ES2303343T3 - Uso de glp-1 o analogos en el tratamiento del infarto de miocardio. - Google Patents

Uso de glp-1 o analogos en el tratamiento del infarto de miocardio. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto seleccionado de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutico para el tratamiento de pacientes con un diagnóstico de infarto agudo de miocardio para normalizar la glucemia, en el que el compuesto se debe administrar a una dosis entre 0,25 y 6 pmol/kg de peso corporal/minuto.

Description

Uso de GLP-1 o análogos en el tratamiento del infarto de miocardio.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de infarto agudo de miocardio para normalizar la glucemia.
2. Información básica
La morbilidad y la mortalidad de la enfermedad cardiovascular es mayor en pacientes con diabetes manifiesta o alteración de la tolerancia a la glucosa en comparación con pacientes sin estos trastornos. Los diabéticos constituyen un 24% del número total de pacientes ingresados en las unidades coronarias por sospecha de infarto, mientras que sólo constituyen alrededor de un 5% de la población general [Malmberg y Rydén; Fuller J.H., Diabet. Metab. 19: 96-99 (1993)]. La mortalidad intrahospitalaria de los pacientes diabéticos con infarto de miocardio es el doble que la de los no diabéticos (Hamsten A., y col., J. Int. Med. 736: 1-3 (1994) 236 Suppl.; Malmberg y Rydén L., Eur. Heart J. 9: 256-264 (1988)). Los diabéticos experimentan más morbilidad y mueren más a menudo en la fase de recuperación post-aguda, principalmente debido a una repetición fatal del infarto y a insuficiencia cardíaca congestiva [Malmberg y Rydén; Stone P., y col., J. Am. Coll. Cardiol. 14: 49-57 (1989); Karlson B.W., y col., Diabet. Med. 10(5): 449-54 (1993); Barbash G.I., y col., J. Am. Coll. Cardiol. 22: 707-713 (1993)]. La diferencia en la mortalidad y la morbilidad entre diabéticos y no diabéticos tras infarto de miocardio persiste a pesar de la reducción de la incidencia de la morbilidad y la mortalidad tras un infarto agudo de miocardio [Granger C. B., y col., J. Am., Coll. Cardiol., 21 (4): 920-5 (1993); Grines C., y col., N. Engl. J. Med. 328: 673-679 (1993)].
Factores responsables del mal pronóstico entre pacientes diabéticos con infarto agudo de miocardio pueden actuar antes, durante o después del acontecimiento agudo. Entre ellos se incluyen ateromatosis coronaria difusa, con enfermedad de las arterias coronarias más avanzada y extendida, que, junto con una posible miocardiopatía diabética, pueden contribuir a una elevada prevalencia de insuficiencia cardíaca congestiva. La neuropatía autonómica con alteración de la percepción del dolor e incremento de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en reposo pueden también ser de importancia. Un trombo coronaria es una parte esencial de un infarto en desarrollo y, principalmente, se ha encontrado que la actividad plaquetaria, la coagulación y las funciones fibrinolíticas están alteradas en pacientes diabéticos [Davi G., y col., New England, J. Med., 322: 1769-1774 (1990)].
Las alteraciones metabólicas exageradas en diabéticos pueden desempeñar un papel importante. El infarto de miocardio causa una reducción de la insulina circulante, un incremento espectacular del tono adrenérgico y la liberaciones de hormonas de estrés, tales como cortisona, catecolaminas y glucagón, que juntos potencian la hiperglucemia y estimulan la lipólisis. Los ácidos grasos libres liberados además lesionan el miocardio a través de varios mecanismos y, posiblemente, la oxidación excesiva de los ácidos grasos libres puede dañar las partes no isquémicas del miocardio [Rodrigues B., y col., Cardiovascular Research, 26 (10): 913-922 (1992)].
Se necesitan medidas paliativas para normalizar la glucemia y controlar la cascada metabólica que exacerba el daño producido por el infarto en diabéticos. En un estudio reciente, la mejora de la atención metabólica de los pacientes diabéticos durante el infarto agudo de miocardio, incluida la infusión monitorizada estrechamente de la insulina y la glucosa, y la estrecha regulación post-aguda de la glucemia mediante tratamiento subcutáneo con múltiples dosis de insulina redujeron la mortalidad durante el año posterior al infarto de miocardio en un 30% en comparación con un grupo control de diabéticos que no recibieron tratamiento con insulina a menos que se estimara clínicamente necesario [Malmberg, K, y col., J. Am. Collage Cardiology, 26: 57-65 (1995)].
No obstante, la infusión de insulina crea el potencial de producir hipoglucemia, que se define como una glucemia inferior a 0,3 mM. La hipoglucemia incrementa el riesgo de arritmia ventricular y es una consecuencia peligrosa de la infusión de insulina. Se desarrolló un algoritmo para la infusión de insulina para diabéticos con infarto de miocardio para prevenir la hipoglucemia [Hendra, T. J., y col., Diabetes Res. Clin. Pract., 16: 213-220 (1992)]. No obstante, el 21% de los pacientes desarrolló hipoglucemia bajo este algoritmo. En otro estudio del control de glucosa tras un infarto de miocardio, el 18% de los pacientes desarrolló hipoglucemia cuando recibió infusión de insulina y glucosa [Malmberg, K.A., y col., Diabetes Care, 17: 1007-1014 (1994)].
