JPH09505602A - 血漿中の薬物レベルの初期上昇速度が急速な２４時間経口オピオイド製剤の投与による、疼痛の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 患者を治療するにあたって、オピオイド鎮痛薬の最低有効濃度がより速やかに得られるように、投与したとき、早期に急速なオピオイド吸収をもたらす２４時間経口持続放出性オピオイド製剤が用いられる。こうした持続放出性オピオイド製剤は、ヒト患者への経口投与後に少なくとも約２４時間にわたり鎮痛効果を発現するのに効果的な速度でオピオイド鎮痛薬を放出させる、有効量の少なくとも１種の遅延物質を含有し、１時間〜約８時間の吸収半減期を示す点に特徴がある。これらの持続放出性オピオイド製剤を利用してヒト患者をタイトレーションする方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 血漿中の薬物レベルの初期上昇速度が急速な 24時間経口オピオイド製剤の投与による、疼痛の治療方法 発明の背景 本発明は、鎮痛剤、特にオピオイド鎮痛剤の生体利用が可能な持続放出性医薬 であって、経口投与したときの効果が長期化された製剤に関するものである。 すべての持続放出性製剤は、その薬剤の投与後の薬理学的応答の期間を、急速 放出投与剤の投与後に通常経験される期間より長くすることを目的としている。 この応答期間の長期化は、対応する短期作用性の即時放出製剤では達成できない 多くの固有の治療上の利益をもたらす。これは、激痛を緩和する治療が必要なガ ン患者またはその他の患者の治療において、特にあてはまることである。なぜな らば、この場合、疼痛を除去するために、オピオイド鎮痛薬の血中レベルを治療 上効果のある値に維持しなければならないからである。薬剤の効果的で安定した 血中レベルを維持するためには、従来の急速作用性の薬物治療を頻繁に注意深く 実施しないと、その化合物の急速な吸収と体排泄および代謝による不活性化に起 因して、活性薬物の血中レベルに高低差が生じ、このため鎮痛効果の維持におい て重大な問題が生起する。 担体から活性化合物を持続放出させる組成物の製造および使用に関する従来の 技術報告は、基本的に、消化管の生理液体への活性物質の放出に関するものであ る。しかし、活性物質が単に胃腸液中に存在するだけでは、生物学的利用能の確 証にはならないこ とが一般に認識されている。 吸収されるためには、活性薬効物質が溶液状態になければならない。投与剤１ 単位からある活性物質が与えられた比率で溶解するのに必要な時間は、標準化さ れた条件下で実施された試験方法によって、特定の基準時間内に投与剤１単位か ら放出される活性薬効物質の量の比率によって決定される。胃腸管内の生理液体 が、溶解時間を決定する際の媒体である。当分野の現状において、医薬組成物に 関する溶解時間を測定するための多くの良好な試験操作法が認められており、こ れらの試験操作法は世界中の薬局方の解説に記載されている。 慢性疼痛の治療におけるオピオイド鎮痛薬の使用を手引きする際の基本原則は 、個々の患者の間で異なる、および同一患者内で変化する、オピオイドの必要量 に合わせた、投与量の個別化である。疼痛治療の専門家は、タイトレーション(t itration)の重要性を強調する。オピオイドのある投与量に対する各患者の応答 における、この患者別の大きな差異により、特定の患者に対して適当な投与量を 決定することが必要となる。オピオイド鎮痛薬に対する応答における患者別の差 異には、多くの要因が関わっているが、１つの重要な要因は、代謝および薬物速 度論における患者別の大きな変動に基づくものである。 最も効果的に適量決定されるオピオイド類は、長い（12〜72時間）、およびよ り変動しやすい半減期を有する鎮痛薬（例えばメサドン(methadone)、レボルフ ァノール(levorphanol)）に比較して、３〜５時間の比較的短い消失半減期を有 するもの（例えば、モルヒネ(morphine)、ヒドロモルフォン(hydromorphone)、 オ キシコドン(oxycodone)）である。半減期が短い方の薬物は、数日から一週間ま たはそれ以上ということではなく、約１日で定常状態濃度に到達する。定常状態 においてのみ、一定の投与スケジュールにおける効能と副作用間のバランスが持 続することを予測し得る。患者が投与開始後１日程度で大体定常状態になること が確実ならば、その投与量がこの場合適当であるかどうかをずっと迅速に評価す ることができる。 当業界で、１日１回用経口投与剤が開発され、市販されている。しかし、現在 のところ、24時間持続放出性オピオイド鎮痛製剤は市販されていない。けれども 、12時間持続放出性製剤での経験から、オピオイド鎮痛薬治療を受けようとする 患者に適量決定するためには、非経口製剤、即時放出溶液または錠剤その他など の、即時放出性オピオイド鎮痛投与剤を使用する必要があるという、医療界にお ける一般認識が導かれている。即時放出性オピオイド製剤を使用することによっ て、患者を好適な定常状態値に到達させた後にのみ、患者を持続放出性経口オピ オイド製剤に移行させることができる。、 したがって、一般医にとっては、同一の投与剤でオピオイド鎮痛治療を受ける 患者の適量決定と、この患者の適量決定後の長期維持治療の両方に使用するため に、好適な薬物速度論指標（例えば吸収特性）およびそれに伴う患者の薬力学上 の応答（例えば疼痛の除去）を与える持続放出性オピオイド鎮痛製剤を利用でき ることが非常に望まれると思われる。これによって、上記のように、患者に対し 、長期治療のための持続放出性投与剤に移行する前に、最初に即時放出性オピオ イド投与剤を適量決定する必要がな くなる。好ましくは、患者に投与する薬剤が１日に１回だけになるように、持続 放出性製剤の効力存続期間が約12時間よりも長いものがよい。好ましくは、持続 放出性投与剤が約12時間以上の期間疼痛の除去効果を与えるだけでなく、これに 加えて、オピオイド鎮痛治療を受ける患者に、同一の持続放出性投与剤を適量決 定にも長期治療にも使用し得るような、薬物速度論的および薬力学的特性を与え るものがよい。 現在入手できる経口オピオイド鎮痛製剤の多くは、毎日４〜６時間毎に投与し なければならない。限られた２、３種のみがより頻度の少ない12時間投与用に製 剤されている。 また、オピオイド鎮痛治療を受けようとする患者の適量決定に好適な吸収特性 を与え、しかも少なくとも12時間の間鎮痛作用を与えるのに十分なオピオイド鎮 痛薬を持続して放出するような薬物製剤を開発する必要がある。これによって、 患者に最初、オピオイド鎮痛薬の即時放出性投与剤（例えば、非経口、経口、直 腸内）で適量決定し、その後患者をオピオイド鎮痛薬の持続放出性製剤に移行さ せる必要がなくなる。 オピオイド鎮痛薬の始原型とされるモルヒネは、１日２回用の制御放出剤に製 剤化されている（すなわち、Purdue Frederic Companyから市販されている、 M S Contin（登録商標）錠剤；およびF.H.Faulding and Companyから市販されてい る、Kapanol（登録商標）；およびRoxaneから市販されている、以前には Roxan ol（登録商標）SRと称されたOramorph（登録商標）SR）。 悪影響率が高まることなく鎮痛作用が長期化された経口投与用 オピオイド製剤は非常に望まれる。このようなオピオイド鎮痛薬の経口持続放出 性製剤とは、生物学的利用能があり、経口投与したときに、約24時間またはそれ 以上の鎮痛作用期間が得られるほどの、薬物の効果的な血中レベル（例えば血漿 レベル）の定常状態が得られるものである。 発明の目的および要約 したがって、本発明の目的は、１日１回投与に好適な、オピオイド鎮痛薬の経 口投与薬剤によって、患者に激痛の緩和治療をするための方法を提供することで ある。 さらに別の本発明の目的は、好適なＱ12Ｈ（12時間毎）鎮痛治療で得られる以 上の鎮痛効果を与える１日１回用オピオイド鎮痛製剤によって、患者を治療する ための方法を提供することである。 またさらに別の本発明の目的は、オピオイドを持続して放出させ、同時にオピ オイド鎮痛治療を受ける患者に適量決定するのにも使用することができる、オピ オイド鎮痛投与剤を提供することである。 上記およびその他の目的にともなって、本発明は、オピオイド鎮痛薬の24時間 投与剤を提供するためには、投与時に強くはなくとも測定し得る痛みを有する患 者の多くにおいて最少の鎮痛作用濃度にすみやかに到達させるための、初期に急 速にオピオイドを放出する鎮痛剤を使用して、疼痛用の持続放出性製剤を作製す ることが重要であるという、驚くべき発見に、一部関連している。本発明の投与 剤の独特な放出特性によって、オピオイド鎮痛治療を受ける患者に適量決定する ための、本発明の一種類の投与剤を使用して、１日１回持続放出性経口投与用オ ピオイド製剤にオピ オイド鎮痛薬の持続性放出をさせることが可能である。この製剤は、オピオイド 鎮痛薬と、ヒト患者への経口投与後に少なくとも約24時間にわたり鎮痛効果を与 えるのに効果的な速度でオピオイド鎮痛薬を放出させる有効量の少なくとも１種 の遅延物質を含む。 本発明の製剤は、ヒトに投与したとき、1.5〜約８時間の吸収半減期を示すこ とにより特徴づけられるオピオイドの血漿濃度を早期に急速に上昇させる。好適 な実施態様において、本発明の１日１回用経口持続放出性製剤は２〜約４時間の 吸収半減期を示す。 本発明はまた、持続放出性経口オピオイド製剤を使用して、ヒト患者に適量決 定するための方法をも目指している。この方法の第一段階は、上記および以下の 節に記載した、本発明の１日１回用経口持続放出性オピオイド製剤の単位用量を １日１回の基準でヒト患者に投与することからなっている。その後、この方法は 、このヒト患者におけるその製剤により引き出された薬物速度論的および薬力学 的パラメーターをモニターし、その薬物速度論的および／または薬力学的パラメ ーターが、その患者の反復治療に適しているか否かを判定するという、次の段階 を含む。もしその薬物速度論的および／または薬力学的パラメーターが満足のゆ くものでないと判定された場合には、異なる量のオピオイド鎮痛薬を含有する単 位用量の持続放出性オピオイド鎮痛製剤を投与することによって、患者に投与す るオピオイド鎮痛薬の用量を調節するか、または、この薬物速度論的および／ま たは薬力学的パラメーターが適当であると考えられる場合には、単位用量中のオ ピオイド鎮痛薬の用量を先に投与した量に維持することによって、患者の適量決 定を行なう。患者において適当な定常状態の薬物速度論 的／薬力学的パラメーターが達成されるまで、オピオイド鎮痛薬の用量をさらに 調節することによって、タイトレーションを続ける。その後、治療が終了するま で、経口持続放出性製剤中のオピオイド鎮痛薬のこの用量の投与を、１日１回の 基準で続ける。 用語”生物学的利用能”は、本発明の意味としては、薬物（例えばオピオイド 鎮痛薬）が単位投与剤から吸収される程度として定義される。 用語”持続放出”は、本発明の意味としては、約24時間またはそれ以上の期間 にわたって、血液（例えば、血漿）中レベルが治療範囲にあって、しかも毒性レ ベルよりも低い範囲に維持されるような速度での薬物（例えば、オピオイド鎮痛 薬）の放出として定義される。 オピオイド血漿濃度に関する用語”速やかな上昇速度”は、本発明の意味とし ては、製剤が約1.5〜約８時間のＴ_1/2(abs)、すなわち吸収半減期を示すことを 意味するものとして定義される。 