide um desconforto considerável.

Surpreendentemente, já se percebeu que se consegue uma eficácia analgésica mais rápida e muito maior através de 13 formulações opióides para administração por via oral durante 24 horas que não exibam uma curva de concentração sérica extremamente plana, mas que pelo contrário proporcionem uma libertação inicial do opióide irtais rápida de modo que em muitos doentes que apresentam dor mensurável, se não significativa, no momento da dosagem possamos atingir mais rapidamente a concentração analgésica eficaz mínima. Mesmo nas doses do "steaáy-state" de analgésicos opióides para administração por via oral, verificou-se que a maior parte dos doentes manteve dor mensurável ou significativa e beneficiaria enormemente do tratamento com um novo processo de tratamento com opióides por via oral descrito na presente memória descritiva. Também surpreendente e inesperado é o facto de que embora os métodos de acordo com a presente invenção alcancem uma eficácia analgésica mais rápida e muito maior, não existe uma incidência significativamente muito maior nos efeitos secundários que seriam normalmente de esperar já que ocorrem maiores concentrações plasmáticas. A definição de níveis plasmáticos eficazes de opióides analgésicos (por exemplo, a morfina) é muito complexa. No entanto, para um determinado opióide há, de uma maneira geral, uma "concentração analgésica minimamente eficaz" (MEAC) abaixo da qual não se proporciona qualquer analgesia. Muito embora haja uma relação indirecta entre, por exemplo, níveis plasmáticos de morfina e analgesia, níveis plasmáticos elevados encontram-se geralmente associados a um maior alívio da dor. Existe um lapso de tempo ou hi sterese, entre o período dos níveis plasmáticos máximos do opióide e o período dos efeitos máximos do fármaco. Isso é verdadeiro para o tratamento da dor com analgésicos opióides em geral. 14

As formulações de libertação controlada de acordo com a presente invenção para administração uma vez por dia podem caracterizar-se pelo facto de serem concebidas para proporcionar uma taxa de crescimento inicialmente rápida da concentração plasmática do citado opióide. Em determinadas formas de realização, a semivída de absorção encontra-se de preferência compreendida entre aproximadamente 1 e aproximadamente 6 horas, e mais preferivelmente entre aproximadamente 1 e aproximadamente 3 horas.

As formulações de acordo com a presente invenção podem caracterizar-se ainda por apresentarem um tempo surpreendentemente rápido para atingirem a maior concentração plasmática do fármaco (isto é, tmax) . 0 tmax das formulações de libertação controlada de acordo com a presente invenção pode encontrar-se compreendido entre cerca de 2 e cerca de 10 horas. Em determinadas formas de realização preferidas, o tmax proporcionado por essas formulações encontra-se compreendido entre cerca de 4 e cerca de 9 horas. A administração de formulações de opióides de libertação controlada durante 24 horas para administração por via oral de acordo com a presente invenção revelam um muito maior grau de intensidade de indicadores farmacodinâmicos durante o traçado inicial da curva de concentração plasmática (por exemplo, 4-8 horas após a administração por via oral) , tal como a frequência respiratória em sedação, o tamanho da pupila, e/ou resultados ("scores"} associados provenientes de um inquérito respeitante a efeitos de opióides relatados pelos doentes em momentos sequenciais após cada tratamento (isto é, a administração de uma forma de dosagem cral). Outras avaliações da eficácia analgésica tais como a soma da diferença de intensidade da dor ["sum of pain íntensity 15 difference" ÍSPID)] e do alívio total da dor ["total pain relief" (TOTPAR)J apresentam de um medo consistente resultados numéricos mais significativos através dos métodos presentemente reivindicados, originando também ao mesmo tempo em muitos casos menos efeitos adversos (os quais, de uma maneira geral, são predominantemente sonolência suave ou moderada, náuseas e/ou vertigens).

Os compostos opióides analgésicos que podem utilizar-se na presente invenção incluem o tramadol, os seus saís, e misturas de quaisquer dos anteriores. 0 analgésico opíóide pode apresentar-se sob a forma da base livre, de um sal ou de um complexo.

Em uma outra forma de realização, a forma de dosagem contém uma quantidade apropriada de tramadol para proporcionar um efeito terapêutico essencialmente equivalente.

As formas de dosagem de libertação controlada de acordo com a presente invenção na generalidade atingem e mantêm níveis terapêuticos basicamente sem aumentos significativos da intensidade e/ou do grau de efeitos secundários simultâneos, tais como náuseas, vómitos ou sonolência, que se associam frequentemente a elevados níveis de um analgésico opióide no sangue. Existe também uma certeza manifesta que sugere que a utilização das presentes formas de dosagem conduz a um risco reduzido de habituação ao fármaco. Além disso, as formas de dosagem de libertação controlada de acordo com a presente invenção libertam de preferência o analgésico opióide em uma concentração que é independente do pH, por exemplo, entre pH 1,6 e 7,2. Por outras palavras, as formas de dosagem de acordo com a presente invenção evitam o 16 risco de toxicidade devido ao rompimento do sistema unitário de libertação prolongada ("dose dumping")" após a administração por via oral.

Na presente invenção, formularam-se analgésicos opióides orais de modo a obter-se o prolongamento da acção analgésica permitindo uma dosagem uma vez por dia. Surpreendentemente, essas formulações, de dosagens diárias comparáveis às de um fármaco de libertação imediata convencional, encontram-se associadas a uma incidência mínima quanto à gravidade de reacções adversas do fármaco e podem administrar-se também em uma dose diária inferior à do medicamento oral convencional mantendo ao mesmo tempo o controlo da dor. 0 material retardante utilizado nas formulações de libertação controlada de acordo com a presente invenção pode ser qualquer um conhecido na arte, incluindo embora sem carácter limitativo polímeros acrílicos, alquilceluloses, a goma laca, a zeína, um óleo vegetal hidrogenado, o óleo de rícino hidrogenado e misturas de quaisquer dos anteriores. A presente invenção compreende formas de dosagem de opióides de libertação controlada que incluem um grande número de substratos formados pelo componente activo, substratos esses que são revestidos com uma cobertura de libertação controlada que compreende o material retardante. As formulações de revestimento de acordo com a presente invenção devem ser susceptíveis de produzir uma película resistente e contínua que seja lisa e fina, capaz de admitir pigmentos e outros aditivos de revestimento, não tóxicos, inertes e sem pegajos.idade. 17

As preparações de libertação controlada de acordo com a presente invenção podem utilizar-se em associação com qualquer sistema multiparticulado, tais como esferas, esferóides, microesferas, sementes, microgrânulos, esferas de resinas permutadoras de iões e outros sistemas multiparticulado a fim de se obter a desejada libertação controlada do agente terapeuticamente activo. As esferas, os grânulos, os esferóides ou os microgrânulos preparados de acordo com a presente invenção podem apresentar-se em uma cápsula ou em uma qualquer outra forma de dosagem unitária.

Quando os substratos de acordo com a presente invenção são esferas inertes sob o ponto de vista farmacêutico, essas esferas podem ter cerca de 8 malhas até cerca de 50 malhas. Em determinadas formas de realização, as esferas são, por exemplo, esferas Nu-pareil® 18/20.

Na presente invenção, as formas de dosagem de opióides de libertação controlada compreendem um grande número de substratos que incluem o componente activo, substratos esses que são revestidos com um revestimento de libertação controlada. As formulações de revestimento de acordo com a presente invenção devem ser susceptíveis de produzir uma película contínua resistente que seja lisa e fina, susceptível de admitir pigmentos e outros aditivos de revestimento, não tóxicos, inertes e isentos de pegajosidade. A fim de se obter a adequada libertação controlada do opióide de modo a proporcionar um efeito anaigésico relativamente aos prolongamentos anunciados na presente invenção, pode revestir-se o substrato que compreende o agente activo sob o ponto de vista terapêutico com uma quantidade adequada de um material hídrófobo para se obter um 18 nível de ganho de peso entre aproximadamente 2 e aproximadamente 30 por cento, apesar de o revestimento poder ser muito maior dependendo, entre outras coisas, das propriedades físicas do composto opióide analgésico específico utilizado e da velocidade de libertação desejada.

Para se obter a adequada libertação controlada de um opióide de modo a proporcionar um efeito analgésico relativamente aos prolongamentos anunciados na presente invenção, pode revestir-se o substrato que compreende o agente activo sob o ponto de vista terapêutico com uma quantidade adequada de um material retardante para se obter um nível de ganho de peso compreendido entre cerca de 2 e cerca de 30 por cento, apesar de o revestimento puder ser muito maior dependendo, entre outras coisas, das propriedades físicas do composto opióide analgésico específico utilizado e da velocidade de libertação desejada. O solvente que se utiliza para o material retardante, que é caracteristicamente hidrófobo, pode ser um qualquer solvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo água, metanol, etanol, cloreto de metileno e as suas misturas. No entanto é preferível que os revestimentos se baseiem em dispersões aquosas de um material hidrófobo.

Em determinadas formas de realização preferidas da presente invenção, o polímero hidrófobo que constitui o revestimento de libertação controlada é um polímero acrílico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que inclui copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxíetílo, metacrilato de cíanoetilo, copolímero de metacrilato de amino-alquílo, poli(ácido acrílico), 19 poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida do ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(anidrido do ácido metacrílico), metacrilato de metilo, polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de amino-alquiio e copolímeros de metacrilato de glicidilo.

Em determinadas formas de realização, o polímero acrílico é constituído por um ou ma is copolímeros de metacrilato de amónio. Os copolímeros de metacrilato de amónio são bem conhecidos na técnica, e encontram-se descritos no NF XVII como copolímeros completamente polimerizados de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico com um baixo teor em grupos amónio quaternário.

