PL191220B1 - Zastosowanie związku wykazującego aktywność insulinotropową - Google Patents
Zastosowanie związku wykazującego aktywność insulinotropowąInfo
- Publication number
- PL191220B1 PL191220B1 PL331986A PL33198697A PL191220B1 PL 191220 B1 PL191220 B1 PL 191220B1 PL 331986 A PL331986 A PL 331986A PL 33198697 A PL33198697 A PL 33198697A PL 191220 B1 PL191220 B1 PL 191220B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- glp
- gly
- histidine
- ala
- use according
- Prior art date
Links
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 137
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 32
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims description 54
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical class OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 46
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 46
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical class C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 45
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical class OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical class CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 40
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 40
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical class OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 38
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 34
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 33
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 32
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical class CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 31
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 31
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 31
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 31
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 31
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 31
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 31
- 239000004474 valine Chemical class 0.000 claims description 31
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical class SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 30
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 30
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical class SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical class C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 26
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical class CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 26
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical class CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 26
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 26
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical class CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 26
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical class CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical class CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000004473 Threonine Chemical class 0.000 claims description 26
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 26
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 claims description 26
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical class CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 26
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 26
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 26
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 26
- 229930182817 methionine Chemical class 0.000 claims description 26
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 26
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 26
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 claims description 26
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 26
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 claims description 25
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 25
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 25
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 25
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 24
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical class OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 23
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 20
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 17
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 17
- -1 asparaginine Chemical compound 0.000 claims description 17
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 14
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 12
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 11
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 10
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 claims description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-Histidine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 5
- MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-imidazol-5-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CN=CN1 MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical class OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930028154 D-arginine Chemical class 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195721 D-histidine Chemical group 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical class NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 5
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 5
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- PZOHPVWRSNXCRP-QRCCJXOFSA-N GPL-1 Chemical class C([C@@H](NC(=O)CC(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)OC1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1)O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](C)COC1[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](C)O1)O)C1=CC=CC=C1 PZOHPVWRSNXCRP-QRCCJXOFSA-N 0.000 claims description 3
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims description 2
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 7
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 48
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 31
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 26
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 25
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 25
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 24
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 20
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 19
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 2
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 101150091813 shfl gene Proteins 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKERPIAGYYBORB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;octanoic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.CCCCCCCC(O)=O JKERPIAGYYBORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100022785 Creatine kinase B-type Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001047117 Homo sapiens Creatine kinase B-type Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical group NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108010053229 Lysyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000013064 chemical raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-1-phenylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CNC(C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Radio Relay Systems (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie zwiazku wykazujacego aktywnosc insulinotropowa przez oddzialywanie z re- ceptorem GLP-1 lub receptorami z którymi przy wykazywaniu ich aktywnosci insulinotropowej od- dzialywuja analogi GLP-1 i pochodne GLP-1 do wytwarzania leku do normalizowania poziomu glu- kozy we krwi do leczenia pacjentów ze zdiagnozowanym zawalem miesnia sercowego. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku wykazującego aktywność insulinotropową przez oddziaływanie z receptorem GLP-1, lub receptorami z którymi przy wykazywaniu aktywności insulinotropowej oddziałują analogi GLP-1 i pochodne GLP-1.
Śmiertelność i zachorowalność pacjentów z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego jest wyższa u pacjentów z objawami cukrzycy i upośledzoną tolerancją glukozy w porównaniu z pacjentami bez tych schorzeń. Liczba pacjentów z cukrzycą sięga 24% całkowitej liczby pacjentów przyjmowanych do oddziałów intensywnej opieki kardiologicznej z podejrzeniem zawału serca, podczas gdy stanowią oni jedynie 5% całkowitej populacji [Malmberg and Ryden; Fuller J.H. Diabet. metab. 19:96-99 (1993)]. Wewnątrzszpitalna śmiertelność z powodu zawału serca pacjentów chorujących na cukrzycę jest dwukrotnie wyższa niż u chorych nie chorujących na cukrzycę [Hamsten A. i in., J. Int. Med. 736:1-3 (1994) 236 Suppl.; Malmberg and Ryden L., Eur. Heart J. 9:256-256 (1988)]. Cukrzycy częściej zapadają na zawał serca i częściej umierają w fazie zdrowienia po ostrym epizodzie choroby, przede wszystkim z powodu śmiertelnego dorzutu zawału serca i zastoinowej niewydolności mięśnia serca [Malmberg and Ryden; Stone P. i in., J. Am. Coll. Cardiol. 14:49-57 (1989); Karlson B.W. i in., Diabet. Med. 10(5):449-54 (1993); Barbash G.I. i in., J. Am. Coll. Cardiol. 22:707-713 (1993)]. Po przebytym zawale serca istnieją różnice w śmiertelności i zachorowalności pomiędzy ludźmi chorującymi na cukrzycę, a osobami wolnymi od tego schorzenia, pomimo zmniejszenia śmiertelności i zachorowalności po ostrym zawale mięśnia serca [Granger C.B i in., J. Am. Coll. Cardiol. 21 (4):920-5 (1993); Grines C. i in., N. Engl.J. Med. 328:673-679 (1993)].
Czynniki odpowiedzialne za złe rokowanie dla pacjentów z cukrzycą i z ostrym zawałem mięśnia serca mogą odgrywać rolę przed, w trakcie albo po ostrym epizodzie choroby. Obejmują one rozsianą miażdżycę tętnic wieńcowych, większe nasilenie i rozległość choroby wieńcowej, które łącznie z kardiomiopatią cukrzycową mogą odpowiadać z większą częstością występowania zastoinowej niewydolności mięśnia serca. Neuropatia współczulna z upośledzonym odczuwaniem bólu i zwiększoną spoczynkową zmiennością częstości akcji serca również mogą być istotne. Skrzeplina w tętnicy wieńcowej jest istotną częścią rozwijającego się zawału i warte odnotowania więc jest to, że u pacjentów z cukrzycą stwierdzono zaburzenia aktywności płytek, koagulacji i funkcji fibrynolitycznych [Davi G. i in., N. Engl. J. Med. 322:1769-1774 (1990)].
Bardzo nasilone zaburzenia metaboliczne u pacjentów cierpiących na cukrzycę mogą odgrywać ważną rolę. Zawał serca powoduje zmniejszenie ilości krążącej insuliny, dramatyczny wzrost napięcia współczulnego i uwalnianie hormonów stresu, takich jak kortyzon, katecholaminy i glukagon, które łącznie zwiększają hiperglikemię i wywołują lipolizę. Uwolnione następnie wolne kwasy tłuszczowe na drodze wielu mechanizmów uszkadzają mięsień sercowy, zwiększone utlenianie wolnych kwasów tłuszczowych może najprawdopodobniej uszkadzać części mięśnia sercowego nie objętą niedotlenieniem [Rodrigues B. i in., Cardiovascular Research, 26 (10):913-922 (1992)].
Potrzebne są łagodne środki zaradcze normalizujące poziom glukozy we krwi i kontrolujące kaskadę metaboliczną, która nasila uszkodzenie zawałowe u pacjentów chorujących na cukrzycę. W nowym badaniu poprawa opieki metabolicznej w trakcie ostrego zawału serca u pacjentów cierpiących na cukrzycę, obejmująca dokładne monitorowanie wlewu insuliny i glukozy, bardzo ścisłą regulację poziomu glukozy we krwi przez wielokrotne podawanie podskórnych dawek insuliny zmniejszyła śmiertelność w trakcie roku po zawale serca o 30% w porównaniu z grupą kontrolną osób z cukrzycą, która nie otrzymywała leczenia insuliną, jeśli nie było takiej potrzeby klinicznej [Malmberg K. i in., J. Am. Coll. Cardiology, 26:57-65 (1995)].
Jednakże wlew insuliny może potencjalnie wywołać hipoglikemię, definiowaną jako poziom glukozy we krwi poniżej 0,3 mM. Hipoglikemia zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca i jest niebezpiecznym następstwem wlewu insuliny. Algorytm wlewu insuliny dla osób chorujących na cukrzycę, stworzono w celu zapobieżenia hipoglikemii [Hendra T. J. i in., Diabetes Res. Clin. Pract., 16:213-220 (1992)]. Mimo tego 21% pacjentów rozwija hipoglikemię przy zastosowaniu tego algorytmu. W innym badaniu kontroli poziomu glukozy po zawale serca 18% pacjentów rozwinęło hipoglikemię po wlewie glukozy z insuliną [Malmberg K.A. i in., Diabetes Care 17:1007-1014 (1994)].