用語Ｔ_1/2(abs)は、本発明の意味としては、吸収可能なオピオイドの用量の１ ／２が血漿に移動するのに必要な時間量として定義される。この値は、”見かけ の”吸収半減期ではなく、”真の”値（消失過程の影響を考慮に入れる）として 計算される。 用語”定常状態”は、ある薬物の血漿レベルが、その薬物について、治療効果 のある最小またはそれ以上のレベルで最小血漿毒性レベルより低いレベルに達成 し、そして続く薬物の投与に際してこのレベルが維持されることを意味する。オ ピオイド鎮痛薬に関しては、最少治療効果レベルは、当該患者において疼痛の除 去が達成される量によって、部分的には決定される。疼痛の測定は 極めて主観的なものであり、患者間で大きな個人差が生じ得ることは、医療分野 での専門家にとって、よく理解できるはずである。 用語”維持治療”および”長期治療”は、本発明の意味としては、患者がオピ オイド鎮痛薬について上記定義の定常状態となるように適量決定を受けた後、患 者に施される薬物治療として定義される。 図面の簡単な説明 以下の図面は本発明の実施態様を図示するものであり、請求の範囲に包含され る本発明の範囲を限定するものではない。 図１は、実施例１（絶食）の時間対平均鎮静化曲線を図示するものである。 図２は、実施例２（絶食）の時間対平均鎮静化曲線を図示するものである。 図３は、実施例１（絶食）の時間対平均呼吸速度曲線を図示するものである。 図４は、実施例２（絶食）の時間対平均呼吸速度曲線を図示するものである。 図５は、実施例１（絶食）の時間対平均瞳孔径曲線を図示するものである。 図６は、実施例２（絶食）の時間対平均瞳孔径曲線を図示するものである。 図７は、実施例１（絶食）の時間対平均被験者質問曲線を図示するものである 。 図８は、実施例２（絶食）の時間対平均被験者質問曲線を図示するものである 。 図９は、実施例１（摂食および絶食）および実施例２（絶食）のカプセルと比 較した、比較例（MS Contin 30 mg）（絶食）を使用して得られた、時間対平均 血漿モルヒネ濃度曲線を図示するものである。 図10は、実施例３（摂食および絶食）のカプセルと比較した、比較例（MS Con tin 30 mg）（絶食）を使用して得られた、時間対平均血漿モルヒネ濃度曲線を 図示するものである。 図11は、実施例３（絶食）の時間対平均鎮静化曲線を図示するものである。 図12は、実施例３（絶食）の時間対平均呼吸速度曲線を図示するものである。 図13は、実施例３（絶食）の時間対平均瞳孔径曲線を図示するものである。 図14は、実施例２（絶食）の時間対平均被験者の改変した特別の薬物効果につ いての質問曲線を図示するものである。 詳細な説明 オピオイド鎮痛薬の定常状態投与時においても、大部分の患者は測定し得るか または有意の疼痛を有し続ける。制御放出オピオイド治療への当業界の現状での 試みは、繰り返し投与に際して、ゼロオーダーの薬物速度論量を示し、そしてオ ピオイドレベルにおける極大から極小への変動が最小であるような製剤を提供す ることである。このゼロオーダー放出は、極めて遅いオピオイドの吸収と、時間 に対し、大体において水平な血清濃度曲線を与えるものである。水平な血清濃度 曲線は、効果は得られるが、オピオイド鎮痛薬に通常伴う副作用が最小となるよ うな、効果において 見掛け上定常状態レベルになったことになるので、一般的に都合がよいと考えら れる。しかし、この方式によって持続放出性オピオイドを製剤すると、次のオピ オイド経口投与を受ける時間に近ずいたとき、患者がしばしば相当程度の不快感 を体験することがわかっている。 ここで、驚くべきことに、実質的に水平な血清濃度曲線は示さないが、その代 わりにオピオイドのより速やかな早期放出を与え、そのため、投与時に強くはな くとも測定可能な疼痛を有する患者の多くにおいて、より速やかに最少鎮痛効果 濃度に到達し得る、24時間経口オピオイド製剤によって、より急速でより大きな 鎮痛効果が得られることが発見された。オピオイド経口鎮痛薬の定常状態投与に おいても、大部分の患者は測定可能なまたは強い疼痛を有し続けてきたことがわ かっているので、ここで開示される経口オピオイド治療の新規な手段での治療は 極めて効果的であると思われる。本発明の方法はより急速で大きな鎮痛効果が得 られるのに、より高い血漿濃度ピークが見られる場合に普通は予測される副作用 の影響があまり大きくはないという事実もまた、驚くべきことで、予測しなかっ たことである。 オピオイド（例えばモルヒネ）鎮痛薬の効果的な血漿レベルを定義することは 、極めて難しい。しかし、一般的には、ある特定のオピオイドについて、それ以 下では鎮痛作用を与えない、血漿中の”最少の鎮痛効果濃度”（ＭＥＡＣ）があ る。例えば血漿モルヒネレベルと鎮痛作用は間接的な関係であるけれども、血漿 レベルがより高ければ、一般的により強い疼痛除去に結びつく。血漿オピオイド レベルのピーク時間と薬物効果のピーク時間との間 にはラグタイムまたはヒステリシスがある。これはオピオイド鎮痛薬による疼痛 治療に関して一般的にあてはまることである。 本発明の持続放出性１日１回用製剤は、この経口持続放出性製剤を絶食状態で （すなわち食物抜きで）投与した場合に、約１〜約８時間の吸収半減期を示すこ とにより特徴づけられるオピオイドの血漿濃度が、早期に速やかな上昇速度を示 すように、設定されるという事実によって特徴づけられる。ある実施態様におい ては、吸収半減期は好ましくは約１〜約６時間であり、より好ましくは約１〜約 ３時間である。 本発明の製剤は、驚くほど速い薬物の血漿濃度のピークまでの時間（すなわち ｔ_max）を有することによってもさらに特徴づけられるといえる。本発明の持続 放出性製剤のｔ_maxは約２〜約10時間程度となりうる。ある好適な実施態様にお いては、これらの製剤によって与えられるｔ_maxは約４〜約９時間程度でありう る。 本発明の24時間オピオイド経口持続放出性製剤の投与により、鎮静化、呼吸速 度、瞳孔径、および／または各処置（すなわち経口投与剤の投与）後、継続して 被験者によって回答されるオピオイド効果の質問からの総合得点などの、ある種 の薬効の到達点が、血漿濃度曲線の早期の間（例えば経口投与後４〜８時間）ず っと強いことが示される。疼痛強度の差異（ＳＰＩＤ）と総合疼痛除去（ＴＯＴ ＰＡＲ）の合計などの鎮痛効果の他の尺度は、本発明の請求範囲の方法によると 、すべてにおいてより高い得点を与え、また一方において、多くの場合、それに 伴った悪影響（一般に、主として軽度または中度の傾眠、吐気および／またはめ まい）もまたより少ない。 本発明において使用することができるオピオイド鎮痛薬化合物には以下の物質 が含まれる；アルフェンタニル(alfentanil)、アリルプロジン(allylprosine)、 アルファプロジン(alphaprodine)、アニレリジン(anileridine)、ベンジルモル フィン(benzyl- morphine）、ベジトラミド(bezitramide)、ブプレノルフィン(b uprenorphine)、ブトルファノール(butorphanol)、クロニタゼン(clonitazene) 、コデイン(codeine)、シクラゾシン(cyclazocine)、デソモルヒネ(desomorphin e)、デキストロモラミド(dextromoramide)、デゾシン(dezocine)、ジアンプロミ ド(di-ampromide)、ジヒドロコデイン(dihydrocodeine)、ジヒドロモルヒネ(dih ydromorphine)、ジメノキサドール(dimenoxadol)、ジメフェプタノール(dimephe ptanol)、ジメチルチアンブテン(di-methylthiambutene)、ジオキサフェチルブ チレート(dioxaohetylbutyrate)、ジピパノン(dipipanone)、エプタゾシン(epta zocine)、エトヘプタジン(ethoheptazine)、エチルメチルチアンブテン(ethylme thylthiambutene)、エチルモルヒネ(ethylmorphine)、エトニタゼンフェンタニ ル(etonitazene fentanyl)、ヘロイン(heroin)、ヒドロコドン(hydrocodone)、 ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシペチジン(hydroxypethidine)、イ ソメタドン(isomethadone)、ケトベミドン(ketobemidone)、レバロルファン(lev allorphane)、レボルファノール(levorphanol)、レボフェナシルモルファン(lev ophenacylmorphane)、ロフェンタニル(lofentanil)、メペリジン(meperidine)、 メプタジノール(meptazinol)、メタゾシン(metazocine)、メタドン(methadone) 、メトポン(metopon)、モルヒネ(morphine)、ミロフィン(myrophine)、ナ ルブフィン(nalbuphine)、ナルセイン(narceine)、ニコモルヒネ(nicomorphine) 、ノルレボルファノール(nor-levorphanol)、ノルメタドン(normethadone)、ナ ロルフィン(nalorphine)、ノルモルヒネ(normorphine)、ノルピパノン(norpipan one)、オピウム(opium)、オキシコドン(oxycodone)、オキシモルフォン(oxymorp hone)、パパベレタム(papaveretum)、ペンタゾシン(pentazocine)、フェナドキ ソン(phenadoxone)、フェノモルファン(phenomorphan)、フェナゾシン(phenazoc ine)、フェノペリジン(phenoperidine)、ピミノジン(piminodine)、ピリトラミ ド(piritramide)、プロフェプタジン(propheptazine)、プロメドール(promedol) 、プロペリジン(properidine)、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン(prop oxyphene)、スフェンタニル(sufentanil)、トラマドール(tramadol)、チリジン( tilidine)、これらの塩類、前記のいずれかの混合物、ミューアゴニスト／アン タゴニストの混合物、ミューアゴニストの組合せ、およびこれらに類するもの。 オピオイド鎮痛薬は遊離塩基、塩、複合体その他の形態でよい。いくつかの好ま しい実施態様において、オピオイド鎮痛薬は、ヒドロモルホン、オキシコドン、 ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルヒネ、 前記のいずれかの塩、および前記のいずれかの混合物からなる群から選択される 。 ある好ましい実施態様において、本発明の持続放出性オピオイド経口投与剤は 、治療薬効成分として、ヒドロモルホン塩酸塩約４〜約64mgの量のヒドロモルホ ンを含有する。別の好ましい実施態様において、オピオイド鎮痛薬はモルヒネを 含み、本発明の持続放出性経口投与剤は重量約５mg〜約800mgのモルヒネを含 有する。あるいはまた、投与剤が他のヒドロモルホンまたはモルヒネの塩または 塩基の同モル量を含有してもよい。