PL194502B1 - Oparta na liposomach pozajelitowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents
Oparta na liposomach pozajelitowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL194502B1 PL194502B1 PL99342514A PL34251499A PL194502B1 PL 194502 B1 PL194502 B1 PL 194502B1 PL 99342514 A PL99342514 A PL 99342514A PL 34251499 A PL34251499 A PL 34251499A PL 194502 B1 PL194502 B1 PL 194502B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- erythropoietin
- cholesterol
- composition according
- lecithin
- Prior art date
Links
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title claims abstract description 59
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title claims abstract description 59
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 52
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 44
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- -1 lipid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 claims description 5
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical group C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-en-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN QGLWBTPVKHMVHM-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- BVKFQEAERCHBTG-UHFFFAOYSA-N 17,18,19-trihydroxypentatriacontane-16,20-dione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BVKFQEAERCHBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 9
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 2
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 2
- 239000013554 lipid monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMBWFDPPCSTUSZ-MGDILKBHSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BMBWFDPPCSTUSZ-MGDILKBHSA-M 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061452 Complication of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- MAZUMJSOFGXEBX-UHFFFAOYSA-K [Cl-].[Na+].O.O.P(=O)(O)(O)[O-].[Na+].O.O.P(=O)(O)([O-])O.[Na+] Chemical compound [Cl-].[Na+].O.O.P(=O)(O)(O)[O-].[Na+].O.O.P(=O)(O)([O-])O.[Na+] MAZUMJSOFGXEBX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000581 polycythemic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWIWSHBGAIIMV-ODZMYOIVSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] 2,3-dihydroxypropyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC LDWIWSHBGAIIMV-ODZMYOIVSA-M 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
1. Oparta na liposomach pozajelitowa kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera: a. skuteczna ilosc skladnika czynnego, zawierajacego erytropoetyne o wlasciwosciach biolo- gicznych powodowania zwiekszenia produkcji retikulocytów i krwinek czerwonych przez komórki szpiku kostnego; b. faze lipidowa, zawierajaca: i. lecytyne lub uwodorniona lecytyne ii. zwiazek lipidowy o ladunku elektrycznym dodatnim lub ujemnym, i iii. cholesterol lub jego pochodna, wybrana z grupy obejmujacej estry cholesterolu, pochodne cholesterolowe glikolu polietylenowego - PEG-cholesterole i pochodne cholesterolowe kwasu organicznego, c. bufor fosforanowy. 14. Zastosowanie kompozycji okreslonej w zastrz. 1 jako preparatu farmaceutycznego do le- czenia niedokrwistosci. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest oparta na liposomach pozajelitowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie. W szczególności wynalazek dotyczy opartej na liposomach postaci dawkowej erytropoetyny, wytwarzanej techniką wstrzyknięcia etanolu, wykazującej ulepszoną stabilność.
Erytropoetyna (EPO) jest glikoproteiną, stanowiącą główny czynnik uczestniczący w regulacji syntezy krwinek czerwonych (erytrocytów). Erytropoetyna jest wytwarzana w nerkach i działa poprzez pobudzanie komórek prekursorowych w szpiku kostnym, powodując ich podział i różnicowanie do dojrzałych krwinek czerwonych. Od pewnego czasu dostępna jest wytwarzana rekombinacyjnie glikoproteiną, zawierająca 165 aminokwasów, która jest skutecznym środkiem terapeutycznym do leczenia różnych typów niedokrwistości, w tym niedokrwistości związanych z przewlekłą niewydolnością nerek, niedokrwistości u chorych zakażonych HIV, leczonych zydowudyną, i u chorych nowotworowych poddawanych chemioterapii. Glikoproteinę tę podaje się pozajelitowe w postaci wstrzyknięcia dożylnego (i.v.) lub podskórnego (s.c.).
Stosowane obecnie preparaty pozajelitowe są konwencjonalnymi, jałowymi, zbuforowanymi roztworami wodnymi do wstrzyknięć i.v. lub s.c., zawierającymi jako nośnik ludzką albuminę surowicy (human serum albumin - HSA). Preparaty takie znajdują się na rynku amerykańskim pod nazwami handlowymi Epogen® i Procrit®. Produkty te zawierają erytropoetynę w jednorazowej dawce 1 ml, bez środka konserwującego lub w wielodawkowych fiolkach ze środkiem konserwującym, zawierającym 2 ml preparatu.
Jakkolwiek udowodniono dużą skuteczność tych preparatów, z zastosowaniem ludzkiej albuminy surowicy jako nośnika wiążą się pewne niedogodności. Ponieważ HSA otrzymuje się ze źródeł naturalnych, może być ona potencjalnym nośnikiem czynników przenoszących choroby zakaźne, takich jak HIV lub wirus zapalenia wątroby, i konieczne jest dokładne badanie przesiewowe tego materiału.
Ponadto problemem jest często uzyskanie dostatecznych ilości HSA. Tak więc istnieje potrzeba opracowania preparatu erytropoetyny do wstrzyknięć, eliminującego zastosowanie HSA jako nośnika.
W związku z tym prowadzono prace ukierunkowane na wytworzenie ulepszonego preparatu erytropoetyny, eliminującego zastosowanie HSA jako nośnika. Preparaty te muszą także być stabilne i nadawać się do długotrwałego przechowywania.
Preparat nie może także powodować problemów związanych z przywieraniem składnika czynnego do powierzchni fiolki, w której się znajduje.