Em uma forma de realização preferida, o revestimento acrílico é um verniz de resina acrílica utilizado sob a forma de uma dispersão aquosa, tal como o comercializado pela Rohm Pharma sob a marca registada Eudragit®. Em outras formas de realização preferidas, o revestimento acrílico compreende uma mistura de dois vernizes de resina acrílica comercializados pela Rohm Pharma sob as marcas registadas Eudragit® RL 30 D e

Eudragit® RS 30D, respect ivamente. Eudragit RL 30 D e Eudragit® RS 30 D são copolímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos com um baixo teor em gr' upos amónio quaternário, sendo a razao molar entre os grupos amónio e os restantes ésteres (met)acrílicos neutros de 1:20 no Eudragit RL 30 D e de 1:40 no Eudragit RS 30 D. O peso molecular médio é aproximadamente 150 000. As designações em código RL (permeabilidade elevada) e RS (permeabilidade baixa) referem-se às propriedades de permeabilidade desses agentes. As misturas de Eudragit® RL./RS são insolúveis em água e nos fluidos digestivos. No entanto, os revestimentos formados a partir 20 dos mesmos intumescem e são permeáveis em soluções aquosas e nos fluidos digestivos.

As dispersões de Eudragit® RL/RS de acordo com a presente invenção podem associar-se em uma qualquer proporção desejada a fim de se obter, em última análise, uma formulação de libertação controlada que possui o perfil de dissolução pretendido. As formulações desejáveis de libertação controlada podem obter-se, por exemplo, a partir de um revestimento retardante derivado de 100% de Eudragit® RL, 50% de Eudragit® RL e 50% de Eudragit® RS, e 10% de Eudragit® RL:90% de Eudragit® RS. Naturalmente, um perito na matéria reconhecerá que se podem utilizar também outros polímeros acrílicos como, por exemplo, Eudragit® L.

Em outras formas de realização preferidas, o polímero hidrófobo que se pode utilizar para o revestimento dos substratos de acordo com a presente invenção é um material alquílico celulósico hidrófobo como a etilcelulose. Os peritos na matéria percebem que outros polímeros celulósicos, incluindo outros polímeros alquílicos celulósicos, podem substituir uma parte ou a totalidade da etilcelulose incluída nos revestimentos de polímeros hidrófobos de acordo com a presente invenção.

Uma dispersão aquosa de etilcelulose disponível no comércio desígna-se por Aquacoat (EMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® prepara-se mediante dissolução de etilcelulose em um solvente orgânico imiscível com a água e emulsificação em seguida em água na presença de. um agente tensioactivo e de um estabilizador. Após homogeneização para produzir gotículas submicrónicas, evapora-se o solvente orgânico sob vazio para formar um 21 pseudolátex. 0 agente plastificante não se incorpora no pseudolátex durante a fase de preparação. Dessa forma, antes da utilização do mesmo como revestimento, é necessário misturar intimamente a Aquacoat® com um agente plastificante apropriado antes de realizar a operação.

Uma outra dispersão aquosa de etilcelulose encontra-se disponível no comércio sob a designação Surelease (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Prepara-se esse produto mediante incorporação de um agente plastificante na dispersão durante o processo de preparação. Para se obter uma dispersão aquosa que se pode aplicar directamente sobre substratos, prepara-se a fusão a quente de um polímero, um agente plastificante (sebacato de dibutilo), e agente estabilizante (ácido oleico) sob a forma de uma mistura homogénea, que se dilui seguidamente com uma solução alcalina.

Em formas de realização da presente invenção em que o revestimento compreende uma dispersão aquosa de um polímero hidrófobo, a inclusão de uma quantidade eficaz de um agente plastificante na dispersão aquosa do polímero hidrófobo melhorará até as propriedades físicas da película. Por exemplo, uma vez que a etilcelulose tem uma temperatura de transição vítrea relativamente elevada e não forma películas flexíveis sob condições normais de revestimento, é necessário plastificar a etilcelulose antes da utilização da mesma como material de revestimento. De uma maneira geral, a quantidade de agente plastificante incluída em uma solução de revestimento baseia-se na concentração do formador de película, por exemplo, mais frequentemente entre cerca de 1 e cerca de 50 por cento em peso do formador de película. Contudo, a concentração do agente plastificante pode 22 determinar-se adequadamente após experimentação cuidadosa de urna determinada solução de revestimento e do método de aplicação,

Exemplos de agentes plastificantes apropriados para a etilcelulose incluem agentes plastificantes insolúveis em água como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo e triacetina, muito embora seja possível utilizar outros agentes plastificantes insolúveis em água (como monoglicéridos acetílados, ésteres de ftalato ou óleo de rícino). Prefere-se especialmente o citrato de trietilo.

Exemplos de agentes plastificantes apropriados para os polímeros acrílicos de acordo com a presente invenção incluem ésteres de ácido cítrico como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo e, eventualmente, 1,2-propilenoglicol, polietilenoglicóis, propilenoglicol, ftalato de dietilo, óleo de rícino e triacetina, muito embora seja possível utilizar outros agentes plastificantes insolúveis em água (como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato ou óleo de rícino) . Prefere-se espec.ialmente o citrato de trietilo. 0 perfil de libertação controlada das formulações de acordo com a presente invenção pode alterar-se, por exemplo, mediante variação da esp>essura do revestimento hidrófobo, alteração do material hidrófobo específico utilizado, ou alteração das quantidades relati\ras de por exemplo diferentes vernizes de resina acrílica, alteração do modo como se adiciona o plastifícante (por exemplo, quando o revestimento de libertação controlada deriva de uma dispersão aquosa de um polímero hidrófobo), mediante variação da quantidade do 23 agente plastificante em relação ao polímero hidrófobo, mediante a inclusão de componentes ou de excipientes adicionais, mediante a alteração do método de fabrico.

Esferóides ou esferas de libertação controlada, revestidas com um opióide podem preparar-se, por exemplo, dissolvendo o analgésico opióide em água e pulverizando seguidamente a solução sobre o substrato, por exemplo, esferas Nu-Parei!* 18/20, utilizando um dispositivo de Wurster. Eventualmente, adicionam-se também componentes adicionais antes do revestimento das esferas a fim de auxiliar a ligação do opióide aos substratos, e/ou para corar a solução. Por exemplo, pode adicionar-se à solução um produto que inclui hidroxipropilmetilcelulose com ou sem corante e misturar-se a solução (por exemplo, durante aproximadamente 1 hora) antes da aplicação da mesma sobre as esferas. 0 substrato revestido resultante, nessas esferas do exemplo, pode ser em seguida eventualmente revestido com um agente que forma uma barreira, para separar o agente activo sob o ponto de vista terapêutico do revestimento hidrófobo de libertação controlada. Um exemplo de um agente apropriado que forma uma barreira é aquele que inclui hidroxipropilmetilcelulose. No entanto, pode utilizar-se um qualquer formador de película conhecido na especialidade. Prefere-se que o agente que forma a barreira não afecte a velocidade de dissolução do produto final. 0 opióide, esferas de HPMC protegidas (opcional) pode revestir-se depois com um polímero hidrófobo, de preferência com uma quantidade eficaz de um agente plastificante.

As soluções de revestimento de acordo com a presente invenção contêm de preferência além de um formador de 24 película, um plastificante, e um sistema de solventes (isto é, água), um corante para proporcionar perfeição e valorizar o produto. Em vez do que acabámos de afirmar, pode adicionar--se um corante à solução do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, ou além disso à dispersão aquosa do polímero hidrófobo.

Mediante pulverização utilizando qualquer equipamento ae atomização apropriado conhecido na técnica, pode apiicar-se sobre o substrato a dispersão aquosa plastificada do polímero hidrófobo que compreende o agente activo sob o ponto de vista terapêutico. Em um método preferido, utiliza-se um sistema de leito flutuante de Wurster em que um jacto de ar, injectado na parte inferior, mantém o material dos núcleos em suspensão e efectua a secagem enquanto o revestimento constituído por um polímero acrílico é pulverizado sobre o material dos núcleos suspenso. Aplica-se, de preferência, uma quantidade adequada de uma dispersão aquosa de um polímero hidrófobo para se obter uma libertação controlada previamente determinada do referido agente activo sob o ponto de vista terapêutico quando se expõe o referido substrato revestido a soluções aquosas, por exemplo fluido gástrico, tendo em conta as caraeterísticas físicas do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, o modo de incorporação do plastificante, etc. . Após o revestimento com o polímero hidrófobo aplica-se eventualmente sobre as esferas uma outra camada de um agente formador de películas, como o Opadry®. Essencíalmente esse revestimento destina-se, unicamente em determinadas circunstâncias, a reduzir a aglomeração das esferas.

Em seguida, aguarda-se que ocorra a "cura" das esferas revestidas de modo a obter-se uma velocidade de libertação 25 estabilizada do agente actívo sob o ponto de vista terapêutico.

Quando o revestimento compreende uma dispersão aquosa de etileelulose, o substrato revestido submete-se de preferência à "cura" a uma temperatura superior à temperatura de transição vítrea da solução de revestimento (isto é, da solução de etileelulose} e a uma humidade relativa compreendida entre cerca de 60% e cerca de 100%, até se atingir o ponto indiciador da cura, por exemplo, aproximadamente 60 °C e uma humidade relativa compreendida entre cerca de 601 e cerca de 100% durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 48 e cerca de 72 horas, conforme descrito na patente de invenção norte-americana N.° 5 273 760, incorporada na presente memória descritiva a titulo de referência.

Nas formas de realização preferidas da presente invenção dirigidas para o revestimento acrílico, obtém-se um produto estabilizado mediante submissão do substrato revestido a "cura" em uma estufa a uma temperatura superior à Tg [glass transition temperature (temperatura de transição vítrea)] do polímero acrílico plastificado durante o intervalo de tempo necessário, determinando-se experimentalmente os valores óptimos para a temperatura e para o tempo relativamente a uma formulação específica. Em certas formas de realização da presente invenção, obtém-se o produto estabilizado através de uma "cura" em uma estufa conduzida a uma temperatura de cerca de 45 °C durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 24 e cerca de 48 horas ou mais, conforme descrito na patente de invenção norte-americana N.° 5 286 493. 26 A libertação do agente activo sob o ponto de vista terapêutico da formulação de libertação controlada de acordo com a presente invenção pode ainda influenciar-se, isto é, ajustar-se à. velocidade desejada, através da adição de um ou mais agente(s) capazes de modificar a libertação ou através da formação de uma ou mais passagem (ens) através do revestimento. A proporção entre o polímero hidrófobo e o material solúvel em água determina-se, entre outros factores, através da velocidade de libertação pretendida e das características de solubilidade dos materiais seleccíonados.

