CZ296415B6 - Erythropoietinová liposomální disperze - Google Patents
Erythropoietinová liposomální disperze Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296415B6 CZ296415B6 CZ20002959A CZ20002959A CZ296415B6 CZ 296415 B6 CZ296415 B6 CZ 296415B6 CZ 20002959 A CZ20002959 A CZ 20002959A CZ 20002959 A CZ20002959 A CZ 20002959A CZ 296415 B6 CZ296415 B6 CZ 296415B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- liposomal composition
- liposomal
- cholesterol
- erythropoietin
- composition according
- Prior art date
Links
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title claims abstract description 50
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title claims abstract description 50
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 30
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 lipid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 7
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical group C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 5
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- BVKFQEAERCHBTG-UHFFFAOYSA-N 17,18,19-trihydroxypentatriacontane-16,20-dione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BVKFQEAERCHBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 10
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 7
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 3
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 3
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 2
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013554 lipid monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010002068 Anaemia neonatal Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061452 Complication of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000000975 anemia of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000581 polycythemic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical class O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
Liposomální parenterální kompozice, která obsahuje: (a) úcinné mnozství úcinné prísady zahrnující erythropoietin nebo jeho farmaceuticky vhodné deriváty s takovými biologickými vlastnostmi, které u bunek kostní drene vyvolávají zvýsenou produkci retikulocytu a cervených krvinek; (b) lipidovou fázi zahrnující: (i) lecithin nebo hydrogenovaný lecithin; (ii) nabitou elektropozitivní nebo elektronegativní lipidovou slouceninu; (iii) cholesterol nebojeho derivát zvolený z esteru cholesterolu, polyethylenglykolových derivátu cholesterolu a derivátucholesterolu s organickými kyselinami; a (c) fosfátový pufr.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká liposomální erythropoietinové kompozice, zejména liposomální parenterální dávkovači formy erythropoietinu vyrobené způsobem se vstřikováním ethanolu, která vykazuje zlepšenou stabilitu.
Dosavadní stav techniky
Erythropoietin (EPO) je glykoprotein, který slouží jako hlavní faktor, jenž se účastní regulace syntézy červených krvinek. Erythropoietin je produkován v ledvinách a jeho účinek spočívá ve stimulaci prekurzorových buněk v kostní dřeni, kdy vyvolává jejich dělení a diferenciací na zralé červené krvinky. Po určitou dobu je již dostupný rekombinantně produkovaný 165ti-aminokyselinový glykoprotein, jako terapeutické činidlo účinné při léčení různých forem anémie, jako jsou anémie spojené s chronickým selháním ledvin, anémie u HIV pacientů léčených zidovidinem a pacientů trpících rakovinou léčených chemoterapeuticky. Tento glykoprotein se podává parenterálně, a to ve formě intravenosních (IV) nebo subkutánních (SC) injekcí.
V současné době používané parenterální kompozice jsou obvyklé sterilní tlumené vodné roztoky pro IV nebo SC injekce, které obsahují lidský sérový albumin (HSA), jako nosič. Takové kompozice jsou ve spojených státech amerických na trhu pod obchodními názvy EPOGEN^ aPROCRIT(R)· Tyto produkty obsahují erythropoietin v lml jednodávkové lahvičce bez konzervačních přísad nebo 2ml vícedávkové lahvičce s konzervačními přísadami.
Zatímco se tyto kompozice ukázaly jako velmi úspěšné, s použitím lidského sérového albuminu jako nosiče jsou spojeny určité nevýhody. Jelikož HSA pochází z přírodních zdrojů, může být potenciálně nebezpečný jako nosič infekčního agens, jako HIV nebo hepatitidy, a musí se tedy provádět pečlivý screening této látky. Kromě toho, častým problémem může být dostupnost HSA ve vhodné kvalitě. Existuje tedy potřeba vyvinout injekční kompozici na bázi erythropoietinu, která umožňuje vyloučit použití HSA jako nosiče.
Byly učiněny pokusy vyvinout zlepšenou kompozici na bázi erythropoietinu bez použití HSA jako nosiče. Tato kompozice by současně měla být stabilní a vykazovat prodlouženou dobu skladovatelnosti a neměla by vyvolávat problémy spojené s ulpíváním účinné přísady k povrchu lahvičky, v níž je obsažena.
Liposomy jsou malé vesikuly, které obsahují amfipatické lipidy uspořádané v kulovitých dvojvrstvách. Liposomy mohou obsahovat řadu soustředných lipidových dvojvrstev oddělených vodnými kanálky (multilamelámí vesikuly, či ML V), nebo mohou obsahovat jedinou membránovou dvojvrstvu (unilamelámí vesikuly), což mohou být malé unilamelámí vesikuly (SUV) nebo velké unilamelámí vesikuly (LUV). Lipidová dvojvrstva je tvořena dvěma lipidovými monovrstvami s oblastí hydrofobního „chvostíku“ a hydrofílní „hlavičky“. V membránové dvojvrstvě jsou hydrofobní „chvostíky“ lipidové monovrstvy orientovány směrem ke středu dvojvstvy, zatímco hydrofílní „hlavičky“ jsou orientovány směrem k vodné fázi.