Wlew insuliny wymaga również częstego monitorowania poziomów glukozy we krwi tak, by można było rozpoznać początek hipoglikemii i podjąć kroki zaradcze tak szybko jak to jest możliwe. U pacjentów otrzymujących wlew insuliny w cytowanym badaniu [Malmberg (1994)] poziom glukozy we krwi był mierzony przynajmniej co dwie godziny i zgodnie z tym dopasowywano wielkość i szybPL 191 220 B1 kość wlewu. Tak więc, bezpieczeństwo i skuteczność terapii wlewem glukoza-insulina u pacjentów po zawale serca zależy od łatwego i szybkiego dostępu do danych dotyczących poziomu glukozy we krwi. Potrzeba tak intensywnego monitorowania poziomu glukozy we krwi obciąża pracowników oddziałów intensywnej terapii i zwiększa niedogodności i koszty leczenia. W wyniku tego, często oddziały intensywnej opieki kardiologicznej nie przeznaczają środków na monitorowanie i normalizację poziomów glukozy we krwi u chorych na cukrzycę z ostrym zawałem serca, tak jak mogłyby być to osiągnięte przez dożylne podawanie insuliny. Rozważając ryzyka i utrudnienia związane nieodłącznie z wlewem glukozy potrzebne jest alternatywne podejście do kontroli poziomu glukozy we krwi u chorujących na cukrzycę w trakcie ostrego zawału serca.
Hormon wydzielania wewnętrznego, peptyd-1 glukagonopodobny, zwany w skrócie GLP-1 powstaje z proglukagonu w przewodzie pokarmowym i nasila uwalnianie insuliny wywoływane przez pokarm [Krcymann B. i in., lancet 2:1300-1303 (1987)]. Znane są różnorodne postacie skróconych GLP-1 wywołujące wydzielanie insuliny (działanie insulinotropowe) i powstawanie cAMP [patrz np. Mojsov S. i in., Int. J. Peptide Research, 40:333-343 (1992)]. W przeprowadzanych różnych doświadczeniach laboratoryjnych i doświadczeniach przeprowadzanych na ssakach, a zwłaszcza ludziach wykazano związek pomiędzy insulinotropową odpowiedzią a egzogennym podaniem GLP-1, amidu GLP-1(7-36) i kwasu GLP-1 (7-37) [patrz np., Nauck M.A. i in., Diabetologia, 36:741-744 (1993); Gutniak M. i in., New England J. of Medicine, 326(20):1316-1322 (1992); Nauck M.A. i in., J. Clin. Invest., 91:301-307 (1993); i Thorens B. i in., Diabetes, 42:1219-1225 (1993)]. Amid GLP-1(7-36) nasila przedłużony wpływ przeciwcukrzycowy u pacjentów z cukrzycą insulinozależną przez wywoływanie wrażliwości na insulinę i przez nasilanie wydzielania insuliny indukowane przez glukozę w stężeniach fizjologicznych [Gutniak M. i in,, New England J. med. 326:1316-1322 (1992)]. Podanie amidu GLP-1(7-36) pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną stymuluje uwalnianie insuliny, zmniejsza wydzielanie glukagonu, hamuje opróżnianie żołądka i nasila wykorzystanie glukozy [Nauck, 1993; Gutniak, 1992, Nauck, 1993].
Zastosowanie cząsteczek typu GLP-1 w długotrwałym leczeniu było utrudnione ze względu na to, że czas półtrwania tych peptydów jest dość krótki. Na przykład czas półtrwania GLP-1(7-37) wynosi jedynie od 3 do 5 minut. Czas półtrwania amidu GLP-1(7-36) po podaniu podskórnym wynosi około 50 minut. Tak więc, cząsteczki GLP by osiągnąć przedłużony efekt muszą być podawane w ciągłym wlewie [Gutniak M. i in., Diabetes Care 17:1039-1044 (1994)]. W niniejszym wynalazku krótki czas półtrwania GLP-1 i w związku z tym konieczność ciągłego podawania nie są nieodpowiednie ze względu na to, że pacjenci są zwykle unieruchomieni w łóżku w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej gdzie płyny są podawane pozajelitowe w sposób ciągły.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku wykazującego aktywność insulinotropową przez oddziaływanie z receptorem GLP-1 lub receptorami z którymi przy wykazywaniu ich aktywności insulinotropowej oddziaływują analogi GLP-1 i pochodne GLP-1 do wytwarzania leku do normalizowania poziomu glukozy we krwi do leczenia pacjentów ze zdiagnozowanym zawałem mięśnia sercowego.
Korzystnie zastosowanie obejmuje związek wybrany z grupy obejmującej GLP-1, analogi GLP-1, pochodne GLP-1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w dawce od 0,25 do 6 pmol/kg/min.
Korzystnie lek przeznaczony jest do podawania w dawce wynoszącej od 0,25 do 6 pmol/kg/min.
Korzystniej, wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania w dawce wynoszącej od 0,5 do około 2,4 pmol/kg/min., a zwłaszcza wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania w dawce wynoszącej od 0,5 do około 1,2pmol/kg/min.
Korzystnie związek posiada przynajmniej jedną modyfikację wybraną z:
a) substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, argininy lub D-lizyny za lizynę w pozycji 26 i/lub pozycji 34; lub substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, lizyny lub D-argininy za argininę w pozycji 36;
b) substytucji aminokwasu odpornego na utlenianie za tryptofan w pozycji 31;
c) substytucji przynajmniej jednej tyrozyny za walinę w pozycji 16; lizyny za serynę w pozycji 18;
kwasu asparaginowego za kwas glutaminowy w pozycji 21; seryny za glicynę w pozycji 22; argininy za glutaminę w pozycji 23; argininy za alaninę w pozycji 24; i glutaminy za lizynę w pozycji 26;
d) substytucji obejmującej co najmniej jedną z: glicyny, seryny, lub cysteiny za alaninę w pozycji 8; kwasu asparaginowego, glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparagininy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny za kwas glutaminowy w pozycji 9; seryny,
PL 191 220 B1 cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny za glicynę w pozycji 10; i kwasu glutaminowego za kwas asparaginowy w pozycji 15; i
e) substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny lub D- lub N-acylowanej lub alkilowanej postaci histydyny za histydynę w pozycji 7.
Korzystniej związek stanowi analog GLP-1 wybrany z GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37), i amidowanej postaci któregokolwiek z poprzednich, w których argininę podstawiono zamiast lizyny w pozycji 34.
Korzystnie związek stanowi pochodna GLP-1.
Korzystniej epsilon aminowa grupa lizyny jest acylowana.
Korzystnie związek stanowi analog GLP-1 o wzorze:
R1-X-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Y-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R2, w którym:
R1 wybrany jest spośród L-histydyny, D-histydyny, dezamino-histydyny, 2-amino-histydyny, b-hydroksy-histydyny, homohistydyny, alfa-fluorometylo-histydyny i alfa-metylo-histydyny;
X wybrany jest spośród Ala, Gly, Val, Thr, Ile, i alfa-metylo-Ala;
Y wybrany jest spośród Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly;
Z wybrany jest spośród Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly; i
R2 wybrany jest spośród NH2 i Gly-OH; i zawiera ponadto jedną dodatkową substytucję aminokwasową.
Korzystnie związek stanowi analog GPL-1 o wzorze:
R1-X-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Y-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R2, w którym:
R1 wybrany jest spośród L-histydyny, D-histydyny, dezamino-histydyny, 2-amino-histydyny, b-hydroksy-histydyny, homohistydyny, alfa-fluorometylo-histydyny i alfa-metylo-histydyny;
X wybrany jest spośród Ala, Gly, Val, Thr, Ile, i alfa- metylo-Ala;
Y wybrany jest spośród Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly;
Z wybrany jest spośród Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly; i
R2 wybrany jest spośród NH2 i Gly-OH.
Korzystnie związek zabezpieczony jest przed aktywnością dipeptydylo-peptydazy IV.
Korzystniej analog GLP-1 wybrany jest spośród: Gly8-GLP-1(7-36)NH2, Val8-GLP-1(7-37)OH, alfa-metylo-Ala8-GLP-1(7-36)NH2 i Gly8-Gln21-GLP-1(7-37)OH.