オピオイドがモルヒネであるいくつかの好ま しい実施態様において、モルヒネ硫酸塩用量30mgとした場合、最大血漿濃度は約 ２ng/ml〜約１４ng/mlであり、好ましくは約３ng/ml〜約８ng/mlである。別の好 ましい実施態様において、オピオイド鎮痛薬はオキシコドンを含み、本発明の持 続放出性経口投与剤はオキシコドン約５mg〜約400mgを含有する。その他の好ま しい実施態様において、投与剤は実質的に同等の治療効果を与えるのに適当な量 のその他のオピオイド鎮痛薬を含有する。 本発明の持続放出性投与剤は、一般的に、オピオイド鎮痛薬の血中レベルが高 い時によく伴われる吐気、嘔吐または眠気などの併発副作用の限度および／また は程度が実質的に有意に増大することなく、治療レベルに到達し、それを維持す る。また、本投与剤を使用することによって、薬物嗜癖の危険が減少することを 示唆する証拠もある。さらに、好都合なことに、本発明の持続放出性投与剤はｐ Ｈ、例えばpH1.6〜7.2、に無関係に、ある速度でオピオイド鎮痛薬を放出する。 言い換えると、本発明の投与剤は、経口投与に際する”投与量のダンピング(dum ping)”を回避する。 本発明において、経口オピオイド鎮痛薬は、１日１回用法を可能にするため、 鎮痛作用期間が長期化するように製剤された。驚くべきことに、これらの製剤は 、従来の即時放出性薬剤と比較し得る一日の投与量において、薬剤の悪影響の程 度が低くなり、また、疼痛の制御を維持しながら、従来の経口薬物よりも少ない １ 日当たりの量で投与できる。 本発明の持続放出性製剤に使用する遅延物質は当業界で既知の物質の１つでよ く、アクリルポリマー、アルキルセルロース、セラック、ゼイン、水素化植物油 、水素化ヒマシ油、および前記のいずれかの混合物が含まれるが、これに限定さ れるものではない。 本発明のいくつかの好ましい実施態様において、持続放出性オピオイド投与剤 は、活性成分を含む複数の支持体を含んでおり、これらの支持体が遅延物質を含 む持続放出性コーティング剤でコーティングされる。本発明のコーティング剤は 、強くてなめらかできれいな連続フィルムを形成し得るもので、着色料およびそ の他のコーティング添加剤を担持することができ、非毒性、不活性、そして非粘 着性でなければならない、。 本発明の持続放出性製剤は、目的とする治療薬効剤の持続性放出を獲得するた めに、ヒーズ、長球、微小球、シード、ペレット、イオン交換樹脂ビーズ、およ びその他の多粒子系などの多粒子系とともに使用されてもよい。本発明にしたが って調製したビーズ、顆粒、長球またはペレットその他をカプセルに入れるかそ の他のいずれかの好適な単位投与剤にすることができる。 本発明中の支持体が不活性な薬理学的ビーズである場合は、この不活性な薬理 学的ビーズは約８メッシュ〜50メッシュである。いくつかの好ましい実施態様に おいて、このビーズは、例えばnu pariel 18/20ビーズである。 本発明のいくつかの好ましい実施態様において、持続放出性オピオイド投与製 剤は、活性成分を含む複数の支持体を含み、これらの支持体が遅延物質を含む持 続放出性コーティング剤でコーテ ィングされる。本発明のコーティング剤は、強くてなめらかできれいな連続フィ ルムを形成し得るもので、着色料およびその他のコーティング添加剤を担持する ことができ、非毒性、不活性、そして非粘着性でなければならない。 本発明で述べるような長期間にわたって鎮痛効果を与えるのに十分なオピオイ ドの持続放出を得るためには、治療薬効剤を含む支持体を、重量が約２〜約30％ 増加するのに十分な量の疎水性物質でコーティングしてもよい。ただし、被覆は 、使用する特定のオピオイド鎮痛薬化合物の物理的特性と目的とする放出速度に よってとりわけ大きく左右されるものである。 本発明で述べるような長期間にわたって鎮痛効果を与えるのに十分なオピオイ ドの持続放出を得るためには、治療薬効剤を含む支持体を、重量が約２〜約30％ 増加するのに十分な量の遅延物質でコーティングしてもよい。ただし、被覆は、 使用する特定のオピオイド鎮痛薬化合物の物理的特性と目的とする放出速度によ ってとりわけ大きく左右されるものである。 この遅延物質（典型的には疎水性である）のために使用される溶媒は、水、メ タノール、エタノール、メチレンクロライドおよびこれらの混合物を含む、薬理 学的に許容されるどんな溶媒でもよい。しかし、コーティングは疎水性物質の水 性分散物を基礎とするものが好ましい。 本発明のいくつかの好ましい実施態様において、持続放出性コーティング剤を 含む疎水性ポリマーは、薬理学的に許容されるアクリルポリマーで、以下の物質 を含むがこれらに限定されるものではない；アクリル酸とメタクリル酸の共重合 体、メチルメタク リレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレー ト、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタ クリル酸）、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メチルメタクリレー ト）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレー ト、ポリ（メチルメタクリレート）共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアル キルメタクリレート共重合体およびグリシジルメタクリレート共重合体。 いくつかの好ましい実施態様において、このアクリルポリマーはアンモニオメ タクリレート共重合体の１つまたはそれ以上からなっている。アンモニオメタク リレート共重合体は当業界でよく知られており、低割合の第４級アンモニウム基 を含むアクリルおよびメタクリル酸エステルの完全に重合した共重合体として、 ＮＦ XVIIに記載されている、。 ある好ましい実施態様において、アクリルコーティング剤は、水性分散物の形 態で使用するアクリル樹脂ラッカーで、例えばRohm Pharmaから商品名Eudragit （登録商標）で市販されているものがある。さらに好ましい実施態様において、 アクリルコーティング剤は、Rohm Pharmaからそれぞれ商品名Eudragit（登録商 標）RL 30 DおよびEudragit（登録商標）RS 30 Dで市販されている２種類のアク リル樹脂ラッカーの混合物を含む。Eudragit（登録商標）RL 30 DおよびEudragi t（登録商標）RS 30 Dは低割合の第４級アンモニウム基を含むアクリルおよびメ タクリル酸エステルの共重合体であり、中性のままの（メタ）アクリルエステル に対するアンモニウム基のモル比は、Eudragit（ 登録商標）RL 30 Dにおいては１：20、およびEudragit（登録商標）RS 30 Dにお いては１：40である。平均分子量はおよそ150,000である。略号の区別RL（高透 過性）およびRS（低透過性）はこれらの樹脂剤の透過性に関連するものである。 Eudragit（登録商標）RL／RS混合物は水および消化液に不溶性である。しかし、 同一のもので形成されたコーティングは水性溶液および消化液中で膨張性があり 、透過性がある。 本発明のEudragit（登録商標）RL／RS分散物は、望ましい溶解特性を有する持 続放出性製剤を最終的に得るために必要とされる、どんな割合でも混合すること ができる。例えば、100％ Eudragit（登録商標）RL、50％ Eudragit（登録商標 ）RLと50％Eudragit（登録商標）RS、および10％ Eudragit（登録商標）RL：90 ％ Eudragit（登録商標）RSから製造した遅延化コーティングによって、目的と する持続放出性製剤が得られる。もちろん、当業者であれば、例えばEudragit（ 登録商標）Lなどの、他のアクリルポリマーを使用してもよいことを認識するで あろう。 他の好ましい実施態様において、本発明の支持体をコーティングするのに使用 し得る疎水性ポリマーは、エチルセルロースなどの疎水性アルキルセルロース物 質である。当業者であれば、本発明の疎水性ポリマーコーティングに含まれるエ チルセルロースの一部または全部を、他のアルキルセルロースポリマーを含む他 のセルロースポリマーで置換してもよいことを察知するであろう。 市販のエチルセルロース水性分散物として、Aquacoat（登録商標）（FMC Corp .,Philadelphia,Pennsylvania,U.S.A.）がある。Aquacoat（登録商標）は、エチ ルセルロースを水に不混和性の有 機溶媒中に溶解し、これを界面活性剤および安定剤の存在下で水中エマルジョン 化することによって調製する。ホモジナイズによってサブミクロンの(submicron )小滴を生成させた後、有機溶媒を真空蒸発させ、擬似ラテックスを形成させる 。製造段階では擬似ラテックス中に可塑剤は加えられていない。したがって、こ れをコーティング剤として使用する前に、Aquacoat（登録商標）に好適な可塑剤 をあらかじめ十分混合することが必要である。 別のエチルセルロース水性分散物がSurelease（登録商標）（Colorcon,Inc.,W est Point,Pennsylvania,U.S.A.）として市販されている。この製品は、製造過 程において、分散物中に可塑剤を加え入れることによって調製される。ポリマー の高温溶融物、可塑剤（ジブチルセバケート）および安定剤（オレイン酸）の均 一混合物を調製し、その後アルカリ溶液で希釈して、直接支持体上に適用するこ とができる、水性分散物を得る。 コーティング剤が疎水性ポリマーの水性分散物を含んでいる、本発明の実施態 様において、疎水性ポリマーの水性分散物中に可塑剤の有効量を含有させると、 フィルムの物理的性質がさらに改善されることになる。例えば、エチルセルロー スは比較的高いガラス転移温度を有し、通常のコーティング条件下では、可とう 性フィルムを形成しないので、エチルセルロースをコーティング物質として使用 する前に可塑化する必要がある。一般に、コーティング溶液中に含まれる可塑剤 の量は、フィルム形成剤の濃度に基づくもので、例えば、最も普通には、フィル ム形成剤の約１〜約50重量％である。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティ ング溶液および適用方法について、注意深く実験した後にのみ、正確 に決めることができるものである。 エチルセルロース用の好適な可塑剤の例として、ジブチルセバケート、ジエチ ルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびトリアセ チンなどの水不溶性可塑剤が含まれる。ただし、他の水不溶性可塑剤（アセチル 化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油その他など）を使用することも 可能である。トリエチルシトレートが特に好ましい。 本発明のアクリルポリマー用の好適な可塑剤の例として、トリエチルシトレー トNF XVI、トリブチルシトレートなどのクエン酸エステルやジブチルフタレート が含まれるが、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロ ピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、およびトリアセチンも可能 である。