ES2170136T5 - Formulaciones opioides para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Formulaciones opioides para el tratamiento del dolor.

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Abstract

LOS PACIENTES SON TRATADOS CON FORMULACIONES OPIACEAS DE LIBERACION SOSTENIDA ORAL DURANTE 24 HORAS QUE, TRAS LA ADMINISTRACION, PROPORCIONAN UNA ABSORCION DE OPIACEO INICIALMENTE RAPIDA TAL COMO LA MINIMA CONCENTRACION ANALGESICA EFECTIVA DEL OPIACEO SE REALIZA MAS RAPIDAMENTE. ESTAS FORMULACIONES OPIACEAS DE LIBERACION SOSTENIDA COMPRENDEN UNA CANTIDAD EFECTIVA DE AL MENOS UN MATERIAL RETARDANTE PARA HACER QUE DICHO ANALGESICO OPIACEO LIBERE A TAL VELOCIDAD QUE PROPORCIONE UN EFECTO ANALGESICO DESPUES DE LA ADMINISTRACION ORAL A UN PACIENTE HUMANO DURANTE AL MENOS APROXIMADAMENTE 24 HORAS, Y SE CARACTERIZAN POR PROPORCIONAR UNA ABSORCION DE DURACION MEDIA DESDE 1 A 8 HORAS APROXIMADAMENTE. TAMBIEN SE DESCRIBE UN METODO PARA TRATAR UN PACIENTE HUMANO UTILIZANDO DICHAS FORMULACIONES OPIACEAS DE LIBERACION SOSTENIDA.

Description

Formulaciones opioides para el tratamiento del dolor.
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas biodisponibles de liberación sostenida de fármacos analgésicos, en particular de analgésicos opioides, que proporcionan una duración extendida del efecto cuando son administrados de forma oral.
El objetivo de todas las preparaciones de liberación sostenida es proporcionar un periodo más largo de respuesta farmacológica después de la administración del fármaco que el que se experimenta normalmente después de la administración de las formas de dosificación de liberación rápida. Estos periodos más largos de respuesta proporcionan muchos beneficios terapéuticos inherentes que no se consiguen con las correspondientes preparaciones de liberación inmediata, de acción más breve. Esto es especialmente cierto en el tratamiento de los pacientes de cáncer u otros pacientes que precisan de tratamiento para el alivio del dolor moderado a severo, en cuyo caso los niveles en sangre de un medicamento analgésico opioide deben ser mantenidos en un nivel terapéuticamente efectivo para proporcionar un alivio al dolor. A no ser que la terapia con fármacos de actuación rápida convencionales se administre de un modo cuidadoso a intervalos frecuentes para mantener niveles de fármaco en sangre en un estado fijo, se producen picos y valles en el nivel del fármaco activo en sangre debido a la rápida absorción, a la excreción sistémica del compuesto y a través de la inactivación metabólica, con lo que se producen problemas especiales en el mantenimiento de la eficacia analgésica.
El estado de la técnica sobre la preparación y uso de composiciones que proporcionen la liberación sostenida de un compuesto activo a partir de un soporte se refiere básicamente a la liberación de la sustancia activa en el fluido fisiológico del tracto alimentario. Sin embargo, es generalmente reconocido que la mera presencia de una sustancia activa en los fluidos gastrointestinales no asegura, por sí misma, la biodisponibilidad.
Con el fin de que pueda ser absorbida, la sustancia fármaco activo debe estar en solución. El tiempo de disolución requerido para una proporción dada de una sustancia activa a partir de una forma de dosificación unitaria se determina como la proporción de la cantidad de sustancia fármaco activo liberado de una forma de dosificación unitaria durante una base de tiempo especificado por un método de análisis llevado a cabo bajo condiciones estandarizadas. Los fluidos fisiológicos del tracto gastrointestinal son los medios para la determinación del tiempo de disolución. El estado de la técnica actual reconoce muchos procedimientos de análisis satisfactorios para medir el tiempo de disolución para las composiciones farmacéuticas, y estos procedimientos de análisis están descritos en el compendio oficial a escala mundial.
El principio primario que guía el uso de analgésicos opioides en el tratamiento del dolor crónico es la individualización de dosificaciones para conseguir los diferentes y cambiantes requerimientos opioides entre todos y cada uno de los pacientes individuales. Las autoridades en el tratamiento del dolor señalan la importancia de la valoración. Es preciso llevar a cabo la valoración de la dosis apropiada para un paciente particular debido a la amplitud de las diferencias inter-individuales en la respuesta de los diferentes pacientes a las dosis de opioides administradas. Aunque se puede considerar que hay una multitud de factores que son los responsables de la amplitud de las diferencias inter-individuales en la respuesta a los analgésicos opioides, un factor importante es la causa de la amplitud de la variación inter-individual en el metabolismo y en los parámetros farmacocinéticos.