La infusión de insulina también requiere monitorización frecuente de los niveles de glucosa en sangre, de modo que se pueda detectar y remediar la hipoglucemia lo antes posible. En pacientes que están recibiendo infusión de insulina en el estudio citado [Malmberg, 1004], la glucemia se midió al menos en horas alternas y la velocidad de la infusión se ajustó en consecuencia. Por tanto, la seguridad y la eficacia del tratamiento con infusión de insulina-glucosa para pacientes con infarto de miocardio dependen de un acceso fácil y rápido a los datos sobre la glucemia. Una necesidad tan grande de monitorizar la glucemia impone una pesada carga sobre los profesionales sanitarios e incrementa la incomodidad y el coste del tratamiento. Como resultado, las unidades de cuidados intensivos cardíacos no suelen asignar recursos para optimizar los niveles de glucemia en diabéticos con infarto agudo de miocardio, como se podría obtener mediante la administración intravenosa de insulina. Considerando los riesgos y cargas inherentes a la infusión de la insulina se necesita un enfoque alternativo al tratamiento de la glucemia durante un infarto agudo de miocardio en diabéticos.
La hormona incretina, péptido 1 similar al glucagón, abreviado GLP-1, se procesa a partir del proglucagón en el intestino y estimula la liberación de insulina inducida por nutrientes [Krcymann B., y col., Lancet 2: 1300-1303 (1987)]. Se sabe que varias formas truncadas de GLP-1 estimulan la secreción de insulina (acción insulinotrópica) y la formación de AMPc [véase, p. ej., Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40: 333-343 (1992)]. Se ha establecido una relación entre diversos experimentos de laboratorio in vitro y respuestas insulinotrópicas de mamíferos, especialmente seres humanos, a la administración exógena de GLP-1, GLP-1 (7-36) amida y GLP-1 ácido [véase, por ejemplo, Nauck, M.A., y col., Diabetología, 36: 741-744 (1993); Gutniak, M., y col., New England J. of Medicine, 326 (20): 1316-1322 (1992); Nauck, M.A., y col., J. Clin. Invest., 91: 301-307 (1993); y Thorens, B., y col., Diabetes, 42: 1219-1225 (1993)]. GLP-1 (7-36) amida ejerce un pronunciado efecto antidiabetogénico en diabéticos dependientes de insulina mediante la estimulación de la sensibilidad a la insulina y estimulando la liberación de insulina inducida por glucosa a concentraciones fisiológicas [Gutniak M., y col., New England J. Med. 326: 1316-1322 (1992)]. Cuando se administró a diabéticos no dependientes de insulina, el GLP-1(7-36) amida estimula la liberación de insulina, reduce la secreción de glucagón, inhibe el vaciado gástrico y estimula la utilización de glucosa [Nauck, 1993; Gutniak, 1992; Nauck, 1993].
El uso de moléculas de tipo GLP-1 durante un tratamiento prolongado de la diabetes se ha visto obstruido porque la semivida sérica de tales péptidos es bastante corta. Por ejemplo, el GLP-1(7-37) tiene una semivida sérica de sólo 3 a 5 minutos. La GLP-1(7-36) amida tiene una semivida de alrededor de 50 minutos cuando se administra por vía subcutánea. Por tanto, estas moléculas de GLP deben administrarse en forma de infusión continua para alcanzar un efecto prolongado [Gutniak M., y col., Diabetes Care 17: 1039-1044 (1994)]. En la presente invención, la corta semivida del GLP-1 y la consiguiente necesidad de administración continua no son desventajas porque normalmente el paciente está confinado en cama, en una unidad de cuidados intensivos cardíacos, donde se administran fluidos por vía parenteral de forma continua.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona el uso de un compuesto seleccionado de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de los pacientes con diagnóstico con infarto de miocardio agudo para normalizar la glucemia, en la que el compuesto se administra a una dosis de entre 0,25 y 6 pmol/kg de peso corporal/minuto.
La presente invención proporciona los beneficios de la reducción de la mortalidad y la morbididad tras infarto de miocardio observadas en el tratamiento combinado con glucosa e insulina en diabéticos durante el infarto agudo de miocardio, pero sin el inconveniente y el caro requisito de la monitorización frecuente de la glucosa, la interpretación de los resultados de la glucemia y el ajuste de la frecuencia de la dosis de insulina, y sin el riesgo siempre presente de hipoglucemia que acompaña a la infusión de insulina.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto de la infusión continua de GLP-1(7-36) amida sobre la concentración media de glucosa en sangre (mM) (-\blacksquare-) en cinco pacientes con DMNID durante la noche. El gráfico también representa el efecto de la infusión continua de insulina sobre la concentración media de glucosa en sangre (- -O- -) en los mismos cinco pacientes DMDMN, pero en otra noche.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el efecto de la infusión de GLP-1(7-36)amida sobre la concentración media de glucosa en sangre (mM) (-\blacksquare-) en cinco pacientes con DMNID cuando recibieron la infusión durante el día, durante tres horas comenzando al principio de cada una de las tres comidas. El gráfico también representa el efecto de la inyección subcutánea de insulina sobre la concentración media de glucosa en sangre (- -O- -) en los mismos cinco pacientes DMNID, pero un día diferente, y con la inyección poco antes de cada comida.
Descripción detallada de la invención
"GLP-1" significa GLP-1(7-37). Por costumbre en la técnica, al extremo amino del GLP-1(7-37) se le ha asignado el número 7 y al extremo carboxi el número 37. La secuencia de aminoácidos del GLP-1(7-37) es bien conocida en la técnica, pero se presenta a continuación para comodidad del lector:
1
Un "análogo de GLP-1" se define como una molécula que tiene una o más sustituciones, deleciones, inversiones o adiciones de aminoácidos en comparación con GLP-1. Entre los análogos de GLP-1 conocidos en la técnica se incluyen, por ejemplo, GLP-1(7-34) y GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), Gln^{9}-GLP-1(7-37), D-Gln^{9}-GLP(7-37), Thr^{16}-Lys^{18}-GLP-1(7-37) y Lys^{18}-GLP-1(7-37). Análogos de GLP-1 preferidos son GLP-1(7-34) y GLP-1(7-35), que se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.118.666 y también el GLP-1(7-36), que son las formas biológicamente procesadas de GLP-1 que poseen propiedades insulinotrópicas. Otros análogos del GLP-1 se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.545.618.