Os agentes capazes de modificar a libertação que funcionam como formadores de poros podem ser orgânicos ou inorgânicos, e incluem materiais que se podem dissolver, extrair ou lixíviar a partir do revestimento no meio de utilização. Os agentes formadores de poros podem compreender um ou mais polímero(s) hidrófobo(s) como a hidroxipropilme-tilcelulose. Os revestimentos de libertação controlada de acordo com a presente invenção podem também incluir agentes capazes de promover a erosão como o amido e gomas. Os revestimentos de libertação controlada de acordo com a presente invenção podem também incluir materiais úteis para a formação de lâminas microporosas no ambiente de utilização, como policarbonatos constituídos por poliésteres lineares de ácido carbónico em que os grupos carbonato são recorrentes na cadeia poliméríca. Um agente capaz de modificar a libertação pode também incluir um polímero semi-permeável. Em determinadas formas de realização preferidas, selecciona-se o agente capaz de modificar a libertação de entre hidroxipropilmetiieelulose, lactose, estearatos metálicos e misturas de um qualquer dos anteriores. Os revestimentos de libertação controlada de acordo com a presente invenção podem incluir igualmente meios de saída que compreendem pelo menos 27 uma passagem, um orifício, ou similares. As passagens podem ser formadas por métodos como os descritos nas patentes de invenção norte-americanas Nos 3 845 770; 3 916 889; 4 063 064; e 4 088 864. Uma passagem pode ter qualquer forma tal como redonda, triangular, quadrada, elíptica ou irregular.

Mas em outras formas de realização alternativas, para formar esferóides, pode esferonizar-se um agente de esferonização em associação com o componente activo. Prefere--se a celulose microcristalina, muito embora se utilize de preferência lactose hidratada impalpável para formulações de libertação controlada de sulfato de morfina preparadas mediante técnicas de aplicação de pós finos em camadas {"powder-layering techniques"). A celulose microcristalina apropriada é, por exemplo, o material comercializado como Avicel PH 101 (Marca Registada, FMC Corporation). Nessas formas de realização, além do componente activo e do agente de esferonização, os esferóides podem conter igualmente um aglutinante. Os peritos em técnica farmacêutica conhecem bem aglutinantes apropriados como os polímeros solúveis em água de baixa viscosidade. No entanto, prefere-se uma hidroxi-al-quil-(inferior)-celulose solúvel em água, como a hidroxi-pro-pil-celulose. Adicionalmente (ou como alternativa) os esferóides podem conter um polímero insolúvel em água, especialmente um polímero acrílico, um copolímero acrílico, como um copolímero de ácido metacrílico-acri]ato de etilo, ou etilo celulose. Nessas formas de realização, o revestimento de libertação controlada incluirá de uma maneira geral um material insolúvel em água como (a) uma cera, só ou em mistura com um álcool gordo; ou (b) goma laca ou zeína. 28

Os substratos podem preparar-se também de acordo com a presente invenção através de uma técnica de formação de mícrogrânulos ("pellítízation") por fusão. Nessa situação particular, mistura-se o opióide sob a forma de um pó fino com um aglutinante (igualmente sob uma forma partículada) e outros componentes inertes facultativos, e seguidamente submete-se a mistura à formação de mícrogrânulos ("peilets"), por exemplo, mediante processamento mecânico da mistura em um misturador de cisalhamento de alta velocidade para formar mícrogrânulos ou esferas ("peilets"). Seguidamente, podem peneirar-se os mícrogrânulos ou esferas ("peilets") de modo a obter-se mícrogrânulos ou esferas com o tamanho pretendido. 0 material aglutinante encontra-se de preferência sob uma forma particulada e apresenta um ponto de fusão superior a aproximadamente 40 °C. Substâncias aglutinantes apropriadas incluem, por exemplo, o óleo de rícino hidrogenado, um óleo vegetal hidrogenado, outras gorduras hidrogenadas, álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácido gordo.

Nas formas de realização de acordo com a presente invenção inclui-se na formulação do opióide de dose unitária de libertação controlada durante 24 horas a administrar, uma quantidade eficaz de um opióide sob uma forma de libertação imediata. Ά forma de libertação imediata do opióide inclui-se em uma quantidade que é eficaz para encurtar o tempo até à concentração máxima do opióide no sangue (por exemplo, no plasma). Nessas formas de realização, pode aplícar-se a quantidade eficaz do opióide na forma de libertação imediata como uma camada sobre os substratos da presente invenção. Por exemplo, nas situações em que a libertação prolongada do opióide a partir de uma formulação se deve a um revestimento de libertação controlada, a camada de libertação imediata deve aplicar-se na superfície mais externa do revestimento de 29 libertação controlada. Por outro lado, a camada de libertação imediata pode aplicar-se sobre a superfície dos substratos nas situações em que o opióide se incorpora ern uma matriz de libertação controlada. Nas situações em que se incorpora um grande número de substratos de libertação controlada que compreendem uma dose unitária eficaz do opióide (por exemplo, sistemas multiparticulados incluindo microgrânulos, esferóides, esferas e similares) em uma cápsula de gelatina dura, a porção de libertação imediata da dose do opióide pode incorporar-se na cápsula de gelatina através da inclusão no interior da mesma da quantidade adequada do opióide de libertação imediata sob a forma de um pó ou de um granulado. Como alternativa, pode revestir-se a própria cápsula de gelatina com uma camada de libertação imediata do opióide. Um perito na matéria poderá ainda explorar outras maneiras alternativas de incorporar na dose unitária a porção do opióide de libertação imediata. Considera-se que essas alternativas estão incluídas nas reivindicações anexas. Tem--se verificado que incluindo uma tal quantidade eficaz de um opióide de libertação imediata na dose unitária, se reduz significativamente a hipótese dos doentes terem de suportar níveis relativamente maís elevados de dor.

Uma forma de dosagem pode organizar-se mediante preparação de uma forma de dosagem consistente com um dos métodos descritos anteriormente ou por outros meios conhecidos dos peritos em técnica farmacêutica.

Além das anteriores, as formulações de opióides de libertação controlada podem também preparar-se sob a fcrma de comprimidos. Nessas situações, o comprimido pode conter, além do opióide e do material retardante, quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, 30 aglutinantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatízantes e lubrificantes que são convencionais na técnica farmacêutica em quantidades, se necessário, até cerca de 50% em peso dc material particulado. Exemplos específicos de veículos e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se podem utilizar para formular formas de dosagem oral encontram-se descritos no Handbook of

Pharmaceutical__Excipients, American Pharmaceutical

Association (1986), que se cita na presente memória descritiva a titulo de referência. As técnicas e as composições para a preparação de formas de dosagem sólidas para administração por via oral encontram-se descritas em Pharmaceutical Dosage Forrns: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) Segunda Edição, publicado por Mareei Dekker, Inc.. As técnicas e as composições para a preparação de comprimidos (por compressão e moldados), cápsulas (cápsulas de gelatina dura e mole) e pastilhas, encontram-se também descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980). A fim de titular um doente humano utilizando as formulações opióides de libertação controlada de acordo com a presente invenção, colhe-se um grande número de amostras de sangue do doente ao longo do intervalo de dosagem. Ensaiam-se seguidamente as amostras assim obtidas para verificar o nível plasmático do analgésico opióide, e um qualquer dos seus metabolitos activos. Os valores assim obtidos podem então utilizar-se pjara determinar parâmetros farmacocínéticos adicionais. Por exemplo, as concentrações sanguíneas pré-de-terminadas, a comparação dos resultados dos testes subjectivos sobre a dor apresentados ao doente, o perfil dos efeitos adversos do fármaco no doente ou factores similares, apoiarão a decisão sobre se o doente obteve uma resposta 31 farmacodinâmica adequada com a citada forma farmacêutica. Assim pode decidir-se sobre se há necessidade de ajustar a dose para cima ou para baixo.

Para manter uma resposta farmacodinâmica adequada com a forma de dosagem de libertação controlada, a administração da forma de dosagem unitária de libertação controlada é constante ao longo do intervalo de dosagem da dose unitária. A resposta farmacodinâmica adequada durará cerca de 24 horas ou mais.

Para manter a citada resposta farmacodinâmica adequada com a citada forma de closagem de libertação controlada, a administração da forma de dosagem unitária de libertação controlada é constante ao longo do intervalo de dosagem da dose unitária.

Repetem-se, se necessário, as fases anteriores até se conseguir com a forma de dosagem unitária de libertação controlada uma resposta farmacodinâmica adequada.

De acordo com o método anterior, pode titular-se um doente com uma forma de dosagem opióide analgésica de libertação controlada. Com a mesma forma de dosagem de libertação controlada pode estabelecer-se uma terapia de manutenção subsequente.

EXEMPLOS DE REFERÊNCIA

Os exemplos seguintes apresentam-se como uma referência para ilustrar os princípios subjacentes à presente invenção quando aplicada a outros fármacos. 32 EXEMPLOS 1-2

No Exemplo 1, prepararam-se esferas de libertação controlada de sulfato de morfina com um revestimento de libertação controlada a 5% p/p que compreende Eudragit® RS, incluindo 10% de uma outra camada de revestimento de sulfato de morfina de libertação imediata. No Exemplo 2, prepararam-se esferas de libertação controlada de sulfato de morfina com um revestimento de libertação controlada a 8% p/p que compreende Eudragit® RS, incluindo 10% de uma outra camada de revestimento de sulfato de morfina de libertação imediata.