Los opioides que son valorados de un modo más eficiente son aquellos que poseen vidas medias de eliminación relativamente cortas en el intervalo de 3 a 5 horas (por ejemplo, morfina, hidromorfona, oxicodona) en comparación con las vidas medias largas (12 a 72 horas) y más variables de los analgésicos (por ejemplo metadona, levorfanol). Los fármacos de vida media más corta se acercan a concentraciones fijas en un día aproximadamente, más que entre varios días a una semana o más. Sólo puede esperarse que persista el balance entre la eficacia y los efectos secundarios, a un régimen de dosificación dado, en un estado estable. La confianza de que el paciente alcance un estado estable en aproximadamente un día, o en un periodo próximo a un día, después de la iniciación de la dosificación, permite una valoración más rápida de si la dosificación es apropiada para dicho individuo.
Previamente, en el estado de la técnica, se han desarrollado, y son comercialmente asequibles, formas de dosificación administrables oralmente una vez al día. Sin embargo, actualmente, no se encuentran comercialmente disponibles preparaciones analgésicas opioides de liberación sostenida durante 24 horas: sin embargo, la experiencia con las preparaciones de liberación sostenida durante 12 horas ha conducido a la creencia general en la comunidad médica de que con el fin de valorar a un paciente que esté recibiendo una terapia analgésica opioide es necesario utilizar una forma de dosificación analgésica opioide de liberación inmediata, tal como una formulación parenteral, una solución o comprimido de liberación inmediata, o similar. Sólo después de conseguir un nivel estable adecuado en el paciente, mediante la utilización de preparaciones opioides de liberación inmediata, éste puede ser cambiado a una formulación opioide oral de liberación sostenida.
Por consiguiente, y como consecuencia de ello, sería deseable para los médicos que estuviera disponible una preparación analgésica opioide de liberación sostenida que proporcionará unos parámetros farmacocinéticos (por ejemplo, un perfil de absorción) y, una respuesta farmacodinámica en el paciente (por ejemplo, alivio del dolor) que los acompaña, adecuados, de modo que pueda utilizarse la misma forma de dosificación tanto para valorar al paciente que recibe una terapia analgésica opioide como para una terapia de mantenimiento crónico después de la valoración del paciente. Esto eliminaría la necesidad de valorar en primer lugar a un paciente con una forma de dosificación de liberación inmediata antes de cambiar al paciente a una forma de dosificación de liberación sostenida para una terapia crónica tal como se ha descrito anteriormente. Preferiblemente las preparaciones de liberación sostenida proporcionarán una duración del efecto que permanecerá durante más que doce horas, de modo que el fármaco pueda administrarse a un paciente sólo una vez al día. De un modo preferible, la forma de dosificación de liberación sostenida no sólo proporcionará un alivio efectivo del dolor durante una duración superior a las 12 horas, sino que también proporcionará, adicionalmente, un perfil farmacocinético y farmacodinámico que permitirá al paciente que está recibiendo la terapia analgésica opioide ser valorado y tratado crónicamente con la misma forma de dosificación de liberación sostenida.
Muchas de las formulaciones analgésicas opioides orales que se encuentran actualmente disponibles en el mercado deben ser administradas entre cada cuatro y seis horas diariamente; Unas pocas se encuentran formuladas para una frecuencia menor de 12 horas de dosificación.
Hay también una necesidad de desarrollar una formulación del fármaco que proporcione un perfil de absorción que sea adecuado tanto para la valoración del paciente que está recibiendo la terapia con el analgésico opioide y que también proporcione una liberación sostenida de un analgésico opioide suficiente como para proporcionar analgesia durante al menos una duración de aproximadamente 24 horas. Esto eliminaría la necesidad de valorar en primer lugar al paciente con las formas de dosificación de liberación inmediata (por ejemplo, parenteral, oral, rectal) del analgésico opioide y cambiar a continuación al paciente a una forma de liberación sostenida del analgésico opioide.
La morfina, que está considerada como el analgésico opioide prototípico, ha sido formulada en dos formulaciones de liberación controlada de dos veces al día (es decir, comprimidos de MS Contin, comercialmente asequibles de la compañía Purdue frederick; y Kapanaol, comercialmente asequible de F. H. Faulding y Company; y Oramorph SR, al que previamente se ha hecho referencia como Roxanol SR comercialmente asequible de Roxane). También se hace referencia en la solicitud de patente PCT/WO 94/03161.