ただし、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エ ステル、ヒマシ油その他など）を使用することも可能である。トリエチルシトレ ートが特に好ましい。 本発明の製剤の持続放出特性を、例えば以下のような方法によって変更するこ とができる；疎水性コーティングの厚さを変える；使用する特定の疎水性材料を 変えるか、または例えば異種のアクリル樹脂ラッカーの割合を変える；可塑剤の 添加方法を変える（例えば、持続放出性コーティングを疎水性ポリマーの水性分 散物から形成させる場合）；疎水性ポリマーに対する可塑剤の割合を変える；さ らに別の成分または賦形剤を含有させる；製造方法を変える；その他。 オピオイドで被覆した、持続放出性長球またはビーズは、例えば水にオピオイ ド鎮痛薬を溶解し、それからこの溶液をWurster 挿入を使用して、支持体、例えばnu pariel 18/20ビーズ上に噴霧することによ って、調製することができる。オピオイドが支持体に結合するのを助けるため、 および／または溶液を着色するため、その他のため、ビーズをコーティングする 前に、任意に別の成分も添加される。例えば、着色料を含むかまたは含まない、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースその他を含む製造物を溶液に添加し、ビー ズに適用する前にこの溶液を混合する（例えば、約１時間）。形成された被覆支 持体、この例ではビーズは、その後、治療薬効剤と疎水性持続放出性コーティン グを分断するため、任意に障壁剤でオーバーコートされてもよい。好適な障壁剤 の例はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかし、当分野 で知られているどんなフィルム形成剤を使用してもよい。障壁剤は最終生成物の 溶解率に影響しないものが望ましい。 その後、このＨＰＭＣ保護された（任意）オピオイドのビーズを、好ましくは 効果的な量の可塑剤を含む疎水性ポリマーでオーバーコートすることができる。 本発明のコーティング溶液は、好ましくは、フィルム形成剤、可塑剤、および 溶媒系（すなわち水）に加えて、美化のためと生成物を識別するための着色剤を 含有する。色素は、疎水性ポリマーの水性分散物にではなく、またはこれに添加 すると共に、治療薬効剤の溶液に、添加してもよい。 可塑化された疎水性ポリマーの水性分散物を、当分野で知られた任意の好適な 噴霧装置を使用して、噴霧によって、治療薬効剤を含む支持体上に適用すること ができる。好ましい方法として、Wurster流動床系が使用される。この方法にお いて、アクリルポ リマーのコーティング剤が噴霧される間、下部から注入される空気の噴出によっ て、核物質が流動化され、乾燥作用を受ける。治療薬効剤の物理的性質、可塑剤 の組み入れ方法、その他を考慮して、コーティングされた支持体が水性溶液、例 えば胃液にさらされたときに、治療薬効剤のあらかじめ定めた持続放出を得るの に十分な量の疎水性ポリマーの水性分散物を、好適に適用する。疎水性ポリマー でコーティングした後、ビーズにOpadry（登録商標）などのフィルム形成剤によ るさらなるオーバーコートを任意に適用する。このオーバーコートは、一部にお いて、ビーズの凝集を実質的に減少させるためになされる。 次に、治療薬効剤の安定した放出速度を得るため、このコーティングされたビ ーズを硬化させる。 コーティング剤がエチルセルロースの水性分散物を含む場合、コーティングさ れた支持体は、好ましくは、ここに参考として引用する、米国特許第5,273,760 号の記載にしたがって、コーティング溶液（すなわちエチルセルロース）のガラ ス転移温度よりも高い温度において、また硬化終点、例えば約60℃に達するまで は約60％〜約100％の相対湿度において、そして約48〜約72時間、約60％〜約100 ％の相対湿度において、硬化を行う。 アクリルコーティングを目指す、本発明の好ましい実施態様において、可塑化 したアクリルポリマーのＴｇより高い温度で、必要な時間、コーティングされた 支持体を加熱（oven）硬化させることによって、安定化した生成物を得る。この とき、特定の製剤に関する最適温度および時間は、実験で定められる。本発明の いくつかの実施態様において、ここに参考として引用する、米国特 許第5,286,493号の記載にしたがって、約45℃の温度で約24〜約48時間またはそ れ以上の時間、加熱硬化することによって、安定化した生成物が得られる。 本発明の持続放出性製剤からの治療的に活性な薬剤の放出は、１種若しくはそ れ以上の放出改変剤により、またはコーティングを介して１個若しくはそれ以上 の経路を提供することにより、さらに影響し得る。すなわち所望の速さに調節で きる。水溶性物質に対する疎水性ポリマーの割合は、他の因子のなかでも、必要 な放出速度と選んだ材料の溶解性特性により決定される。 細孔の形成剤として機能する、放出改変剤は、有機または無機であってもよく 、そして使用する環境においてコーティング剤から溶解され、抽出され、または 濾過され得る物質を含む。細孔の形成剤は、１種またはそれ以上の、ヒドロキシ プロピルメチルセルロースのような親水性ポリマーを含有できる。本発明の持続 放出性被覆剤は、澱粉およびゴムのような侵食を促進する試薬もまた含むことが できる。本発明の持続放出性被覆剤は、ポリマー鎖中に炭酸塩群が再出現する炭 酸の線状ポリエステルを含むポリカーボネートのような、使用する環境で微小孔 のある薄片を作りだすのに有用な物質もまた含むことができる。放出改変剤は半 透性ポリマーもまた含有できる。ある好ましい実施態様では、放出改変剤は、ヒ ドロキプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアリン酸塩および前記 の混合物から選ばれる。本発明の持続放出性コーティング剤は、少なくとも１つ の経路、オリフィスまたは同様のものを含む出口の手段もまた含むことができる 。経路は、米国特許第3,845,770号; 第3,916,889号; 第4,063,064号; および第4 ,088,864号（全てを参照によりここに引用する）に開示されている方法により形 成できる。経路は円形、三角形、四角形、楕円、不規則などのいずれの形もとる ことができる。 本発明の他の実施態様では、本発明は多微粒子持続放出性マトリックスを利用 できる。持続放出性マトリックスに含まれる適切な材料は、 (a) ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂およびタンパク質由来物質の如 き親水性ポリマー。これらのポリマーの中で、セルロースエーテル、特にヒドロ キシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。経口 剤形では１〜80重量%の少なくとも１種の親水性または疎水性のポリマーを含む ことができる。 (b) 脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物 油並びにワックスの如き、消化可能な、長鎖(C₈〜C₅₀特にC₁₂〜C₄₀)、置換また は非置換の炭化水素。25〜90℃の融点を有する炭化水素が好ましい。これらの長 鎖の炭化水素物質の中で、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。経口剤形では 少なくとも１種の消化可能な長鎖の炭化水素を（重量で）60%まで含有できる。 (c) ポリアルキレングリコール。経口剤形では少なくとも１種のポリアクキレ ングリコールを60重量%まで含有できる。 例えば、適切なマトリックスは少なくとも１種の水溶性のヒドロキシアルキル セルロース、少なくとも１種のC₁₂〜C₃₆、好ましくはC₁₄〜C₂₂の脂肪族アルコー ル、および、場合により少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含むもの にできる。少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特にヒ ドロキシエチルセルロースの如きヒドロキシ(C ₁ 〜C₆）アルキルセルロースである。本経口剤形の少なくとも１種のヒドロキシ アルキルセルロースの量は、とりわけ、必要なオピオイド放出の正確な速度によ り決定されるであろう。少なくとも１種の脂肪族アルコールは、例えば、ラウリ ルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールにできる。あ る好ましい実施態様では、少なくとも１種の脂肪族アルコールはセチルアルコー ルまたはセトステアリルアルコールである。本経口剤形の少なくとも１種の脂肪 族アルコールの量は、上記のように、必要なオピオイド放出の正確な速度により 決定されるであろう。それはまた少なくとも１種のポリアルキレングリコールが 経口剤形に存在するか存在しないかにも依存するであろう。少なくとも１種のポ リアルキレングリコールが存在しない場合は、経口剤形は好ましくは20〜50重量 %の少なくとも１種の脂肪族アルコールを含む。少なくとも１種のポリアルキレ ングリコールが経口剤形に存在している場合は、少なくとも１種の脂肪族アルコ ールおよび少なくとも１種のポリアルキレングリコールを合わせた量は好ましく は総用量の20〜50重量%を構成する。 １つの実施態様では、例えば、少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロー スまたはアクリル樹脂の、少なくとも１種の脂肪族アルコール/ ポリアルキレン グリコールに対する比により、かなりの程度、製剤からのオピオイドの放出速度 が決定される。少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースの、少なくとも １種の脂肪族アルコール/ ポリアルキレングリコールに対する比は1:2と1:4との 間が好ましく、1:3と1:4との間が特に好ましい。 少なくとも１種のポリアルキレングリコールは、例えばポリプ ロピレングリコールまたは好ましくはポリエチレングリコールにできる。少なく とも１種のポリアルキレングリコールの平均分子量は、好ましくは1000〜15000 、特に1500〜12000である。 もう１つの適切な持続放出性マトリックスはアルキルセルロース（特にエチル セルロース）、C₁₂〜C₃₆脂肪族アルコールおよび場合によりポリアルキレングリ コールを含有するであろう。 上記の成分に加えて、持続放出性マトリックスは適切な量の他の材料、例えば 、製剤学の分野では慣用されている希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色 剤、香味剤およびグライダント（glidant）も含むことができる。 これらの持続放出性のマトリックスは、例えば、以下により製造できる： (a) 少なくとも１種の水溶性のヒドロキシアルキルセルロースおよびオピオイ ドまたはオピオイド塩を含有する顆粒を形成する、 (b) 顆粒を含むヒドロキシアルキルセルロースを少なくとも１種のC₁₂-C₃₆脂 肪族アルコールと混合し、そして (c) 場合により、圧縮し、そして顆粒を成形する。