Korzystniej związek stanowi pochodna GLP-1 wytworzona w sposobie derywatyzowania analogu GLP-1 wybranego spośród GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) i amidowanej postaci któregokolwiek z poprzednich, w których analog GLP-1 posiada przynajmniej jedną modyfikację wybraną spośród:
a) substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, argininy lub D-lizyny za lizynę w pozycji 26 i/lub pozycji 34; lub substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, lizyny lub D-argininy za argininę w pozycji 36;
b) substytucji aminokwasu odpornego na utlenianie zamiast tryptofanu w pozycji 31;
c) substytucji przynajmniej jednej tyrozyny za walinę w pozycji 16; lizyny za serynę w pozycji 18;
kwasu asparaginowego za kwas glutaminowy w pozycji 21; seryny za glicynę w pozycji 22; argininy za glutaminę w pozycji 23; argininy za alaninę w pozycji 24; i glutaminy za lizynę w pozycji 26;
d) substytucji obejmującej co najmniej jedną z: glicyny, seryny, lub cysteiny za alaninę w pozycji 8; kwasu asparaginowego, glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparagininy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny za kwas glutaminowy w pozycji 9; seryny, cysteiny, treoniny, asparagint, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny za glicynę w pozycji 10; i kwasu glutaminowego za kwas asparaginowy w pozycji 15; i
e) substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny lub D- lub N-acylowanej lub alkilowanej postaci histydyny za histydynę w pozycji 7.
PL 191 220 B1
Korzystniej analog GLP-1 wybrany jest spośród: GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) i amidowanej postaci któregokolwiek z poprzednich, w których argininę podstawiono za lizynę w pozycji 34.
Korzystniej analog GLP-1 derywatyzowany jest poprzez acylowanie grupy epsilon-aminowej lizyny.
Korzystnie wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania podczas pierwszych 72 godzin po wystąpieniu objawów związanych z zawałem mięśnia sercowego.
Korzystnie wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania dożylnego.
Korzystnie wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania podskórnego.
Korzystniej podawanie jest ciągłe.
Korzystniej podawanie jest przerywane.
Tak więc, niniejszy wynalazek dostarcza rozwiązania pozwalającego na zmniejszenie śmiertelności i zachorowalności po zawale serca, które może obejmować dogodnie podawanie pacjentowi tego wymagającemu, związku wybranego z grupy obejmującej GLP-1, analogi GLP-1, pochodne GLP-1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w dawce skutecznej do normalizacji poziomu glukozy.
Niniejszy wynalazek zapewnia pożądane zmniejszenie śmiertelności i zachorowalności po zawale serca obserwowanych po podawaniu w trakcie zawału serca łącznie glukozy z insuliną pacjentom chorującym na cukrzycę, lecz bez kłopotliwej i drogiej konieczności częstego monitorowania poziomów glukozy we krwi, interpretacji wyników glukozy we krwi i dopasowywania ilości insuliny na jednostkę czasu i bez zawsze obecnego ryzyka wystąpienia hiperglikemii, które towarzyszy wlewowi insuliny.
Krótki opis rysunków
Figura 1 graficznie przedstawia wpływ ciągłego wlewu amidu GLP-1(7-36) na średnie stężenie glukozy we krwi (nM) (----) u pięciu pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną (NIDDM) w trakcie nocy. Wykres pokazuje również wpływ ciągłego wlewu glukozy na średnie stężenie glukozy we krwi (--O--) u tych samych pięciu pacjentów z NIDDM innej nocy.
Figura 2 graficznie przedstawia wpływ ciągłego wlewu amidu GLP-1(7-36) na średnie stężenie glukozy we krwi (nM) (----) u pięciu z NIDDM przeprowadzonego w ciągu dnia, trwającego 3 godziny i rozpoczynanego wraz z każdym z trzech posiłków. Wykres pokazuje również wpływ ciągłego wlewu glukozy na średnie stężenie glukozy we krwi (- - O - -) u tych samych pięciu pacjentów z NIDDM innego dnia, wlew rozpoczynano na krótko przed każdym posiłkiem.
„GLP-1” oznacza GLP-1(7-37). Zgodnie ze stanem techniki, końcowi aminowemu GLP-1(7-37) nadano numer 7, zaś końcowi karboksylowemu numer 37. Sekwencja aminokwasowa GLP-1(7-37) jest dobrze znana ale podana jest niżej dla wygody czytelnika:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-Gly37-COOH (Id. Sekw. nr:1) „Analog GLP-1” określony jest jako cząsteczka posiadająca jedno albo wiele substytucji, delecji, inwersji albo addycji w porównaniu z GLP-1. Analogi GLP-1 znane w stanie techniki obejmują, przykładowo, GLP-1(7-34) i GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), Gln9-GLP-(7-37), D-Gln9-(7-37), Thr16-Lys18-GLP-1(7-37) i Lys18-GLP-1(7-37). Zalecanymi analogami GLP-1 są GLP-1(7-34) i GLP-1(7-35), które są ujawnione w patencie USA nr 5,118,666, który jest załączony tu jako odnośnik, jak również GLP-1(7-36), który jest biologicznie przetworzoną postacią GLP-1 posiadającą właściwości insulinotropowe. Inne analogi GLP-1 ujawnione są w patencie USA nr 5,545,618, który jest załączony tu jako odnośnik.
„Pochodna GLP-1 określona jest jako cząsteczka o sekwencji aminokwasowej GLP-1 albo analoga GLP-1, ale dodatkowo posiadająca modyfikację chemiczną jednej albo wielu aminokwasowych grup bocznych, atomów węgla a, końcowych grup aminowych albo końcowych grup karboksylowych. Chemiczne modyfikacje obejmują, choć nie są ograniczone do dodania reszt chemicznych, wytworzenia nowych wiązań i usunięcia reszt chemicznych. Modyfikacje bocznych grup aminokwasowych obejmują, choć nie są ograniczone do acylacji grup e-aminowych lizyny, N-alkilacji argininy, histydyny albo lizyny, alkilacji grup karboksylowych glutaminy albo asparaginy i dezaminacji glutaminy albo asparaginy. Modyfikacje końcowych grup aminowych obejmują, ale bez ograniczenia, modyfikacje desaminowe, N-niższym alkilem, N-di-niższym alkilem i N-acylowe. Modyfikacje końcowych grup karboksylowych obejmują, ale bez ograniczenia, modyfikacje amidem, amidem niższego alikilu, ami6
PL 191 220 B1 dem dialikilu oraz estrem niższego alkilu. Niższym alkilem jest alkil C1-C4. Ponadto, jedną albo wiele grup bocznych można chronić grupami ochronnymi znanymi przeciętnemu chemikowi. Węgiel a aminokwasu może być mono- albo dimetylowany.
Zalecana grupa analogów GLP-1 i pochodnych do zastosowania w niniejszym wynalazku obejmuje cząsteczkę o wzorze:
R1-X-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20Y-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R2 (Id. Sekw. nr:2) 1 i jej dopuszczalne farmaceutycznie sole, w których R1 wybrane jest z grupy obejmującej L-histydynę, D-histydynę, dezaminohistydynę, 2-aminohistydynę, b-hydroksyhistydynę, homohistydynę, a-fluorometylohistydynę i a-metylohistydynę; X wybrane jest z grupy obejmującej Ala, Gly, Val, Thr, Ile i a-metylo-Ala; Y wybrane jest z grupy obejmującej Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly; Z wybrane jest z grupy obejmującej Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly; zaś R2 wybrane jest z grupy obejmującej NH2 i Gly-OH; przy założeniu, że związek ma punkt izoelektryczny w zakresie od około 6,0 do około 9,0 i dalej, zakładając, że R1 oznacza His, X oznacza Ala, Y oznacza Glu zaś Z oznacza Glu, R2 musi oznaczać NH2.
Ujawniono liczne analogi GLP-1 i pochodne o punkcie izoelektrycznym w tym zakresie i obejmują one:
GLP-1(7-36)NH2,
Gly8- GLP-1(7-36)NH2,
Gln9-GLP-1(7-37),
D-Gln9-GLP(7-37), acetylo-Lys9-GLP-1(7-37),
Thr9-GLP-1(7-37),
D-Thr9-GLP-1(7-37),
Asn9- GLP-1(7-37),
D-Asn9- GLP-1(7-37),
Ser22-Arg23-Arg24-Gln26- GLP-1(7-37),
Thr16-Lys18-GLP-1(7-37) ,
Lys18-GLP-1(7-37),
Arg23-GLP-1(7-37),
Arg24-GLP-1(7-37) itp., (patrz, np. publikacja WO 91/11457).