Liposomy są pęcherzykami o małych rozmiarach, zawierającymi amfipatyczne lipidy, ułożone w sferyczne podwójne warstwy. Liposomy mogą zawierać wiele koncentrycznie ułożonych podwójnych warstw, rozdzielonych kanałami wodnymi (pęcherzyki wieloblaszkowe - MLV), lub też mogą zawierać pojedynczą podwójną warstwę błonową (pęcherzyki jednoblaszkowe); wśród tej grupy wyróżniamy pęcherzyki jednoblaszkowe o małych rozmiarach (SUV) i o dużych rozmiarach (LUV). Podwójna warstwa lipidów jest utworzona z dwóch pojedynczych warstw lipidów o hydrofobowym regionie końcowym i hydrofilowym regionie początkowym. W podwójnej warstwie błonowej hydrofobowe części końcowe pojedynczych warstw lipidowych są zwrócone ku środkowi podwójnej warstwy, natomiast hydrofilowe części początkowe są zwrócone ku fazie wodnej.
Liposomy można stosować do wytwarzania kapsułek z rozmaitych substancji poprzez uwięzienie związków hydrofilowych w wodnej części wewnętrznej lub pomiędzy podwójnymi warstwami lub poprzez uwięzienie związków hydrofobowych w obrębie podwójnej warstwy. Same w sobie są one szczególnie korzystne do podawania substancji biologicznie czynnych poprzez zamykanie w kapsułkach związków wykazujących małą rozpuszczalność w wodzie lub wykazujących niedopuszczalną toksyczność w dawkach terapeutycznych.
W europejskim opisie patentowym nr EP 253619 opisano swoisty sposób wytwarzania liposomów z tylko jedną warstwą podwójną. Liposomowe preparaty różnych środków czynnych są znane od lat; proponowano także liposomowe preparaty erytropoetyny. Na przykład Maitani i wsp., J. Pharm. Sci. 85:440-445 (1996) opisują liposomowe preparaty erytropoetyny, przeznaczone do podawania doustnego, w których liposomy wytwarza się metodą odparowania pęcherzyków z odwróceniem faz. Ponieważ preparat przeznaczony jest do podawania doustnego, korzystny jest wysoki odsetek włączania EPO. Jednakże takie preparaty, wykazujące wysoki odsetek zamykania w kapsułkach-małych pęcherzykach, mogą gromadzić się w wątrobie, co prowadzi do ich toksycznego działania.
PL 194 502 B1
Ponadto sposoby ich wytwarzania wymagają specjalnych surowców (na przykład fosfolipidu poliglicerynowego) i zastosowania rozpuszczalników organicznych. Zastosowanie procesu z odwróconymi fazami powoduje także znaczną utratę zamkniętej w kapsułkach EPO, co jest niekorzystne i podnosi koszty.
Liposomowe kompozycje farmaceutyczne zawierające związki lipidowe i cholesterol, które mogą zawierać erytropoetynę, jako jeden z wielu wymienionych składników czynnych, znane są również z amerykańskiego opisu patentowego US 5,569,464. W opisie tym wspomniano, że związki lipidowe i cholesterol są pomocniczymi środkami błonotwórczymi, które mogą ale nie muszą być dodane do kompozycji oraz, że stosuje się je wymiennie tzn. albo związek lipidowy albo cholesterol. W dokumencie tym nie ujawniono kompozycji zawierającej jednocześnie oba te składniki błonotwórcze oraz erytropoetynę.
Twórcy niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że jednoczesne zastosowanie związku lipidowego i cholesterolu, jako obligatoryjnych składników kompozycji powoduje, że uzyskane liposomy z erytropoetyną są stabilne, agregacja substancji czynnej jest zmniejszona i że erytropoetyną nie przywiera do ścian fiolek.
Przedmiotem wynalazku jest oparta na liposomach pozajelitowa kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera:
a. skuteczną ilość składnika czynnego, zawierającego erytropoetynę o właściwościach biologicznych powodowania zwiększenia produkcji retikulocytów i krwinek czerwonych przez komórki szpiku kostnego;
b. fazę lipidową, zawierającą:
i. lecytynę lub uwodornioną lecytynę ii. związek lipidowy o ładunku elektrycznym dodatnim lub ujemnym, i iii. cholesterol lub jego pochodną, wybraną z grupy obejmującej estry cholesterolu, pochodne cholesterolowe glikolu polietylenowego - PEG-cholesterole i pochodne cholesterolowe kwasu organicznego,
c. bufor fosforanowy.
Korzystnie kompozycja zawiera pojedyncze dwuwarstwowe liposomy, wytworzone poprzez sporządzenie roztworu fazy lipidowej w rozpuszczalniku alkoholowym i wstrzyknięcie roztworu pod ciśnieniem do roztworu wodnego buforu obecnego w homogenizatorze o dużej prędkości.
Korzystnie erytropoetyna nie jest w zasadzie zawarta wewnątrz liposomów, a znajduje się w zasadzie w płynie śródmiąższowym w postaci zawiesiny liposomowej.
Korzystnie kompozycja zawiera ponadto środek stabilizujący.
Korzystnie środek stabilizujący stanowi glicyna.
Korzystnie lecytynę stanowi uwodorniona lecytyna.
Korzystnie związek lipidowy o ładunku elektrycznym dodatnim lub ujemnym jest związkiem wybranym z grupy obejmującej kwas dipalmitoilofosfatydowy (DPPA), dipalmitoiloglicerol (DPPG), aminę oleilową i aminę stearylową.
Korzystnie bufor jest wybrany z grupy obejmującej dwuwodzian dwuwodorofosforanu sodowego, dwuwodzian wodorofosforanu dwusodowego oraz ich mieszaniny.
Korzystnie kompozycja zawiera ponadto środek konserwujący.
Korzystnie kompozycja zawiera ponadto środek przeciwutleniający.
Korzystnie kompozycja zawiera ponadto środek kompleksujący.