Primeiro prepararam-se esferas de sulfato de morfina utilizando uma técnica de processamento com rotor. A fórmula das esferas de sulfato de morfina às quais se aplicou o revestimento de libertação controlada apresenta-se seguidamente no Quadro 1: QUADRO 1 Componente Anat/Unidade Percentagem (%) (mg) Sulfato de Morfina em Pó 30,0 mg 14,3% Lactose Hidratada em pó Impalpável 42,5 mg 20,2% PVP 2,5 mg 1,2% Esferas de Açúcar 125,0 mg 59,4% Agua Purificada q.b. mg — Vermelho de Opadry 10,5 mg 4,9% YS-1-1841 Total 210,5 mg 100,0% Sobre as esferas de sulfato de morfina aplicou- seguidamente um revestimento de 1 ibertação controlada. 33 fórmula para o revestimento de libertação controlada dos Exemplos 1 e 2 apresenta-se seguidamente no Quadro 2: QUADRO 2

Componente Exemplo 1 (mg) o 0 Exemplo 2 (mg) o "ο Esferas de Morfina Base 189,45 mg 86,7% 189, 5 mg 83, 0% Revestimento Retardante Eudragit RS 30D 9,5 mg 4,3% 15,2 mg 6,7% Citrato de Trietilo 1, 9 mg 0,9% 3,0 mg 1,3% Talco 3,8 mg 1,7% 6,1 mg 2,7% Água Purificada q.b. Sobrerrevestimento q.b. Sulfato de Morfina 3,0 mg 1,4% 3,0 mg 1,3% em Pó Vermelho de Opadry 10,8 mg 5,0% 11,4 mg 5,0% YS-1-1841 Áqua Purificada q-b- ___ q.b. _ Total 218,45 mg 100,0% 228,2 mg 100,0% 0 revestimento de libertação controlada preparou-se do seguinte modo. Plastificou-se o Eudragit® RS 30D com citrato de trietilo e talco durante cerca de 30 minutos. Coiocou-se um determinado peso de esferas de sulfato de morfina em um Dispositivo de Wurster de uma estufa de secagem Glatt equipada com um injector de pulverização de 1,2 mm. e revestiram-se as esferas até um ganho de peso de 5% e 8% para os Exemplos 1 e 2, respectivamente. No Dispositivo de Wurster aplicou-se então o sobrerrevestimento à base de uma dispersão Opadry de protecção final. Uma vez concluídas submeteram-se 34 as esferas a "cura" durante dois dias em uma estufa de secagem à temperatura de 45 °C. Acondicionaram-se seguidamente as esferas "curadas" em cápsulas de gelatina com uma concentração de 30 mg.

Conduziu-se o ensaio de dissolução sobre as cápsulas de gelatina via U.S.P. Apparatus II (Paddle Method). Colocaram--se as cápsulas em 700 ml de fluido gástrico simulado (sem enzimas) durante a primeira hora a 100 rpm e à temperatura de 37 °C, e colocaram-se seguidamente em 900 ml de fluido gástrico simulado (sem enzimas) após a primeira hora. Os resultados da percentagem dissolvida de sulfato de morfina em relação ao tempo tendo em vista os Exemplos 1 e 2 apresentam--se seguidamente no Quadro 3: QUADRO 3

Percentagem Dissolvida de Sulfato de Morfina

Tempo Exemplo 1 Exemplo 1 hora 11,9% 10,2% 2 horas 15,4% 11,3% 4 horas 28,1% 12,8% 8 horas 58,3% 16, 4% 12 horas 79,2% 29, 6% 18 horas 92,0% 58,1% 24 horas 96,6% 73,2% Avaliação Clinica dos Exemplos 1-2

Recrutaram-se dez indivíduos normais e saudáveis do sexo masculino para um estudo farmacocinético/farmacodinâmico de quatro vias, randomizado, de dose única, cruzado, para caracterizar o efeito dos alimentos sobre o perfil farmacocinético/farmacodinâmico do Exemplo 1 comparado com o 35 mesmo produto e com um comprimido de morfina CR 30 mg (MS Contin®) utilizando a concentração plasmática de morfina e parâmetros farmacodinâmicos, encontrando-se cada um dos indivíduos em jejum. Procedeu-se igualmente à comparação do Exemplo 2 com um comprimido de 30 mg de morfina de libertação controlada (MS Ccntin ). Utilizaram-se concentrações plasmáticas de morfina para o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos incluindo: (a) taxas de absorção e de. eliminação; (b) área sob a curva (AUC); (c) concentração plasmática máxima (Cmax) ; (d) tempo para a concentração plasmática máxima (Traax) ; (e) Ti/2 (eliminação) . A partir dos resultados obtidos de acordo com os seguintes parâmetros farmacodinâmicos: humor, sedação, frequência respiratória, pupilometria e um questionário acessório descreveu-se o efeito farmacodinâmico comparado com as concentrações plasmáticas de morfina.

Avaliagões Laboratoriais Clinicas

Recolheram-se amostras de sangue para hematologia (hemoglobina, hematócrito, contagem de glóbulos vermelhos, contagem de glóbulos brancos com diferencial, contagem de plaquetas) e para análises químicas no sangue (cálcio, fosfato inorgânico, ácido úrico, proteína total, albumina colesterol, fosfatase alcalina, lactato desidrogenase [lactate dehydrogenase (LDH)], bilirrubina total, transaminase glutamicoxalacética do soro [serum glutamic--oxaloaceLlc transaminase (SGOT)], transaminase glutamicopirúvica do soro [serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT)], glicemia em jejum, azoto ureico no sangue [blood urea nitrogen (BUN)], creatinina sérica) estudo pré- e pós- (72 horas) (isto é, 72 horas após a dose da Fase 4) . Recolheu-se uma amostra de urina para urinálise 36 (densidade especifica, glucose, albumina, bílis, pH, acetona, exame microscópico) estudo pré- e pós- (72 horas) (isto é, 72 horas após a dose da Fase 4). Para cada administração do fármaco em estudo (Dia 1 das Fases 1 a 4) realizou-se, durante o processo de despistagem e imediatemente antes da dose, um estudo prévio de urinálise para fármacos ilícitos.

Determinaram-se as concentrações plasmáticas de morfina a partir de amostras de sangue que foram recolhidas imediatamente antes do doseamento (0 hora) e em seguida às 0,5; 1; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 18; 24; 36; 48 e 72 horas após cada dose. Em tubos que continham uma solução de ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), o antícoagulante, recolheram-se amostras de sangue, cada uma ccm aproximadamente 10 ml. Após centrifugação, pipetou-se o plasma para dois tubos marcados com 5 ml de polipropileno e congelaram-se à temperatura de -20 °C. Enviou-se um conjunto de amostras para o laboratório de análises designado em neve carbónica suficiente para as manter congeladas durante 2 dias e guardou-se o segundo conjunto congelado no local de estudo como conjunto de segurança ("back-up").

Determinações Farmacodinâmicas

Realizaram-se medições dos seguintes parâmetros farmacodinâmicos imediatamente antes da amostragem do sangue no estado basal (dentre de 30 minutos após a dosagem) e em seguida a 0,5; 1; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 18; 24; 36; 48 e 72 horas após cada dose.

Humor {avaliado através da escala visual análoga [Visual Analogue Scale] (VAS)} em uma folha diária do doente] - 10 minutos antes da amostragem do sangue. 0 sistema VAS 37 fundamenta-se em um extremo na classificação Mau Humor e no outro extremo na classificação Bom Humor,

Sedação (avaliada por VAS em uma folha diária do doente) - 10 minutos antes da amostragem do sangue. 0 sistema VAS fundamenta-se em um extremo na classíficação Adormecido e no outro extremo na classificação Acordado.

Frequência respiratória (inspirações por minuto) - Em um período de 5 minutos da amostragem do sangue. (Registaram-se os dados em uma folha diária do doente).

Tamanho da pupila - avaliada por pupílometria - Em um período de 5 minutos da amostragem do sangue. Mediu-se apenas o olho esquerdo em todos os intervalos de tempo. (Registaram--se os resultados em uma folha diária do doente). A figura 1 é uma representação gráfica da curva sedação média versus o tempo do Exemplo 1 (em jejum) . A figura 2 é uma representação gráfica da curva sedação média versus o tempo do Exemplo 2 (em jejum). A figura 3 é uma representação gráfica da curva frequência respiratória média versus o tempo do Exemplo 1 (em jejum) . A figura 4 é uma representação gráfica da curva frequência respiratória média versus o tempo do Exemplo 2 (em jejum).

Determinaram-se as concentrações plasmáticas da morfina através de uma técnica de cromatografia líquida de alta resolução. Calcularam-se as médias aritméticas das semivídas Cmax, Tmax, AUC, a partir da concentração plasmática individual da morfina-versus-tempo, e observaram-se os resultados da biodisponibilidade oral apresentados nos seguintes Quadros 4 e 5: 38 QUADRO 4

Parâmetro Farmacocinético MS Contin® (Jejum) Ex. (Jej um) 2 (Jejum) Ex. 1 (Alimentado) Cmax (n/ml) 13, 05 3, 95* 5,42* 5, 87* Tmax (horas) 2,45 15,05* 5,85 6,90 AUC (0,72) (hr-ng/ml) 101,11 136,10* 109,37 111,33 AUC (0,00) (hr-ng/ml) 101,31 155,44* 117,77 114,45 Ti/?, (elim; hrs) 2,81 89,68* 19, 02 10,34 T1 x/2 (abs; hrs) 1,20 3, 96 2,51 3, 48 39 QUADRO 5

(A - MS Contin; Alimentado; e D = B = Exemplo 2 em Exemplo 1 em jejum) jejum; C = Exemplo Parâmetro F0 (%) Fo (%) F0 (%) Pc (%) Farraacocínético 90% C.I. 90% C.I. 90% C.I. 90% C.I (B vs. A) (C vs. A) (D vs. A) (D vs. C) Umax 32,24 39, 88 42,50 106,57 (ng/ml) (15,7- (23,3-56,5) (26,0- (65,2- 48,7) 53, 0) 148,00) T ·*· rnax 608,27 232,33 290,48 125,03 (horas) (435,6- (58,8.405,8) (117,9- (50,7- 780,9) 463,11) 199,3) AUC 134,53 105,02 106,04 100,97 (0,72) (111,1- (81,5-128,6) (82,6- (78,6- (hr-ng/ml) 158,0) 129, 5) 123,3) AUC 151,04 112,91 108,09 95, 73 O o o (112, 6- (81,8-144,0) (77,1- (68,3- (hr-ng/ml) 189,4) 139,0) 123,1) F1 / 2 3076,7 689,41 374,01 54, 25 íelím; hrs) (2256,7- (24,9- (-286,8- (-41,6- 3896,7) 1353,9) 1034,9) 150,1) Tx/2 (abs; hrs) 281,21 167,18 239,86 143,48 (-123,1- {-11,7- (62,4- (37,2- 605,5) 346, 0) 417,3) 249,8) "Estatisticamente significativo (p< 0,0500) quando comparado com MS Contín® (com. base em valores não transformados)