Sería altamente deseable una formulación opioide administrable de forma oral que proporcione una duración extendida de la analgesia sin una mayor incidencia de los efectos adversos. Dicha formulación de liberación sostenida oral de un analgésico opioide debería ser biodisponible y proporcionar niveles del fármaco en sangre fijos y efectivos (por ejemplo, niveles en plasma) cuando se administre de forma oral de modo que se obtenga una duración de la eficacia analgésica de aproximadamente 24 horas o más.
Objetos y resumen de la invención
De acuerdo con lo anterior es un objeto de la presente invención el proporcionar un método para el tratamiento de pacientes con dolor entre moderado y severo con una forma de dosificación farmacéutica de un analgésico opioide administrado de forma oral que sea adecuado para la administración una vez al día.
Es también un objeto de la presente invención el proporcionar un método para el tratamiento de pacientes con una formulación analgésica opioide administrada una vez al día que proporcione una eficacia analgésica mayor que la que se obtiene con las terapias analgésicas preferidas Q12H (cada 12 horas).
Adicionalmente es un objeto de la presente invención el proporcionar una forma de dosificación analgésica opioide que proporcione la liberación sostenida del opioide y que también sea capaz de ser usada en la valoración de un paciente que reciba una terapia analgésica opioide.
De acuerdo con los anteriores objetos y otros, la presente invención está relacionada en parte con el descubrimiento sorprendente de que con el fin de proporcionar una forma de dosificación de un analgésico opioide de 24 horas, es crítico formular una formulación de liberación sostenida con una preparación analgésica que proporcione una liberación opioide inicialmente rápida de modo que pueda encontrarse rápidamente la concentración analgésica efectiva mínima en muchos pacientes que tienen un dolor medible, sino significativo, en el momento de la dosificación. Debido al perfil único de liberación de la forma de dosificación de la invención, es posible utilizar una forma de dosificación única de acuerdo con la presente invención para valorar un paciente que reciba una terapia analgésica opioide mientras se proporciona la liberación sostenida de un analgésico opioide a formulaciones opioides de dosificación oral de liberación sostenida de una vez al día que comprende un analgésico y una cantidad efectiva de al menos un material retardante seleccionado entre el grupo que comprende polímeros hidrofílicos y resinas acrílicas que provoque que el analgésico opioide sea liberado a una velocidad efectiva para proporcionar un efecto analgésico después de la administración oral a un paciente humano durante al menos 24 horas. Más particularmente la presente invención proporciona una formulación opioide oral de liberación sostenida que comprende:
una matriz de liberación sostenida que incluye un analgésico opioide, que puede ser tramadol o una sal del mismo, y una cantidad efectiva de al menos un material retardante para provocar que dicho analgésico opioide sea liberado a una velocidad efectiva para proporcionar un efecto analgésico después de la administración oral a un paciente humano durante 24 horas, de modo que dicho material retardante esté seleccionado entre el grupo que comprende polímeros hidrofílicos y resinas acrílicas, de modo que cuando dicha formulación se administre a humanos proporcione una velocidad inicialmente rápida de aumento en la concentración en plasma de dicho opioide caracterizada porque proporcione una vida media de absorción de entre 1 y 8 horas en el estado de ayunas.
Las formulaciones de la invención, cuando se administran en humanos, proporcionan una velocidad de incremento inicialmente rápido en la concentración en plasma del opioide caracterizada porque proporcionan una vida media de absorción de entre 1,5 y 8 horas aproximadamente. En los alcances preferidos, las formulaciones orales de liberación sostenida de una vez al día inventivas proporcionan una vida media de absorción de entre 2 y 4 horas aproxima-
damente.
La presente invención puede ser utilizada para la valoración de pacientes humanos con una formulación opioide oral de liberación sostenida. El primer paso de este método comprende la administración a un paciente humano de una unidad de dosis en base a una vez al día de las formulaciones opioides orales inventivas de una vez al día de liberación sostenida descritas anteriormente y en los párrafos siguientes. Por consiguiente, el método comporta el paso adicional de monitorizar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos obtenidos con dicha formulación en dichos pacientes humanos y determinar si dichos parámetros farmacocinéticos y/o farmacodinámicos son apropiados para a tratar dichos pacientes en una base repetida. El paciente es valorado mediante un ajuste de la dosis de dicho analgésico opioide administrado al paciente, por administración de una dosis unitaria de dicha formulación analgésica opioide de liberación sostenida que contiene una cantidad diferente del analgésico opioide si se determina que dichos parámetros farmacocinéticos y/o farmacodinámicos no son satisfactorios o bien manteniendo la dosis de dicho analgésico opioide en la dosis unitaria a una cantidad previamente administrada si dichos parámetros farmacocinéticos y/o farmacodinámicos son los apropiados. Se continúa la valoración mediante el ajuste adicional de la dosis del analgésico opioide hasta que se consiguen los parámetros estables farmacocinéticos/farmacodinámicos en el paciente. A continuación, se prosigue con la administración de la dosis del analgésico opioide en la formulación oral de liberación sostenida sobre una base de una vez al día hasta que finaliza el tratamiento.