Liposomů lze používat pro zapouzdření různých látek tak že se hydrofílní sloučeniny zachytí ve vodném vnitřní fázi nebo mezi dvojvrstvami, nebo se hydrofobní sloučeniny zachytí ve dvojvrstvě. Liposomy jako takové jsou zvláště užitečné pro dodávku biologicky aktivních látek, tím, že zapouzdří sloučeniny, které vykazují špatnou rozpustnost ve vodě nebo nepřijatelnou toxicitu v terapeutických dávkách.
-1 CZ 296415 B6
Konkrétní způsob výroby Iiposomů pouze s jednou dvojvrstvou je popsán vEP 253 619.
V průběhu let se staly známými liposomální kompozice různých účinných látek a byly také navrženy liposomální kompozice erythropoietinu. Například Maitani et al., v J. Pharm. Sci., 85: 440 až 445 (1996) popisuje liposomální erythropoietinové kompozice zamýšlené pro perorální podávání s liposomy připravenými způsobem odpaření s obrácenými fázemi. Jelikož je uvedená kompozice zamýšlena pro perorální podávání, dává se přednost vysokému procentu zavedení EPO do Iiposomů. Avšak kompozice, jako je výše popsaný příklad, s vysokým poměrem zapouzdření v malých vesikulách, mohou vykazovat vysokou koncentraci v játrech vedoucích k toxicitě. Kromě toho, výrobní postupy, kterých se pro jejich přípravu využívá, vyžadují speciální suroviny (například polyglycerolfosfolipid) a použití organických rozpouštědel. Při tomto způsobu s obrácenými fázemi dále dochází k vysokým ztrátám nezapouzdřeného EPO, což je nežádoucí a nákladné.
Úkolem tohoto vynálezu tedy je vyvinout parenterální kompozice vhodnou pro EPO, bez použití HA jako nosiče, která by byla stabilní po přijatelně dlouhou dobu, což prodlouží její skladovatelnost a kterou by bylo možno vyrábět způsobem přizpůsobitelným výrobě ve velkém měřítku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je liposomální parenterální kompozice, jejíž podstata spočívá v tom že obsahuje:
(a) účinné množství účinné přísady zahrnující eiythropoietin nebo jeho farmaceuticky vhodné deriváty s takovými biologickými vlastnostmi, které u buněk kostní dřevě vyvolávají zvýšenou produkci retikulocytů a červených krvinek;
(b) lipidovou fázi zahrnující:
(i) lecithin nebo hydrogenovaný lecithin;
(ii) popřípadě, nabitou elektropozitivní nebo elektronegativní lipidovou sloučeninu; a (iii) cholesterol nebo jeho derivát zvolený z esterů cholesterolu, polyethylenglykolových derivátů cholesterolu (PEG-cholesterolů) a sloučenin cholesterolů s organickými kyselinami; a (c) vodný tlumivý roztok (pufr).
Kompozice podle tohoto vynálezu obsahuje liposomy s jedinou dvojvrstvou, které se vyrobí tak, že se připraví alkoholický roztok lipidové fáze, který se pod tlakem vstřikuje do vodného tlumivého roztoku ve vysokorychlostním homogenizéru. Takto získané liposomy se inkubují s erythropoietinovou účinnou přísadou za vzniku liposomální disperze podle vynálezu.
V přednostním provedení jsou účinnou přísadou erythropoietin a jeho deriváty s biologickými vlastnostmi, které u buněk kostní dřevě vyvolávají zvýšenou produkci retikulocytů a červených krvinek. Glykoprotein EPO je možno získat z přírodních zdrojů nebo ho vyrobit rekombinantně za použití způsobů popsaných v patentech US 4 703 008, 5 441 868, 5 547 933, 5 618 698 a 5 621 080, které jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
V souvislosti s tímto vynálezem bylo zcela neočekávaně zjištěno, že liposomální EPO kompozice, připravené za zde popsaných mírných podmínek, vykazují zlepšenou stabilitu, tj. že liposomy jsou stabilní při současné minimalizaci chemického rozkladu a agregace biologicky účinné látky. Další neočekávanou výhodou je, že aktivní přísada, EPO, neulpívá na povrchu lahvičky nebo IV hadičky, a to dokonce přestože EPO v podstatě není začleněný do Iiposomů, ale v podstatě zůstává v intersticiální kapalině jako liposomální disperze.