Un "derivado de GLP-1" se define como una molécula que tiene la secuencia de aminoácidos de GLP-1 o de un análogo de GLP-1, pero que además tiene una modificación química de uno o más de sus grupos laterales de aminoácidos, átomos de \alpha-carbono, grupo amino terminal o grupo de ácido carboxílico terminal. Una modificación química incluyen entre otras, la adición de fracciones químicas, la creación de nuevos enlaces y la eliminación de fracciones químicas. Entre las modificaciones en los grupos laterales de aminoácidos se incluyen, sin limitaciones, la acilación de grupos \varepsilon-amino de lisina, la N-alquilación de arginina, histidina o lisina, la alquilación de grupos de ácido carboxílico glutámico o aspártico y la desamidación de glutamina o asparagina. Entre las modificaciones del amino terminal se incluyen, sin limitaciones, las modificaciones des-amino, N-alquilo inferior, N-dialquilo inferior y N-acilo. Entre las modificaciones del grupo carboxi terminal se incluyen, sin limitaciones, las modificaciones de amida, alquilamida inferior, dialquilamida y éster de alquilo inferior. Alquilo inferior es alquilo C_{1}-C_{4}. Además, uno o más grupos laterales, o grupos terminales, pueden estar protegidos por grupos protectores conocidos para el químico proteico experto habitual. El carbono \alpha de un aminoácido puede estar mono o dimetilado.
Un grupo preferido de análogos y derivados de GLP-1 para usar en la presente invención está compuesto por moléculas de la fórmula:
2
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que: R1 se selecciona de L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, \beta-hidroxi-histidina, homohistidina, alfa-fluorometil-histidina y alfa-metil-histidina; X se selecciona de Ala, Gly, Val, Thr, Ile y alfa-metil-Ala; Y se selecciona de Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly; Z se selecciona de Glu, Gln, Ala. Thr, Ser y Gly; y R_{2} se selecciona de NH_{2}, y Gly-OH; siempre que el compuesto tenga un punto isoeléctrico en el intervalo de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0 y además siempre que cuando R_{1} es His, X es Ala, Y es Glu, y Z es Glu, R_{2} debe ser NH_{2}.
Se han descrito numerosos análogos y derivados de GLP-1 que tienen un punto isoeléctrico en este intervalo e incluyen, por ejemplo:
GLP-1(7-36)NH,
Gly^{8}-GLP-1(7-36)NH_{2}
Gln^{9}-GLP-1(7-37)
D-Gln^{9}-GLP-1(7-37)
acetil-Lys^{9}-GLP-1(7-37)
Thr^{9}-GLP-1(7-37)
D-Thr^{9}-GLP-1(7-37)
Asn^{9}-GLP-1(7-37)
D-Asn^{9}-GLP-1(7-37)
Ser^{22}-Arg^{23}-Arg^{24}-Gln^{26}-GLP-1(7-37)
Thr^{16}-Lys^{18}-GLP-1(7-37)
Lys^{18}-GLP-1(7-37)
Arg^{23}-GLP-1(7-37)
Arg^{24}-GLP-1(7-37), y similares [véase, por ejemplo, el documento WO 91/11457].
Otro grupo preferido de compuestos activos para usar en la presente invención se describe en el documento WO 91/11457 y consiste, esencialmente, en GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36) o GLP-1(7-37), o la forma amida de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen al menos una modificación seleccionada de:
(a) sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina o D-lisina en la posición 26 y/o la posición 34; o sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina o D-arginina por arginina en la posición 36;
(b) sustitución de un aminoácido resistente a la oxidación pro triptófano en la posición 31;
(c) sustitución de al menos uno de: tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en la posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26; y
(d) sustitución de al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por glicina en la posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
(e) sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina, o la forma D- o N-alquilada de histidina por histidina en la posición 7; en la que, en las sustituciones es (a), (b), (d) y (e), los aminoácidos sustituidos pueden estar, opcionalmente, en la forma D y los aminoácidos sustituidos en la posición 7 pueden estar, opcionalmente, en la forma N-acilada o N-alquilada.
Dado que la enzima, dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV), puede ser responsable de la rápida inactivación in vivo observada del GLP-1 administrado, [véase, por ejemplo, Mentlein, R., y col. Eur. J. Biochem., 214: 829-835 (1993)], se prefiere la administración de análogos y derivados del GLP-1 protegidos de la actividad de la DPP IV y es más preferida la administración de Gly^{8}-GLP-1(7-36)NH_{2}, Val^{8}-GLP-1(7-37)OH, a-metil-Ala^{8}-GLP-1(7-36)NH_{2} y Gly^{8}-Gln^{21}-GLP-1(7-37)OH, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se prefiere el uso en la presente invención de una molécula reivindicada en la patente de EE.UU. 5.188.666. Dicha molécula tiene la secuencia de aminoácidos:
3
en la que X se selecciona de Lys-Gly; y un derivado de dicho péptido, en el que dicho péptido se selecciona de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; una sal de carboxilato farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; un alquiléster inferior farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; y una amida farmacéuticamente aceptable de dicho péptido seleccionado de amida, alquilamida inferior y dialquilamida inferior.
Otro grupo preferido de moléculas para usar en la presente invención consiste en compuestos, reivindicados en la patente de EE.UU. Nº 5.512.549, de la fórmula general:
4
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1} es 4-imidazopropionilo, 4-imidazoacetilo o 4-imidazo-\alpha, \alpha-dimetil-acetilo; R^{2} es acilo C_{6}-C_{10} no ramificado, o está ausente; R^{3} es Gly-OH o NH_{2}; y Xaa es Lys o Arg, pueden usarse en la presente invención.