Inna zalecana grupa związków czynnych do zastosowania według wynalazku została ujawniona w publikacji WO 91/1457 i obejmuje zasadniczo GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36) albo GLP-1 (7-37), albo ich postaci amidowe i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole posiadające przynajmniej jedną z następujących modyfikacji wybranych z grupy obejmującej:
(a) substytucję glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, argininy albo D-lizyny za lizynę w pozycji 26 i/lub pozycji 34; albo substytucję glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, lizyny albo D-argininy za argininę w pozycji 36;
(b) substytucję opornych na utlenienie aminokwasów za tryptofan w pozycji 31;
(c) substytucję przynajmniej jedną z: tyrozyny za walinę w pozycji 16, lizyny za serynę w pozycji 18, kwasu asparaginowego za kwas glutaminowy w pozycji 21, seryny za glicynę w pozycji 22, argininy za glutaminę w pozycji 23; argininy za alaninę w pozycji 24, oraz glutaminy za lizynę w pozycji 26; i (d) substytucję przynajmniej jedną z: substytucji przynajmniej jednej z glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny za kwas glutaminowy w pozycji 8; seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny albo fenyloalaniny za kwas glutaminowy w pozycji 9; seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, albo fenyloalaniny za glicynę w pozycji 10, albo kwasu glutaminowego za kwas asparaginowy w pozycji 15, i (e) substytucję glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginianu, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny albo fenyloalaniny, albo D- albo N-acylowanych albo alkilowanych postaci histydyny za histydynę w pozycji 7, podczas gdy w substytucjach (a), (b), (d) i (e) poddaPL 191 220 B1 wane substytucji aminokwasy mogą być ewentualnie w postaci D, zaś aminokwasy poddawane substytucji w pozycji 7 mogą być ewentualnie w postaci N-acylowanej albo N-alkilowanej.
Z powodu enzymu, proteazy dipeptydylowej IV (DPP IV), która może być odpowiedzialna za obserwowaną gwałtowną inaktywację in vivo podawanego GLP-1 (patrz, np. Mentlein i in., Eur. J. Biochem., 214:829-835 (1993)), zalecane jest podawanie analogów GLP-1 i pochodnych, które są chronione przed aktywnością DPP IV, zaś bardziej zalecane jest podawanie Gly8-GLP-1(7-36)NH2, Val8-GLP-1-(7-36), Val8-GLP-1(7-37)OH, a-metylo-Ala8-GLP-1(7-36)NH2 i Gly8-Gln21-GLP-1(7-37)OH albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Do zastosowania według wynalazku zalecane jest użycie cząsteczki zastrzeganej w patencie USA nr 5,188,666, który załączono tu jako odnośnik. Taka cząsteczka wybrana jest z grupy obejmującej peptydy o sekwencji aminokwasowej:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30Trp-Leu-Val-X (Id. Sekw. nr:3) w której X wybrany jest z grupy obejmującej Lys i Lys-Gly, zaś pochodna tego peptydu, w której peptyd wybrany jest z grupy obejmującej: dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną peptydu; farmaceutycznie dopuszczalną sól karboksylową peptydu; dopuszczalny farmaceutycznie ester niższego alkilu peptydu i farmaceutycznie dopuszczalny amid peptydu wybranego z grupy obejmującej amid, amid niższego alkilu i amid niższego dialkilu.
Inna zalecana grupa cząsteczek do zastosowania według wynalazku została zastrzeżona w patencie USA nr 5,512,549, załączonym tu jako odnośnik, obejmuje związki o wzorze ogólnym:
R1-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala30Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R3 R2 (Id. Sekw. nr:4) 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, w których R1 wybrany jest z grupy obejmującej 4-imidazopropionyl, 4-imidazoacetyl albo 4-imidazo-a,a-dimetyloacetyl; R2 wybrany jest z grupy obejmującej nierozgałęziony acetyl C6-C10 albo nie występuje; R3 wybrany jest z grupy obejmującej Gly-OH albo NH2; zaś Xaa oznacza Lys albo Arg.
Jeszcze bardziej zalecanymi związkami o Id. Sekw. nr 4 do zastosowania według wynalazku są takie, w których Xaa oznacza Arg, zaś R2 oznacza nierozgałęziony acyl C6-C10.
Najbardziej zalecanymi związkami o Id. Sekw. nr 4 do zastosowania według niniejszego wynalazku są takie, w których Xaa oznacza Arg, R2 oznacza nierozgałęziony acyl C6-C10, zaś R3 oznacza Gly-OH.
Najbardziej zalecanymi związkami o Id. Sekw. nr 4 do zastosowania według wynalazku są ta2 3 1 kie, w których Xaa oznacza Arg, R2 oznacza nierozgałęziony acyl C6-C10, R3 oznacza Gly-OH, zaś R1 oznacza 4-imidazopropionyl.
Najbardziej zalecanym związkiem o Id. Sekw. nr 4 do zastosowania według wynalazku jest taki, w którym Xaa oznacza Arg, R2 oznacza nierozgałęziony acyl C8, R3 oznacza Gly-OH, zaś R1 oznacza 4-imidazopropionyl.
Do zastosowania według wynalazku najbardziej zalecane jest użycie cząsteczki zastrzeganej w patencie USA nr 5,120,712, który jest załączony jako odnośnik. Taka cząsteczka wybrana jest z grupy obejmującej peptyd o sekwencji aminokwasowej:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-Gly37-COOH (Id. Sekw. nr:1)
PL 191 220 B1 i pochodne peptydu, przy czym peptyd wybrany jest z grupy obejmującej: dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną peptydu; farmaceutycznie dopuszczalną sól karboksylową peptydu; dopuszczalny farmaceutycznie ester niższego alkilu peptydu i farmaceutycznie dopuszczalny amid peptydu wybranego z grupy obejmującej amid, amid niższego alkilu i amid niższego dialkilu.
Zastosowanie amidu GLP-1(7-36) albo jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli jest najbardziej zalecane. Sekwencję aminokwasową amidu GLP-1(7-36) stanowi:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-Gly37-NH2 (Id. Sekw. nr:5)
Sposoby wytwarzania aktywnych związków do zastosowania według wynalazku, konkretnie, GLP-1, analogu GLP-1 albo pochodnej GLP-1 są dobrze znane i opisane w patentach USA nr 5,118, 5,120,712 i 5,523,549, załączonych tu jako odnośniki.
Część aminokwasowa związku czynnego do zastosowania według wynalazku albo jego prekursora, wytwarzana jest przez 1) syntezę chemiczną na podłożu stałym; 2) oczyszczanie cząsteczek GLP ze źródeł naturalnych; albo 3) technologię rekombinowanego DNA.
Synteza chemiczna polipeptydów na podłożu stałym jest znana w stanie techniki i można ją znaleźć w ogólnych opisach w dziedzinie wiedzy jak np. Dugas H. i Penney C., Bioorganic Chemistry, Springer-Verlag, Nowy Jork (1981), str. 54-92, Merrifield J.M., Chem. Soc., 85:2149 (1962) i Steward i Young, Solid phase peptide Synthesis, Freeman, San Francisco (1969) str. 24-66.
Przykładowo, część aminokwasową można syntetyzować metodyką na podłożu stałym przy użyciu urządzenia (PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404) i cykli syntezy dostarczonych przez PE-Applied Biosystems. Aminokwasy-BOC i inne reagenty są dostępne w handlu z PE-Applied Biosystems albo innych źródeł surowców chemicznych. Sekwencyjną reakcję chemiczną Boc z użyciem protokołu podwójnego sprzęgania stosuje się wobec wyjściowych żywic p-metylo-benzohydrylo-aminowych w celu wytworzenia karboksamidów C-końcowych. Do wytwarzania aminokwasów C-końcowych stosuje się odpowiednią żywicę PAM.
Asn, Gln i Arg sprzęga się przy użyciu preformowanych estrów hydroksy-benzotriazolowych. Można zastosować następujące grupy ochronne łańcuchów bocznych:
Arg, tosyl,
Asp, cykloheksyl,
Glu, cykloheksyl,
Ser, benzyl,
Thr, benzyl,
Tyr, 4-bromo-karbenzoksy
Odbezpieczanie Boc można osiągnąć przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu. Po zakończeniu syntezy peptydy można odblokować i odciąć od żywicy przy użyciu bezwodnego fluorowodoru (HF) zawierającego 10% metakrezol. Odcięcie grup ochronnych łańcuchów bocznych oraz peptydu od żywicy prowadzi się w temperaturze -5°C do 5°C, dogodnie na lodzie przez 60 minut. Po usunięciu HF, peptyd/żywicę płucze się eterem po czym peptyd ekstrahuje się lodowatym kwasem octowym i liofilizuje.
W celu wytworzenia związku czynnego do zastosowania według wynalazku stosuje się dobrze znaną technologię rekombinowanego DNA. W rzeczywistości, metody rekombinowania DNA mogą być dogodniejsze z powodu wyższego uzysku.