Korzystnie kompozycja ma następujący skład:
Erytropoetyna
Uwodorniona lecytyna sojowa
Cholesterol
Lipid z ładunkiem
Etanol
Glicyna
Bufor
Inne ewentualne środki dodatkowe i woda g/100 g
200000-1000000 jednostek
0,5-5000
0,1-1000
0,05-0,5
0,5-5000
0,0-1,00
0-2,0
q.s do 100
PL 194 502 B1
Jeszcze korzystniej kompozycja ma następujący skład:
g/100 g
Erytropoetyna
Uwodorniona lecytyna sojowa
Cholesterol
Sól sodowa kwasu dipalmitoilofosfatydowego Nieskażony etanol stosowany w farmacji Dwuwodzian fosforanu dwuwodorosodowego Dwuwodzian fosforanu wodorodwusodowego Chlorek sodowy
Woda oczyszczona
1000000 jednostek
0,500
0,100
0,040
0,500
0,1164
0,2225
0,584
97,9771
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie określonej kompozycji jako preparatu farmaceutycznego do leczenia niedokrwistości.
Kompozycja według wynalazku zawiera liposomy z jedną warstwą podwójną, wytworzone poprzez sporządzenie alkoholowego roztworu fazy lipidowej i wstrzyknięcie roztworu pod ciśnieniem do roztworu buforu wodnego, znajdującego się w homogenizatorze dużej prędkości. Tak wytworzone liposomy inkubuje się ze składnikiem czynnym - erytropoetyną - w celu wytworzenia liposomowej zawiesiny.
Składnikiem czynnym kompozycji jest erytropoetyna o właściwościach biologicznych powodowania zwiększenia produkcji retikulocytów i krwinek czerwonych przez komórki szpiku kostnego. Glikoproteinę EPO można otrzymywać ze źródeł naturalnych lub wytwarzać rekombinacyjnie z zastosowaniem znanych sposobów, opisanych w patentach Stanów Zjednoczonych nr 4703008, 5441868, 5547933, 5618698 lub 561080.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycje EPO wytworzone w łagodnych warunkach opisanych powyżej, wykazują ulepszoną stabilność, to znaczy same liposomy są stabilne i jednocześnie rozpad chemiczny i agregacja substancji biologicznie czynnych jest zmniejszona do minimum. Kolejną nieoczekiwaną korzystną cechą jest to, że składnik czynny - EPO - nie przywiera do powierzchni fiolki ani do przewodów do wstrzyknięć i.v., mimo że EPO nie jest w zasadzie włączona do liposomów, a znajduje się w zasadzie w płynie śródmiąższowym w postaci zawiesiny liposomowej.
Wynalazek zapewnia preparat pozajelitowy odpowiedni dla EPO, pozwalający na wyeliminowanie zastosowania HSA jako nośnika, zapewniający dopuszczalną stabilność przez długi czas przechowywania, i możliwy do wytwarzania sposobem nadającym się do produkcji na dużą skalę.
Składnikiem czynnym w kompozycji według wynalazku jest erytropoetyna o właściwościach biologicznych powodowania zwiększenia produkcji retikulocytów i krwinek czerwonych przez komórki szpiku kostnego. Zawiesina liposomowa według wynalazku jest korzystna jako preparat pozajelitowy w leczeniu chorób krwi, cechujących się małą lub zaburzoną produkcją krwinek czerwonych, takich jak różne typy niedokrwistości, w tym niedokrwistości związanych z przewlekłą niewydolnością nerek, niedokrwistości u chorych zakażonych HIV, leczonych zydowudyną, i u pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii. Może ona również znaleźć zastosowanie w leczeniu różnych chorób, zaburzeń i stanów nieprawidłowości hematologicznych, takich jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, beta-talasemia, mukowiscydoza, ciąża i zaburzenia miesiączkowania, wczesna niedokrwistość w przebiegu przedwczesnego dojrzewania, urazu rdzenia kręgowego, lotu w przestrzeni kosmicznej, ostrej utraty krwi, starzenia i tym podobne.
Korzystnie, kompozycję EPO według wynalazku podaje się pozajelitowo (na przykład i.v.,
i.m., s.c. lub i.p.). Oczekuje się, że korzystne dawkowanie będzie znacznie różnić się w zależności od leczonej choroby i drogi podawania, i będzie pozostawać w zakresie od 0,1 (~0,7 U) do 100 (~7000 U) pg/kg masy ciała substancji czynnej. Korzystne dawki w leczeniu niedokrwistości wynoszą od około 50 do około 300 jednostek/kg trzy razy w tygodniu.
PL 194 502 B1
Zawiesiny liposomowe EPO według wynalazku zawierają na ogół od około 200000 jednostek do około 1 miliona jednostek glikoproteiny EPO na 100 gramów kompozycji. Czynny składnik EPO jest rozproszony w zawiesinie liposomowej, utworzonej z
a. fazy lipidowej, zawierającej:
i. lecytynę lub uwodornioną lecytynę ii. związek lipidowy o ładunku elektrycznym dodatnim lub ujemnym, i iii. cholesterol lub jego pochodną, dobraną z grupy obejmującej estry cholesterolu, pochodne holesterolowe glikolu polietylenowego (PEG-cholesterole) i pochodne cholesterolowe kwasu organicznego, i
b. wodnego roztworu buforu.
Taki preparat, zwłaszcza wytwarzany sposobem ujawnionym w europejskim opisie patentowym nr EP 0253619, wykazuje charakterystykę, która czyni zeń korzystny substytut kompozycji zawierających HSA, znanych ze stanu techniki.
Lecytynę można stosować jako lecytynę naturalną w postaci oczyszczonej lub, korzystnie, jako stabilniejszą lecytynę uwodornioną, przy czym zastosowanie tej ostatniej umożliwia zmniejszenie stężenia środków stabilizujących. Lecytyna jest na ogół obecna w ilości od około 0,5 do około 5,0 gramów na 100 gramów kompozycji. Korzystnie, uwodorniona lecytyna powinna być dobrej jakości i nie zawierać wykrywalnych ilości katalizatorów, które mogłyby niekorzystnie wpłynąć na stabilność EPO i liposomów.