Compuestos más preferidos de la SEC ID Nº 4 para usar en la presente invención son aquéllos en los que Xaa es Arg y R^{2} es acilo C_{6}-C_{10} no ramificado.
Compuestos altamente preferidos de la Sec ID Nº 4 para usar en la presente invención son aquéllos en los que Xaa es Arg, R^{2} es acilo C_{6}-C_{10} no ramificado y R^{3} es Gly-OH.
Compuestos más altamente preferidos de la Sec ID Nº 4 para usar en la presente invención son aquéllos en los que Xaa es Arg, R^{2} es acilo C_{6}-C_{10} no ramificado y R^{3} es Gly-OH y R^{1} es 4-imidazopropionilo.
El compuesto más preferido de SEC ID Nº 4 para usar en la presente invención es aquel en el que Xaa es Arg, R^{2} es acilo C_{8} no ramificado, R^{3} es Gly-OH y R^{1} es 4-imidazopropionilo.
El uso en la presente invención de una molécula reivindicada en la patente de EE.UU. Nº 5-120-712 es altamente preferido. Tal molécula tiene la secuencia de aminoácidos:
5
y un derivado de dicho péptido, en la que dicho péptido se selecciona de: una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; una sal carboxilato farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; un alquiléster inferior farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; y una amida farmacéuticamente aceptable de dicho péptido seleccionada de amida, alquilamida inferior y dialquilamida inferior.
El uso de GLP-1(7-36)amida o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en la presente invención es más altamente preferido. La secuencia de aminoácidos de GLP-1(7-36)amida es:
6
7
Procedimientos para preparar el compuesto activo usado en la presente invención, a saber, GLP-1, un análogo de GLP-1 o un derivado de GLP-1 usados en la presente invención son bien conocidos y se describen en las patentes de EE.UU. Nº 5.118.666, 5.120.712 y 5.523.549.
La porción aminoacídica del compuesto activo usado en la presente invención, o un precursor del mismo, se prepara mediante 1) química sintética de fase sólida; 2) purificación de las moléculas de GLP a partir de fuentes naturales; o 3) tecnología de ADN recombinante.
La síntesis química de fase sólida de polipéptidos es bien conocida en la técnica y puede encontrarse en textos generales en el área tales como Dugas, H. y Penney, C., Bioorganic Chemistry, Springer-Verlag, Nueva York (1981), pág. 54-92, Merrifield, J.M., Chem. Soc., 85: 2149 (1962) y Stewart y Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman, San Francisco (1969), pág. 24-66.
Por ejemplo, la porción aminoacídica puede sintetizarse mediante metodología de fase sólida utilizando un sintetizador peptídico 430A (PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404) y ciclos de síntesis suministrado por PE-Applied Biosystems. Los aminoácidos-BOC y otros reactivos están disponibles comercialmente en PE-Applied Biosystems y otras casas de suministro químico. Para la producción de las carboxiamidas C-terminales, a las resinas de p-metil bencidril amina de partida se aplica la química Boc secuencial usando protocolos de doble acoplamiento. Para la producción de los ácidos C-terminales, se usa la correspondiente resina PAM. Asn, Gln y Arg se acoplan usando ésteres de hidroxi benzotriazol preformados. Se pueden usar los siguientes grupos protectores de cadena lateral:
Arg, tosilo
Asp, ciclohexilo
Glu, ciclohexilo
Ser, bencilo
Thr, bencilo
Tyr, 4-bromo carbobenzoxi.
La desprotección Boc puede realizarse con ácido trifluoroacético en cloruro metileno. Tras la finalización de la síntesis, los péptidos pueden desprotegerse y escindirse de la resina con fluoruro de hidrógeno anhidro (HF) que contiene 10% de metacresol. La escisión de los grupo(s) protector(es) y del péptido de la resina se lleva a cabo a -5ºC-5ºC, preferentemente en hielo durante 60 minutos. Tras la eliminación del HF, el péptido/resina se lava con éter y el péptido se extrae con ácido acético glacial y se liofiliza.
Se pueden usar técnicas bien conocidas para el experto ordinario en tecnología de ADN recombinante para preparar el compuesto activo usado en la presente invención. De hecho, pueden ser preferibles procedimientos de ADN recombinante a causa del rendimiento más elevado. Las etapas básicas en la producción recombinante son:
a)
aislar una secuencia de ADN natural que codifica una molécula de GLP-1 construir una secuencia codificadora de ADN sintético o semisintético para una molécula de GLP-1.
b)
introducir la secuencia codificadora en un vector de expresión de un modo adecuado para expresar proteínas solas o como proteínas de fusión,
c)
transformar una célula huésped eucariótica o procariótica adecuada con el vector de expresión,
d)
cultivar la célula huésped transformada en condiciones que permitan la expresión de una molécula GLP-1 y
e)
recuperar y purificar la molécula de GLP-1 producida de forma recombinante.
Como se ha indicado previamente, las secuencias codificadoras pueden ser totalmente sintéticas o el resultado de modificaciones en el ADN nativo codificador de glucagón y de tamaño más grande. En Lund y col., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 79: 345-349 (1982) se presenta una secuencia de ADN que codifica el preproglucagón y puede usarse como material de partida en la producción semisintética de los compuestos para usar en la presente invención mediante la alteración de la secuencia nativa para alcanzar los resultados deseados.
Los genes sintéticos, cuya transcripción y traducción in vitro o in vivo tiene como resultado la producción de una molécula de GLP-1, se pueden construir mediante técnicas bien conocidas en la técnica. Debido a la degeneración natural del código genético, el experto en la técnica reconocerá que se puede construir un número considerable aunque determinado de secuencias de ADN, todas las cuales codifican moléculas de GLP-1.