-2 CZ 296415 B6
Následuje podrobnější popis vynálezu
V kompozicích podle tohoto vynálezu je účinnou složkou erythropoietin a jeho deriváty s biologickými vlastnostmi, které u buněk kostní dřevě vyvolávají zvýšenou produkci retikulocytů a červených krvinek. Liposomální disperze podle vynálezu je užitečná jako parenterální kompozice při léčení poruchy krvetvorby, které se vyznačují nízkou nebo defektní tvorbou červených krvinek, jako jsou různé formy anémií, jako jsou anémie spojené s chronickým selháním ledvin, anémie u pacientů infikovaných HIV léčených zidovidinem a pacientů trpících rakovinou léčených chemoterapií. Lze ji také použít při léčení různých chorobných stav, poruch a stavů hematologické nepravidelnosti jako jsou srpkovitost, β-talasémie, cystická fibrosa, těhotenství a menstruační poruchy, časná anémie nedonošených, poranění míchy, kosmický let, akutní krevní ztráta, stárnutí apod. Kompozice na bázi EPO podle tohoto vynálezu se přednostně podává parenterálně (například intravenosně, intraperitoneálně). Účinné dávkování bude do značné míry záviset na léčeném stavu a způsobu podávání, avšak má se za tom, že dávka účinné látky bude ležet v rozmezí od 0,1 (asi 7 U) do 100 (asi 7000 U) pg/kg tělesné hmotnosti. Přednostní dávka pro léčení anémie činí asi 50 až asi 300 U/kg při podávání třikrát za týden.
Liposomální disperze EPO podle vynálezu obvykle obsahuje od asi 200 000 jednotek do asi 1 milionu jednotek glykoproteinu EPO na 100 g kompozice. Účinná přísada, EPO, je dispergována v liposomální suspenzi vytvořené z;
(a lipidové fáze, která obsahuje:
(i) lecithin nebo hydrogenovaný lecithin;
(ii) popřípadě, nabitou elektropozitivní nebo elektronegativní lipidovou sloučeninu; a (iii) cholesterol nebo jeho derivát zvolený z esterů cholesterolu, polyethylenglykolových derivátů cholesterolu (PEG-cholesterolů) a sloučenin cholesterolů s organickými kyselinami; a (b) vodného tlumivého roztoku.
Taková kompozice, zejména připravená způsobem popsaným vEP 0 253 619, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu, vykazuje vlastnosti, které z ní činí vhodnou náhradu za kompozice podle dosavadního stavu techniky obsahující HSA.
Lecithin se používá buď v přírodní, nebo v purifikované formě nebo, přednostně, ve formě stabilnějšího hydrogenovaného lecithinu. Použití hydrogenovaného lecithinu umožní snížit koncentraci stabilizačních činidel. Lecithinová složka je obvykle přítomna v množství od asi 0,5 do asi 5,0 g na 100 g kompozice. Hydrogenovaný lecithin by přednostně měl být kvalitní, bez detegovatelné hladiny katalyzátorů, které mohou negativně ovlivnit stabilitu EPO a liposomů.
Cholesterolu se používá jako činidla pro stabilizaci liposomů v množství od asi 0,1 do asi 1,0 g na 100 g kompozice. Kromě cholesterolu se může používat jiných derivátů cholesterolu, jako jsou estery cholesterolu, polyethylenglykolové deriváty cholesterolu (PEG-cholesteroly), jakož i sloučenin cholesterolů s organickými kyselinami, například hemisukcinátu cholesterolu.
Nabitým elektropozitivním nebo elektronegativním lipidem je lipidová sloučenina s kladně nebo záporně nabitou částí. Elektropozitivními lipidy jsou oleylamin nebo stearylamin. Elektronegativními lipidy jsou olejové kyseliny, fosfatidové kyseliny, jako dipalmitoylfosfatidová kyselina (DPPA), dipalmitoylglycerol (DPPG), distearoylfosfatidová kyselina (DSPA) nebo dimyristylfosfatidová kyselina (DMPA). Za použití takových nabitých lipidů se získají nabité liposomy, které zajišťují opalescentní disperzi tím, že zabraňují sedimentaci liposomů. Jak již bylo uvedeno výše, zcela neočekávaným výsledkem je, že aktivní glykoprotein erythropoietin neulpívá na stěnách skleněné lahvičky nebo silikonové hadičky použité pro podávání, přestože aktivní přísada není začleněna do liposomů, nýbrž existuje pouze ve formě disperze s nabitými liposomy.
-3CZ 296415 B6
Alkoholická složka zahrnující nižší alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropylalkohol, n-butanol apod., v množství od 0,5 do asi 5,0 g na 100 g kompozice, je obvykle přítomna v kompozici připravené za použití způsobem se vstřikováním ethano5 lického roztoku. Ethanolu se dává přednost.