Podstawowymi etapami wytwarzania rekombinacyjnego jest:
a) izolowanie naturalnej sekwencji DNA kodującej cząsteczkę GLP-1 albo konstruowanie syntetycznego albo półsyntetycznego DNA kodującego cząsteczkę GLP-1;
b) umieszczenie sekwencji kodującej w wektorze ekspresyjnym w sposób odpowiedni do wyrażania białek samych albo w postaci białek fuzyjnych;
c) transformowanie odpowiedniej komórki gospodarza eukariotycznego albo prokariotycznego wektorem ekspresyjnym;
d) hodowanie transformowanej komórki gospodarza w warunkach umożliwiających wyrażenie cząsteczki GLP-1, i
e) pozyskiwanie i oczyszczanie rekombinacyjnie wytworzonej cząsteczki GLP-1.
PL 191 220 B1
Jak stwierdzono poprzednio, sekwencje kodujące mogą być całkowicie syntetyczne albo mogą być wynikiem modyfikacji większego DNA kodującego natywny glukagon. Sekwencja DNA, która koduje preproglukagon pokazana została przez Lund i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79:345-349 (1982) i można ją zastosować jako materiał wyjściowy w półsyntetycznej produkcji związków do zastosowania według wynalazku przez zmianę natywnej sekwencji w celu uzyskania pożądanych rezultatów.
Syntetyczne geny, transkrypcja i translacja in vivo i in vitro, które dają w wyniku cząsteczkę GLP-1 można przeprowadzić dobrze znanymi technikami. Z powodu naturalnej degeneracji kodu genetycznego specjalista zauważy, że można skonstruować skończoną liczbę sekwencji DNA, z których wszystkie kodują cząsteczki GLP-1.
Metodyka konstruowania genów syntetycznych jest dobrze znana. Patrz, Brown i in., (1979) Methods in Enzymology, Academic Press, N.Y., 68:109-151. Sekwencję DNA projektuje się z pożądanej sekwencji aminokwasowej, stosując kod genetyczny który jest łatwo dostępny.
Po zaprojektowaniu, sekwencję można wytworzyć przy użyciu konwencjonalnych urządzeń syntetyzujących DNA takich jak Model 380A albo 380B DNA Synthesizer (PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404).
W celu wyrażenia części aminokwasowej związku do zastosowania według wynalazku, wprowadza się zaprojektowaną sekwencję do jednego z odpowiednich wektorów ekspresyjnych rekombinowanego DNA przez zastosowanie odpowiednich endonukleaz restrykcyjnych. Patrz ogólnie, Maniatis i in., (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, tom 1-3. Miejsca cięcia przez endonukleazy restrykcyjne wprowadza się na końcu DNA kodującego GLP-1 w celu ułatwienia izolowania go oraz integrowania go ze znanymi wektorami do amplifikacji i ekspresji. Szczególne zastosowania endonukleazy będą określone wzorcem cięcia endonukleaz restrykcyjnych zastosowanego wyjściowego wektora ekspresyjnego. Miejsca restrykcyjne dobiera się tak, aby prawidłowo ukierunkowały sekwencję kodującą otrzymując w ten sposób prawidłową ramkę odczytu i ekspresję interesującego białka. Sekwencja kodująca musi być położona w prawidłowej ramce odczytu z promotorem i miejscem wiązania rybosomu wektora ekspresyjnego, z których oba są funkcjonalne w komórce gospodarza w której wyrażane jest białko.
W celu osiągnięcia wydajnej transkrypcji syntetycznego genu, musi on być połączony funkcjonalnie z regionem promotora-operatora. Stąd, region promotora-operatora syntetycznego genu umieszcza się w tej samej orientacji w odniesieniu do kodonu startowego ATG syntetycznego genu.
Znanych jest wiele wektorów ekspresyjnych przydatnych do transformowania komórek prokariotycznych i eukariotycznych. patrz, The Promega Biological Research Products Catalogue (1992) (Promega Corp., 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI, 53711-5399); oraz The Stratagene Cloning Systems Catalogue (1992) (Stratagene Corp., 11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037). Patrz również patent USA nr 4,710,473 opisujący transformację kolistych plazmidów DNA przydatnych do ekspresji egzogennych genów w E. coli w znacznej ilości. Plazmidy te są przydatne jako wektory do transformowania w procedurach rekombinowanego DNA oraz:
(a) zapewniają plazmidowi zdolność autonomicznej replikacji w komórkach gospodarza;
(b) kontrolują autonomiczną replikację plazmidu w zależności od temperatury, w której prowadzona jest hodowla komórki gospodarza;
(c) stabilizują utrzymywanie plazmidu w populacji komórek gospodarza;
(d) kierują syntezą produktu białkowego wskazującego na utrzymywanie plazmidu w populacji komórek gospodarza;
(e) zapewniają szereg miejsc rozpoznawanych przez egzonukleazy restrykcyjne, unikalnych dla plazmidu; i (f) przerywają transkrypcję mRNA.
Te koliste plazmidy DNA są przydatne jako wektory w procedurach rekombinowanego DNA dla zapewnienia wysokiego poziomu ekspresji genów egzogennych.
Po skonstruowaniu wektora ekspresyjnego dla części aminokwasowej związku do zastosowania według wynalazku, następnym etapem jest umieszczenie wektora w odpowiedniej komórce, konstruując w ten sposób rekombinowaną komórkę gospodarza przydatną do wyrażania polipeptydu. Techniki transformowania komórek rekombinowanymi wektorami DNA są dobrze znane i można je znaleźć w takich ogólnych odnośnikach jak Maniatis i in., wyżej. Komórki gospodarza można konstruować zarówno z komórek prokariotycznych jak i eukariotycznych.
PL 191 220 B1
Komórki gospodarza ogólnie wytwarzają białko w większej ilości i są łatwiejsze w hodowli. Białka wyrażane w bakteryjnych układach ekspresji na wysokim poziomie charakterystycznie agregują w postaci granulek albo ciałek wtrętowych, które zawierają znaczny poziom wyrażanego białka. Takie agregaty białka zwykle pozyskuje się, rozpuszcza, denaturuje i ponownie fałduje stosując dobrze znane techniki. Patrz, Kreuger i in., (1990) w Protein Folding, Gierasch i King, (wyd.) str. 136-142, American Associacion for the Advancement of Science, publikacja nr 89-18S, Washington DC; oraz patent USA nr 4,923,967.
Zmiany w sekwencji prekursora GLP-1 albo analoga GLP-1 w celu wytworzenia pożądanego analoga GLP-1 albo pochodnej GLP-1 tworzy się znanymi sposobami, takimi jak modyfikacja chemiczna, modyfikacja enzymatyczna albo kombinacja modyfikacji chemicznej i enzymatycznej prekursorów GLP-1. Klasyczną technikę fazy ciekłej i metody pół-syntetyczne mogą być również przydatne do wytwarzania cząsteczek GLP-1 do zastosowania według wynalazku. Sposoby wytwarzania cząsteczek GLP-1 do zastosowania według wynalazku są dobrze znane przeciętnemu chemikowi.
Dodanie grup acylowych do grupy e-aminowej Lys34 można osiągnąć jednym z wielu znanych sposobów. Patrz, Bioconjugate Chem. „Chemical Modifications of Proteins: History and Applications strony 1, 2-12 (1990) i Hashimoto i in., Pharmaceutical Res. 6(2):171-176 (1989).
Przykładowo, do aminy lizylo-e można dołączyć ester N-hydroksy-sukcynimidowy kwasu oktanowego, stosując 50% acetonitryl w buforze boranowym. Peptyd można acylować przed albo po dodaniu grupy imidazolowej. Ponadto, jeżeli peptyd wytwarza się rekombinacyjnie, możliwa jest acylacja przed cięciem enzymatycznym. Również, lizynę w pochodnej GLP-1 można acylować jak opisano w WO 96-29342, załączonym tu jako odnośnik.
Występowanie i wytwarzanie wielu chronionych, niechronionych i częściowo chronionych naturalnych i nienaturalnych analogów funkcjonalnych i pochodnych GLP-1(7-34)amidu i cząsteczek GLP-1(7-37) opisano w stanie techniki (patrz np., Patent USA nr 5,120,712 i 5,118,666, włączone tutaj przez odnośniki i Orskov C. i in., J. Biol. Chem., 264 (22):12826-12829(1989) i WO91/11457 (Buckley D.I. i in., opublikowane 8 sierpień 1991)).