好ましくは、水を用いるヒ ドロキシアルキルセルロース/ オピオイドを湿潤造粒により顆粒を形成する。湿 潤造粒工程中に添加する水の量は、例えば、オピオイドの乾燥重量の1.5〜5倍、 特に1.75〜3.5倍にできる。 さらに他の別の実施態様では、球状化剤は活性成分と共に球状化して回転楕円 体を形成できる。微細含水ラクトースが、粉末層化技術により製造される硫酸モ ルヒネ持続放出性製剤に好ましく 利用されるが、微結晶質セルロースが好ましい。適切な微結晶質セルロースは、 例えば、Avicel PH 101（登録商標、FMC株式会社）として販売されている物質で ある。このような実施態様では、活性な成分および球状化試薬に加えて、回転楕 円体は結合剤もまた含むことができる。粘性が低く水溶性ポリマーのような適切 な結合剤は製剤学の当業者には公知であろう。しかしながら、ヒドロキシプロピ ルセルロースのような水溶性のヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。 さらに（またはこれとは別に）、回転楕円体は水不溶性ポリマー、メタクリル酸 エチルアクリレートコポリマーまたはエチルセルロースの如き、特にアクリルポ リマー、アクリルコポリマーを含むことができる。このような実施態様では、持 続放出性コーティング剤は一般に、(a)ワックス、単独で、または脂肪アルコー ルと混合してのいずれかで; または(b)セラックまたはゼイン、のような水不溶 性物質を含むであろう。 本発明の基質は済融造粒技術により製造することもできる。このような状況で は、微細に分割した形態のオピオイドを（これも微粒子形態である）結合剤そし て他の任意の不活性成分と組み合わせ、その後、例えば、高剪断混合機で混合物 を機械によりペレット（顆粒、球体）を形成させることにより、混合物を球状に する。その後、ペレット（顆粒、球体）を、必要な大きさのペレットを得るため に篩にかけることができる。結合物質は好ましくは微粒子形態で、そして約40℃ 以上の融点を有する。適切な結合物質は、例えば、水素化ひまし油、水素化植物 油、他の水素化脂肪、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリドなど を含 む。 本発明のある好ましい実施態様では、即時放出形態での有効量のオピオイドが 、投与する24時間持続放出性一回量オピオイド製剤に含まれる。即時放出形態の オピオイドは、血液（例えば、血漿）中のオピオイドの最大濃度に達する時間を 短縮するのに有効な量が含まれている。このような実施態様では、即時放出形態 の有効量のオピオイドにより本発明の基質をコーティングできる。例えば、製剤 からの持続的なオピオイドの放出が制御放出コーティングによるものである場合 は、即時放出層により制御放出コーティングの表面がオーバーコートされるであ ろう。一方、オピオイドが制御放出マトリックスに組み込まれている基質の表面 上に、即時放出層をコーティングできる。オピオイドの有効一回量を含む多数の 持続放出性基質（例えば、ペレット、球体、ビーズなどを含む多微粒子系）が硬 質ゼラチンカプセルに組み込まれている場合は、オピオイド用量の即時放出部分 を、カプセル内の粉末または顆粒として十分量の即時放出オピオイドを含有させ ることにより、ゼラチンカプセルに組み込むことができる。これとは別に、ゼラ チンカプセル自体をオピオイドの即時放出層でコーティングできる。当業者はさ らにオピオイドの即時放出部分を一回量に組み込む他の別法に気がつくであろう 。このような別法は、添付された請求の範囲により包括されるものとみなす。こ のような有効量の即時放出オピオイドを一回量に含むことにより、患者の比較的 高度の苦痛体験が有意に減少されることが見いだされた。 剤形は上記の方法のいずれかと一致する剤形を調製するか、または製剤学の分 野の当業者に既知の他の方法により提供できる。 上記に加えて、持続放出性オピオイド製剤は錠剤としても製造できる。このよ うな例では、錠剤はオピオイドおよび遅延物質に加えて、製剤学の分野で慣用さ れている適切な量の他の物質、例えば、希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒補助剤、 着色剤、香味剤およびグライダントを所望により微粒子の約50重量%までの量を 含むことができる。経口剤形を製剤するために使用できる製剤学的に許容しうる 担体および賦形剤の特定の例は、製剤学的賦形剤の便覧(Handbook of Pharmaceu tical Excipients )、American Pharmaceutical Association(1986)に記載されて おり、参照によりここに引用する。固体経口剤形を製造するための技術および組 成物は、製剤学的剤形: 錠剤(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets)(Lieberm an，Lachman and Schwartz，editors)Second Edition，published by Marcel De lker，Inc．に記載されており、参照によりここに引用する。錠剤（圧縮および 成形）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）および丸剤の製造のための技術お よび組成物もまたレミングトンの製剤学科学(Remington's Pharmaceutical Scie nce) (Arthur Osol，editor)，1553-1593(1980)に記載されており、参照によりこ こに引用する。 本発明の持続放出性オピオイド製剤を用いてヒト患者をタイトレーションする ために、投薬間隔の過程にわたって多数の血液試料を患者から採取する。その後 、このようにして得られた試料を試験し、オピオイド鎮痛剤の血漿レベル、およ びそれらの活性な代謝物を測定する。その後、このようにして得られた値を利用 して別の薬物速度論的パラメーターを測定できる。患者が十分な薬効反応を前記 の剤形で得ているかどうかの決定は、例えば、予備 測定した血液値との参照、患者に与えた主観的痛感試験の結果、患者の薬物の副 作用のプロフィールなどによりなされるであろう。その後、用量をより高く、ま たはより低く調節することが必要であるかどうかを決定できる。 持続放出性単位課剤の投与を、持続放出性製剤での十分な薬効反応を維持する ために、一回量の投薬間隔で続ける。好ましくは、十分な薬効反応が約12〜約24 時間、最も好ましくは約24時間またはそれ以上持続するであろう。 持続放出性単位製剤の投与を、前記の持続放出性製剤での前記の十分な薬効反 応を維持するために、一回量の投与間隔で続ける。 必要であれば、上記の工程を、持続放出性単位製剤により十分な薬効反応が測 定されるまで繰り返す。 上記の方法に従って、持続放出性オピオイド鎮痛製剤を用いて患者のタイトレ ーションを測定できる。その後の維持治療を、同様の持続放出性製剤を用いて提 供できる。 好ましい実施態様の詳細な説明 以下の実施例は本発明の種々の態様を説明するものである。特許請求の範囲を いかようにも制限するものではない。 実施例 1〜2 実施例１において、Eudragit（登録商標）RSを含む5% W/W持続放出性コーティ ングの硫酸モルヒネ持続放出性ビーズを、10%即時放出硫酸モルヒネオーバーコ ートを含めて製造した。実施例２では、Eudragit（登録商標）RSを含む8%W/W持 続放出性コーティングの硫酸モルヒネ持続放出性ビーズを、10%即時放出硫酸モ ル ヒネオーバーコートを含めて製造した。 硫酸モルヒネビーズをまず、ロータープロセシング(rotor processing)技術を 使用して製造した。持続放出性コーティングを施す硫酸モルヒネビーズの製剤を 以下の表１に示す。 その後、持続放出性コーティングを硫酸モルヒネビーズに施した。実施例１お よび２の持続放出性コーティングの製剤を以下の表２に示す。 持続放出性コーティングを以下の通りに製造した。Eudragit RS30Dをクエン酸 トリエチルおよびタルクを用いて約30分間可塑化した。多量の硫酸モルヒネビー ズを、1.2mmの噴霧ノズルを装備したGlattaのWurster Insertに装入し、そして ビーズを実施例１および２でそれぞれ5%および8%の重量増加までコーティングし た。その後、最終保護Opadry分散オーバーコートをWurster Insert中で施した。 完了後、ビーズを45℃の乾燥炉中で２日間硬化した。その後、硬化ビーズを30mg の強度でゼラチンカプセルに充填した。 溶解試験を、ゼラチンカプセルについてU.S.P.装置(Apparatus)II（パドル(Pa ddle)法）により実施した。カプセルを最初の１時間100rpm37℃で類似胃液（酵 素不含）700ml中に入れ、そして最初の１時間の後に、類似胃液（酵素不含）900 ml中に入れた 。実施例１および２における時間に関しての溶解した硫酸モルヒネの割合の結果 を以下の表３に示す： 実施例１〜２の臨床評価 10人の正常で健康な男子被験者を、四様式の無作為の、単回投与、クロスオー バー薬物速度論的/ 薬力学的研究に登録し、同一の製品およびモルヒネCR30mgの 錠剤(MS Contin(登録商標))と比較して、それぞれ絶食状態で、血漿モルヒネ濃 度と薬力学的のパラメーターを使用して、実施例１の薬物速度論的/ 薬力学的プ ロフィールに対する食物の影響を特徴づけした。実施例２とモルヒネ制御放出30 mg錠剤(MS Contin(登録商標))との比較も実施した。血漿モルヒネ濃度を、以下 を含む薬物速度論的パラメーターの計算に使用した: (a) 吸収および消失速度; (b) 曲線下面積(AUC); (C) 最大血漿濃度(C_max); (d)最大血漿濃度まで の時間(T_max); (e)T_1/2(消失)。モルヒネの血漿濃度と比較した薬力学的効果を 以下の薬力学的パラメーターから得られたデータから記載する：生理的気分、鎮 静作用、呼吸速度、瞳孔測定および間接質問票。臨床実験評価 血液試料を、血液学（ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球計算、鑑別白血 球計算、血小板計算）および血液化学分析（カルシウム、無機リン酸塩、尿酸、 総タンパク質、アルブミン、コレステロール、アルカリホスファターゼ、乳酸デ ヒドロゲナーゼ(LDH)、総ビリルビン、血清グルタミン酸- オキザロ酢酸トラン スアミナーゼ(SGOT)、血清グルタミン酸- ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT ）、絶食血中グルコース、血中尿素窒素(BUN)、血清クレアチン事前および事後( 72時間)実験（すなわち、第４相投薬の72時間後）のために採血した。尿検体を 、尿検査（比重、グルコース、アルブミン、胆汁、pH，アセトン、鏡検試験、事 前および事後(72時間)研究（すなわち、第４相投薬の７２時間後）のために採取 した。禁制の薬物のための予備試験尿検査をスクリーニング過程中および該薬物 の各投与の投与直前（第１相から第４相までの一日目）に実施した。 血漿モルヒネ濃度を、投薬の直前(０時間)およびその後、各投薬後0.5、１、 ２、2.5、３、3.5、４、５、６、８、10、12、18、24、36、48および72時間後に 採血した血液試料から測定した。