Vodná tlumivá složka je zvolena z běžných solí kyselin, kterých se obvykle používá jako pufrů v parenterálních kompozicích. Jako příklady této složky je možno uvést citrany, octany a fosforečnany. Fosfátovému pufru se dává přednost. Jako příklady lze uvést dihydráty dihydro10 genfosforečnanu sodného nebo dihydrát hydrogenfosforečnanu disodného a jejich směsi. Přednost se dává směsi dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a dihydrátu hydrogenfosforečnanu disodného v množství od 0 do 2,0 g/100 g.
Za účelem zabránění tvorbě agregátů je do kompozice popřípadě možno přidat stabilizátor, jako 15 glycin. V mnoha případech však takové stabilizátory nejsou nutné, jelikož liposomy v kompozici účinkují jako stabilizátor i jako nosič.
Liposomální kompozice podle vynálezu se vyrábí za použití způsobů, které jsou v oboru připraveny liposomálních kompozic známy a jsou popsány v EP 0 253 619. Při tomto způsobu se vyro20 bí liposomy s jedinou dvojvrstvou tak, že se připraví ethanolický roztok fosfolipidu a aktivní přísady a tento roztok se pod tlakem vstříkne do vodného tlumivého roztoku ve vysokorychlostním homogenizéru. Liposomy se vytvoří spontánně a mají průměr méně než 1 pm. Konkrétně se způsobme podle vynálezu liposomy vyrábějí tak, že se připraví vodný tlumivý roztok v purifikované vodě. Lecithin, cholesterol a nabitá lipidová složka se odděleně rozpustí v alkoholickém 25 roztoku, jako ethanolu. Vodný roztok se zavede do vysoce účinného homogenizéru, aby se dosáhlo cirkulace a alkoholický roztok se přímo vstřikuje do homogenizéru. Spontánně vzniknou liposomy menší než 1 pm. Takto získané liposomy se poté inkubují s účinnou přísadou, EPO, za vzniku liposomální disperze podle vynálezu.
Transparentní liposomální disperze s dobře vymezeným průměrem liposomů se získá tak, že se liposomy přednostně protlačí filtry s velikostí pórů asi 0,05 až 0,08 mm, což vede k liposomům s průměrem asi 80 až 100 nm. Tento přídavný třídicí stupeň se zařazuje, aby se zajistila transparentnost roztoku, ve kterém lze snadno zjistit přítomnost agregát, a za účelem prodloužení doby cirkulace v krvi.
Jak již bylo uvedeno výše, erythropoietinové kompozice, které jsou v současné době na trhu mají omezenou skladovatelnost a pro udržení stability obsahují stabilizátory, jako látky typu Tween, aminokyseliny atd., nebo se skladují lyofilizované. Zjistilo se, že liposomální kompozice podle tohoto vynálezu vykazuje vynikající stabilitu, tj. že liposomy samotné jsou stabilní a současně 40 jsou minimalizovány rozklad a agregace biologicky účinné látky. Bylo dosaženo až dvouleté skladovatelnosti, což je velmi důležité pro průmyslové využití. Tuto zlepšenou stabilitu lze připsat ohleduplnějšímu způsobu výroby podle vynálezu a lepším přísadám a složení kompozice (jak z kvalitativního, tak kvantitativního hlediska ve srovnání s kompozicemi popsanými v literatuře).
Stabilitu kompozice je možno dále zvýšit přídavkem antioxidantů, jako je tokoferol, butylovaný hydroxytoluen, butylovaný hydroxyanisol, askorbylpalmitát, nebo edetátů, jako je edetát disodný, s edetáty, které navíc vážou případně přítomné těžké kovy. Stabilitu lze ještě zvýšit přídavkem konzervačních činidle, jako jsou kyselina benzoová a parabeny, například methylparaben a/nebo 50 propylparaben.