Jako środek stabilizujący liposomy stosuje się cholesterol, w ilości od 0,1 do 1,0 grama na 100 gramów kompozycji. Oprócz cholesterolu można stosować jego pochodne, takie jak estry cholesterolu, pochodne cholesterolowe glikolu polietylenowego (PEG-cholesterole) i pochodne cholesterolowe kwasu organicznego, na przykład pólbursztynian cholesterolu.
Lipid o ładunku elektrycznym dodatnim lub ujemnym może stanowić związek lipidowy o ładunku dodatnim lub ujemnym. Lipidami o ładunku elektrycznym dodatnim są amina oleilowa lub amina stearylowa. Lipidami o ładunku elektrycznym ujemnym są kwasy oleinowe, kwasy fosfatydowe, takie jak kwas dipalmitoilofosfatydowy (DPPA), dipalmitoiloglicerol (DPPG), kwas distearoilofosfatydowy (DSPA) lub dimirystylofosfatydowy (DMPA). Zastosowanie takich lipidów o ładunku elektrycznym pozwala na wytworzenie liposomów obdarzonych ładunkiem, które gwarantują uzyskanie opalizującej zawiesiny, co zapobiega opadaniu liposomów. Jak to wspomniano, dość nieoczekiwane jest to, że w efekcie aktywna glikoproteina - erytropoetyna - nie przywiera do szklanych ścian pojemnika ani do silikonowych przewodów, przez które ją się podaje, mimo że składnik czynny nie jest włączony do liposomów, a istnieje jedynie jako zawiesina z liposomami obdarzonymi ładunkiem elektrycznym.
Do kompozycji, wytworzonej poprzez zastosowanie techniki wstrzyknięcia etanolu, dołącza się zwykle składnik alkoholowy, utworzony z niższego alkanolu o jednym do sześciu atomach węgla, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol i tym podobne, w ilości od 0,5 do około 5,0 gramów na 100 gramów kompozycji. Korzystny jest etanol.
Wodny bufor dobiera się spośród typowych soli kwasów, konwencjonalnie stosowanych jako bufory w preparatach pozajelitowych.
Przykładami są cytryniany, octany i fosforany. Korzystny jest bufor fosforanowy.
Przykładami są dwuwodzian dwuwodorofosforanu sodowego i dwuwodzian wodorofosforanu dwusodowego oraz ich mieszaniny. Korzystnie stosuje się mieszaninę dwuwodzianu dwuwodorofosforanu sodowego i dwuwodzianu wodorofosforanu dwusodowego w ilości od 0 do 2,0 g/100 g.
Do kompozycji można ewentualnie dodawać środek stabilizujący, taki jak glicyna, w celu zapobiegania tworzeniu się agregatów. W większości przypadków jednak środki stabilizujące nie są konieczne, ponieważ liposomy działają w kompozycji zarówno jako środki stabilizujące, jak i jako nośnik.
Oparte na liposomach kompozycje według wynalazku wytwarza się z zastosowaniem sposobów znanych ze stanu techniki wytwarzania kompozycji liposomowych, opisanych w europejskim opisie patentowym nr EP 253619.
W sposobie tym wytwarza się liposomy z jedną warstwą podwójną poprzez sporządzenie etanolowego roztworu fosfolipidu i składnika czynnego i wstrzyknięcie roztworu pod ciśnieniem do roztworu buforu wodnego, znajdującego się w homogenizatorze dużej prędkości. Liposomy tworzą się samoistnie; powstają liposomy o średnicy poniżej 1 mm.
W szczególności według niniejszego wynalazku liposomy wytwarza się poprzez sporządzenie wodnego roztworu buforu w oczyszczonej wodzie. Oddzielnie inne składniki, a mianowicie lecytynę, cholesterol i lipid o ładunku elektrycznym, rozpuszcza się w roztworze alkoholu, na przykład etanolu.
PL 194 502 B1
Roztwór wodny łączy się z homogenizatorem o dużej wydajności w celu spowodowania krążenia i roztwór alkoholowy bezpośrednio wstrzykuje się do homogenizatora. Samoistnie tworzą się liposomy o średnicy poniżej 1 pm. Tak wytworzone liposomy inkubuje się następnie z EPO (składnik czynny), aby wytworzyć zawiesinę liposomową według wynalazku.
W celu uzyskania przejrzystej zawiesiny liposomowej z liposomami o określonej średnicy korzystne jest ekstrudowanie liposomów przez filtry o porach o rozmiarach około 0,05-0,08 mm, w wyniku czego uzyskuje się liposomy o średnicy około 80-100 nm. Ten dodatkowy etap dobierania wielkości cząstek stosuje się w celu pewnego uzyskania przejrzystego roztworu w celu łatwego wykrywania ewentualnej agregacji i w celu wydłużenia czasu krążenia we krwi.
Jak to stwierdzono powyżej, obecne na rynku preparaty erytropoetyny zawierają środki stabilizujące, takie jak Tween, aminokwasy itp. lub przechowuje się je w stanie liofilizowanym w celu utrzymania stabilności, i ich czas przechowywania jest ograniczony.
Stwierdzono, że kompozycje liposomowe według wynalazku wykazują doskonalą stabilność, to znaczy same liposomy są stabilne i jednocześnie zmniejszony do minimum jest rozpad i agregacja substancji biologicznie czynnych. Osiągnięto czas przechowywania do 2 lat, co jest bardzo ważne dla zastosowania przemysłowego. Tę ulepszoną stabilność można przypisać wyższości łagodnego sposobu wytwarzania według niniejszego wynalazku oraz składnikom i składowi preparatu (zarówno z jakościowego, jak i z ilościowego punktu widzenia przy porównaniu z preparatami znanymi z piśmiennictwa).