Fo (I) = Biodísponibílídade oral (ensaio da média por mínimos quadrado/média dos mínimos quadrados de referência) 0 Quadro 6 apresenta as concentrações (ng/mi) plasmáticas médias (+ D.P.) após dosagem com MS Contín® e

Exemplos 1 e 2. 40 QUADRO 6

Concentrações Médias {+ D.P.) Plasmáticas da Morfina (ng/ml) Após Doseamento com MS Contin® e Cada uma das Formulação de

Esferas de Morfina

Tempo MS Contin® Ex. 2 Ex. 1 Ex. 1 (horas) 30 mg (Jejum) (Jej um) (Alimentado) (Jej um) 0, CO 0, 00 + 0, 00 0, , 00. + 0, 00 0, 00 + 0, 00 0, 00 + 0, CO 0,50 3, 04 + 2,07 2, .22 + 1, 09 1, 82 + 1, 35 0, 51 + 0, 79 1, 00 6, 78 + 4, 19 1, . 89 + 0, 54 2, 05 -t 1, 07 1, 46 + 0, 79 2,00 11 ,43 3 5,70 1, .60 + 0, 69 2, 33 4 0, 3Θ 2, 46 + 0, SI 2,50 10. ,30 + 6,46 1, .78 + 1, 16 2, 22 + 0, 88 2, 51 + 0, 88 3, 00 9, 40 + 5,41 1, .54 + 0, 97 2, 61 + 1, 12 3, 47 + 1, 77 3,50 8, 09 + 4,48 1, .34 -T 0, 98 2, 82 + 1, 3S 3, 03 + 1, 26 4,00 7, 11 + 3,78 1, ,06 + 0, 49 3, 60 1 2, 50 3, 41 + 1, 82 5, 00 7, 25 + 4,71 1, .54 + 1, 21 4 f 09 + O ^ f 24 3, 80 + 1, 29 6,00 5, 27 + 3,31 1, ,20 + 0, 77 4, 11 i- 1, 74 4, 23 1, 68 3,00 3, 19 + 1,95 1, .58 + 1, 00 3, 80 + 1, 46 4, 46 + 1, 51 10,00 1, 87 1,00 2, .62 1, 05 Q / 5? 3 1, 44 4, 16 + 1, 37 12, 00 1, 70 f 0,76 3, , 10 + 1, 64 2, 83 + 0, 64 4, 33 - 2, 20 18,00 1, 23 + 0,67 3, 04 + 1, 11 2, 40 1, 13 1, 85 + 1, 12 24,00 1, 38 -f 0, 96 2, 54 + 0, 55 1, 82 + 1, 01 1, 71 -r 0, 73 36, 00 0, 85 f 0,64 2, .58 + 1, 04 1, 35 + 0, 70 1, 19 T 0, 40 <X> o o 0, 22 + 0,47 1, 4 8 + 0, 48 0, 69 + 1, 08 0, 73 + 0, 56 72,00 0, 05 0,16 o, 54 1 0, 66 0, 16 + 0, 33 0, d d L· C. 0, 46 0 Quadro 7 apresenta a média (+D.P.} de parâmetros Φ farmacooinéticos após a dosagem, com MS Contín e Exemplos 1--2. 41 QUADRO 7

Parâmetros Farmacocinéticos Médios ( + D.P.) Após Dosagem com MS Contin® e Cada Uma das Formulações de Esferas de

Mor ti na

Parâmetro MS Contin® 30 mg (Jejum) Ex. 2 (Jejum) Ex. 1 (Jejum) Ex. 1 (Alimentado 'ΊΑΧ 13, 05 3,95 5,42 5, 87 (ng/ml) -5,22 +1,55 +2,26 +2,07 Aax 2,45 15,05 5,85 6,90 (hrs) +0, 86 +9, 51 + 1, 92 +3, 18 AUC (0,72) 101,11 136,10 109,37+ 111,33 (hr-ng/ml5 +41,91 +34,58 +43,06 136,2 3 1

Ao comparar o Exemplo 1 (em jejum) com MS Contin® (em jejum), observou-se uma diferença estatisticamente significativa em Cma>:. lião houve quaisquer diferenças estatisticamente significativas entre os dois tratamentos em Tmax, AUC (0,72), AUC (0, oo) e T1/2 (elim.) ou T1/2 (abs.) . Os intervalos de confiança de 901 para todos os parâmetros farmacoeinéticos encontravam-se fora dos limites de 80-120%.

Ao comparar o Exemplo 1 {alimentado) com MS Contin® (em jejum), verificou-se que havia uma diferença estatisticamente significativa em Cra5X. Não houve quaisquer diferenças estatisticamente significativas entre os dois tratamentos em AUC (0,72), AUC (0, oo) e T1/2 (elim.) ou T1/2 (abs.). Os intervalos de confiança de 901 para todos os parâmetros farmacocinétícos encontravam-se fora dos limites de 80-1201.

Ao comparar o Exemplo 1 nos estados de alimentado e de jejum, verificou-se ausência de quaisquer diferenças estatisticamente significativas em CKax, T,,lax, AUC (0,72), AUC (0, oo) e T1/2 (elim.) ou T1/2 (abs.). Os intervalos de 42 confiança de 90% para todos os parâmetros farmacocinéticos encontravam-se fora dos limites de 80-120%. O efeito dos alimentos sobre a absorção no Exemplo 1 caracteriza-se por valores mais elevados de CmaK e prolongados de Traax e de τ2/2 (abs.). 0 valor da absorção (com base em AUCs), contudo, é inferior a 3% de diferença nos estados alimentado e em jejum.

Ao comparar o Exemplo 2 {em jejum) com MS Contin* (em jejum), verificou-se que havia diferenças estatisticamente sígníficativas em Cm3K, Tmajc, AUC (0,12), AUC (0, oo) e T1/2 (elim.). Não se observou uma diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos em Ti/2 (abs.). Os intervaJ os de confiança de 901 para todos os parâmetros farmacocinéticos encontravam-se fora dos limites de 80-120%.

Com base na análise do intervalo de confiança de 90%, nem as esferas do Exemplo 1 sob condições de jejum ou no estado alimentado nem as do Exemplo 2 sâo equivalentes aos comprimidos de MS Contin®. No entanto, muito embora nenhuma das formulações experimentais de morfina de libertação controlada seja bíoequivalente aos comprimidos de MS Contin®, ambos proporcionam valores relativamente baixos de CM>: e prolongados de T!a3x e aparentes de 1t/2 (elim.). A regressão linear de cada parâmetro farmacodinâmioo sobre as concentrações transformadas logarítmicas para cada doente e tratamento resultaram em 48 de 240 regressões (48/240; 201) com um valor de Ri de 201 ou superior, das quais 8 (8/240; 31) tinham um valor de 50% ou superior.

Quando analisadas apenas por tratamento, todos os valores de Bt eram inferiores a 101. Esses valores não indicaram 43 qualquer relação linear significativa entre as avaliações farmacodinâmicas e as concentrações logarítmicas. 0 exame das curvas de histerese média revelou uma possível relação entre o tamanho da pupila e a concentração de morfina. Para MS Contin® e o Exemplo 1, o tamanho da pupila tendeu a diminuir com o aumento da concentração de morfina, aumenta assim quando a concentração de morfina diminui. A Figura 5 é uma representação gráfica da curva de tamanho médio da pupila versus o tempo do Exemplo 1 (em jejum). A Figura 6 é uma representação gráfica da curva de tamanho médio da pupila versus o tempo do Exemplo 2 (em jejum). Não se observou qualquer relação entre as concentrações de morfina e um qualquer dos outros parâmetros.

Dois doentes (20%) apresentaram seis experiências adversas quando medicados com MS Contin®. Três doentes (30%) apresentaram seis experiências adversas quando medicados com esferas de morfina de libertação controlada (Exemplo 1; em jejum). Um doente em cada um dos grupos de tratamento seguintes apresentou uma única experiência adversa: Exemplo 1 (alimentado) e Exemplo 2 (em jejum). Não ocorreram quaisquer alterações clinicamente significativas na observação física ou resultados de ECG, valores laboratoriais clínicos ou medições de sinais vitais durante o estudo.

Questionário Modificado Especifico Sobre o Efeito do Fármaco O questionário consistiu em uma modificação de um questionário de 22 questões utilizado por Jasinski, D.R. (1977) Assessment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (Methods Used in Man) . Em Drug Addiction I (Martin, W.R., ed.) pp. 197-258. Springer. Verlag, New York; e 44

Preston, K.L., Jasinski, D.R., e Testa, M. (1991) Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine. Druq and Alcohol Dependence 27:7-17. 0 questionário consistia em 10 questões a serem consideradas pelo doente e pelo observador. As questões estavam relacionadas com características de fármacos agonistas de opiáceos e foram os seguintes:

Perguntas para o Doente 1. Sente quaisquer efeitos relacionados com os fármacos? 2. Sente na sua pele uma desconfortável sensação de irritação? 3. Sente-se descontraído? 4. Está sonolento? 5. Sente qualquer sensação de embriaguês? 6. Está nervoso? 7. Está cheio de energia? 8. Sente necessidade de faiar? 9. Sente indisposição estomacal? 10. Tem vertigens? 0 doente reflectiu sobre cada uma dessas perguntas colocando uma marca vertical ao longo de uma escala VAS de 100-mm fundamentada em duas respostas extremas, numa "não, de modo algum" ("not at all"} e na outra "sim, muitíssimo" ("an awful lot").

Perguntas para o Observador 1. O doente apresenta qualquer efeito relacionado com os fármacos? 2. O doente coça-se? 3. O doente está descontraído? 45 4. 0 indivíduo exibe sinais de embriaguês? 5. 0 doente está nervoso? 6. 0 doente está falador? 7. 0 doente vomita? 8. 0 doente está confuso? 9. 0 doente está ansioso? 10. O doente está a transpirar? O observador considerou cada uma dessas questões colocando uma marca vertical ao longo de uma escala VAS de 100-mm fundamentada em duas respostas extremas, numa "não, de modo algum" ("not at all") e na outra "extremamente" ("extremely"). A figura 7 é uma representação gráfica de curva do inquérito aos doentes intervenientes versus o tempo do Exemplo 1 (em jejum) . A figura 8 é uma representação gráfica de curva do inquérito aos doentes intervenientes versus o tempo do Exemplo 2 (em jejum).