La metodología de la construcción de genes sintéticos es bien conocida en la técnica. Véase Brown y col., (1979) Methods in Enzimology, Academic Press, NY, Vol. 68, pág. 109-151. La secuencia de ADN se diseña a partir de la secuencia de aminoácidos deseada usando el código genético, que un biólogo experto habitual establece con facilidad. Una vez diseñada, se puede generar la propia secuencia usando aparatos sintetizadores de ADN convencionales, tales como los sintetizadores de ADN modelo 380A o 380B (PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404).
Para expresar la porción aminoacídica de un compuesto usado en la presente invención se inserta la secuencia de ADN sintético preparado mediante ingeniería genética en uno cualquiera de los muchos vectores de expresión de ADN recombinante adecuados mediante el uso de las adecuadas endonucleasas de restricción. Véase, en general, Maniatis y col. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory Press, NY, Vol. 1-3. Mediante ingeniería genética se introducen sitios de escisión por endonucleasas de restricción en cualquier extremo del ADN codificador de la molécula de GLP-1 para facilitar el aislamiento, y la integración, a partir de los vectores de expresión y amplificación bien conocidos en la técnica. Las endonucleasas concretas empleadas serán dictadas por el patrón de escisión de las endonucleasas de restricción del vector de expresión original empleado. Los sitios de restricción se escogen de modo que orienten adecuadamente la secuencia codificadora con secuencias control, de modo que se consiga una lectura adecuada dentro del marco y la expresión de la proteína de interés. La secuencia codificadora debe colocarse en el marco de lectura adecuado con el promotor y el sitio de unión al ribosoma del vector de expresión, ambos funcionales en la célula huésped en la que la proteína debe expresarse.
Para alcanzar una transcripción eficiente del gen sintético debe asociarse de forma operable con una región promotor-operador. Por tanto, la región promotor-operador del gen sintético se coloca en la misma orientación secuencial con respecto al codón de iniciación ATG del gen sintético.
En la técnica se conocen bien diversos vectores de expresión útiles para la transformación de células procarióticas y eucarióticas. Véase The Promega Biological Research Products Catalogue (1992) (Promega Corp., 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI, 53711-5399); y The Stratagen Cloning Systems Catalogue (1992) (Stratagene Corp., 11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA, 92037). Asimismo, la patente de EE.UU. Nº 4.710.473 describe vectores de transformación plasmídica de ADN circular útiles para la expresión de genes exógenos en E. coli a niveles elevados. Estos plásmidos son útiles como vectores de transformación en procedimientos de ADN recombinante y
(a)
confieren al plásmido la capacidad de replicación autónoma en una célula huésped;
(b)
controlan la replicación plasmídica autónoma en relación con la temperatura a la cual se mantienen los cultivos de células huésped;
(c)
estabilizan el mantenimiento del plásmido en las poblaciones de células huésped;
(d)
dirigen la síntesis de un producto proteico indicativo del mantenimiento del plásmido en una población de células huésped;
(e)
proporcionan sitios de reconocimiento de endonucleasas de restricción en serie únicos para el plásmido; y
(f)
terminan la transcripción de ARNm.
Estos plásmidos de ADN circular son útiles como vectores en los procedimientos de ADN recombinante para asegurar niveles elevados de expresión de genes exógenos.
Habiendo construido un vector de expresión para la porción aminoacídica de un compuesto usado en la presente invención, la etapa siguiente es colocar el vector en una célula adecuada y, de este modo, construir una célula huésped recombinante útil para expresar el polipéptido. En la técnica son bien conocidas las técnicas para transformar células con vectores de ADN recombinante y pueden encontrarse en referencias generales tales como Maniatis y col., ant. Las células huésped pueden construirse a partir de células eucarióticas o procarióticas.
Generalmente, las células huésped procarióticas producen la proteína a frecuencias más elevadas y son más fáciles de cultivar. Característicamente, las proteínas expresadas en sistemas de expresión bacterianos de alto nivel se agregan en gránulos o en cuerpos de inclusión, que contienen niveles elevados de proteína sobreexpresada. Normalmente, tales agregados proteicos deben recuperarse, solubilizarse, desnaturalizarse y volverse a plegar usando técnicas bien conocidas en la técnica. Véase Kreuger y col. (1990) en Protein holding, Gierasch y King, eds., pág. 136-142, American Association for the Advancement of Science Publication Nº 89-18S, Washington D.C.; y la patente de EE.UU. nº 4.923.967.
Las alteraciones en una secuencia de aminoácidos del precursor de GLP-1 o análogo de GLP-1,para producir un análogo deseado de GLP-1 o un derivado de GLP-1, se realizan mediante procedimientos bien conocidos: modificación química, modificación enzimática, o una combinación de modificación química y enzimática de precursores de GLP-1. Las técnicas de los procedimientos clásicos de fase sólida y procedimientos semisintéticos también pueden ser útiles para preparar las moléculas de GLP-1 usadas en la presente invención. Los procedimientos para preparar las moléculas de GLP-1 para usar en la presente invención son bien conocidos para un químico experto habitual en péptidos.
La adición de un grupo acilo a los grupos epislon amino de la Lys^{34} puede conseguirse usando uno cualquiera de una diversidad de procedimientos conocidos en la técnica. Véase Bioconjugate Che. "Chemical Modifications of Proteins: History and Applications", páginas 1, 2-12 (1990) y Hashimoto y col., Pharmaceutical Res. 6(2): 171-176 (1989).