Se define el término "biodisponibilidad" para los objetivos de la presente invención como la extensión a la que se absorbe el fármaco (por ejemplo, el analgésico opioide) a partir de las formas de dosificación unitarias.
Se define el término "liberación sostenida" para los objetivos de la presente invención como la liberación del fármaco (por ejemplo, el analgésico opioide) a una velocidad tal que los niveles en sangre (por ejemplo, en plasma) se mantengan dentro del intervalo terapéutico pero por debajo de los niveles tóxicos durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 horas o superior.
Se define la frase "velocidad de aumento rápido" con respecto a la concentración en plasma del opioide para los objetivos de la presente invención de modo que significa que la formulación proporciona un T_{1/2} (abs), o una vida media de la absorción, comprendida aproximadamente entre 1,5 horas y 8 horas.
Se define el término T_{1/2} (abs) para los objetivos de la presente invención como la cantidad de tiempo necesario para que la mitad de la dosis absorbible del opioide sea transferido al plasma. Este valor se calcula como un valor "verdadero" (que tendría en cuenta el efecto del procedimiento de eliminación), más que como una vida media de absorción "aparente".
El término "estado fijo o estable" significa que se ha alcanzado un nivel en plasma para un fármaco dado y que se mantiene con las siguientes dosis del fármaco a un nivel que está al o por encima del nivel terapéutico efectivo mínimo y que está por debajo del nivel en plasma tóxico mínimo para un fármaco dado. Para los analgésicos opioides, el nivel terapéutico efectivo mínimo será determinado parcialmente por la cantidad de alivio del dolor que se consiga en cada paciente dado. Será bien entendido por los expertos en la técnica médica que la medida del dolor es altamente subjetiva y que pueden producirse variaciones individuales grandes entre los pacientes.
Se definen los términos "terapia de mantenimiento" y "terapia crónica" para los objetivos de la presente invención como la terapia de fármaco administrada a un paciente después de que el paciente haya sido valorado con un analgésico opioide a un estado estable tal como se ha definido anteriormente.
Descripción detallada
Incluso a las dosificaciones estabilizadas de analgésicos opioides, la mayor parte de los pacientes permanecen con un dolor medible y significativo. La aproximación del estado de la técnica a la terapia opioide de liberación controlada es proporcionar formulaciones que presenten una farmacocinética de orden cero y tengan un mínimo pico en la fluctuación en los niveles opioides con dosificación repetida. Esta liberación de orden cero proporciona una absorción opioide muy lenta, y una curva de concentración en suero en función del tiempo generalmente plana. Generalmente se considera que la curva de concentración en suero plana es ventajosa debido se produciría un efecto mimético en el nivel del estado estabilizado en el que se obtiene eficacia pero se minimizan los efectos secundarios comunes a los analgésicos opioides. Sin embargo, mediante este modo de formulación de los opioides de liberación sostenida, se ha descubierto que los pacientes experimentan a menudo un considerable disconfort aproximadamente en el tiempo en que se administra la próxima dosis oral del opioide.
Ahora se ha descubierto de modo sorprendente que se consigue una eficacia analgésica mayor y más rápida con las formulaciones opioides orales a las 24 horas las cuales no muestran una curva de concentración en suero sustancialmente plana, pero en lugar de ello proporcionan una liberación del opioide inicial más rápida de modo que la concentración analgésica efectiva mínima puede ser aproximada de un modo más rápido en muchos pacientes que tengan un dolor medible, sino significativo, en el momento de la dosificación. Incluso con las dosificaciones orales estabilizadas de analgésicos opioides, se ha encontrado que la mayor parte de los pacientes permanecen con un dolor medible o significativo y se beneficiarían en gran medida con la nueva aproximación al tratamiento opioide oral descrito en esta invención. También es sorprendente e inesperado el hecho de que mientras que los métodos de la presente invención consiguen una eficacia analgésica mayor y más rápida, no hay una incidencia significativamente mayor en los efectos secundarios que la que normalmente se esperaría que se produjera con mayores concentraciones en
plasma.