Experiências Adversas

As experiências adversas, quer relatadas espontaneamente quer eliciadas através de um questionário directo, foram prontamente registadas e avaliadas pelo investigador principal para determinar a gravidade, a duração e o início de medidas correctivas, se justificadas. Os doentes foram seguidos até regressarem ao estado basal.

Resultados analíticos

Utilizando a cromatografia líquida de alta resolução (HPLC), doseou-se a morfina no plasma. O limite de quantificação foi de 0,5 ng/ml. O Apêndice V contém o relatório da determinação analítico de morfina no plasma. 46 Métodos Estatísticos e Farmacométricôs

Parâmetros

Corrigiram-se os valores plasmáticos sequenciais de morfina, provenientes de cada um dos doentes e tratamentos, para o valor de hora zero mediante subtracção do valor de hora zero de todos os valores subsequentes daquela série.

Qualquer conjunto de dados sequencial em que o valor da hora zero excedeu a sensibilidade mínima do ensaio foi, conforme se indicou anteriormente, considerado inadmissível para a análise dos resultados. Calcularam-se os parâmetros seguintes para cada doente e tratamento, utilizando os níveis plasmáticos corrigidos da linha de base:

Cmax (ng/ml) - valor mais elevado observado de morfina no plasma

Tmax (horas) - tempo de ocorrência de Cmax, em relação ao tempo de dosagem T1/2 (elim.; horas) - semi-vida aparente de eliminação de morfina do plasma calculada de acordo com:

Ti/2 (elim.) - 0,693 Ke em que Ke é a constante que representa a taxa de eliminação aparente terminal de primeira ordem calculada por PROC NLIN em SAS Release 6,07 (SAS Institute, Cary, NC) .

Ti/2 (abs.; hrs) - semi-vida aparente da absorção calculada de acordo com: T1/2 (abs.) - 0,693/Ka A figura 9 é uma representação gráfica do perfil de concentração média da morfina no plasma-tempo obtida no Exemplo Comparativo (MS Contín 30 mg) (em jejum) quando 47 comparado com as cápsulas do Exemplo 1 (alimentado e em jejum) e Exemplo 2 (em jejum).

Dos resultados apresentados anteriormente, pode ver-se que a formulação do Exemplo 1 atinge ura Cmax mais elevado e ma is precoce mas um prolongamento da absorção lígeiramente menor para a morfina do que a formulação do Exemplo 2. A observação visual dos dados tempo-acção relativamente à sedação, frequência respiratória, tamanho da pupila e resultados reunidos de um inquérito sobre os efeitos dos opióides e apresentados pelos doentes em momentos sequenciais após cada tratamento revela um grau superior de intensidade de cada indicador farmacodínâmico durante a porção inicial das curvas tempo-acção (por exemplo, 4 a 8 horas). EXEMPLO 3

Recorrendo ao uso de uma técnica de formação de camadas em pó com um equipamento Glatt Rotor Processor, produziram-se esferas com uma maior quantidade de sulfato de morfina. No Quadro 8 seguinte apresenta-se a formulação de esferas de peso mais elevado: QUADRO 8

Componente Esferas com maior Percentagem peso (%) mg/unidade

Sulfato de Morfina 30,0 mg 63,31 Em Pó Lactose 6, 0 mg 12,7% Povidona C-30 1,25 mg 2,61 Esferas de Açúcar 7,75 mg 16,41 Opadry 2,37 mg 5,0% Água Purificada _5-b· — Total 47,37 mg 100,0% 48 0 revestimento de libertação controlada era constituído por um polímero acrílico (isto é, Eudragit RL) . Incluiu-se igualmente uma camada protectora de HPMC entre a camada de Eudragit e a camada de morfina de libertação imediata para aumentar mais a estabilidade. A fórmula do revestimento de libertação controlada do Exemplo 1 apresenta-se no seguinte Quadro 9: QUADRO 9

Amt/'Unidade Percentagem Componente ímg' (%)

Esferas de Morfina Base (carga 42,63 mg 78,8% elevada)

Revestimento Retardante Eudragit RS 30D 2,1 mg 3, 9% Eudragit RL 30D 0,05 mg 0,1% Citrato de Trietilo 0,45 mg 0,8% Talco 0,85 mg 1, 6% Sobrerreve stimento Azul de Opadry YS-1-105423 2,45 mg 4,5% Água Purificada q.b. — Sulfato de Morfina em Pó 3,00 mg 5,5% Azul de Opadry YS-1-10542A 2,55 4,8% Água Purificada q.b. — Total 54,08 mg 100,0%

Aplicaram-se os revestimentos de libertação controlada e de libertação imediata do seguinte modo. Plastificou-se o Eudragit RL 30D com citrato de trietilo e talco durante cerca de 30 minutos. No Dispositivo de Wurster de uma estufa Glatt equipada com um injector de pulverização de 1,2 mm, colocou-se um determinado peso de esferas de sulfato de 49 morfina e revestiram-se as esferas até um ganho de peso de 5%. No Dispositivo de Wurster, aplicou-se seguidamente o sobrerrevestimento final protector constituído por uma dispersão de Opadry. Uma vez concluídas, "curaram-se" as esferas durante dois dias em uma estufa de secagem a temperatura de 45 °C. As esferas "curadas" acondicionaram-se depois em cápsulas de gelatina na concentração de 30 mg.

Submeteram-se depois as cápsulas a um ensaio de dissolução. O ensaio de dissolução realizou-se sobre os produtos acabados via um U.S.P. Apparatus II (Paddle Method). Colocaram-se as cápsulas em 700 ml de fluido gástrico simulado (sem enzimas) durante a primeira hora a 100 rpm e à temperatura de 37 °C, e colocaram-se seguidainente em 900 ml de fluido gástrico simulado (sem enzimas) após a primeira hora. Os resultados do ensaio de dissolução apresentam-se no seguinte Quadro 10: QUADRO 10

Tempo Percentagem Dissolvida de Sulfato de Morfina 1 hora 11,7% 2 horas 12,1% 4 horas 22,0% 8 horas 45,3% 12 horas 63,7% 18 horas 81,81 24 horas 92,5%

Avaliação Clinica do Exemplo 3

Recrutaram-se treze indivíduos machos saudáveis normais para esse estudo cruzado de cinco vias, randomi zado, de etiqueta aberta para avaliarem o efeito dos alimentos sobre a farmaeocinética e a farmacodinâmica de doses únicas de 30 mg 50 (cápsulas) do Exemplo 3. Compararam-se igualmente os resultados da farmacocinética e da farmacodinâmica das formulações de libertação prolongada nesses indivíduos alimentados e em ]ejum com os de comprimidos de MS Contin 30 mg em indivíduos em jejum. Utilizou-se a concentração plasmática da morfina para calcular os parâmetros farmacocinéticos incluindo: (a) taxas de absorção aparente e de eliminação; (b) área por baixo da curva (AUC); (c) concentração plasmática máxima (Cmax) ; (d) tempo até à concentração plasmática máxima (Tmax) ; (e) Ti/2 (abs.) , e (f) Τχ/2 (elirn.) . Avaliaram-se os efeitos farmacodinâmicos com base em avaliações do humor, sedação, frequência respiratória, pupilometria e questionário acessório dos doentes.

Determinaram-se as concentrações plasmáticas de morfina através de um processo de cromatografia líquida de alta resolução. Todos os indivíduos completaram o estudo e foram incluídos na análise biofarmacêutica. Nos Quadros 11 e 12 seguintes apresentam-se a média aritmética de C^, T^, AUC, semividas calculada a partir da concentração plasmática individual de morfina-versus-tempo e os resultados da biodisponibilidade oral: QUADRO 11

Parâmetro Farmacocinético EX. 3 (Alimentado) Ex. 3 (Jejum) MS Contin® (Jejum) Ο,*,* (ng/ml) 5,45 4,03 11,65 Tman (horas) 8,04 12, 92 2,77 AUC (0,72) 118,12 140,79 114,05 (hr-ng/ml) AUC (0,00) 137,67 166,19 114,05 (hr-ng/ml) Ti/2 (elim; hrs) 21,19 54,51 1,26 Τχ/2 (abs/hrs) 3,12 2,44 3,34 51

Parâmetro Farmacocinético QUADRO 12 F0 (%) 90% C.I. (Ex 3: Alimentado vs. Jejum) Ex. 3 vs. MS Contin® (Ambos em Jejum) c ^max 164,36 29, 54 (ng/ml) (113,1-215,6) (14,3-44,7) T iHlâX 53, 49 514,28 (horas) (13,3-93,7) (306,8-721,7) AUC (0,72) 8 9, 93 119,35 (hr-ng/ml) (64,8-115,1) (89,2-149,5) AUC (0,00) 86, 56 143,48 (hr-ng/ml) (62,5-110,6) (108,6-178,1) 11/2 34,53 1609, 0 (elim; hrs) (7,4-61,7) (1170-2048) Τχ/2 (abs; hrs) 135,27 191,45 (83,5-187,0) (92,0-290,9)

Fq (%) = Biodisponibilidade Oral (Ensaio da Média/ Média de Referência)

O Quadro 13 proporciona as concentrações plasmáticas médias (+ D.P.) de morfina (ng/ml) após dosagem com. MS