Ewentualnie, reszty aminokwasowe końca karboksylowego pochodnych GLP-1 mogą być zabezpieczone, albo ewentualnie, tylko jeden z końców jest zabezpieczony. Reakcje wytwarzania i usuwania takich grup ochronnych opisano w standardowych pracach, przykładowo, „Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londyn i Nowy Jork (1973); Green T.H. „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nowy Jork (1981) i „The Peptides, tom I, Schroeder i Luebke, Academic Press Londyn i Nowy Jork (1965). Reprezentatywne grupy zabezpieczające obejmują przykładowo, grupę formylową, acetylową, izopropylową, butoksykarbonylową, fluorenylometoksykarbonylową, karbobenzyloksylową i tp. Reprezentatywne grupy karboksy-zabezpieczające obejmują, przykładowo, ester benzylu, ester metylu, ester etylu, ester t-butylu, ester p-nitrofenylu itp.
Pochodne GLP-1 z karboksy-końcowym estrem niższego alkilu do zastosowania według wynalazku wytwarza się przez poddanie reakcji pożądanego (C1-C4) alkanolu z pożądanym polipeptydem w obecności katalitycznego kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy. Odpowiednie warunki do wytworzenia takiego estru alkilu obejmują temperaturę reakcji około 50°C i czas reakcji około 1 godziny do około 3 godzin. Podobnie, można wytworzyć pochodne estru alkilu Asp i/lub Glu.
Wytwarzanie pochodnych karboksyamidowych związku do zastosowania według wynalazku prowadzi się, przykładowo, jak to opisano w Stewart J.M. i in., Solid Phase peptide Synthesis, Pierce Chemical Company Press, 1984.
W wynalazku można zastosować dopuszczalną farmaceutycznie sól GLP-1, analoga GLP-1 albo pochodnej GLP-1. Kwasami powszechnie stosowanymi do tworzenia soli addycyjnych kwasów są kwasy nieorganiczne takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy itp. oraz kwasy organiczne takie jak kwas p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy,szczawiowy, p-bromofenylosulfonowy, węglowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy, octowy itp. Przykłady takich soli obejmują siarczan, pirosiarczan, bisiarczan, siarczek, bisiarczek, fosforan, fosforan jednowodorowy, fosforan dwuwodorowy, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanonian, oktanian, akrylan, mrówczan, izomaślan, heksanian, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, butyno-1,4-dian, heksyno-1,6-dian, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, g-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, sól kwasu migdałowego itp. Zalecanymi solami
PL 191 220 B1 addycyjnymi kwasów są sole z kwasami mineralnymi takimi jak kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, zaś szczególnie chlorowodorowy itp.
Sole addycyjne zasad obejmują sole pochodzące z zasad nieorganicznych takie jak sole amonowe albo alkaliczne albo wodorotlenki metali ziem alkalicznych, węglany, biwęglany itp. Zasady przydatne w wytwarzaniu soli do zastosowania według wynalazku obejmują więc wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek amonu, węglan potasu itp.
Szczególnie zalecane są postaci soli.
GLP-1, analog GLP-1 albo pochodną GLP-1 do zastosowania według wynalazku można przed zastosowaniem w wynalazku formułować z jedną albo wieloma zaróbkami. Przykładowo, związek czynny do zastosowania według wynalazku można kompleksować z dwuwartościowym kationem metalu dobrze znanymi sposobami. Takie kationy metali obejmują, przykładowo Zn2+, Mn2+, Fe2+, Co2+, Cd2+, Ni2+ itp.
Ewentualnie, aktywny związek do zastosowania według wynalazku można połączyć z farmaceutycznie dopuszczalnym buforem i dostosować pH tak by zapewnić dopuszczalną stabilność i pH dopuszczalne do podawania pozajelitowego.
Ewentualnie, można dodać jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych czynników przeciwbakteryjnych. Zalecanymi czynnikami przeciwbakteryjnymi są meta-krezol i fenol. Można dodać jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych soli w celu uzyskania odpowiedniej siły jonowej i toniczności. Można następnie dodać jedną lub więcej zaróbek w celu uzyskania izotoniczności preparatu. Gliceryna jest przykładem zaróbki kontrolującej izotoniczność.
Podawanie można prowadzić każdą skuteczną drogą podawania znaną lekarzom praktykującym. Dogodną drogą podawania jest droga pozajelitowa. Podawanie pozajelitowe w literaturze medycznej jest zwykle rozumiane jako wstrzykiwanie postaci dawkowania do ustroju sterylną strzykawką albo przy użyciu innych mechanicznych przyrządów takich jak pompa infuzyjna. Pozajelitowe drogi podawania obejmują podawanie dożylne, domięśniowe, podskórne, dootrzewnowe, dordzeniowe, dokanałowe, do komór mózgu, dotętnicze, podpajęczynówkowe i nadtwardówkowe. Podawanie dożylne, domięśniowe i podskórne związku do zastosowania według wynalazku jest bardziej zalecane. Jeszcze bardziej zalecane jest podawanie związku do zastosowania według wynalazku drogami dożylną i podskórną. Do podawania pozajelitowego aktywny związek do zastosowania według wynalazku jest połączony z wodą destylowaną przy odpowiednim pH.
Dodatkowe metody farmaceutyczne mogą zostać wykorzystane w celu kontrolowania czasu działania. Preparaty uwalniające w sposób kontrolowany można uzyskać przez wykorzystanie polimerów do stworzenia kompleksu lub adsorbowania aktywnego związku do zastosowania według wynalazku. Wydłużony czas trwania można uzyskać przez wybranie odpowiednich makrocząsteczek, na przykład poliestrów, poliaminokwasów, poliwinylopirolidonu, octanu etylenowowinylowego, metylocelulozy, karboksymetylocelulozy albo siarczanu protaminy, i poprzez wybranie stężenia makrocząsteczek, jak również przez sposoby jego włączania w celu wydłużenia czasu uwalniania. Innym możliwym sposobem wydłużenia czasu działania przez preparaty o przedłużonym uwalnianiu jest włączenie związku aktywnego do zastosowania według wynalazku w cząstki materiału polimerowego takiego jak poliestry, poliaminokwasy, hydrożele, poli(kwas mlekowy), albo kopolimery octanu etylenowinylu. Alternatywnie, jest możliwe zamiast włączania związku w te cząstki polimerowe zamknięcie związku do zastosowania według wynalazku w przygotowane mikrokapsułki, na przykład, przez techniki koacerwacji albo przez polimeryzację interfazową, na przykład, odpowiednio z hydroksymetylocelulozą albo mikrokapsułkami żelatynowymi, albo w koloidalne układy przenoszenia leku, na przykład, liposomy, mikrosfery albuminowe, mikroemulsje, nanocząstki i nanokapsułki albo w makroemulsje. Takie techniki są ujawnione w Remington's Pharmaceutical Sciences (1980).
Diagnoza „zawału serca obejmuje osąd lekarski i zwykle opiera się na przynajmniej dwu z podanych poniżej objawów i wskazań;
1) ból w klatce piersiowej trwający przynajmniej 15 minut;
2) przynajmniej dwukrotnie zmierzone wartości poziomów w surowicy kinazy kreatynowej i kinazy kreatynowej B, przynajmniej dwukrotne odchylenie standardowe tych wartości powyżej zakresu normalnego w 10-16 godzin od początku objawów;
3) dwa lub więcej pomiarów dehydrogenazy mleczanowej dające wartości przynajmniej dwukrotnego odchylenia standardowego powyżej wartości prawidłowych w ciągu 48-72 godzin po wystąpieniu objawów, obejmujący typ izoenzymu charakterystyczny dla zawału serca;
PL 191 220 B1
4) powstanie nowych załamków Q i/lub początkowego uniesienia odcinka ST, po którym następuje odwrócenie załamka T w przynajmniej dwóch odprowadzeniach w 12-to odprowadzeniowym klasycznym EKG.
Ostra faza zawału serca występuje w ciągu pierwszych 72 godzin po wystąpieniu objawów i wskazań opisanych powyżej. Zastosowanie według wynalazku ma miejsce w trakcie ostrej fazy zawału, to jest w ostrym zawale serca.