La definición de los niveles analgésicos efectivos de opioides (por ejemplo, morfina) en plasma en muy compleja. Sin embargo, generalmente hay una "concentración analgésica efectiva mínima" (MEAC) en plasma, para un opioide en particular, por debajo de la cual no se produce analgesia. Aunque hay una relación indirecta entre, por ejemplo los niveles de morfina en plasma y la analgesia, los niveles en plasma superiores están generalmente asociados con un mayor alivio del dolor. Hay un intervalo de tiempo o histéresis, entre el tiempo en que los niveles de opioide en plasma marcan un pico y el tiempo del pico de los efectos del fármaco. Esto es cierto para el tratamiento del dolor con los analgésicos opioides en general.
Las formulaciones inventivas de liberación sostenida de una vez al día pueden caracterizarse por el hecho de que están diseñadas para proporcionar una velocidad inicialmente rápida de aumento en la concentración en plasma de dicho opioide caracterizado porque proporciona una vida media de absorción de entre 1 y aproximadamente 8 horas, cuando se administra la formulación oral de liberación sostenida en el estado de ayunas (es decir, sin comida). En ciertos alcances, la vida media de absorción está comprendida preferiblemente entre aproximadamente 1 y 6 horas, y más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 3 horas.
Las formulaciones inventivas pueden ser adicionalmente caracterizadas porque poseen un tiempo sorprendentemente más rápido para alcanzar el pico de la concentración de fármaco en plasma (es decir, t_{max}). El t_{max} de las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención puede estar comprendido entre aproximadamente 2 y 10 horas. En ciertos alcances preferidos, el t_{max} obtenido con estas formulaciones puede estar comprendido entre aproximadamente 4 y 9 horas.
La administración de formulaciones orales de liberación sostenida de opioides de 24 horas de acuerdo con la presente invención revela un mayor grado de intensidad de ciertos puntos finales farmacodinámicos durante las primeras partes de la curva de concentración en plasma (por ejemplo, 4-8 horas después de la administración oral), tales como la frecuencia respiratoria después de la sedación, el tamaño de la pupila, y/o las puntuaciones combinadas en un cuestionario de efectos de los opioides descrito por los sujetos a una serie de tiempos después de cada tratamiento (es decir, de la administración de la forma de dosis oral). Otras mediciones de la eficacia analgésica, tales como la suma de la diferencia de la intensidad del dolor (SPID) y el alivio total del dolor (TOTPAR), tienen puntuaciones numéricamente superiores con los métodos reivindicados en la presente invención, aunque también se generan en muchos casos menos sucesos de efectos adversos (los cuales en general son de modo predominante somnolencia media o moderada, náusea y/o mareos). El analgésico opioide tramadol puede estar en la forma de base libre o una sal.
Las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención consiguen y mantienen, de modo general, niveles terapéuticos sustancialmente sin incrementos significativos en la intensidad y/o grado de concurrencia de los efectos secundarios, tales como náusea, vómitos o somnolencia, que están asociados a menudo con altos niveles de analgésicos opioides en sangre. También hay evidencia para sugerir que el uso de las presentes formas de dosificación conduce a un riesgo reducido de adicción al fármaco. Además, las formas de liberación sostenida de la presente invención liberan preferiblemente el analgésico opioide a una velocidad que es independiente del pH, por ejemplo entre pH 1,6 y 7,2. En otras palabras, las formas de dosificación de la presente invención evitan la "descarga de dosis" con la administración oral.
En la presente invención, los analgésicos opioides orales han sido formulados para proporcionar una duración incrementada de la acción analgésica permitiendo una dosificación una vez al día. De un modo sorprendente, estas formulaciones, a dosis diarias comparables del fármaco convencional de liberación inmediata, están asociadas con una menor incidencia en la severidad de las reacciones adversas del fármaco y también pueden ser administradas a una dosis diaria menor que la medicación oral convencional mientras se mantiene el control del dolor.
Las preparaciones de liberación sostenida de la presente invención pueden ser utilizadas conjuntamente con cualquier sistema de multipartículas, tal como las perlas, los esferoides, las microesferas, los granos, las pastillas, los granos de resina de intercambio de iones, y otros sistemas de multi partículas, con el fin de obtener una deseada liberación sostenida del agente terapéuticamente activo. Las perlas, los gránulos, los esferoides o las pastillas, preparadas de acuerdo con la presente invención pueden ser presentadas en una cápsula o en cualquier otra forma de dosificación unitaria adecuada.
Cuando los substratos de la presente invención son núcleos farmacéuticos inertes, los núcleos farmacéuticos inertes pueden tener entre aproximadamente 8 y 50 unidades de malla. En ciertos alcances preferidos, los núcleos son, por ejemplo 18/20 núcleos Nu-pareados.