Stabilność preparatu można jeszcze bardziej ulepszyć poprzez dodanie środków przeciwutleniających, takich jak tokoferol, butylowany hydroksytoluen, butylowany hydroksyanizol, palmitynian askorbylowy lub edetany, takie jak edetan dwusodowy, przy czym edetany dodatkowo wiążą ewentualnie obecne metale ciężkie. Stabilność można jeszcze bardziej ulepszyć poprzez dodanie środków konserwujących, takich jak kwas benzoesowy i parabeny, na przykład metylparaben i/lub propylparaben.
Korzystne są kompozycje o następującym składzie ogólnym:
Skład:
EPO lub analogiczne związki Uwodorniona lecytyna (sojowa) Cholesterol
Lipid z ładunkiem
Etanol
Glicyna
Bufor
Inne ewentualne środki dodatkowe i woda g/100 g
200000-4000000 jednostek
0,5-5000
0,1-1000
0,05-0,5
0,5-5000
0,0-1,00
0-2,0
q.s. do 100
Konkretne korzystne cechy niniejszego wynalazku dokładniej ilustrują poniższe przykłady:
P r z y k ł a d 1
Zawiesina oparta na liposomach
Wytworzono opartą na liposomach zawiesinę sposobem opisanym w europejskim opisie patentowym nr EP 0253619:
Skład:
Erytropoetyna
Uwodorniona lecytyna (sojowa)
Cholesterol
Nieskażony etanol stosowany w farmacji Dwuwodzian fosforanu dwuwodorosodowego Dwuwodzian fosforanu wodorodwusodowego Chlorek sodowy
Woda oczyszczona g/100 g
1000000 jednostek
0,500
0,100
0,500
0,1164
0,2225
0,584
97,9771
PL 194 502 B1
Sposób wytwarzania:
Liposomy wytwarza się poprzez sporządzenie wodnego roztworu elektrolitu (buforu) - dwuwodzianu fosforanu dwuwodoro-sodowego, dwuwodzianu fosforanu wodorodwusodowego i chlorku sodu w wodzie do wstrzyknięć w temperaturze 80°C. Oddzielnie rozpuszcza się lecytynę i cholesterol w roztworze alkoholu, na przykład etanolu, w temperaturze 55°C-70°C. Roztwór wodny łączy się z homogenizatorem o dużej wydajności w celu spowodowania krążenia (kocioł 1), a roztwór alkoholu (kocioł 2) wstrzykuje się bezpośrednio do homogenizatora. W czasie całej procedury roztwór etanolu oczyszczano azotem. Samoistnie powstały liposomy o średnicy poniżej 1pm.
W celu uzyskania liposomów o określonej średnicy zawiesinę liposomową ekstrudowano przez filtry sita molekularnego o określonej wielkości porów (na przykład 0,8 i 0,5 pm). Erytropoetynę inkubowano z zawiesiną liposomową i następnie poddano jeden raz jałowej filtracji. Napełniono fiolki w warunkach aseptycznych.
Dane techniczne:
Prędkość homogenizatora: do 13000 obr./min.
Prędkość przepływu roztworu etanolu: 20-100 ml/s
P r z y k ł a d 2
Zawiesina oparta na liposomach
Skład:
Erytropoetyna
Uwodorniona lecytyna (sojowa)
Cholesterol
DPPA-Na
Nieskażony etanol stosowany w farmacji Dwuwodzian fosforanu dwuwodorosodowego Dwuwodzian fosforanu wodorodwusodowego Chlorek sodowy
Woda oczyszczona g/100 g
1000000 jednostek
0,500
0,100
0,040
0,500
0,1164
0,2225
0,584
97,9371
Sposób wytwarzania:
Zawiesinę liposomową z przykładu 2 wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że do roztworu etanolu dodaje się DPPA-Na wraz z lecytyną i cholesterolem, przed wykonaniem wstrzyknięcia etanolu.
P r z y k ł a d 3
Zawiesina oparta na liposomach
Skład:
Erytropoetyna
Uwodorniona lecytyna (sojowa)
Cholesterol
DPPG-Na
Nieskażony etanol stosowany w farmacji Dwuwodzian fosforanu dwuwodorosodowego Dwuwodzian fosforanu wodorodwusodowego Chlorek sodowy
Woda oczyszczona g/100 g
1000000 jednostek
0,500
0,100
0,050
0,500
0,1164
0,2225
0,584
97,9271
Sposób wytwarzania:
Zawiesinę liposomową z przykładu 3 wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 2.
PL 194 502 B1
P r z y k ł a d 4
Badanie stabilności
Wytworzono dwie partie liposomowego preparatu erytropoetyny według przykładów 1 i 2. Partie badano pod kątem stabilności w różnych odstępach czasowych. Sposoby przeprowadzenia badań biologicznych przedstawiono poniżej.
Wyniki przedstawiono w tabelach 1 i 2.