-4CZ 296415 B6
Přednostní kompozice má následující složení:
EPO nebo analogické sloučeniny
Hydrogenovaný lecithin (sójový) Cholesterol
Nabitý lipid
Ethanol
Glycin
Pufr
Další případné přídavné látky a voda na 100 g
200 000 až 4 miliony U
0,5 až 5,000 g
0,1 až 1,000 g
0,05 až 0,5 g
0,5 až 5,000 g
0,0 až 1,00 g až 2,0 g
q.s. do 100,0 g
Konkrétní výhody tohoto vynálezu jsou ilustrovány v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Liposomální disperze
Způsob popsaný v EP 0 253 619 se vyrobí liposomální disperze o následujícím složení:
na 100 g
Erythropoietin 1 milion IU
Hydrogenovaný lecithin (sójový) 0,500 g
Cholesterol 0,100 g
Farmaceutický nedenaturovaný ethanol 0,500 g
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,1164 g
Dihydrát hydrogenfosforečnanu disodného 0,2225 g Chlorid sodný 0,584 g
Purifíkovaná voda 97,9771 g
Způsob:
Liposomy se získají tak, že se při 80 °C připraví vodný roztok elektrolytu (pufr) z dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrátu hydrogenfosforečnanu disodného a chloridu sodného 40 ve vodě po injekci. Odděleně se lecithin a cholesterol při 55 až 70 °C rozpustí v alkoholickém roztoku, jako ethanol. Vodný roztok se uvede do vysoce výkonného homogenizéru pro zajištění cirkulace (nádoba 1) a alkoholický roztok (nádoba 2) se přímo vstřikuje do homogenizáru. Ethanolickým roztokem se během celého postupu nechá procházet dusík. Spontánně vzniknou liposomy o průměru méně než 1 pm. Liposomy s dobře vymezeným průměrem se získají tak, že se 45 liposomální disperze nechá projít filtry Nucleopore s definovanou velikostí pórů (například 0,8 a
0,5 pm). Erythropoietin se inkubuje s liposomální disperzí a poté podrobí jedné sterilní filtraci. Lahvičky se plní za aseptických podmínek.
Technické údaje:
Frekvence otáčení homogenizéru: 13 000 min’1
Průtok ethanolického roztoku: 20 až 100 ml/s
-5CZ 296415 B6
Příklad 2
Liposomální disperze
Složení na 100 g
Erythropoietin 1 milion IU
Hydrogenovaný lecithin (sójový) 0,500 g
Cholesterol 0,100 g
Sodná sůl DPPA 0,040 g
Farmaceutický nedenaturovaný ethanol 0,500 g
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 0,1164 g Dihydrát hydrogenfosforečnanu disodného 0,2225 g Chlorid sodný 0,584 g
Purifíkovaná voda 97,9371 g
Způsob:
Výše popsaná liposomální disperze se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se před vstřikováním k ethanolickému roztoku kromě lecithinu a cholesterolu přidá sodná sůl DPPA.
Příklad 3
Liposomální disperze
| Složení: | na 100 g |
| Erythropoietin Hydrogenovaný lecithin (sójový) Cholesterol Sodná sůl DPPA Farmaceutický nedenaturovaný ethanol Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu disodného Chlorid sodný Purifíkovaná voda | 1 milion IU 0,500 g 0,100 g 0,050 g 0,500 g 0,1164 g 0,2225 g 0,584 g 97,9271 g |
Způsob:
Výše popsaná liposomální disperze se připraví způsobem popsaným v příkladu 2.
Příklad 4
Zkušební stability
Podle příkladů 1 a 2 se připraví dvě várky liposomální erythropoietinové kompozice. Várky se zkouší na stabilitu v různých časových intervalech. Postupy pro biostanovení in vitro a in vivo jsou popsány dále a jejich výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
-6CZ 296415 B6
Tabulka 1
Produkt: Erythropoietinová liposomální kompozice z příkladu 1 BN: nenabité liposomy
Dávka: 10 000 IU/ml
| Doba skladování | Podmínky skladování (°C) | Vzhled | pH | Identita EPO | ELISA | Biostanovení |
| Počátek | NA | vyhovuje | 6,86 | vyhovuje | 9695 | NA |
| 3 | 2-8 | vyhovuje | 6,97 | vyhovuje | 9194 | NA |
| 3 | 25 | vyhovuje | 6,98 | vyhovuje | 8715 | NA |
| 6 | 2-8 | vyhovuje | 7,07 | vyhovuje | 9925 | NA |
| 6 | 25 | vyhovuje | 7,08 | vyhovuje | 7886 | NA |
| 9 | 2-8 | vyhovuje | 7,01 | vyhovuje | 9452 | NA |
| 12 | 2-8 | vyhovuje | 7,02 | vyhovuje | 9452 | NA |
| 18 | 2-8 | NA | NA | vyhovuje* | 8635 | NA |
| 24 | 2-8 | vyhovuje | 7,05 | vyhovuje | 9200 | 8900** |
* < 2 % agregační standard (2%-AGG-l“) podle denzitometrie ** in vivo biostanovení na myši
Tabulka 2
Produkt: Erythropoietinová liposomální kompozice
BN: negativně nabité liposomy (Na-DPPA)
Dávka: 10 000 IU/ml
| Doba skladování | Podmínky skladování (°C) | Vzhled | pH | Identita EPO | ELISA | Biostanovení |
| Počátek | NA | vyhovuje | 6,71 | vyhovuje | 8757 | 10120 |
| 3 | 2-8 | vyhovuje | 7,03 | vyhovuje | 8776 | 8020 |
| 3 | 25 | vyhovuje | 7,02 | vyhovuje | 7854 | NA |
| 6 | 2-8 | vyhovuje | 7,02 | vyhovuje | 9621 | 7710 |
| 6 | 25 | vyhovuje | 7,06 | vyhovuje | 8453 | NA |
| 9 | 2-8 | vyhovuje | 7,03 | vyhovuje | 9189 | 8870 |
| 12 | 2-8 | vyhovuje | NA | vyhovuje* | 9150 | NA |
| 18 | 2-8 | vyhovuje | 6,99 | vyhovuje | 9003 | 9500** |
| 24 | 2-8 | NA |
* <2% agregační standard (2%-AGG-l “) pomocí denzitometrie ** in vivo biostanovení na myši, ostatní jsou biostanovení in vitro
Biostanovení in vivo
Biostanovení erythropoietinu na exhypoxických polycythemických myších
Myši se 18 hodin ponechají za sníženého tlaku a poté 6 hodin za okolního tlaku. Tento postup se následujících 14 dní opakuje. Po 3 dnech pobytu za okolního tlaku se myším podá erythropoietin a po 1 dni injekčně 59FeCl3. Po dalších 2 dnech se analyzují krevní vzorky a stanoví se začlenění 59FeCl3 do erythrocytů.