Por ejemplo, a la lisil-epsilon amina se puede añadir un éster de N-hidroxi-succinimida de ácido octanoico usando 50% de acetonitrilo en tampón borato. El péptido se puede acilar bien antes o después de añadir el grupo imidazólico. Además, si el péptido se prepara de forma recombinante es posible llevar a cabo la acilación antes de la escisión enzimática. Asimismo, la lisina en el derivado de GLP-1 se puede acilar tal y como se indica en el documento WO 96-29342.
La existencia y preparación de una multitud de análogos funcionales y derivados de moléculas de GLP-1(7-36)amida y GLP-1(7-37) protegidos, no protegidos y parcialmente protegidos, naturales y no naturales se han descrito en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.120.712 y 5.118.666 y Orskov, C., y col., J. Biol. Chem., 264(22): 12826-12829 (1989) y el documento WO 91/11457 (Buckley, D.I., y col., publicado el 8 de agosto de 1991)).
Opcionalmente, los residuos de aminoácidos en los extremos amino y carboxi los derivados de GLP-1 pueden estar protegidos u, opcionalmente, sólo uno de los términos está protegido. Las reacciones para la formación y eliminación de tales grupos protectores se describen en los trabajos convencionales, entre los que se incluyen, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York (1973); Green, T.H., "Protective Groups in Organic Síntesis", Wiley, Nueva York (1981); y "The Peptides", Vol. I, Schröeder y Lübke, Academic Press London and New Cork (1965). Entre los grupos protectores de amino representativos se incluyen, por ejemplo, formilo, acetilo, isopropilo, butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, carbobenciloxi y similares. Entre los grupos protectores de carboxi representativos se incluyen, por ejemplo, éster de bencilo, éster de metilo, éster de etilo, éster de t-butilo, éster de p-nitro fenilo y similares.
Los derivados de GLP-1, carboxi terminal, éster de alquilo inferior usados en la presente invención se preparan mediante la reacción del alcanol(C_{1}-C_{4}) deseado con el polipéptido deseado en presencia de un ácido catalítico tal como ácido clorhídrico. Entre las condiciones adecuadas para tal formación del éster de alquilo se incluyen una temperatura de reacción de aproximadamente 50ºC y un tiempo de reacción de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. De igual forma se pueden formar derivados de éster de alquilo de los residuos de Asp y/o Glu.
La preparación de un derivado de carboxiamida de un compuesto usado en la presente invención se forma, por ejemplo, como se describe en Stewart, J.M., y col., Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company Press, 1984.
En la presente invención se puede usar una forma de sal farmacéuticamente aceptable de GLP-1, de un análogo de GLP-1, o de un derivado de GLP-1. Los ácidos de uso habitual para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato, y similares. Las sales de adición de ácido preferidas son aquéllas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico y, especialmente, ácido clorhídrico.
Entre las sales de adición de base se incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalino o alcalino térreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención, por tanto incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, carbonato potásico, y similares. Particularmente preferidas son las formas de sal.
Un GLP-1, análogo de GLP-1 o derivado de GLP-1 usados en la presente invención se pueden formular con uno o más excipientes antes de usar en la presente invención. Por ejemplo, el compuesto activo usado en la presente invención puede formar un complejo con un catión de metal divalente mediante procedimientos bien conocidos, Tales cationes metálicos incluyen, por ejemplo, Zn^{++}, Mn^{++}, Fe^{++}, Co^{++}, Cd^{++}, Ni^{++} y similares.
Opcionalmente, el compuesto activo en la presente invención se puede combinar con un tampón farmacéuticamente aceptable y el pH se puede ajustar para que proporcione una estabilidad aceptable y un pH aceptable para la administración parenteral.
Opcionalmente se pueden añadir uno o más agentes antimicrobianos farmacéuticamente aceptables. Agentes antimicrobianos farmacéuticamente aceptables preferidos son metacresol y fenol. Se pueden añadir una o más sales farmacéuticamente aceptables para ajustar la fuerza iónica o la tonicidad. Para ajustar más la isotonicidad de la formulación se pueden añadir uno o más excipientes. La glicerina es un ejemplo de un excipiente de ajuste de la isotonicidad.
La administración puede realizarse por cualquier vía que el médico experto habitual sepa que es eficaz. Se prefiere la administración parenteral. Normalmente, en la literatura médica se entiende la administración parenteral como la inyección en el cuerpo de una forma de dosificación a través de una jeringa estéril o de algún otro dispositivo mecánico, tal como una bomba de infusión. Entre las vías parenterales se incluyen las cías intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intraespinal, intratecal, intracerebroventricular, intraarterial, subararacnoidea y epidural. Las vías de administración intravenosa, intramuscular y subcutánea de los compuestos usados en la presente invención son más preferidas. Las vías de administración intravenosa y subcutánea de los compuestos usados en la presente invención son todavía más preferidas. Para la administración parenteral, un compuesto activo usado en la presente invención, preferentemente, se combina con agua destilada y un pH adecuado.
Se pueden emplear procedimientos farmacéuticos adicionales para controlar la duración de la acción. Las preparaciones de liberación controlada se pueden conseguir mediante el uso de polímeros para formar complejo o absorber el compuesto activo usado en la presente invención. La duración prolongada se puede obtener mediante la selección de macromoléculas adecuadas, por ejemplo poliésteres, ácidos de poliamino, polivinilpirrolidona, acetato de etilenvinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o sulfato de protamina y mediante la selección de la concentración de macromoléculas, así como los procedimientos de incorporación, con el fin de prolongar la liberación, Otro posible procedimiento para prolongar la duración de la acción mediante preparaciones de liberación controlada es incorporar un compuesto activo usado en la presente invención en partículas de un material polimérico tal como poliésteres, ácidos poliamino, hidrogeles, poli(ácido láctico) o copolímeros de vinilacetato de etileno. Como alternativa, en lugar de incorporar un compuesto en estas partículas poliméricas, es posible atrapar un compuesto usado en la presente invención en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo microcápsulas de hidroximetilcelulosa o de gelatina, respectivamente, o en sistemas de liberación de fármaco coloidales, por ejemplo liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas, o en macroemulsiones. Tales enseñanzas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (1980).