T a b e l a 1
| Produkt: Preparat liposomowy erytropoetyny - przykład 1 BN: liposomy bez ładunku elektrycznego Dawka: 10000 lU/ml | ||||||
| Czas przechowywania | Warunki przechowywania | Wygląd | pH | Tożsamość EPO | ELISA | Próba biologiczna |
| Początkowo | Nd. | Dop. | 6,86 | Dop. | 9695 | Nd. |
| 3 | 2-8°C | Dop, | 6,97 | Dop. | 9194 | Nd. |
| 3 | 25°C | Dop. | 6,98 | Dop. | 8715 | Nd. |
| 6 | 2-8°C | Dop. | 7,07 | Dop. | 9925 | Nd. |
| 6 | 25°C | Dop. | 7,08 | Dop. | 7886 | Nd. |
| 9 | 2-8°C | Dop. | 7,01 | Dop. | 9452 | Nd. |
| 12 | 2-8°C | Dop. | 7,02 | Dop. | 9452 | Nd. |
| 18 | 2-8°C | Nd. | Nd. | Dop. * | 8635 | Nd. |
| 24 | 2-8°C | Dop. | 7,05 | Dop. | 9200 | 8900** |
Nd. - nie dotyczy
Dop. - dopuszczalny *=<2% normy agregatów (2%-AGG-1) w densytometrii ** próba biologiczna na myszach in vivo
T a b e l a 2
| Produkt: Preparat liposomowy erytropoetyny - przykład 1 BN: liposomy z ładunkiem ujemnym (Na-DPPA) Dawka: 10000 lU/ml | ||||||
| Czas przechowywania | Warunki przechowywania | Wygląd | pH | Tożsamość EPO | ELISA | Próba biologiczna |
| Początkowo | Nd. | Dop. | 6,71 | Dop. | 8757 | 10120 |
| 3 | 2-8°C | Dop. | 7,03 | Dop. | 8776 | 8020 |
| 3 | 25°C | Dop. | 7,02 | Dop. | 7854 | Nd. |
| 6 | 2-8°C | Dop. | 7,02 | Dop. | 9621 | 7710 |
| 6 | 25°C | Dop. | 7,06 | Dop. | 8453 | Nd. |
| 9 | 2-8°C | Dop. | 7,03 | Dop. | 9189 | 8870 |
| 12 | 2-8°C | Dop. | Nd. | Dop.* | 9150 | Nd. |
| 18 | 2-8°C | Dop. | 6,99 | Dop. | 9003 | 9500** |
| 24 | 2-8°C | Nd. |
Nd. - nie dotyczy
Dop. - dopuszczalny *=<2% normy agregatów (2%-AGG-1) w densytometrii ** próba biologiczna na myszach in vivo, pozostałe - próby biologiczne in vitro
PL 194 502 B1
Próba biologiczna in vivo
Próba biologiczna działania erytropoetyny u myszy z policytemią po niedotlenieniu
Myszy przez 18 godzin pozostawiono w warunkach obniżonego ciśnienia. Następne 6 godzin myszy pozostawały w warunkach ciśnienia otoczenia. Postępowanie to powtarzano przez następne 14 dni. Po 3 dniach w warunkach ciśnienia otoczenia myszom podawano erytropoetynę. Po jednym dniu wstrzykiwano roztwór zawierający FeCl3. Po kolejnych dwóch dniach dokonano analizy krwi i oznaczano wbudowywanie FeCl3 do erytrocytów.
Próba biologiczna in vitro
Próba biologiczna in vitro jest opartą na komórkach próbą biologiczną, opracowaną w celu dokładnej oceny ilościowej aktywności biologicznej epoetyny alfa.
Próbki najpierw rozcieńczano w pożywce do hodowli komórek i następnie traktowano hodowlą komórkową HEP.G2. Ta adherentna linia komórkowa zachowuje zdolność tkanki wątrobowej do usuwania białek pozbawionych sialanów. Wiadomo, że podobny proces metaboliczny zachodzi in vivo i powoduje zmniejszenie aktywności erytropoetyny pozbawionej sialanów. Traktowanie komórkami HEP.G2 nie będzie powodowało usuwania sialanowanej erytropoetyny, w postaci epoetyny alfa, z pożywki. Tak więc próba biologiczna in vitro naśladuje próbę biologiczną in vivo na myszach.
W drugim etapie pozostałą erytropoetynę oddziela się od komórek HEP.G2 i bada w teście proliferacji komórek z zastosowaniem linii komórkowej B6SutA. Komórki te rosną w obecności erytropoetyny, a wzrost jest proporcjonalny do ilości erytropoetyny. Następnie mierzy się wzrost komórek poprzez pomiar zabarwienia po dodaniu MTT do komórek. Wytworzone zabarwienie jest wprost proporcjonalne do liczby komórek i aktywności redukcyjnej komórek B6SutA.
Wniosek
Uzyskane dane wskazują na dobrą stabilność przez czas do dwudziestu czterech miesięcy dla obu preparatów.
Claims (14)
1. Oparta na liposomach pozajelitowa kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera:
a. skuteczną ilość składnika czynnego, zawierającego erytropoetynę o właściwościach biologicznych powodowania zwiększenia produkcji retikulocytów i krwinek czerwonych przez komórki szpiku kostnego;
b. fazę lipidową, zawierającą:
1. lecytynę lub uwodornioną lecytynę ii. związek lipidowy o ładunku elektrycznym dodatnim lub ujemnym, i iii. cholesterol lub jego pochodną, wybraną z grupy obejmującej estry cholesterolu, pochodne cholesterolowe glikolu polietylenowego - PEG-cholesterole i pochodne cholesterolowe kwasu organicznego,
c. bufor fosforanowy.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera pojedyncze dwuwarstwowe liposomy, wytworzone poprzez sporządzenie roztworu fazy lipidowej w rozpuszczalniku alkoholowym i wstrzyknięcie roztworu pod ciśnieniem do roztworu wodnego buforu obecnego w homogenizatorze o dużej prędkości.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że erytropoetyna nie jest w zasadzie zawarta wewnątrz liposomów, a znajduje się w zasadzie w płynie śródmiąższowym w postaci zawiesiny liposomowej.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek stabilizujący.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że środek stabilizujący stanowi glicyna.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że lecytynę stanowi uwodorniona lecytyna.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że związek lipidowy o ładunku elektrycznym dodatnim lub ujemnym jest związkiem wybranym z grupy obejmującej kwas dipalmitoilofosfatydowy (DPPA), dipalmitoiloglicerol (DPPG), aminę oleilową i aminę stearylową,
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że bufor jest wybrany z grupy obejmującej dwuwodzian dwuwodorofosforanu sodowego, dwuwodzian wodorofosforanu dwusodowego oraz ich mieszaniny.