Biostanovení in vitro
Biostanovením in vitro je buněčné biostanovení navržené pro přesnou kvantifikaci biologické aktivity epoetinu alfa.
Vzorky se nejprve zředí v médiu pro kultivaci tkání a poté smísí s buněčnými kulturami HEP.G2. Tato adherentní buněčná linie udržuje kapacitu hepatické tkáně, pokud se týče její schopnosti odstraňovat desialované proteiny. Je známo, že k podobnému metabolickému pochodu dochází in vivo, což vede ke snížené aktivitě desialovaného erythropoietinu. Po ošetření buňkami HEP.G2 nebude docházet k odstraňování sialovaného erythropoietinu v epoetinu alfa z média. Biostanovení in vitro tedy napodobuje zkoušku in vivo na myši.
Ve druhém stupni se zbývající erythropoietin oddělí od buněk HEP.G2 a podrobí zkoušce buněčné proliferace za použití buněčné linie BóSUtA. Tyto buňky rostou za přítomnosti erythropoietinu a rozsah růstu je přímo úměrný množství eiythropoietinu. Následně se změří buněčný růst jako intenzita zbarvení produkovaného po přidání MTT k buňkám. Zbarvení je přímo úměrné počtu buněk BóSUtA.
Závěr:
Výše uvedené údaje demonstrují dobrou stabilitu obou kompozic po dobu až 24 měsíců.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Liposomální parenterální kompozice, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje:
(a) účinné množství účinné přísady zahrnující erythropoietin nebo jeho farmaceuticky vhodné deriváty s takovými biologickými vlastnostmi, které u buněk kostní dřeně vyvolávají zvýšenou produkci retikulocytů a červených krvinek;
(b) lipidovou fázi zahrnující:
(i) lecithin nebo hydrogenovaný lecithin;
(ii) nabitou elektropozitivní nebo elektronegativní lipidovou sloučeninu; a (iii) cholesterol nebo jeho derivát zvolený z esterů cholesterolu, polyethylenglykolových derivátů cholesterolu (PEG-cholesterolů) a derivátů cholesterolů s organickými kyselinami; a (c) fosfátový pufř.
2. Liposomální kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje liposomy s jedinou dvojvrstvou vyrobené tak, že se připraví roztok lipidové fáze v alkoholickém rozpouštědle, který se pod tlakem vstřikuje do vodného tlumivého roztoku obsaženého ve vysokorychlostním homogenizéru.
3. Liposomální kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že erythropoietin nebo jeho farmaceuticky vhodný derivát v podstatě není zabudován v liposomech, nýbrž je obsažen hlavně v interstinální tekutině, jako liposomální disperze.
4. Liposomální kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že dále obsahuje stabilizátor.
5. Liposomální kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že stabilizátorem je glycin.
-8CZ 296415 B6
6. Liposomální kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že lecithinem je hydrogenovaný lecithin.
7. Liposomální kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že nabitá elektropozitivní nebo elektronegativní lipidová sloučenina je zvolena z dipalmitoylfosfatidové kyseliny, dipalmitoylglycerolu, oleylaminu a stearylaminu.
8. Liposomální kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že pufr je zvolen z dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrátu hydrogenfosforečnanu disodného a jejich směsí.