それぞれ約10mlの血液試料を抗凝固剤であるエ チレンジアミン四酢酸(EDTA)溶液を含有している管に入れた。遠心分離後、血漿 を２本の５mlのラベルを付けたポリプロピレンの管に分注し、 −20℃で凍結した。試料の片方を２日間凍結しておくのに十分なドライアイス中 で指名の分析研究所に輸送し、そしてもう一方を予備として実験場所で凍結して 保有した。薬力学的測定 以下の薬力学的パラメーターの測定を基準として採血の直前（投薬前30分以内 ）およびその後、各投薬の0.5、１、２、2.5、３、3.5、４、５、６、８、10、1 2、18、24、36、48および72時間後に実施した。 生理的気分（被験者日誌票の可視的アナログスケール(VAS)により測定）−採 血の10分前。VASは一端を最悪の気分(Worst Mood)に、そして他端を最良の気分( Best Mood)に説定した。 鎮静作用（被験者日誌票のVASにより測定）−採血の10分前。VASは一端を睡眠 (Asleep)に、そして他端を覚醒(Awake)に設定した。 呼吸速度(１分間当たりの呼吸)−採血の５分以内。（データを被験者日誌票に 記録した） 瞳孔の径−瞳孔計により測定−採血の５分以内。全期間において左眼のみ測定 した。（データを被験者日誌票に記録した） 図１は実施例１（絶食）の時間に対する平均鎮静曲線をグラフに表したも のである。図２は実施例２（絶食）の時間に対する平均鎮静曲線をグラフに表し たものである。図３は実施例１（絶食）の時間に対する平均呼吸速度曲線をグラ フに表したものである。図４は実施例２（絶食）の時間に対する平均呼吸速度曲 線をグラフに表したものである。 血漿モルヒネ濃度を高性能液体クロマトグラフィーにより測定 した。個々の時間に対する血漿モルヒネ濃度から計算した算術平均Cmax、Ｔmax 、AUC、半減期および経口生物学的利用能を以下の表４および表５に示した： 表６はMS Contin（登録商標）並びに実施例１および２の投薬後の平均（±S.D .）血漿モルヒネ濃度(ng/ml)を提供する。 表７はMS Contin（登録商標）および実施例１〜２の投薬後の平均（±S.D.） 薬物速度論的パラメーターを提供する。 実施例１（絶食）とMS Contin（登録商標）（絶食）とを比較すると、C_maxに 統計的な有意差が見られた。T_max、AUC(0,72)、AUC(0,00)およびT_1/2(elim)また はT_1/2(abs)では２つの処置の間で統計的な有意差はなかった。すべての薬物速 度論的パラメーターの90%信頼区間は80〜120%信頼限界からはみ出していた。 実施例１（摂食）とMS Contin（登録商標）（絶食）とを比較すると、C_maxに 統計的に有意な差が見られた。T_max、AUC(0,72)、AUC(0,00)およびT_1/2(elim)ま たはT_1/2(abs)では２つの処置の間で統計的に有意な差はなかった。すべての薬 物速度論的パラメーターの90%信頼区間は80〜120%信頼限界からはみ出していた 。 実施例１の摂食状態と絶食状態とを比較すると、C_max、T_max、AUC(0,72)、AUC (0,00)およびT_1/2(elim)またはT_1/2(abs)において統計的に有意な差はなかった 。すべての薬物速度論的パラメーターの90%信頼区間は80〜120%信頼限界からは み出していた。 実施例１の吸収に対する摂食の影響はより大きなC_max、および延長したT_maxお よびT_1/2(abs)の値により特徴付けられる。しかしながら、吸収の程度（AUCを基 にして）は絶食および摂食状態では3%以下の差であった。 実施例２（絶食）をMS Contin（登録商標）（絶食）と比較すると、C_max、T_{ma x} 、AUC(0,72)、AUC(0,00)およびT_1/2(elim)に統計的に有意な差が見られた。２ つの処置の間でT_1/2(abs)には統計的に有意な差がなかった。すべての薬物速度 論的パラメーターの90%信頼区間は80〜120%信頼限界からはみ出していた。 90%信頼区間分析に基づくと、絶食または摂食状態での実施例１も実施例２の ビーズもMS Contin（登録商標）錠剤と同等ではなかった。しかしながら、いず れの試験的な制御放出モルヒネ製剤もMS Contin（登録商標）錠剤と生物学的同 等製剤ではなかったが、両者とも、比較的低いC_max及び延長したT_maxおよび明白 なT_1/2(elim)値を提供した。 各被験者および処置のlog変換濃度に対する各薬物力学的パラメーターの線形 回帰は、R²値が20%またはそれ以上を有する240のうち48回帰(48/240; 20%)とな り、そのうちの8(8/240; 3%)が50%またはそれ以上の値を有していた。処置のみ で分析すると、 すべてのR²値が10%以下となった。これらの値により、薬物力学的測定とlog濃度 との間の有意な線形関係は示されなかった。 平均ヒステリシス曲線を検討することにより、瞳孔の径とモルヒネの濃度との 間に関係がある可能性が示唆された。MS Contin（登録商標）および実施例１で は、瞳孔の径はモルヒネの濃度が増加するにつれて減少し、その後、モルヒネの 濃度が減少するにつれて増加する傾向があった。図５は実施例１（絶食）の時間 に対する平均瞳孔径の曲線をグラフに表したものである。図６は実施例２（絶食 ）の時間に対する平均瞳孔径の曲線をグラフに表したものである。モルヒネ濃度 と他のいずれのパラメーターとの間にも関係は見いだされなかった。 ２人の被験者(20%)により、MS Contin（登録商標）の投与中に６種の副作用が 報告された。３人の被験者(30%)により、制御放出モルヒネビーズ（実施例１； 絶食）の投与中に６種の副作用が報告された。以下の各処置群の１人の被験者に より、１種の副作用が報告された: 実施例１（摂食）および実施例２（絶食）。 試験中に、理学的検査またはEKG結果、臨床実験値またはバイタル・サイン(Vita l sign)の測定での臨床的に重大な変化は生じなかった。修正した特定薬物作用のアンケート アンケートは Drug Addiction I （Martin，W.R．編集）pp.197-258，Springe r-Verlag，New York中のJasinski，D.R.(1977)Assessment of the Abuse Potent ial of Morphine-LikeDrugs（Methods Used in Man）〔モルヒネ様薬物の濫用性 の評価（ヒトに用いる方法）〕並びに Drug and Alcohol Dependence27:7-17中 のPreston，K.L.，Jasinski，D.R.およびTesta，M.(1991)Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine〔トラマドールとモル ヒネの濫用性および薬理学的比較〕において採用されたアンケートを修正したも のであった。このアンケートは被験者と観察者によって評価される１０の項目か ら成るものであった。これらの項目はアヘン剤−アゴニスト薬物の徴候に関係し たもので、以下のとおりであった。被験者への質問 １．薬物のなんらかの作用を感じますか？ ２．肌がかゆいですか？ ３．リラックスしていますか？ ４．眠いですか？ ５．酔っていますか？ ６．神経質になっていますか？ ７．精力に満ちていますか？ ８．話したいですか？ ９．吐き気がありますか？ 10．めまいがしますか？ 被験者は、一端が「全然なし」、他端が「非常にある」により 固定された100-mmＶＡＳに沿って縦印をつけることにより各質問に答えた。観察者への質問 １．被験者はなんらかの薬物作用を示していますか？ ２．被験者は肌をかいていますか？ ３．被験者はリラックスしていますか？ ４．被験者は酔っていますか？ ５．被験者は神経質になっていますか？ ６．被験者は話をしていますか？ ７．被験者は吐いていますか？ ８．被験者は混乱していますか？ ９．被験者は落ち着きがないですか？ 10．被験者は汗をかいていますか？ 観察者は、一端が「全然なし」、他端が「非常にある」により固定された100- mmＶＡＳに沿って縦印をつけることにより各質問に答えた。図７は、実施例１（ 絶食）についての平均被験者アンケート対時間曲線をグラフにより表したもので ある。図８は、実施例２（絶食）についての平均被験者アンケート対時間曲線を グラフにより表したものである。副作用体験 直接質問した際に自発的に報告されたり誘導された副作用の体験を記録し、容 認される場合は、すぐに主だった研究者が検討して、重症度、持続期間および中 和措置の開始を決定した。被験者は基線状態に戻るまで監視されることになって いた。分析 血漿モルヒネの分析は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使って実 施した。測定限界は０．５ｎｇ／ｍＬであった。付録Ｖは血漿モルヒネの分析記 録を含んでいる。統計的および薬物測定的方法 パラメーター 各被験者および処置から集めた連続血漿モルヒネ値は、その系列のすべての数 値からゼロ時間値を差し引くことによりゼロ時間値に関して補正した。 ゼロ時間値が、最低アッセイ感度を越えた連続データセットは、上記のように 、データ解析に受け入れがたいと考えた。基線補正を行った血漿濃度を用いて、 それぞれの被験者および処置について次のパラメーターを概算した。 Ｃ_max（ｎｇ／ｍｌ）−最大観察血漿モルヒネ値； Ｔ_max（hours）−投薬時間に対するＣ_maxの発生時間； Ｔ_1/2（elim; hours）−Ｔ_1/2（elim）−０．６９３／Ｋ_e 〔ここでＫ_eはSAS Release 6.07(SAS Institute，Cary，NC)中のPROC NLINによ り計算した最終一次見掛け排出速度定数である〕に従って計算した血漿モルヒネ 排出の見掛け半減期； Ｔ_1/2（abs; hours）−Ｔ_1/2(abs)−０．６９３／Ｋ_a に従って計算した吸収の見掛け半減期。 図９は、実施例１（摂食、絶食）および実施例２（絶食）のカ プセルと比べたときの、比較例（MS Contin 30mg）（絶食）により得られた平均 血漿モルヒネ濃度−時間プロフィールをグラフにより表したものである。 上記の結果から、実施例１の製剤は、実施例２の製剤と比べて、より早期によ り高いＣ_maxに達するが、モルヒネの吸収度はやや低いことがわかる。鎮静、呼 吸速度、瞳孔の大きさに関する時間−作用データの視覚的検討、並びにそれぞれ の処置後に連続して被験者により記録されたアンケートのスコアの合計からは、 時間−作用曲線の早期（例えば４〜８時間）における各薬力学的終点の強度がよ り大きいことが明らかである。実施例３ 硫酸モルヒネの比較的高い負荷を有するビーズはGlatt Rotor Processorで粉 末重層法を用いて製造した。高負荷ビーズの処方を下記の表８に示す。 持続放出性コーティングはアクリルポリマー（すなわち、 めに、Eudragit層とモルヒネ即時放出層の間にＨＰＭＣ保護コートも加えた。実 施例３の持続放出性コーティングの処方を下記の表９に示す。 持続放出性コーティングと即時放出性コーティングは次のよう にして被覆した。Eudragit RL 30Dをクエン酸トリエチルおよびタルクで約３０ 分間可塑化した。１．２ｍｍのスプレーノズルを備えたGlattのWurster Insert に１回量の硫酸モルヒネビーズを入れ、５％の重量増加となるまでビーズをコー ティングした。