PL 194 502 B1
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek konserwujący.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek przeciwutleniający.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek kompleksujacy.
12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma następujący skład:
Erytropoetyna
Uwodorniona lecytyna sojowa
Cholesterol
Lipid z ładunkiem
Etanol
Glicyna
Bufor
Inne ewentualne środki dodatkowe i woda g/100 g
200000-1000000 jednostek
0,5-5000
0,1-1000
0,05-0,5
0,5-5000
0,0-1,00
0-2,0
q.s do 100
13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma następujący skład:
g/100 g
Erytropoetyna 1000000 jednostek
Uwodorniona lecytyna sojowa 0,500
Cholesterol 0,100
Sól sodowa kwasu dipalmitoilofosfatydowego 0,040
Nieskażony etanol stosowany w farmacji 0,500
Dwuwodzian fosforanu dwuwodorosodowego 0,1164
Dwuwodzian fosforanu wodorodwusodowego 0,2225
Chlorek sodowy 0,584
Woda oczyszczona 97,9771
14. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 jako preparatu farmaceutycznego do leczenia niedokrwistości.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98103111A EP0937456B1 (en) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | Erythropoietin liposomal dispersion |
| PCT/IB1999/000249 WO1999042085A1 (en) | 1998-02-23 | 1999-02-12 | Erythropoietin liposomal dispersion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342514A1 PL342514A1 (en) | 2001-06-18 |
| PL194502B1 true PL194502B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=8231466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99342514A PL194502B1 (pl) | 1998-02-23 | 1999-02-12 | Oparta na liposomach pozajelitowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6645522B2 (pl) |
| EP (1) | EP0937456B1 (pl) |
| JP (1) | JP4613294B2 (pl) |
| KR (1) | KR100591871B1 (pl) |
| CN (1) | CN1184958C (pl) |
| AT (1) | ATE271376T1 (pl) |
| AU (1) | AU750481B2 (pl) |
| BR (1) | BR9908202A (pl) |
| CA (1) | CA2320072C (pl) |
| CZ (1) | CZ296415B6 (pl) |
| DE (1) | DE69825137T2 (pl) |
| DK (1) | DK0937456T3 (pl) |
| ES (1) | ES2224299T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0101026A2 (pl) |
| IL (2) | IL137808A0 (pl) |
| NO (1) | NO20004186D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ506429A (pl) |
| PL (1) | PL194502B1 (pl) |
| PT (1) | PT937456E (pl) |
| RU (1) | RU2218914C2 (pl) |
| SI (1) | SI0937456T1 (pl) |
| SK (1) | SK284036B6 (pl) |
| WO (1) | WO1999042085A1 (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE271376T1 (de) * | 1998-02-23 | 2004-08-15 | Cilag Ag Int | Liposomale erythropoietin-dispersion |
| US7345019B1 (en) * | 1999-04-13 | 2008-03-18 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Modulation of excitable tissue function by peripherally administered erythropoietin |
| EP1111050B1 (de) * | 1999-12-22 | 2007-03-14 | Dade Behring Marburg GmbH | Lösungen von humanem Procalcitonin |
| US7767643B2 (en) | 2000-12-29 | 2010-08-03 | The Kenneth S. Warren Institute, Inc. | Protection, restoration, and enhancement of erythropoietin-responsive cells, tissues and organs |
| US20030072737A1 (en) | 2000-12-29 | 2003-04-17 | Michael Brines | Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs |
| DE10219545A1 (de) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Lang Florian | Regulation der Apoptose |
| CA2498319A1 (en) * | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Nautilus Biotech | Rational evolution of cytokines for higher stability, the cytokines and encoding nucleic acid molecules |
| JP2004115397A (ja) * | 2002-09-25 | 2004-04-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | 血管疾患治療薬を含むリポソーム |
| BRPI0407276A (pt) * | 2003-02-07 | 2006-01-31 | Prometic Biosciences Inc | ácidos graxos, glicerìdeos e análogos com comprimento de cadeia médio, como estimulantes de eritropoiese |
| KR101154442B1 (ko) * | 2003-07-17 | 2012-06-15 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 배당체 함유 리포솜 |
| EP1670492A4 (en) * | 2003-09-29 | 2009-07-08 | Warren Pharmaceuticals Inc | FABRIC PROTECTION CYTOKINES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF SEPTICEMIA AND THE FORMATION OF ADHESIONS |
| EP1537876A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-08 | BioGeneriX AG | Erythropoietin solution formulation |
| EP1748760B1 (en) * | 2004-05-24 | 2009-12-23 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH | Superloaded liposomes for drug delivery |
| KR100684380B1 (ko) | 2005-05-24 | 2007-02-20 | 한국화학연구원 | 빗살형 폴리에틸렌글리콜을 결합한 리포솜 및 이의 제조방법 |
| US9119782B2 (en) | 2006-03-20 | 2015-09-01 | Mary P. McCourt | Drug delivery means |
| KR101248252B1 (ko) | 2006-11-28 | 2013-03-27 | 한올바이오파마주식회사 | 변형된 에리스로포이에틴 폴리펩티드와 이의 치료용 용도 |
| US20100310636A1 (en) * | 2007-05-09 | 2010-12-09 | Gita Sharma | Stearically stabilized unilamilar vesicles, process for preparation thereof and use thereof |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| US20110070294A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-24 | Javeri Indu | Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes |
| KR20130028967A (ko) * | 2010-06-23 | 2013-03-20 | 브라잇사이드 이노베이션스 인크. | 레시틴 캐리어 베시클 및 이의 제조 방법 |
| EA018472B1 (ru) * | 2010-09-15 | 2013-08-30 | Открытое Акционерное Общество "Протек" | Частицы, содержащие эритропоэтин, для лечения и профилактики неврологических и гематологических заболеваний и нарушений |