9. Liposomální kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje konzervační činidlo.
10. Liposomální kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že dále obsahuje antioxidant.
11. Liposomální kompozice podle kteréhokoliv z nároků lažlO, vyznačující se tím, že dále obsahuje komplexotvomé činidlo.
12. Liposomální kompozice podle kteréhokoliv z nároků lažll,vyznačující se tím,
13. Liposomální kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 a 12, vyznačující se
14. Liposomální kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro použití jako farmaceutický přípravek pro léčení anémie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98103111A EP0937456B1 (en) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | Erythropoietin liposomal dispersion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002959A3 CZ20002959A3 (cs) | 2001-10-17 |
| CZ296415B6 true CZ296415B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=8231466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002959A CZ296415B6 (cs) | 1998-02-23 | 1999-02-12 | Erythropoietinová liposomální disperze |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6645522B2 (cs) |
| EP (1) | EP0937456B1 (cs) |
| JP (1) | JP4613294B2 (cs) |
| KR (1) | KR100591871B1 (cs) |
| CN (1) | CN1184958C (cs) |
| AT (1) | ATE271376T1 (cs) |
| AU (1) | AU750481B2 (cs) |
| BR (1) | BR9908202A (cs) |
| CA (1) | CA2320072C (cs) |
| CZ (1) | CZ296415B6 (cs) |
| DE (1) | DE69825137T2 (cs) |
| DK (1) | DK0937456T3 (cs) |
| ES (1) | ES2224299T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0101026A2 (cs) |
| IL (2) | IL137808A0 (cs) |
| NO (1) | NO20004186D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ506429A (cs) |
| PL (1) | PL194502B1 (cs) |
| PT (1) | PT937456E (cs) |
| RU (1) | RU2218914C2 (cs) |
| SI (1) | SI0937456T1 (cs) |
| SK (1) | SK284036B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999042085A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE271376T1 (de) * | 1998-02-23 | 2004-08-15 | Cilag Ag Int | Liposomale erythropoietin-dispersion |
| US7345019B1 (en) * | 1999-04-13 | 2008-03-18 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Modulation of excitable tissue function by peripherally administered erythropoietin |
| EP1111050B1 (de) * | 1999-12-22 | 2007-03-14 | Dade Behring Marburg GmbH | Lösungen von humanem Procalcitonin |
| US7767643B2 (en) | 2000-12-29 | 2010-08-03 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection, restoration, and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
| US20030072737A1 (en) | 2000-12-29 | 2003-04-17 | Michael Brines | Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs |
| DE10219545A1 (de) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Lang Florian | Regulation der Apoptose |
| CA2498319A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Nautilus Biotech | Rational evolution of cytokines for higher stability, the cytokines and encoding nucleic acid molecules |
| JP2004115397A (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | 血管疾患治療薬を含むリポソーム |
| BRPI0407276A (pt) * | 2003-02-07 | 2006-01-31 | Prometic Biosciences Inc | ácidos graxos, glicerìdeos e análogos com comprimento de cadeia médio, como estimulantes de eritropoiese |
| KR101154442B1 (ko) * | 2003-07-17 | 2012-06-15 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 배당체 함유 리포솜 |
| EP1670492A4 (en) * | 2003-09-29 | 2009-07-08 | Warren Pharmaceuticals Inc | FABRIC PROTECTION CYTOKINES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF SEPTICEMIA AND THE FORMATION OF ADHESIONS |
| EP1537876A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-08 | BioGeneriX AG | Erythropoietin solution formulation |
| EP1748760B1 (en) * | 2004-05-24 | 2009-12-23 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH | Superloaded liposomes for drug delivery |
| KR100684380B1 (ko) | 2005-05-24 | 2007-02-20 | 한국화학연구원 | 빗살형 폴리에틸렌글리콜을 결합한 리포솜 및 이의 제조방법 |
| US9119782B2 (en) | 2006-03-20 | 2015-09-01 | Mary P. McCourt | Drug delivery means |
| KR101248252B1 (ko) | 2006-11-28 | 2013-03-27 | 한올바이오파마주식회사 | 변형된 에리스로포이에틴 폴리펩티드와 이의 치료용 용도 |
| US20100310636A1 (en) * | 2007-05-09 | 2010-12-09 | Gita Sharma | Stearically stabilized unilamilar vesicles, process for preparation thereof and use thereof |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| US20110070294A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-24 | Javeri Indu | Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes |
| KR20130028967A (ko) * | 2010-06-23 | 2013-03-20 | 브라잇사이드 이노베이션스 인크. | 레시틴 캐리어 베시클 및 이의 제조 방법 |
| EA018472B1 (ru) * | 2010-09-15 | 2013-08-30 | Открытое Акционерное Общество "Протек" | Частицы, содержащие эритропоэтин, для лечения и профилактики неврологических и гематологических заболеваний и нарушений |