Un diagnóstico de "infarto de miocardio" es uno que implica juicio médico y normalmente depende de un hallazgo de al menos dos de los síntomas e indicaciones siguientes:
1)
dolor torácico de una duración de al menos 15 minutos;
2)
al menos dos valores de creatina cinasa sérica y de creatina cinasa B sérica al menos dos desviaciones estándar por encima del intervalo normal 10-16 h después del inicio de los síntomas;
3)
dos o más niveles de lactato deshidrogenasa sérica que son al menos dos desviaciones estándar por encima del intervalo normal en un plazo de 48-72 horas tras el inicio de los síntomas, incluido un patrón de isoenzima típico de infarto de miocardio; y 4) desarrollo de nuevas ondas Q y/o elevación del ST inicial, seguido por inversión de la onda T en al menos dos de las 12 derivaciones del ECG estándar.
La fase aguda del infarto de miocardio se produce durante las primeras 72 horas después del inicio de los síntomas o indicaciones descritas antes. El tratamiento sujeto de esta invención se administra durante la fase aguda del infarto de miocardio, es decir, en el infarto agudo de miocardio.
Un paciente que necesite los compuestos usados en la presente invención es uno que esté en la fase aguda del infarto de miocardio y que también es incapaz de autorregular la glucemia. Un paciente es incapaz de la autorregulación si dicho paciente: 1) tenía un diagnóstico previo de diabetes dependiente de insulina (DMID) o diabetes no dependiente de insulina (DMNID), de acuerdo con las definiciones del Grupo Nacional de Datos sobre Diabetes [Diabetes, 28: 1039-1057 (1979)]; 2) tiene un nivel de glucemia superior a 11 mmol/litro, incluso sin un diagnóstico previo de diabetes; o 3) tiene una tolerancia anormal a la glucosa.
La dosis de GLP-1, análogo de GLP-1 o derivado de GLP-1 eficaz para normalizar la glucemia de un paciente dependerá de una serie de factores, entre los que se incluyen, sin limitaciones, el sexo, el peso y la edad del paciente, la intensidad de la incapacidad para regular la glucemia, las causas subyacentes de incapacidad para regular la glucemia, se administre de forma simultánea glucosa u otra fuente de hidratos de carbono, la vía de administración y la biodisponibilidad, la persistencia en el cuerpo, la formulación y la potencia. Cuando la administración es continua, una frecuencia de dosificación adecuada está entre 0,25 y 6 pmol/kg de peso corporal/min, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,2 pmol/kg/min. Cuando la administración es intermitente, la dosis según administración deberá tener en cuenta el intervalo entre dosis, la biodisponibilidad de GLP-1, análogo de GLP-1 o derivado de GLP-1, y el nivel necesario para obtener una glucemia normal. Está dentro de la habilidad del médico habitual titular la dosis y la frecuencia de administración de GLP-1, análogo de GLP-1 o derivado de GLP-1 para alcanzar el resultado clínico deseado.
La presente invención se entenderá con más facilidad por referencia a ejemplos específicos, que se proporcionan para ilustrar, no limitar, la presente invención.
Ejemplo 1
La GLP-1 (7-36)amida se administró mediante una infusión subcutánea a una frecuencia de dosis de 1,2 pmol/kg/h, durante diez horas por la noche, a cinco pacientes con diabetes no dependiente de insulina (DMNID). Como control, a los mismos cinco pacientes se infundió insulina de forma continua, pero un día distinto al de la infusión de GLP-1(7-36)amida. La frecuencia de la infusión de insulina se ajustó cada dos horas para alcanzar un control óptimo y para evitar la hipoglucemia. Como queda demostrado por los datos en la Tabla 1, y en la Fig. 1, la infusión subcutánea de GLP-1(7-36)amida casi normalizó la glucemia sin inducir hipoglucemia en ninguno de los pacientes. El control metabólico con GLP-1(7-36)amida fue mejor que el obtenido con insulina y el nivel de glucemia medio fue inferior para el tratamiento con GLP-1(7-36)amida que para el control mediante una cantidad estadísticamente significativa a las 23:00, 0:00 y 1:00.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1 Niveles medios de glucemia para pacientes con DMNID sometidos a infusión continua durante diez horas por la noche con GLP-1(7-36)amida. En un estudio de controles con los mismos pacientes un día diferente, se administró insulina mediante infusión continua
8
Ejemplo 2
Durante el día se infundió GLP-1(7-36)amida a cinco pacientes de DMNID durante tres horas durante el desayuno, la comida y la cena. Las horas de la infusión fueron 7:30-10:30 (desayuno), 10:30-1:30 (comida) y 4:30-7:30 (cena), como se indica en la figura 2. En un experimento de controles en los mismos cinco pacientes de DMNID realizado otro día, se inyectó insulina por vía subcutánea justo antes del inicio de las comidas, como se indica en la Figura 2. Mientras se infundió GLP-1, se eliminaron las desviaciones de los niveles de glucosa pospandrial con la inyección de insulina y se mantuvieron niveles normales de glucemia. Inmediatamente después de terminar cada infusión de GLP-1(7-36)amida, el nivel de glucemia aumentó significativamente. No se observaron efectos secundarios indeseados de GLP-1(7-36)amida. Estos datos indican que la infusión de GLP-1(7-36)amida controla de un modo más eficaz los niveles de glucosa pospandrial que la inyección de insulina y que el control es eficaz siempre que se continúe la infusión de GLP-1(7-36)amida.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 2 Niveles medios de glucosa en sangre para cinco pacientes con DMNID a los que se infundió GLP-1(7-36)amida durante tres horas, comenzando al principio de cada comida. En un estudio con controles con los mismos pacientes otro día se administró insulina por medio de inyección subcutánea justo antes de cada comida. Las comidas comenzaron a las 7:30, 10:30 y 4:30
10
<110> ELI LILLY and COMPANY
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<120> Uso de GLP-1 o análogos en el tratamiento del infarto de miocardio
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<130> 223-2
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\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP 97 939 579.5
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 1997-08-26
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\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/024,980
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1996-08-30
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\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/US97/15044
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<151> 1997-08-26
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<160> 5
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<170> PatentIn Ver. 2.1
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<210> 1
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<211> 31
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<212> PRT
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<213> Homo sapiens 
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<400> 1
12 
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<210> 2
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<211> 29
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<212> PRT
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<213> constructo sintético
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<220>
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<223> Xaa en la posición 1 se selecciona del grupo constituido por Ala, Gly, Val, Thr, Ile y alfa-metil-Ala
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<220>