En algunos alcances de la presente invención, la presente invención puede utilizar una matriz de liberación sostenida de multipartículas. Los materiales adecuados para la inclusión en una matriz de liberación sostenida son:
(a)
Polímeros hidrofílicos y resinas acrílicas. De estos polímeros, los preferidos son las hidroxialquilcelulosas. La forma de dosis oral puede contener entre el 1% y el 80% (en peso) de al menos un polímero hidrofílico o acrílico.
(b)
Polialquilen glicoles. La forma de dosis oral puede contener hasta un 60% (en peso) de al menos un polialquilen glicol.
Por ejemplo, una matriz adecuada puede ser una que comprenda al menos una hidroxialquil celulosa soluble en agua, y, opcionalmente, al menos un polialquilen glicol. La citada al menos una hidroxialquil celulosa es preferiblemente una hidroxi (C1 a C6) alquil celulosa, tal como la hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente la hidroxietilcelulosa. La cantidad de la citada al menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosis oral será determinada, entre otros, por la precisa velocidad requerida para la liberación del opioide.
En un alcance, la relación de, por ejemplo, al menos una hidroxialquil celulosa o la resina acrílica respecto polialquilen glicol determina, en una considerable extensión, la velocidad de liberación del opioide de la formulación. Se prefiere una relación de la al menos una hidroxialquil celulosa a polialquilen glicol de entre 1:2 y 1:4, siendo particularmente preferida una relación de entre 1:3 y 1:4.
Al menos un polialquilen glicol puede ser, por ejemplo, polipropilen glicol o, preferiblemente, polietilen glicol. Se prefiere que el número de peso molecular promedio del al menos un polialquilen glicol esté comprendido entre 1000 y 15000, especialmente entre 1500 y 12000.
Además de los anteriores ingredientes, la matriz de liberación sostenida también contiene cantidades adecuadas de otros materiales, como por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, ayudantes de granulación, colorantes, aromatizantes y fluidificantes que son convencionales en el estado de la técnica.
En aún otros alcances alternativos, se puede esferonizar el ingrediente activo, junto con un agente de esferonización para formar los esferoides. Se prefiere la celulosa microcristalina, aunque se prefiere utilizar la lactosa hidratada impalpable para las formulaciones de liberación sostenida de sulfato de morfina preparadas por técnicas de formación de capas en polvo. Una celulosa microcristalina adecuada es, por ejemplo, el material que se comercializa como Avicel PH 101 (Marca registrada, FMC Corporation). En dichos alcances, además del ingrediente activo y del agente de esferonización, los esferoides pueden contener también un aglutinante. Aglutinantes adecuados, tales como los de baja viscosidad, los polímeros solubles en agua, son bien conocidos para los expertos en la materia en el campo de la técnica farmacéutica. Sin embargo, se prefiere la hidroxi (alquilo inferior) celulosa soluble en agua, tal como la hidroxi propil celulosa.
Los substratos de la presente invención también pueden prepararse a través de una técnica de formación de pastillas en estado fundido. En dicha circunstancia, el opioide, en una forma finamente dividida se combina con un aglutinante (también en una forma de partículas) y otros ingredientes inertes opcionales, y a continuación se granula la mezcla, por ejemplo, por trabajo mecánico de la mezcla en un mezclador de elevada fuerza cortante para formar las pastillas (gránulos, esferas). A continuación, las pastillas (gránulos, esferas) pueden ser cribadas con el fin de obtener pastillas con el tamaño requerido. El material aglutinante está preferiblemente en forma de partículas y tiene un punto de fusión de aproximadamente por encima de 40ºC. Sustancias aglutinantes adecuadas incluyen, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, otras grasas hidrogenadas, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos.
En ciertos alcances preferidos de la presente invención, se incluye una cantidad efectiva del opioide en la formulación opioide de dosis unitaria de liberación sostenida a administrar durante 24 horas. La forma de liberación inmediata del opioide está incluida en una cantidad que es efectiva para acortar el tiempo en que se alcanza la máxima concentración del opioide en la sangre (por ejemplo, en el plasma). En dichos alcances, puede recubrirse con los substratos de la presente invención una cantidad efectiva del opioide en forma de liberación inmediata. Por otro lado, la capa de liberación inmediata puede ser recubierta en su superficie con substratos a los que se incorpore el opioide en una matriz de liberación controlada. Cuando se incorporan una pluralidad de substratos de liberación sostenida que comprenden una unidad de dosis efectiva del opioide (por ejemplo, sistemas de multipartículas que incluyen pastillas, esferas o perlas) en una cápsula de gelatina dura, la parte de liberación inmediata de la dosis del opioide puede ser incorporada en la cápsula de gelatina a través de la inclusión de la suficiente cantidad de opioide de liberación inmediata como un polvo o granulado a la cápsula. De un modo alternativo, la cápsula de gelatina en sí misma puede ser recubierta con una capa de opioide de liberación inmediata. Un experto en la materia todavía reconocería otros modos alternativos de incorporar la porción opioide de liberación inmediata en la dosis unitaria. Se pretende que dichas alternativas estén comprendidas en las reivindicaciones que se incluyen al final de la patente. Se ha descubierto que mediante la inclusión de dicha cantidad efectiva del opioide de liberación inmediata en la unidad de dosis, se ve reducida de forma significativa la experiencia de niveles relativamente elevados de
dolor.