Contin® e Exemplo 3. 52 QUADRO 1.3

Concentrações Plasmáticas Médias de Morfina í Desvio Padrão

Após a Administração Tempo Ex. 3 Ex. 3 MS Contin (horas) 30 mg 30 mg Em 30 mg Alimentado Jejum Jejum 0,00 0, 00 + 0,00 o, 00 4 0, 00 0, 00 4 0, 00 0,50 0, 201 + 0,447 2 f 00 4 1, 48 3, 42 4 1, 82 1,00 0, 331 4 _ 0,479 2, 27 4 0, 799 6/ 09 4 2, 03 2,00 1, 65 4 1,53 2, 19 4 0, 936 8, 82 4 2, 61 2,50 3, 06 4 1,04 2, 20 + 0, 798 9, 12 4 2, 97 3,00 3, 53 4 1,82 2, 24 4 1, 05 9/ 91 4 5, 32 3,50 3, 06 4 1,16 2, 87 4 1, 94 8, 83 4 3, 58 4,00 3, 23 4 1,04 2, 33 4 1, 13 8, 12 4 3, 26 5,00 4, 01 4 1,50 2, 91 4 0, 933 7, 7 9 4 3, 47 6,00 4, 00 4 2, 09 2, 96 4 1/ 24 6, 07 4 3, 69 8,00 4, 03 4 1,90 2, 58 4 1, 24 4, 68 4 3, 88 10,00 3, 95 4 1, 89 1, 95 4 0, 965 2, 61 4 1, 43 12,00 3, 20 4 1,47 2, 18 4 0, 983 1, 58 4 0, 815 18,00 2, 06 4 1, 02 2, 75 4 1, 53 1, 4 6 4 0, 745 24,00 2, 10 4 0,963 2, 72 4 0, 971 1, 34 4 0, 890 36,00 1, 66 4 1, 05 2, 65 4 1, 18 1, 08 4 0, 971 48,00 0, 872 4 _ 0,681 1, 53 4 0, 851 0, 52 ε 1 4 0 , 831 72,00 0, 300 4 0,529 o, 468 4 - 0 ,650 0, 00 4 0, 00 0 Quadro 14 proporciona os parâmetros farmacocinéticos φ médios (+ D.P.) após dosagem com MS Contin e Exemplo 3. 53 53 QUADRO 14 Parâmetros Farmacocinéticos Médios ± Desvio Padrão Após Administração de Cada Formulação Paramezro Ex. 3 30 mg Alimentado Ex. 3 30 mg Em Jejum MS Contin® 30 mg Em Jejum c (ng/ml) 5,45+1,68 4,03+1,55 11,65+4,82 T -max (h r s} 8,04^8,31 12,92+14,66 2,77+0,927 AUC (0,72) (hr-ng/ml) 118,12+36,77 140,79+51,23 114,05+42,42

As razões das AUC médias por mínimos quadrados para as cápsulas de 30 mg do Exemplo 3 administradas nos estados alimentado e em jejum indicam que os valores de AUC no estado alimentado se encontram dentro de + 20% dos valores em jejum. Q valor de Cmax foi 64% maior no estado alimentado. 0 valor de Tmax no estado alimentado foi aproximadamente igual a 50% do que foi obtido quando realizado em jejum. A taxa de absorção aparente foi aproximadamente 35% maior no estado alimentado e a taxa de eliminação aparente no estado alimentado foi aproximadamente igual a 35% à obtida em jejum, o que indica que a presença de alimentos retarda a absorção da morfina, e aumenta a taxa de eliminação.

As razões das AUC médias por mínimos quadrados para a cápsula de 30 mg do Exemplo 3 e para o comprimido de MS Contin® 30 mg indicam que os valores de AUC (0,72) do Exemplo 3 se encontram ineiuiaos entre τ 2U% cios vaiores obtidos para 4% maiores para o igual a 25,5% em kis Contm" e os vaiores ae AUC >u,uu) s Exemplo 3. 0 valor Cma>· para o Exemplo 3 u*

CXkJ “0.1 vezes ma: •UM- 54 taxa de absorção aparente foi aproximadamente 911 maior para o Exemplo 3 e a taxa de eliminação aparente para o Exemplo 3 foi mais 16 vezes superior à obtida para MS Contin®, o que indica que a absorção e a eliminação de morfina é mais lenta para o Exemplo 3. A regressão linear de cada parâmetro farmacodinâmico sobre as concentrações da transformada logarítmica para cada doente e tratamento deu como resultado 74 de 315 regressões (24%) com um valor de R2 igual a 20% ou superior e 12 de 315 (4%) com um valor de 50% ou superior. Quando analisados apenas por tratamento, houve valores de R2 iguais a zero superiores a 10%. Dos valores individuais de R2 superiores a 20%, 21 ocorreram nas 63 regressões (33%) dos valores do Subject's Modífied Specific Drug Effect Questionnaire [(Subject's MSDEQ) Inquérito Modificado Específico sobre o Efeito do Fármaco para o Doente] sobre a concentração logarítmica e 7 dos 63 (11%) eram superiores a 50%. Esses valores indicam uma relação linear possível entre as concentrações logarítmicas e os valores do Subject's MSDEQ. O exame das curvas de histerese média revelam igualmente um relação possível entre a concentração de morfina e os resultados do Subject's MSDEQ. Para cada formulação, os resultados do Subject Modífied Specific Drug Effect Questionnaire tenderam a aumentar com um aumento da concentração da morfina, e em seguida diminuíram à medida que a concentração de morfina diminuiu. Não se observaram quaisquer relações entre as concentrações de morfina e quaisquer dos outros parâmetros farmacodinâmicos. A figura 10 é uma representação gráfica do perfil de concentração plasmática média da. morfina-tempo obtida no Exemplo Comparativo (MS Contin 30 mg) (em jejum) quando 55 comparado com as cápsulas do Exemplo 3 (alimentado e em jejum). A figura 11 é uma representação gráfica da curva de sedação média versus o tempo para o Exemplo 3 (em jejum). A figura 12 é uma representação gráfica da curva de frequência respiratória média versus o tempo do Exemplo 3 (em jejum). A figura 13 é uma representação gráfica da curva do tamanho médio da pupila versus o tempo do Exemplo 3 (em jejum). A figura 14 é a representação gráfica do inquérito médio modificado específico do efeito do fármaco sobre o doente versus o tempo do Exemplo 2 (em jejum). EXEMPLO 4

Prepararam-se esferas com uma concentração mais elevada em sulfato de morfina utilizando a técnica de formação de camadas em pó no equipamento Glatt Rotor Processor. No Quadro 15 seguinte apresenta-se a formulação das esferas de concentração elevada: QUADRO 15

Componente Esferas com concentração elevada mg/unidade Percentagem (%) Sulfato de Morfina Em Pó 60,0 mg 56,4% Lactose 12,0 mg 11,31 Eudragit RS 30D 4,16 mg 3, 9% Povidona C-30 8,31 mg 7,81 Esferas de Açúcar 16,80 mg 15,8% Opadry 5,06 mg 4.81 Agua Purificada q.b. — Total 106,33 mg 100,0% 56

Prepararairi-se essas esferas base de libertação imediata utilizando a técnica de formação de camadas em pó em um equipamento Glatt Rotor Processor. 0 revestimento de libertação controlada era constituído por um polímero acrílico de etilcelulose (isto é, Aquacoat SCO 30) . Incluiu-se igualmente uma camada protectora de HPMC após a camada de Aquacoat para aumentar mais a estabilidade. No Quadro 16 seguinte encontra-se indicada a fórmula do revestimento de libertação controlada do Exemplo 1. QUADRO 16

Amt/Unidade Percentagem

Componente (mg) (%)

Esferas de Morfina Base 106,33 mg 73,1% (concentração elevada)

Revestimento Retardante Aquacoat ECD 30 23,13 mg 15, 9% Methoeel E5 Premium 3,46 mg 2,4% Citrato de Trietilo 5,32 mg 3,6% Água Purificada q.b. — Sobrerrevestimento Azul de Opadry YS-l-10542a 7,28 mg 5, 0% Água Purificada q.b. — Total 54,08 mg 100,0'

Aplicaram-se o revestimento de libertação controlada e um sobrerrevestimento final do modo seguinte: plastíficou-se uma mistura de Aquacoat ECD 30 e de Methoeel E5 Premium com citrato de trietilo durante cerca de 30 minutos. Em um dispositivo de Wurster de uma estufa Glatt equipada com um injector de pulverização de 1,2 mm colocou-se uma determinada 57 quantidade de esferas de sulfato de morfina e revestiram-se as esferas até um ganho de peso de 25%. Uma vez concluídas as esferas Retardantes "curaram-se" durante 3 dias em uma Câmara de Temperatura/Humidade a 60 °C/80% de Humidade Relativa. Secaram-se depois as esferas "curadas" durante um dia em uma estufa de secagem à temperatura de 60 °C. Colocaram-se as esferas "curadas" secas em um Dispositivo de Wurster de uma estufa Glatt equipada com um injector de pulverização de 1,2 mm e aplicou-se seguidamente o sobrerrevestimento final protector da dispersão de Opadry. As esferas prontas de libertação controlada conjuntamente com as esferas de Sulfato de Morfina de Libertação Imediata de Baixa Concentração acondicionaram-se individualmente nas mesmas cápsulas de gelatina com uma potência conjunta de 60 mg. As esferas de libertação controlada correspondiam a 90% ou 54 mg da potência e as Esferas de Libertação Imediata correspondiam a 10% ou 6 mg da potência da cápsula.