次に、Wurster Insertで最終保護Opadry分散体オーバーコートを 施した。完了時に、４５℃の乾燥オーブン内で２日間ビーズを硬化させた。その 後、硬化ビーズを３０ｍｇの含量でゼラチンカプセルに充填した。 次に、これらのカプセルを溶解試験に付した。溶解試験はUSPApparatus II（P addle法）を用いて完成品に対して実施した。カプセルを最初の１時間は１００ ｒｐｍ、３７℃で７００ｍｌの擬似胃液（酵素不含）の中に入れ、その後９００ ｍｌの擬似腸液（酵素不含）に入れた。溶解試験の結果を下記の表１０に示す。 実施例３の臨床評価 １３人の正常で健康な男性被験者が、実施例３の１回３０ｍｇ量（カプセル） の薬物速度論並びに薬力学に及ぼす食物の影響を調べる５通りのクロスオーバー 、ランダム化、オープンラベル実験に登録した。これらの摂食および絶食被験者 における持続放出性製剤の薬物速度論的並びに薬力学的結果はまた、絶食被験者 に ネ濃度を用いて次の薬物速度論的パラメーターを計算した：（ａ）見掛けの吸収 および排出速度、（ｂ）曲線下面積（area-under-the-curve: ＡＵＣ）、（ｃ） 最大血漿濃度（Ｃ_max）、（ｄ）最大血漿濃度に対する時間（Ｔ_max）、（ｅ）Ｔ_1/2 (abs)および（ｆ）Ｔ_1/2(elim)。薬力学的作用は気分、鎮静、呼吸速度、瞳 孔測定および被験者の付随的アンケートの評価により判定した。 血漿モルヒネ濃度は高性能液体クロマトグラフィー法により測定した。すべて の被験者がこの実験を終えて、生体薬物学的分析に加わった。個々の血漿モルヒ ネ濃度一時間から算出した算術平均Ｃ_max、Ｔ_max、ＡＵＣ、半減期、並びに経口 生物学的利用能のデータを下記の表１１および１２に示す。 （±ＳＤ）血漿モルヒネ濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。 （±ＳＤ）薬物速度論的パラメーターを示す。 摂食および絶食条件下で投与した実施例３の３０ｍｇカプセルの最小自乗法に よる平均ＡＵＣの比は、摂食条件下のＡＵＣ値が絶食条件下のＡＵＣ値の±２０ ％以内であることを示す。Ｃ_maxの値は摂食条件下において６４％大きかった。 摂食条件下のＴ_maxの値は絶食条件下で投与した時のほぼ５０％であった。見掛 け吸収速度は摂食条件下で約３５％大きく、そして摂食条件下の見掛け排出速度 は絶食条件下のそれの約３５％であり、このことはモルヒネの吸収が食物の存在 によって遅くなり、排出速度が高まることを示している。 小自乗法による平均ＡＵＣの比は、実施例３のＡＵＣ（０，７ ００）値が実施例３の場合に４４％大きいことを示す。実施例３ 条件下のＴ_maxの値は実施例３のそれの５倍以上であった。実施例３の見掛け吸 収速度は約９１％大きく、そして実施例３の見掛 はモルヒネの吸収および排出が実施例３の場合により遅いことを示している。 それぞれの被験者および処置についてのｌｏｇ変換濃度に対する各薬力学的パ ラメーターの直線回帰の結果から、３１５の回帰のうち７４（２４％）が２０％ 以上のＲ²値を有し、３１５のうち１２（４％）が５０％以上の値を有していた 。処置のみで分析した場合、１０％より高いＲ²値はゼロであった。２０％以上 の各Ｒ²値に関しては、ｌｏｇ濃度に対する被験者のＭＳＤＥＱ〔Modified Spec ific Drug Effect Questionnaire（修正特定薬物作用アンケート）〕スコアの６ ３の回帰のうち２１（３３％）に見いだされ、そして６３のうち７（１１％）が ５０％以上であった。これらの値は、ｌｏｇ濃度と被験者のＭＳＤＥＱスコアの 間の可能な直線関係を示している。また、平均ヒステリシス曲線の検討からも、 モルヒネ濃度と被験者のＭＳＤＥＱスコアの間に存在しうる関係が明らかである 。それぞれの製剤について、被験者のＭＳＤＥＱスコアはモルヒネ濃度の上昇と ともに増加し、その後モルヒネ濃度が低下するにつれて減少する傾向があった。 モルヒネ濃度とその他の薬力学的パラメーターの間には何の関係も観察されなか った。 図１０は、実施例３（摂食、絶食）のカプセルと比較したときの、比較例（MS Contin 30mg）（絶食）により得られた平均モ ルヒネ濃度−時間のプロフィールをグラフで表してある。図１１は、実施例３（ 絶食）についての平均鎮静対時間曲線をグラフにより表してある。図１２は、実 施例３（絶食）についての平均呼吸速度対時間曲線を示すグラフである。図１３ は、実施例３（絶食）についての平均瞳孔寸法対時間曲線を示すグラフである。 図１４は、実施例２（絶食）についての平均被験者ＭＳＤＥＱ対時間曲線を示す グラフである。実施例４ 硫酸モルヒネの比較的高い負荷を有するビーズはGlatt Rotor Processorで粉 末重層法を用いて製造した。高負荷ビーズの処方を下記の表１５に示す。 これらの即時放出性基体ビーズはGlatt Rotor Processorで粉末重層法を用い て製造した。 持続放出性コーティングはエチルセルロースアクリルポリマー（すなわち、Aq uacoat ECD 30）を含むものであった。安定性をさらに高めるために、Aquacoat 層の後にＨＰＭＣ保護コートも含めた。実施例４の持続放出性コーティングの処 方を下記の表１６に示す。 持続放出性コーティングと最終オーバーコートは次のようにして被覆した。Aq uacoat ECD 30とMethocel E5 Premiumの混合物をクエン酸トリエチルで約３０分 間可塑化した。１．２ｍｍのスプレーノズルを備えたGlattのWurster Insertに １回量の硫酸 モルヒネビーズを入れ、２５％の重量増加となるまでビーズをコーティングした 。遅延コーティングの完了時に、６０℃／８０％ＲＨの温度／湿度チャンバーに 入れてビーズを３日間硬化させた。その後、硬化ビーズを６０℃の乾燥オーブン 内で１日乾燥させた。乾燥した硬化ビーズを１．２ｍｍのスプレーノズルを備え たGlattのWurster Insertに入れ、最終保護Opadry分散体オーバーコートを施し た。完成した持続放出性ビーズは低負荷即時放出性硫酸モルヒネビーズとともに ６０ｍｇの合計含量で同一のゼラチンカプセルに個々に充填した。持続放出性ビ ーズは９０％つまり５４ｍｇのカプセル含量を占め、そして即時放出性ビーズが １０％つまり６ｍｇのカプセル含量を占めていた。 次に、これらのカプセルを溶解試験に付した。溶解試験はUSPApparatus II（P addle法）を用いて完成品に対して実施した。カプセルを最初の１時間は１００ ｒｐｍ、３７℃で７００ｍｌの擬似胃液（酵素不含）の中に入れ、その後９００ ｍｌの擬似腸液（酵素不含）に入れた。溶解試験の結果を下記の表１７に示す。 実施例５ 硫酸モルヒネの比較的高い負荷を有するビーズはGlatt Rotor Processorで粉 末重層法を用いて製造した。高負荷ビーズの処方を下記の表１８に示す。 持続放出性コーティングはアクリルポリマー（すなわち、 ために、Eudragit層の後にＨＰＭＣ保護コーティングも含めた。実施例５の持続 放出性コーティングの処方を下記の表１８に示す。 持続放出性コーティングと最終コーティングは次のようにして被覆した。Eudr agit RS/RL 30Dをクエン酸トリエチルおよびタルクで約３０分間可塑化した。１ ．２ｍｍのスプレーノズルを備え たGlattのWurster Insertに１回量の硫酸モルヒネビーズを入れ、５％の重量増 加となるまでビーズをコーティングした。次に、Wurster Insertで最終保護Opad ry分散体オーバーコートを施した。完了時に、４５℃の乾燥オーブン内で２日間 ビーズを硬化させた。その後、硬化ビーズを６０ｍｇの含量でゼラチンカプセル に充填した。 次に、これらのカプセルを溶解試験に付した。溶解試験はUSP Apparatus II（ Paddle法）を用いて完成品に対して実施した。カプセルを最初の１時間は１００ ｒｐｍ、３７℃で７００ｍｌの擬似胃液（酵素不含）の中に入れ、その後９００ ｍｌの擬似腸液（酵素不含）に入れた。溶解試験の結果を下記の表１９に示す。 実施例６ マトリックスビーズ 硫酸モルヒネの比較的高い負荷を有するマトリックスビーズはGlatt Rotor Pr ocessorで粉末重層法を用いて製造した。高負荷 マトリックスビーズの処方を下記の表２０に示す。 マトリックス成分はエチルセルロースポリマー（すなわち、Aquacoat ECD 30 ）を含むものであった。安定性をさらに高めるために、Aquacoat層の後にＨＰＭ Ｃ保護コートも含めた。 マトリックスビーズは次のごとく製造した。Aquacoat ECD 30をクエン酸トリ ブチルで約３０分間可塑化した。硫酸モルヒネ粉末とラクトースをホバートミキ サーで約５分間ブレンドした。１回量の糖ビーズを１．２ｍｍスプレーノズル／ 粉末供給アセンブリーを備えたGlattのローターインサートに入れた。スプレー ノズル／粉末供給アセンブリーの上に精密粉末供給装置を配置し、硫酸モルヒネ ／ラクトースブレンドを入れた。その後、結合剤として可塑化疎水性ポリマー分 散体（すなわち、Aquacoat ECD 30 とクエン酸トリブチル）を用いて糖ビーズに硫酸モルヒネ／ラクトースブレンド を重層した。重層法の完了後、最終保護Opadry分散体オーバーコートを施した。 次に、６０℃の乾燥オーブン内でビーズを１日硬化させた。最後に、硬化ビーズ を６０ｍｇの含量でゼラチンカプセルに充填した。 次に、これらのカプセルを溶解試験に付した。溶解試験はUSP Apparatus II（ Paddle法）を用いて完成品に対して実施した。カプセルを最初の１時間は１００ ｒｐｍ、３７℃で７００ｍｌの擬似胃液（酵素不含）の中に入れ、その後９００ ｍｌの擬似腸液（酵素不含）に入れた。溶解試験の結果を下記の表２１に示す。 実施例４、５および６の臨床評価 １４人の正常で健康なヒト被験者が、食物の存在下または不在下で実施例１、 ２または３の１回量の薬物速度論および薬力学に及ぼす食物の影響を調べる６通 りのクロスオーバー、ランダム化、オープンラベル実験に登録した。血漿サンプ ルのモルヒネ濃度を 分析し、次の薬物速度論的結果を算出した。その結果を下記の表２２に示す。 実施例７ 塩酸ヒドロモルホンの８ｍｇ１日１回カプセル 薬物負荷 ヒドロモルホンビーズを調製するにあたって、塩酸ヒドロモルホンを水に溶か し、Opadry Y-5-1442を加え、約１時間混合して２０ｗ／ｗ％懸濁液を得た。そ の後、この懸濁液をWursterインサートを使ってNu-Pareil 18/20メッシュビーズ にスプレーした。 第一のオーバーコート ヒドロモルホン負荷ビーズをWursterインサートを使ってOpadry Light Pinkの ５ｗ／ｗ％増量で被覆した。このオーバーコートは保護コーティングとして施し た。 遅延コート 第一のオーバーコートの被覆後、Eudragit RS 30DとEudragit RL 30Dの遅延コ ーティング混合物（ＲＳ対ＲＬ、９０：１０）の５重量％増量でヒドロモルホン ビーズを被覆した。Eudragit懸濁液にはクエン酸トリエチル（可塑剤）とタルク （粘着防止剤）も添加した。Wursterインサートを使ってこのコーティング懸濁 液を施した。 第二のオーバーコート 遅延コーティングの被覆が完了したら、ヒドロモルホンビーズを５重量％の増 量となるまでWursterインサートを使ってOpadry Light Pinkの最終オーバーコー トで被覆した。このオーバーコートも保護コーティングとして施した。 硬化 最終オーバーコートの被覆後、ヒドロモルホンビーズを４５℃のオーブン内で ２日間硬化させた。 カプセル封入 ビーズは塩酸ヒドロモルホンの８ｍｇ含量でサイズ＃２透明ゼラチンカプセル に手で充填した。 実施例７の処方を下記の表２３に示す。 溶解試験 上記のカプセルをＵＳＰの方法論を用いて試験し、次の結果を有することがわ かった。 時間 開始 １時間 17.2 ２時間 48.4 ４時間 77.4 ８時間 93.3 12時間 97.2 18時間 98.8 24時間 98.8 １回量のランダム化、クロスオーバー生物学的利用能実験は、上記の８ｍｇ制 御放出性塩酸ヒドロモルホンカプセルと対照とし よび絶食条件下で実施した。血液サンプルのヒドロモルホン濃度を検査し、次の 薬物速度論的パラメーターを算出した。結果を下記の表２４に示す。 上述した実施例は排他的であることを意味するものではない。当業者には本発 明の多くの他の変更が自明であり、これらも特許請求の範囲に含まれるものとす る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カイコ，ロバート アメリカ合衆国 06883 コネチカット州 ウェストン，ノーフィールド ウッズ ロード 10番地