La forma de dosificación puede ser proporcionada mediante la preparación de una forma de dosificación consistente en uno de los métodos descritos anteriormente o por otros medios conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica.
Además de lo anterior, las formulaciones de liberación sostenida del opioide también pueden ser fabricadas como comprimidos. En dichos casos, el comprimido puede contener, además del opioide y del material retardante, cantidades adecuadas de otros materiales, como por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, aromatizantes y fluidificantes que son convencionales en el estado de la técnica farmacéutico en cantidades de, si se desea, hasta aproximadamente el 50% en peso de las partículas. En el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) se describen ejemplos específicos de soportes farmacéuticamente aceptables y excipientes que pueden ser utilizados para formular las formas de dosificación orales. Las técnicas y composiciones para preparar formas de dosificación orales sólidas se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schartz, editores) Segunda edición, publicada por Marcel Dekker, Inc. Las técnicas y composiciones para preparar los comprimidos (compresión y moldeado), cápsulas (gelatina dura y blanda) y píldoras se describen también en Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).
Con el fin de valorar a un paciente humano con las formulaciones de liberación sostenida inventivas, se toman una pluralidad de muestras de sangre del paciente durante el curso del intervalo de dosificación. Las muestras así obtenidas son analizadas a continuación para determinar el nivel en plasma del analgésico opioide, y cualquier metabolito activo de los mismos. Los valores así obtenidos pueden ser utilizados a continuación para determinar los parámetros farmacodinámicos adicionales. Se llevará a cabo una determinación de si el paciente ha obtenido una respuesta farmacodinámica adecuada con dicha forma de dosificación, por ejemplo por referencia a niveles en sangre predeterminados, comparación de los resultados de los análisis de dolor subjetivo obtenidos del paciente, si es necesario, puede llevarse a cabo una determinación sobre si es necesario llevar a cabo un ajuste por encima o por debajo de la dosis.
La administración de la forma de dosificación unitaria de liberación sostenida se continúa durante el intervalo de dosificación de la dosis unitaria para mantener una respuesta farmacodinámica adecuada con la forma de dosificación de liberación sostenida. La respuesta farmacodinámica adecuada durará aproximadamente 24 horas o superior.
La administración de la forma de dosificación unitaria de liberación sostenida se continúa durante el intervalo de dosificación de la dosis unitaria para mantener dicha respuesta farmacodinámica adecuada con dicha forma de dosificación de liberación sostenida.
En el caso de que sea necesario, se repiten los pasos anteriores hasta que se obtiene una determinación de la respuesta farmacodinámica adecuada con la forma de dosificación unitaria de liberación sostenida.
De acuerdo con el método anterior, puede valorarse un paciente con una forma de dosificación analgésica opioide de liberación sostenida. Puede proporcionarse una subsiguiente terapia de mantenimiento con la misma forma de dosificación de liberación sostenida.
Ejemplo de referencia
Se proporcionan los siguientes ejemplos como ejemplos de referencia para ilustrar los principios a los que hace referencia la presente invención cuando se aplican a otros fármacos.
Ejemplo 1 Matriz de Perlas
Se produjo una matriz de gránulos con una mayor carga de sulfato de morfina mediante el uso de la técnica de formación de capas con el polvo en el Procesador Rotor Glatt. La formulación de las perlas de la matriz a carga elevada se establece a continuación en la Tabla 1.
TABLA 1
Ingrediente Perlas a carga elevada Porcentaje (%)
mg/unidad
Polvo de sulfato de morfina 60,00 mg 46,0%
Lactosa 12,00 mg 9,2%
Eudragit RS30D 29,10 mg 22,4%
Povidona C-30, 5,80 mg 4,5%
Perlas de azúcar 16,80 mg 12,9%
Opadry 6,50 mg 5,0%
Agua purificada q.s. - - -
Total 130,20 mg 100,0%
El componente de la matriz está formado por un polímero de etilcelulosa (es decir, Aquacoat ECD 30). También se incluyó un recubrimiento protector de HPMC después de la capa de Aquacoat para incrementar aún más la estabilidad.