Submeteram-se então as cápsulas ao ensaio de dissolução. Realizou-se o ensaio de dissolução sobre os produtos acabados através de um USP Apparatus II-(Paddle Method). Colocaram-se as cápsulas em 700 ml de fluido gástrico simulado (sem enzimas) durante a primeira hora a 100 rpm e à temperatura de 37 °C, e colocaram-se seguidamente em 900 ml de fluido intestinal simulado (sem enzimas) após a primeira hora. No Quadro 17 seguinte apresentam-se os resultados do ensaio de dissolução. 58 QUADRO 17

Tempo % Dissolvida de Sulfato de Morfina 1 hora 10,4% 2 horas 11,4% 4 horas 17,5% 8 horas 31,8% 12 horas 54,0% 18 horas 88,6% 24 horas 102,3% EXEMPLO 5

Produziram-se esferas com uma concentração elevada de sulfato de morfina recorrendo à técnica de formação de camadas em pó em um equipamento Glatt Rotor Processor. A formulação das esferas de concentração elevada encontra-se indicada conforme o Quadro 18 no Exemplo 5. 0 revestimento de libertação controlada era constituído por um polímero acrílico (isto é, Eudragit® RS/RL). Incluiu— se igualmente um revestimento protector de HPMC a seguir à camada de Eudragit para aumentar miais a estabilidade. No Quadro 18 seguinte apresenta-se a fórmula do revestimento de libertação controlada do Exemplo 5. 59 QUADRO 18

Amt/Unidade Percentagem Ingrediente (mg) (%)

Esferas de Morfina Base 106,33 mg 87,96% (concentração elevada)

Revestimento Retardante

Eudragit RS 30D 5,05 mg 4,18%

Eudragit RL 30D 0,27 mg 0,22%

Citrato de Trietilo 1,06 mg 0,88%

Talco 2,13 mg 1,76%

Sob rerre ves t i me_nt q

Azul de Opadry YS-l-10542a 6,04 mg 5,0% Água Purificada q.b. --

Total 120,88 mg 100,0%

Aplicaram-se os revestimentos de libertação controlada e final do modo seguinte. Plastificou-se o Eudragit RS/RL 30D com citrato de trietilo e talco durante cerca de 30 minutos. Era um Dispositivo de Wurster de uma estufa Glatt equipada com um injector de pulverização de 1,2 mm colocou-se uma determinada quantidade de esferas de sulfato de morfina e revestiram-se as esferas até um ganho de peso de 5%. Aplicou--se então o sobrerrevestimento final protector constituído pela dispersão de Opadry no Dispositivo de Wurster. Uma vez concluídas "curaram-se" as esferas durante dois dias em uma estufa de secagem à temperatura de 45 °C. Com as esferas "curadas" encheram-se seguídamente cápsulas de gelatina com uma concentração de 60 mg.

Submeteram-se então as cápsulas a um ensaio de dissolução. Conduziu-se o ensaio de dissolução respeitante 60 aos produtos acabados através de um U.S.P. Apparatus II (Paddle Method). Colocaram-se as cápsulas em 700 ml de fluido gástrico simulado (sem enzimas) durante a primeira hora a 100 rpm e à temperatura de 37 °C, e colocaram-se seguidamente em 900 mi de fluido gástrico simulado (sem enzimas) após a primeira hora. No Quadro 19 apresentam-se os resultados do ensaio de dissolução: QUADRO 19

Tempo I Dissolvida de Sulfato de Morfina 1 hora 10, 4% 2 horas 11,4% 4 horas 17,5% 8 horas 31,8% 12 horas 54,0% 18 horas 88,6% 24 horas 102,3% AVALIAÇÃO CLÍNICA DOS EXEMPLOS 4 E 5

Recrutaram-se catorze indivíduos saudáveis normais para se avaliar através de um estudo de seis vias cruzadas, randomizado, de etiqueta aberta o efeito dos alimentos sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica de uma dose única de qualquer dos exemplos 1, 2 ou 3, com. ou sem alimentos. Analisaram-se as amostras de plasma quanto aos níveis de morfina e calcularam-se os seguintes resultados farmacocinéticos, apresentando-se no seguinte Quadro 22 os resultados. 61 QUADRO 22

Parâmetro Farmacocinético Por Dose de 60 mg

Exemplo Número AUC (ng/rnl.hr) Cmax (ng/ml) Tir.ax (horas) 1 Em Jejum 120 f X 5,5 1 Alimentado 131 8,3 8,8 2 Em Jejum 149 11,3 6,7 2 A]ímentado 159 11,5 6,4 EXEMPLO 6 Cápsulas de 8 mg de cloridrato de hidromorfona para uma vez por dia

Concentração do fármaco

Prepararam-se esferas de hidromorfona dissolvendo cloridrato de hidromorforna em água, adicionando Opadry Y-5--1442 e misturando durante cerca de 1 hora para se obter uma suspensão a 20% p/p. Pulverizou-se seguidamente essa suspensão sobre esferas Nu-Pareil 18/20 malhas utilizando um dispositivo de Wurster.

Primeiro Sobrerrevestimento

Utilizando um dispositivo de Wurster, revestiram-se seguidamente as esferas contendo hidromorfona com Opadry Líght Pink obtendo-se um ganho de peso de 5% p/p. Aplicou-se este revestimento como um revestimento protector.

Revestimento Ratardance r-ij^GS h-lIIucI^C 1616 3 1 ΧΓίίβίΙ C C f ΟΟΟΓΙΓαΙΤΙ......3 Θ G6pGl3 do esferas de Hidromorfona com uma mistura de revestimentos iCoGiuautco uuuidylt tw GUI β QC LUGIay 11 iii_/ GUI/ βϊΤ: Ulftâ

MiUMuiçaO me: l\o pãi.5 Kl ODlcIiuG "3c Cj ci ΠΠϋο 06 pc 3 G Ο.Θ 62 5%. A suspensão de Eudragit abrangeu também a adição de Citrato de Tnetilo (um p] asti f i cante) e de Talco (um agente deslizante). Para aplicar a suspensão de revestimento utilizou-se o dispositivo de Wurster.

Segundo Sobrerrevestimento

Uma vez concluída a aplicação dc revestimento retardante, as esferas de hiromorfona receberam a aplicação de um revestimento final de Opadry Light Pínk para se obter um aumento de peso de 5%, utilizando um dispositivo de Wurster. Esse revestimento foi igualmente aplicado como revestimento protector. "Cura"

Uma vez concluída a aplicação do revestimento final, "curaram-se" as esferas de hidromorfona em uma estufa à temperatura de 45 °C durante 2 dias.

Encapsulação

As esferas introduziram-se manualmente em cápsulas de gelatina transparente número 2 em uma concentração de 8 mg de cloridrato de hidromorfona.

No Quadro 23 seguinte apresenta-se a formulação do Exemplo 6:

63 QUADRO 23 CÁPSULAS DE 8 mg DE CLORIDRATO DE HIDROMGRFONA PARA UMA VEZ POR DIA

Quantidades dos mg/Cápsula Componentes Cloridrato de Hidromorfona 8,00 Opadry Light Pínk (Y-5-1442) 4,00 Água Purificada1 q. b. Esferas de Açúcar 18/20 148,00 Sobrerrevestimento Opadry Light Pink (Y-5-1442) 8,40 Água Purificada1 q.b. Revestimento Retardante Eudragit RS 30DZ 7,60 lÁdragltT RL 30D2 0,80 Citrato de Trietilo 1,68 Talco 3,36 Água Purificada1 q.b. Segundo Sobrerrevestimento Opadry Light Pink (Y-5-1442) 9.60 Água Purificada1 q.b. Encapsulação Cápsulas de Gelatina Dura Transparentes N.° 2 n/a Peso Total do Conteúdo 191,44 mg 1 - Apenas Utilizada no processamento e mantém-se como humidade residual. 1 ~ Peso seco. 64

Ensaio de Dissolução

Ensaiaram-se as cápsulas anteriores utilizando a metodologia USP e verificou-se que apresentavam os resultados seguintes:

Tempo Inicial 1 hora 17,2 2 horas oo 45* 4 horas 77,4 8 horas 93,3 12 horas 97,2 18 horas 98, 8 24 horas 98,8

Conduziu-se um estudo de bíodísponibilidade de dose única randomizado cruzado com as cápsulas anteriores de 8 mg de cloridrato de hidromorfona de libertação controlada e dois comprimidos de libertação imediata de 4 mg (Dilaudid®) como referência nos estados de alimentados e em jejum. Analisaram--se amostras de sangue quanto aos níveis de hidromorfona e calcularam-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos. No Quadro 24 seguinte apresentam-se os resultados: QUADRO 24

Grupo AUC (pg/ml/hr) %IR Tmax (hr) Cmax (pg/ml) Tl/2 (abs) CR Em jejum* 21059 101 4,9 1259 2,56 CR Alimentado* 25833 106 4,6 1721 3,92 IR em Jejum** 20903 100 0,85 3816 O OO IR Alimentado** 24460 100 1, 15 3766 0,32 * CR = Exemplo 7 ** IR = Dilaudid

Lisboa, 7 de Marco de 2007

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de opióídes de libertação controlada para administração por via oral que compreende um grande número de substratos que formam uma dose unitária de um analgésico opióide que é o tramadol ou de um. seu sal, consistindo cada um dos referidos substratos em uma esfera inerte coberta com uma camada de tramadol ou de um seu sal e revestida com um revestimento de libertação controlada que compreende um material retardante de tal modo que a referida dose unitária proporciona o efeito analgésico do referido analgésico opióide durante pelo menos 24 horas, proporcionando a referida formulação uma taxa de crescimento inicialmente rápida da concentração plasmática do referido opióide e formulação essa na qual se inclui uma quantidade eficaz do referido opióide sob uma forma de libertação imediata.

2. Formulação de libertação controlada de acordo com a reivindicação 1., em que a referida libertação controlada por via oral proporciona uma semi-vida de absorção compreendida entre 1 e 6 horas.

3. Formulação de libertação controlada de acordo com a reivindicação 1., em que a libertação oral controlada proporciona uma semi-vida de absorção compreendida entre 1 e 3 horas.

4. Formulação de libertação controlada de acordo com as reivindicações 1. a 3., que proporciona in vi.vo o nível pl.asmático mais elevado do referido opióide entre 2 e 10 horas após a administração. 2

5. Formulação de libertação controlada de acordo com as reivindicações 1. a 4., em que os referidos substratos têm um diâmetro compreendido entre 0,1 mm e 3 mm.

6. Formulação de libertação controlada de acordo com as reivindicações 1. a 5., em que o referido material retardante é um polímero escolhido de entre o grupo que consiste em um polímero acrílico, uma aiquilcelulose e as suas misturas.

7. Formulação de libertação controlada de acordo com a reivindicação 6., em que a referida aiquilcelulose é a etilcelulose.

8. Formulação de libertação controlada de acordo com as reivindicações 1. a 7., em que se inclui a porção da dose do referido opióide na citada formulação sob uma forma de libertação imediata mediante o revestimento da referida cobertura de libertação controlada com uma porção da dose do citado opióide.

9. Formulação de libertação controlada de acordo com as reivindicações 1. a 5., em que se incorporam os referidos substratos em uma cápsula.

10. Formulação de libertação controlada de acordo com as reivindicações 1. a 5., em que se incorporam os referidos substratos em cápsulas de gelatina dura. Lisboa, 7 de Março de 2007