| AU2014236559B2 (en) | 2013-03-14 | 2020-03-12 | Julie HUGHES | Cholestosome vesicles for incorporation of molecules into chylomicrons |
| CN108066288A (zh) * | 2014-01-03 | 2018-05-25 | 广州市鼍龙生物技术开发有限公司 | 一种鳄鱼油纳米脂质体及其制备方法 |
| DK3138556T3 (da) * | 2014-04-30 | 2022-04-11 | Fujifilm Corp | Fremgangsmåde til fremstilling af liposomer |
| US11198831B2 (en) | 2019-01-31 | 2021-12-14 | Kvi Llc | Lubricant for a device |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
| JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| AU598002B2 (en) * | 1986-07-15 | 1990-06-14 | Cilag Ltd. | Method of preparing single bilayered liposomes |
| JPH087219B2 (ja) | 1992-04-27 | 1996-01-29 | 雪印乳業株式会社 | リポソーム封入生理活性蛋白質の定量方法 |
| JPH06228012A (ja) | 1993-01-29 | 1994-08-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム製剤 |
| CA2120197A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Kenji Endo | Stable aqueous dispersions containing liposomes |
| PT671905E (pt) * | 1993-10-06 | 2002-12-31 | Amgen Inc | Composicoes estaveis de proteinas: fosfolipidos e respectivos metodos |
| US5874075A (en) * | 1993-10-06 | 1999-02-23 | Amgen Inc. | Stable protein: phospholipid compositions and methods |
| US6214388B1 (en) * | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
| JP3850468B2 (ja) * | 1994-12-28 | 2006-11-29 | 中外製薬株式会社 | エリスロポエチンのリポソーム製剤 |
| US5858397A (en) * | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
| ATE271376T1 (de) * | 1998-02-23 | 2004-08-15 | Cilag Ag Int | Liposomale erythropoietin-dispersion |
-
1998
- 1998-02-23 AT AT98103111T patent/ATE271376T1/de active
- 1998-02-23 EP EP98103111A patent/EP0937456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-23 DK DK98103111T patent/DK0937456T3/da active
- 1998-02-23 PT PT98103111T patent/PT937456E/pt unknown
- 1998-02-23 SI SI9830684T patent/SI0937456T1/xx unknown
- 1998-02-23 ES ES98103111T patent/ES2224299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-23 DE DE69825137T patent/DE69825137T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-12 JP JP2000532102A patent/JP4613294B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 RU RU2000124317/14A patent/RU2218914C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 CA CA002320072A patent/CA2320072C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 CZ CZ20002959A patent/CZ296415B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 HU HU0101026A patent/HUP0101026A2/hu unknown
- 1999-02-12 IL IL13780899A patent/IL137808A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-12 NZ NZ506429A patent/NZ506429A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 PL PL99342514A patent/PL194502B1/pl unknown
- 1999-02-12 SK SK1222-2000A patent/SK284036B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 AU AU21808/99A patent/AU750481B2/en not_active Ceased
- 1999-02-12 BR BR9908202-0A patent/BR9908202A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-12 KR KR1020007009202A patent/KR100591871B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 CN CNB998052590A patent/CN1184958C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 WO PCT/IB1999/000249 patent/WO1999042085A1/en not_active Ceased
- 1999-02-18 US US09/252,563 patent/US6645522B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-10 IL IL137808A patent/IL137808A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 NO NO20004186A patent/NO20004186D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-10 US US10/659,097 patent/US20040052838A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296415B6 (cs) | Erythropoietinová liposomální disperze | |
| RU2526114C2 (ru) | Липосомы иринотекана или его солей, способ их получения | |
| RU2264807C2 (ru) | Липосомальная композиция с паклитакселом для лечения рака и способ ее получения | |
| US20100310636A1 (en) | Stearically stabilized unilamilar vesicles, process for preparation thereof and use thereof | |
| US20040126886A1 (en) | Liposome for incorporating large amounts of hydrophobic substances | |
| JPH04234820A (ja) | 長期作用持続性リポソームペプチド薬学的生成物およびそれらの調製方法 | |
| JP3383704B2 (ja) | 安定なリポソーム水分散液 | |
| WO2014025042A1 (ja) | 安定なオキサリプラチン封入リポソーム水分散液及びその安定化方法 | |
| US8992969B2 (en) | Biphasic lipid-vesicle compositions and methods for treating cervical dysplasia by intravaginal delivery | |
| US10159646B2 (en) | Biphasic lipid-vesicle compositions and methods for treating cervical dysplasia by intravaginal delivery | |
| CN102119924B (zh) | 单分散纳米氨曲南脂质体制剂及其制备方法 | |
| MXPA00008213A (en) | Erythropoietin liposomal dispersion | |
| CN101732232A (zh) | 一种多烯紫杉醇纳米粒组合物 | |
| EA051941B1 (ru) | Композиция, содержащая противоопухолевое лекарственное средство и способ ее получения и применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170212 |