Las perlas de la matriz se prepararon del modo siguiente. Se plastificó el Aquacoat ECD 30 con citrato de tributilo durante 30 minutos aproximadamente. Se mezcló el polvo de sulfato de morfina y la lactosa durante aproximadamente 5 minutos en un mezclador Hobart. Se cargó una carga de perlas de azúcar en el rotor insertado en el equipo Glatt equipado con un sistema de alimentación de polvo/boquilla de pulverización de 1,2 mm. Se posicionó un alimentador de polvo adecuado sobre el dispositivo de la alimentación de polvo/boquilla del pulverizador y se cargó con la mezcla de sulfato de morfina/lactosa. A continuación se formaron capas con la mezcla de sulfato de morfina y lactosa sobre las perlas de azúcar utilizando la dispersión de polímero hidrofóbico plastificado (es decir, Aquacoat ECD 30 y citrato de tributilo) como el agente aglutinante. A continuación, después de que se completara el procedimiento de formación de capas, se aplicó el último recubrimiento con la dispersión protectora de Opadry. A continuación, las perlas fueron secadas durante un día en un horno seco a 60ºC. A continuación, se rellenaron las cápsulas de gelatina con las perlas secas, en una cantidad de 60 mg por cápsula.
A continuación se sometió a las cápsulas a un análisis de disolución. El análisis de disolución se llevó a cabo sobre los productos acabados mediante la utilización de un Aparato USP-II (Método de palas). Se colocaron las cápsulas en 700 ml de fluido gástrico simulado (sin enzimas) durante una primera hora a 100 rpm y 37ºC, y a continuación se introdujeron en 900 ml de un fluido intestinal simulado (sin enzimas) después de la primera hora. Los resultados del análisis de disolución se muestran a continuación en la Tabla 2.
TABLA 2
Tiempo % de sulfato de morfina disuelto
1 hora 32,4%
2 horas 44,8%
4 horas 59,6%
8 horas 76,6%
12 horas 88,0%
18 horas 97,6%
24 horas 102,2%
Evaluación clínica de los ejemplos
Se incluyeron sujetos humanos normalmente sanos en un estudio abierto, con reparto al azar, de tipo cruzado, para valorar el efecto sobre los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de una dosis única del ejemplo 1, con o sin comida. Se analizaron las muestras de plasma para determinar los niveles de morfina y se calcularon los siguientes resultados farmacocinéticos, resultados que se muestran a continuación en la Tabla 3.
TABLA 3
Parámetros Farmacocinéticos para una dosis 60 mg
Número de Ejemplo AUC (ng/ml.h) Cmax (ng/ml) Tmax (horas)
1 en ayunas 154 14,3 1,8
1 con comida 154 12,7 2,8

Claims (7)

1. Una formulación opioide oral de liberación sostenida que comprende:
una matriz de liberación sostenida que incluye un analgésico opioide, que es tramadol o una sal del mismo, y una cantidad efectiva de al menos un material retardante para provocar que dicho analgésico opioide sea liberado a una velocidad efectiva para proporcionar un efecto analgésico después de la administración oral a un paciente humano durante 24 horas, de modo que dicho material retardante esté seleccionado entre el grupo que comprende polímeros hidrofílicos y resinas acrílicas, de modo que cuando se administre dicha formulación a humanos proporcione una velocidad inicialmente rápida de aumento de la concentración en plasma de dicho opioide
caracterizada porque proporciona una vida media de la absorción de entre 1 y 8 horas en un estado en ayunas.
2. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que dicha liberación sostenida oral proporciona una vida media de absorción de entre 1 y 6 horas.
3. La formulación de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que dicha liberación sostenida oral proporciona una vida media de absorción de entre 1 y 3 horas.
4. La formulación de liberación sostenida de las reivindicaciones 1 a 3, que proporciona un nivel en plasma pico de dicho opioide in-vivo entre las 2 y las 10 horas después de la administración.
5. La formulación de liberación sostenida de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende una pluralidad de substratos incluyendo dicho opioide, de modo que dichos substratos tengan un diámetro comprendido entre 0,1 y 3 mm.
6. Las formulaciones de liberación sostenida de las reivindicaciones 1 a 5, en las que una parte de la dosis de dicho opioide se incorpora en dicha formulación bajo una forma de liberación inmediata por recubrimiento de dicha matriz de liberación controlada con una parte de la dosis de dicho opioide.
7. La formulación de liberación sostenida de las reivindicaciones 1 a 6, que se encuentra en forma de un comprimido.
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