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．オピオイド鎮痛薬、および ヒト患者への経口投与後に少なくとも約２４時間にわたり鎮痛効果を発現する のに効果的な速度でオピオイド鎮痛薬を放出させる、有効量の少なくとも１種の 遅延物質、 を含有する経口持続放出性オピオイド製剤であって、該製剤が、ヒトに投与し たとき、絶食状態で１時間〜約８時間の吸収半減期を示すことにより特徴づけら れる該オピオイドの血漿濃度の早期に速やかな上昇速度をもたらすものである、 上記の経口持続放出性製剤。 ２．経口持続放出が１時間〜約６時間の吸収半減期をもたらす、請求項１に記載 の持続放出性製剤。 ３．経口持続放出が１時間〜約３時間の吸収半減期をもたらす、請求項１に記載 の持続放出性製剤。 ４．オピオイド鎮痛薬がヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コ デイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、前記のものの塩、お よび前記のものの任意の混合物より成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれ か１つに記載の持続放出性製剤。 ５．オピオイド鎮痛薬がアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン 、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトル ファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキスト ロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ 、ジメノ キサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブ チレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブ テン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、 ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロル ファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペ リジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフ ィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノル メタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン 、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモル ファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェ プタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフ ェンタニル、トラマドール、チリジン、これらの塩、およびこれらの混合物より 成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１つに記載の持続放出性製剤。 ６．前記オピオイドがモルヒネであり、該オピオイドの最大血漿濃度が、３０ｍ ｇ用量の硫酸モルヒネに基づいて、約２〜１４ｎｇ／ｍｌである、請求項１〜３ のいずれか１つに記載の持続放出性製剤。 ７．前記オピオイドがモルヒネであり、該オピオイドの最大血漿濃度が、３０ｍ ｇ用量の硫酸モルヒネに基づいて、約３〜８ｎｇ／ｍｌである、請求項１〜３の いずれか１つに記載の持続放出性製剤。 ８．オピオイド鎮痛薬が約２〜６４ｍｇのヒドロモルホンからなる、 請求項１〜３のいずれか１つに記載の持続放出性製剤。 ９．オピオイド鎮痛薬が約５〜８００ｍｇのモルヒネからなる、請求項１〜３の いずれか１つに記載の持続放出性製剤。 10．オピオイド鎮痛薬が約５〜４００ｍｇのオキシコドンからなる、請求項１〜 ３のいずれか１つに記載の持続放出性製剤。 11．投与の約２〜１０時間後に前記オピオイドのin vivo最大血漿濃度をもたら す、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の持続放出性製剤。 12．遅延物質がアクリルポリマー、アルキルセルロース、セラック、ゼイン、水 素化植物油、水素化ヒマシ油、および前記のものの任意の混合物より成る群から 選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の持続放出性製剤。 13．前記オピオイドを包含する多数の支持体を含んでなり、各支持体が約０．５ 〜２ｍｍの直径を有する、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の持続放出性製 剤。 14．遅延物質を前記支持体の表面にコーティングする、請求項１３に記載の持続 放出性製剤。 15．前記支持体がオピオイド鎮痛薬でコーティングされた不活性ビーズからなり 、該支持体が前記製剤に持続放出性を付与しかつ遅延物質を含有する外部コーテ ィングをさらに含む、請求項１３に記載の持続放出性製剤。 16．前記支持体がオピオイド鎮痛薬と遅延物質の実質的に均一な混合物のマトリ ック又からなる、請求項１３に記載の持続放出性製剤。 17．前記オピオイドの用量の一部が即時放出形態で前記製剤中に含 まれる、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の持続放出性製剤。 18．投与の約２〜１０時間後に前記オピオイドのin vivo最大血漿濃度をもたら す、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の持続放出性製剤。 19．ヒト患者を持続放出性経口オピオイド製剤でタイトレーションする方法であ って、 （１）ヒト患者に１日１回の基準で単位用量の経口持続放出性製剤を投与し 、ここで該製剤は、ある用量のオピオイド鎮痛薬と、ヒト患者への経口投与後に 少なくとも約２４時間にわたり鎮痛効果を発現するのに効果的な速度で該オピオ イドを放出させる有効量の少なくとも１種の遅延物質を含んでなり、該製剤は、 ヒトに投与したとき、絶食状態で１時間〜約８時間の吸収半減期を示すことによ り特徴づけられる該オピオイドの血漿濃度の早期に速やかな上昇速度をもたらす ものであり、 （２）該製剤によりヒト患者において引き出された薬物速度論的並びに薬力 学的パラメーターをモニターし、薬物速度論的並びに薬力学的パラメーターが該 患者の反復治療に適しているか否かを判定し、 （３）薬物速度論的および／または薬力学的パラメーターが満足のゆくもの でないと判定された場合は、異なる量のオピオイド鎮痛薬を含有する単位用量の 持続放出性オピオイド鎮痛薬製剤を投与するか、または、薬物速度論的および／ または薬力学的パラメーターが適当であると考えられる場合は、単位用量中のオ ピオイド鎮痛薬の用量を先に投与した量に維持する、ことにより患者に投与する オピオイド鎮痛薬の用量を調節することによって該患 者をタイトレーションし、 （４）適当な定常状態の薬物速度論的／薬力学的パラメーターが該患者にお いて達成されるまで、オピオイド鎮痛薬の用量を調節することにより段階（３） のタイトレーションを続行し、そして （５）治療が終了するまで１日１回の基準で該経口持続放出性製剤中のオピ オイド鎮痛薬の該用量を投与し続ける、 ことを含んでなる、上記の方法。 20．ある用量のオピオイド鎮痛薬と、ヒト患者への経口投与後に少なくとも約２ ４時間にわたり鎮痛効果を発現するのに効果的な速度で該オピオイドを放出させ る有効量の少なくとも１種の遅延物質を含有する１日１回投与用の経口持続放出 性オピオイド製剤の調製方法であって、絶食状態の患者に投与したとき、１時間 〜約８時間の吸収半減期を示すことにより特徴づけられる該オピオイドの血漿濃 度の早期に速やかな上昇速度が得られるように該製剤を調製することを特徴とす る、上記の方法。 21．経口持続放出性製剤が１時間〜約６時間の吸収半減期を示す、請求項１９ま たは２０に記載の方法。 22．経口持続放出性製剤が１時間〜約３時間の吸収半減期を示す、請求項１９ま たは２０に記載の方法。 23．１日１回投与用の生物学的利用能のある持続放出性オピオイド鎮痛薬製剤に より患者を治療する方法であって、単位用量のオピオイド鎮痛薬を含む多数の支 持体を調製し、各支持体は約０．１〜３ｍｍの直径を有し、かつ約２４時間以上 にわたってオピオイド鎮痛薬の治療有効血中濃度を維持するような持続放出形態 に作 られており、そして該単位用量を患者に投与して中程度から強度の痛みを約２４ 時間以上にわたって軽減することを含んでなる、上記の方法。 24．前記支持体を回転楕円形、ビーズ、微小球、種子、ペレット、イオン交換樹 脂ビーズ、顆粒、およびこれらの混合物より成る群から選ばれる形態に作ること をさらに含む、請求項２３に記載の方法。 25．不活性ビーズをオピオイド鎮痛薬でコーティングし、その後アクリルポリマ ー、アルキルセルロース、セラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ヒマシ油、 および前記のものの任意の混合物より成る群から選ばれる疎水性物質でオーバー コーティングすることにより前記支持体を作製することをさらに含む、請求項２ ３に記載の方法。 26．オピオイド鎮痛薬と疎水性物質の実質的に均一な混合物のマトリックスとし て前記支持体を作製することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。