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<223> Xaa en la posición 14 se selecciona del grupo constituido por Glu, Gln, Val, Thr, Ser y Gly
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<220>
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<223> Xaa en la posición 20 se selecciona del grupo constituido por Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly
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<400> 2
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13 
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<210> 3
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<211> 28
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<212> PRT
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<213> constructo sintético
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<220>
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<223> Xaa en la posición 28 se selecciona del grupo compuesto por Lys y Lys-Gly
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<400> 3
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14 
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<210> 4
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<211> 29
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<212> PRT
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<213> constructo sintético
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<220>
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<223> Xaa en la posición 19 es Lys o Arg
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<400> 4
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15 
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
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<211> 30
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> La Arginina en C-terminal está amidada (Arg-NH2)
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<400> 5
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16

Claims (21)

1. Uso de un compuesto seleccionado de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutico para el tratamiento de pacientes con un diagnóstico de infarto agudo de miocardio para normalizar la glucemia, en el que el compuesto se debe administrar a una dosis entre 0,25 y 6 pmol/kg de peso corporal/minuto.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dosis se encuentra entre 0,5 y 2,4 pmol/kg de peso corporal/minuto.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la dosis se encuentra entre 0,5 y 1,2 pcol/kg de peso corporal/minuto.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto tiene al menos una modificación seleccionada de:
a.
sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina o D-lisina por la lisina en la posición 26 y/o posición 34; o sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina o D-arginina por la arginina en la posición 36;
b.
sustitución de un aminoácido resistente a la oxidación por triptófano en la posición 31;
c.
sustitución de al menos una tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en la posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26;
d.
sustitución que comprende al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina por glicina en la posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
e.
sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina o la forma D- o N-acilada o alquilada de histidina por histidina en la posición 7.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto es un análogo de GLP-1 seleccionado de GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) y una forma amidada de cualquiera de las anteriores, en el que arginina se sustituye por lisina en la posición 34.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que se acila un grupo epsilon-amino de la lisina.
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es un derivado de GLP-1.
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es un análogo de GLP-1 de la fórmula:
17
en el que
R_{1} se selecciona de L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, \beta-hidroxi-histidina, homohistidina, alfa-fluorometil-histidina y alfa-metil-histidina;
X se selecciona de Ala, Gly, Val, Thr, Ile y alfa-metil-Ala;
Y se selecciona de Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly;
Z se selecciona de Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly; y
R_{2} se selecciona de NH_{2}, y Gly-OH;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
con la condición de que el compuesto tenga un punto isoeléctrico en el intervalo de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0 y además con la condición de que R_{1} sea His, X es Ala, Y es Glu y Z es Glu, R_{2} debe ser NH_{2}.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el análogo de GLP-1 se selecciona de:
Gly^{8}-GLP-1(7-36)NH_{2},
Val^{8}-GLP-1(7-37)OH,
alfa-metil-Ala^{8}-GLP-1(7-36)NH_{2}, y
Gly^{8}-Gln^{21}-GLP-1(7-37)OH.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto está protegido de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es un derivado de GLP-1 preparado mediante el procedimiento de derivar un análogo de GLP-1 seleccionado de GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) y una forma amidada de cualquiera de los anteriores, en el que el análogo de GLP-1 tiene al menos una modificación seleccionada de:
a.
sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina o D-lisina por lisina en la posición 26 y/o posición 34; o sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina o D-arginina por la arginina en la posición 36;
b.
sustitución de un aminoácido resistente a oxidación por triptófano en la posición 31;
c.
sustitución de al menos una tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en la posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26;
d.
sustitución que comprende al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por glicina en la posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
e.
sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina o la forma D- o N-acilada o alquilada de histidina por histidina en la posición 7.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho análogo de GLP-1 se selecciona de GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) y una forma amidada de cualquiera de los anteriores, en el que la arginina se sustituye por lisina en la posición 34.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho análogo de GLP-1 se deriva mediante acilación del grupo epsilon-amino de lisina.
14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la composición debe administrarse durante las primeras 72 horas después del inicio de los síntomas asociados con el infarto de miocardio.
15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la composición se debe administrar por vía intravenosa.
16. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la composición se debe administrar por vía subcutánea.
17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la administración es continua.
18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la administración es intermitente.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que al paciente con un diagnóstico de infarto agudo de miocardio se le había diagnosticad previamente con diabetes dependiente de insulina o con diabetes no dependiente de insulina.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el paciente con un diagnóstico de infarto agudo de miocardio tiene un nivel de glucemia superior a 11 mmol/litro, con o sin un diagnóstico previo de diabetes.
21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el paciente con un diagnóstico de infarto agudo de miocardio tiene una tolerancia anormal a la glucosa.
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