| AU2014236559B2 (en) | 2013-03-14 | 2020-03-12 | Julie HUGHES | Cholestosome vesicles for incorporation of molecules into chylomicrons |
| CN108066288A (zh) * | 2014-01-03 | 2018-05-25 | 广州市鼍龙生物技术开发有限公司 | 一种鳄鱼油纳米脂质体及其制备方法 |
| DK3138556T3 (da) * | 2014-04-30 | 2022-04-11 | Fujifilm Corp | Fremgangsmåde til fremstilling af liposomer |
| US11198831B2 (en) | 2019-01-31 | 2021-12-14 | Kvi Llc | Lubricant for a device |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
| JPS6197229A (ja) * | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| AU598002B2 (en) * | 1986-07-15 | 1990-06-14 | Cilag Ltd. | Method of preparing single bilayered liposomes |
| JPH087219B2 (ja) | 1992-04-27 | 1996-01-29 | 雪印乳業株式会社 | リポソーム封入生理活性蛋白質の定量方法 |
| JPH06228012A (ja) | 1993-01-29 | 1994-08-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム製剤 |
| CA2120197A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Kenji Endo | Stable aqueous dispersions containing liposomes |
| PT671905E (pt) * | 1993-10-06 | 2002-12-31 | Amgen Inc | Composicoes estaveis de proteinas: fosfolipidos e respectivos metodos |
| US5874075A (en) * | 1993-10-06 | 1999-02-23 | Amgen Inc. | Stable protein: phospholipid compositions and methods |
| US6214388B1 (en) * | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
| JP3850468B2 (ja) * | 1994-12-28 | 2006-11-29 | 中外製薬株式会社 | エリスロポエチンのリポソーム製剤 |
| US5858397A (en) * | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
| ATE271376T1 (de) * | 1998-02-23 | 2004-08-15 | Cilag Ag Int | Liposomale erythropoietin-dispersion |
-
1998
- 1998-02-23 AT AT98103111T patent/ATE271376T1/de active
- 1998-02-23 EP EP98103111A patent/EP0937456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-23 DK DK98103111T patent/DK0937456T3/da active
- 1998-02-23 PT PT98103111T patent/PT937456E/pt unknown
- 1998-02-23 SI SI9830684T patent/SI0937456T1/xx unknown
- 1998-02-23 ES ES98103111T patent/ES2224299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-23 DE DE69825137T patent/DE69825137T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-12 JP JP2000532102A patent/JP4613294B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 RU RU2000124317/14A patent/RU2218914C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 CA CA002320072A patent/CA2320072C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 CZ CZ20002959A patent/CZ296415B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 HU HU0101026A patent/HUP0101026A2/hu unknown
- 1999-02-12 IL IL13780899A patent/IL137808A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-12 NZ NZ506429A patent/NZ506429A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 PL PL99342514A patent/PL194502B1/pl unknown
- 1999-02-12 SK SK1222-2000A patent/SK284036B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-12 AU AU21808/99A patent/AU750481B2/en not_active Ceased
- 1999-02-12 BR BR9908202-0A patent/BR9908202A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-12 KR KR1020007009202A patent/KR100591871B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 CN CNB998052590A patent/CN1184958C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-12 WO PCT/IB1999/000249 patent/WO1999042085A1/en not_active Ceased
- 1999-02-18 US US09/252,563 patent/US6645522B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-10 IL IL137808A patent/IL137808A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 NO NO20004186A patent/NO20004186D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-10 US US10/659,097 patent/US20040052838A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194502B1 (pl) | Oparta na liposomach pozajelitowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie | |
| DE69425773T2 (de) | Stabile wässrige liposomenhaltige Dispersionen | |
| DE69531701T2 (de) | Sphingosome mit verbesserter arzneistoffabgage | |
| JP3571335B2 (ja) | リポゾームマイクロレシーバー組成物および方法 | |
| DE69822176T2 (de) | Peptid/lipid-komplexbildung durch co-lyophilisation | |
| DE69713615T2 (de) | Ionophorenvermitteltes aufladen von liposomen mit schwach basischen arzneistoffen | |
| DD239117A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pharmazeutische zusammensetzungen auf liposomenbasis mit synthetischen phospholipiden als lipikomponenten | |
| DE69819338T2 (de) | Lipid haltige zusammenstellungen und deren verwendungen | |
| DE3512926A1 (de) | Verbesserung in oder bezueglich der therapie mit interleukin | |
| IE840328L (en) | Preparing liposomes. | |
| CA2050679C (en) | Preparation of liposome and lipid complex compositions | |
| EP0731689A1 (de) | Verfahren zur erhöhung der stabilität von hydrophile wirkstoffe enthaltenden liposomensuspensionen | |
| IE911231A1 (en) | Long-acting liposome peptide pharmaceutical products and¹processes for the preparation thereof | |
| EP1689364A1 (en) | Stable liposome compositions comprising lipophilic amine containing pharmaceutical agents | |
| DE69431236T2 (de) | Stabile protein-phospholipid zusammensetzungen und verfahren | |
| CA2069635C (en) | Fat emulsion | |
| CN101683521A (zh) | 一种人促红细胞生长素脂质体 | |
| MXPA00008213A (en) | Erythropoietin liposomal dispersion | |
| HK1000912B (en) | Preparation of liposome and lipid complex compositions |