Pacjent potrzebujący związku do zastosowania według wynalazku jest w ostrej fazie zawału serca i jest tym, który jest niezdolny do autoregulacji poziomu glukozy we krwi. Pacjent niezdolny do autoregulacji poziomu glukozy we krwi to taki, który: 1) miał wcześniej rozpoznaną cukrzycę insulinozależną (IDDM) albo cukrzycę insulinoniezleżną (NIDDM), zgodnie z definicjami the National Diabetes Data Group [Diabetes, 28:1039-1057 (1979)]; 2) ma poziom glukozy we krwi wyższy niż 11 mmol/litr, nawet bez wcześniejszego rozpoznania cukrzycy; albo 3) ma nieprawidłową tolerancję glukozy
Dawka GLP-1, analogu GLP-1 lub pochodnej GLP-1 skutecznie normalizująca poziom glukozy we krwi pacjenta może zależeć od wielu czynników, które obejmują bez ograniczeń płeć pacjenta, masa ciała i wiek, nasilenie niezdolności do kontrolowania poziomu glukozy, przyczyny powodujące niezdolność do kontrolowania poziomu glukozy, to czy glukoza lub inne źródło węglowodanów jest jednocześnie podawane, drogę podawania, biodostępność, utrzymywanie się w organizmie, preparat i siłę działania. Podczas ciągłego podawania odpowiednia ilość na jednostkę czasu wynosi pomiędzy 0,25 a 6 pmol/kg masy ciała/min, korzystnie od około 0,5 do około 1,2 pmol/kg/min. Przy podawaniu przerywanym dawka na pojedyncze podanie powinna uwzględniać przerwy między dawkami, biodostepność GLP-1, analogu GLP-1 albo pochodnej GLP-1 i poziom potrzebny do skutecznej normalizacji poziomu glukozy. Jest w zakresie możliwości przeciętnego lekarza ustalenie dawki i częstotliwości podawania GLP-1, analogu GLP-1 albo pochodnej GLP-1 w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego.
Niniejszy wynalazek stanie się bardziej zrozumiały przez odniesienie do określonych przykładów, których celem jest zilustrowanie, a nie ograniczanie niniejszego wynalazku.
Przykład 1
Amid GLP-1(7-36) podawano we wlewie podskórnym z prędkością 1,2 pmol/kg/godz. przez 10 godzin nocnych pięciu pacjentom z cukrzycą insulinoniezależną (NIDDM). Jako kontrola prowadzony był wlew insuliny tym samym pięciu pacjentom, lecz innego dnia niż wlew amidu GLP-1(7-36). Prędkość wlewu insuliny dopasowywano co dwie godziny w celu osiągnięcia optymalnej kontroli i uniknięcia hipoglikemii. Jak wykazano na podstawie danych w tabeli 1 i na figurze 1, podskórny wlew amidu GLP-1(7-36) prawie normalizował poziom glukozy we krwi bez wywołania hipoglikemii u któregokolwiek z pacjentów. Mataboliczna kontrola, którą zapewniał amid GLP-1(7-36) była lepsza niż osiągana przy wlewie insuliny i średni poziom glukozy we krwi był niższy dla leczenia amidem GLP-1(7-36) niż w grupie kontrolnej, było to znaczące statystycznie w godzinach 23:00, 0:00 i o 1:00.
Tabe l a 1. Średnie poziomy glukozy we krwi u pięciu pacjentów z NIDDM, u których prowadzono ciągły wlew amidu GLP-l(7-36). W badaniu kontrolnym w innym dniu w ciągłym wlewie podawano insulinę tym samym pacjentom.
| wlew GLP-1 | wlew insuliny (kontrola) | |||
| godzina | średni poziom glukozy we krwi (mM) | błąd standardowy (mM) | średni poziom glukozy we krwi (mM) | błąd standardowy (mM) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 21:00 | 7,5 | 0,4 | 6,9 | 0,68 |
| 22:00 | 5,4 | 0,7 | 6,6 | 0,55 |
| 23:00 | 4,1 | 0,1 | 5,9 | 0,98 |
| 0:00 | 4,4 | 0,2 | 5,6 | 0,90 |
| 1:00 | 4,4 | 0,2 | 5,1 | 0,58 |
| 2:00 | 4,8 | 0,3 | 5,2 | 0,58 |
| 3:00 | 5,2 | 0,4 | 5,4 | 0,30 |
PL 191 220 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 4:00 | 5,4 | 0,4 | 5,7 | 0,25 |
| 5:00 | 5,8 | 0,4 | 6,0 | 0,30 |
| 6:00 | 6,0 | 0,4 | 6,1 | 0,38 |
| 7:00 | 6,2 | 0,4 | 6,1 | 0,33 |
P r zyk ł a d 2
W trakcie dnia podawano wlew amidu GLP-1(7-36) pięciu pacjentom z NIDDM przez trzy godziny w trakcie śniadania, obiadu i kolacji. Godziny wlewu to 7:30-10:30 (śniadanie), 10:30-1:30(obiad) i 4:30-7:30(kolacja), jak to pokazano na figurze 3. W badaniu kontrolnym przeprowadzonym innego dnia tym samym pacjentom z NIDDM wstrzykiwano podskórnie insulinę bezpośrednio przed rozpoczęciem posiłków, jak to pokazano na figurze 2. Podczas wlewu GLP-1 poposiłkowy wzrost poziomu glukozy obserwowany po wstrzyknięciu insuliny został wyeliminowany i utrzymany normalny poziom glukozy we krwi. Bezpośrednio po zakończeniu każdego z wlewów amidu GLP-1(7-36) poziom glukozy we krwi znacząco wzrósł. Nie obserwowano innych niepomyślnych skutków amidu GLP-1(7-36). Dane te wskazują, że amid GLP-1(7-36) skuteczniej kontroluje poposiłkowe poziomy glukozy niż wstrzyknięcie insuliny i to, że kontrola ta jest skuteczna tak długo jak długo prowadzony jest wlew amidu GLP-1(7-36).
T a b e l a 2. Średnie poziomy glukozy we krwi u pięciu pacjentów z NIDDM, u których rozpoczynając z początkiem każdego posiłku prowadzono wlew amidu GLP-1(7-36) przez trzy godziny. W badaniu kontrolnym tym samym pacjentom w innym dniu podawano insulinę podskórnie bezpośrednio przed każdym posiłkiem. Posiłki rozpoczynały się o 7:30, 10:30 i o 4:30.
| wlew GLP-1 | podskórne wstrzyknięcie insuliny (kontrola) | |||
| godzina | średni poziom glukozy we krwi (mM) | błąd standardowy (mM) | średni poziom glukozy we krwi (mM) | błąd standardowy (mM) |
| 7:00 | 5,4 | 0,35 | 6,1 | 0,41 |
| 8:00 | 4,9 | 0,38 | 7,0 | 0,51 |
| 9:00 | 5,7 | 0,59 | 9,1 | 0,74 |
| 10:00 | 5,8 | 1,06 | 9,9 | 0,78 |
| 11:00 | 8,1 | 0,94 | 8,2 | 0,76 |
| 12:00 | 9,4 | 0,59 | 6,5 | 0,74 |
| 13:00 | 7,2 | 1,18 | 9,1 | 0,90 |
| 14:00 | 5,3 | 1,21 | 8,1 | 0,91 |
| 15:00 | 7,2 | 0,71 | 7,0 | 0,87 |
| 16:00 | 10,4 | 0,26 | 7,2 | 0,57 |
| 17:00 | 9,2 | 1,06 | 6,5 | 0,59 |
| 18:00 | 5,7 | 1,59 | 7,3 | 0,65 |
| 19:00 | 6,6 | 0,94 | 6,1 | 0,59 |
| 20:00 | 8,3 | 0,71 | 6,0 | 0,41 |
| 21:00 | 9,3 | 0,71 | 6,4 | 0,44 |
PL 191 220 B1
Claims (21)
1. Zastosowanie związku wykazującego aktywność insulinotropową przez oddziaływanie z receptorem GLP-1 lub receptorami z którymi przy wykazywaniu ich aktywności insulinotropowej oddziaływują analogi GLP-1 i pochodne GLP-1 do wytwarzania leku do normalizowania poziomu glukozy we krwi do leczenia pacjentów ze zdiagnozowanym zawałem mięśnia sercowego.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek wybrany jest z grupy obejmującej GLP-1, analogi GLP- 1, pochodne GLP-1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w dawce od 0,25 do 6 pmol/kg/min.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania w dawce wynoszącej od 0,25 do 6 pmol/kg/min.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania w dawce wynoszącej od 0,5 do około 2,4 pmol/kg/min.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania w dawce wynoszącej od 0,5 do około 1,2 pmol/kg/min.
6. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że związek posiada przynajmniej jedną modyfikację wybraną z:
substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, argininy lub D-lizyny za lizynę w pozycji 26 i/lub pozycji 34; lub substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, lizyny lub D-argininy za argininę w pozycji 36;
b) substytucji aminokwasu odpornego na utlenianie za tryptofan w pozycji 31;
c) substytucji przynajmniej jednej tyrozyny za walinę w pozycji 16; lizyny za serynę w pozycji 18;
kwasu asparaginowego za kwas glutaminowy w pozycji 21; seryny za glicynę w pozycji 22; argininy za glutaminę w pozycji 23; argininy za alaninę w pozycji 24; i glutaminy za lizynę w pozycji 26;
d) substytucji obejmującej co najmniej jedną z: glicyny, seryny, lub cysteiny za alaninę w pozycji 8; kwasu asparaginowego, glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparagininy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny za kwas glutaminowy w pozycji 9; seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny za glicynę w pozycji 10; i kwasu glutaminowego za kwas asparaginowy w pozycji 15; i
e) substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny lub D- lub N-acylowanej lub alkilowanej postaci histydyny za histydynę w pozycji 7.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że związek stanowi analog GLP-1 wybrany z GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37), i amidowanej postaci któregokolwiek z poprzednich, w których argininę podstawiono zamiast lizyny w pozycji 34.
8. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że związek stanowi pochodna GLP-1.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że epsilon aminowa grupa lizyny jest acylowana.
10. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że związek stanowi analog GPL-1 o wzorze: R1-X-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Y-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R2, w którym:
R1 wybrany jest spośród L-histydyny, D-histydyny, dezamino-histydyny, 2-amino-histydyny, b-hydroksy-histydyny, homohistydyny, alfa-fluorometylo-histydyny i alfa-metylo-histydyny;
X wybrany jest spośród Ala, Gly, Val, Thr, Ile, i alfa-metylo-Ala;
Y wybrany jest spośród Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly;
Z wybrany jest spośród Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly; i
R2 wybrany jest spośród NH2 i Gly-OH; i zawiera ponadto jedną dodatkową substytucję aminokwasową.
11. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że związek stanowi analog GPL-1 o wzorze: R1-X-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Y-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R2, w którym:
R1 wybrany jest spośród L-histydyny, D-histydyny, dezamino-histydyny, 2-amino-histydyny, b-hydroksy-histydyny, homohistydyny, alfa-fluorometylo-histydyny i alfa-metylo-histydyny;
PL 191 220 B1
X wybrany jest spośród Ala, Gly, Val, Thr, Ile, i alfa-metylo-Ala;
Y wybrany jest spośród Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly;
Z wybrany jest spośród Glu, Gln, Ala, Thr, Ser i Gly; i
R2 wybrany jest spośród NH2 i Gly-OH.
12. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że związek zabezpieczony jest przed aktywnością dipeptydylo-peptydazy IV.
13. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że analog GLP-1 wybrany jest spośród: Gly8GLP-1(7-36)NH2, Val8- GLP-1(7-37) OH, alfa-metylo-Ala8-GLP-1(7-36) NH2 i Gly8-Gln21- GLP-1(7-37)OH.
14. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że związek stanowi pochodna GLP-1 wytworzona w sposobie derywatyzowania analogu GLP-1 wybranego spośród GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) i amidowanej postaci któregokolwiek z poprzednich, w których analog GLP-1 posiada przynajmniej jedną modyfikację wybraną spośród:
a) substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, argininy lub D-lizyny za lizynę w pozycji 26 i/lub pozycji 34; lub substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, fenyloalaniny, lizyny lub D-argininy za argininę w pozycji 36;
b) substytucji aminokwasu odpornego na utlenianie zamiast tryptofanu w pozycji 31;
c) substytucji przynajmniej jednej tyrozyny za walinę w pozycji 16; lizyny za serynę w pozycji 18;
kwasu asparaginowego za kwas glutaminowy w pozycji 21; seryny za glicynę w pozycji 22; argininy za glutaminę w pozycji 23; argininy za alaninę w pozycji 24; i glutaminy za lizynę w pozycji 26;
d) substytucji obejmującej co najmniej jedną z: glicyny, seryny, lub cysteiny za alaninę w pozycji 8; kwasu asparaginowego, glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny za kwas glutaminowy w pozycji 9; seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny za glicynę w pozycji 10; i kwasu glutaminowego za kwas asparaginowy w pozycji 15; i
e) substytucji glicyny, seryny, cysteiny, treoniny, asparaginy, glutaminy, tyrozyny, alaniny, waliny, izoleucyny, leucyny, metioniny, lub fenyloalaniny lub D- lub N-acylowanej lub alkilowanej postaci histydyny za histydynę w pozycji 7.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że analog GLP-1 wybrany jest spośród: GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) i amidowanej postaci któregokolwiek z poprzednich, w których argininę podstawiono za lizynę w pozycji 34.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że analog GLP-1 derywatyzowany jest poprzez acylowanie grupy epsilon-aminowej lizyny.
17. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania podczas pierwszych 72 godzin po wystąpieniu objawów związanych z zawałem mięśnia sercowego.
18. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania dożylnego.
19. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarzany lek przeznaczony jest do podawania podskórnego.
20. Zastosowanie według zastrz. 18 albo 19, znamienne tym, że podawanie jest ciągłe.
21. Zastosowanie według zastrz. 18 albo 19, znamienne tym, że podawanie jest przerywane.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2498096P | 1996-08-30 | 1996-08-30 | |
| US08/915,918 US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 1997-08-21 | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| PCT/US1997/015044 WO1998008531A1 (en) | 1996-08-30 | 1997-08-26 | Use of glp-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331986A1 PL331986A1 (en) | 1999-08-16 |
| PL191220B1 true PL191220B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=26699129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331986A PL191220B1 (pl) | 1996-08-30 | 1997-08-26 | Zastosowanie związku wykazującego aktywność insulinotropową |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6277819B1 (pl) |
| EP (1) | EP0964692B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001520640A (pl) |
| KR (1) | KR100389767B1 (pl) |
| CN (1) | CN100374153C (pl) |
| AT (1) | ATE390932T1 (pl) |
| BR (1) | BR9711447A (pl) |
| CA (1) | CA2263685A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299059B6 (pl) |
| DE (1) | DE69738615T2 (pl) |
| DK (1) | DK0964692T3 (pl) |
| EA (1) | EA003695B1 (pl) |
| ES (1) | ES2303343T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0003173A3 (pl) |
| IL (1) | IL128741A (pl) |
| MY (1) | MY131796A (pl) |
| NO (1) | NO322898B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334269A (pl) |
| PL (1) | PL191220B1 (pl) |
| PT (1) | PT964692E (pl) |
| RS (1) | RS49918B (pl) |
| WO (1) | WO1998008531A1 (pl) |
Families Citing this family (154)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6849708B1 (en) * | 1986-05-05 | 2005-02-01 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone and uses thereof |
| US7138486B2 (en) * | 1986-05-05 | 2006-11-21 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6852690B1 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
| US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| MXPA00012286A (es) * | 1998-06-12 | 2002-10-17 | Bionebraska Inc | Peptide-1 similar a glucagon mejora la respuesta celular beta a glucosa en sujetos con tolerancia danada de glucosa. |
| AP2001002036A0 (en) * | 1998-07-21 | 2001-03-31 | Smithkline Beecham Plc | Use of glucose uptake enhancer for reducing apoptosis. |
| MA26662A1 (fr) * | 1998-07-21 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Plc | Derives de thiazolidinedione, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation |
| US6613785B2 (en) | 1998-07-21 | 2003-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart |
| EP1652531A1 (en) * | 1998-09-24 | 2006-05-03 | Eli Lilly & Company | Use of GLP-1 or Analogues in Treatment of Stroke |
| MY155270A (en) * | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
| US6284725B1 (en) * | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
| US7259136B2 (en) * | 1999-04-30 | 2007-08-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating peripheral vascular disease |
| US6429197B1 (en) | 1998-10-08 | 2002-08-06 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain |
| US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
| BR0010750A (pt) | 1999-05-17 | 2002-02-26 | Conjuchem Inc | Peptìdeos insulinotrópicos de longa duração |
| DK1808438T3 (da) | 1999-06-29 | 2014-10-27 | Mannkind Corp | Rensning og stabilisering af peptid og proteiner i lægemidler |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| US20060160740A1 (en) * | 1999-10-21 | 2006-07-20 | Suad Efendic | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke |
| EP2213743A1 (en) | 2000-04-12 | 2010-08-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| JP2003532691A (ja) * | 2000-05-05 | 2003-11-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 重症疾患神経障害 |
| CN103356996A (zh) * | 2000-05-19 | 2013-10-23 | 埃米林药品公司 | Glp-1用于制备治疗急性冠脉综合征的药物的用途 |
| NZ519752A (en) | 2000-10-20 | 2005-04-29 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a GLP-1 peptide |
| AU3938402A (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-24 | Lilly Co Eli | Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides |
| CN1561224A (zh) * | 2001-10-01 | 2005-01-05 | 伊莱利利公司 | 降低与严重疾病相关的死亡率和发病率的方法 |
| WO2003059934A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| AU2002364586A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Delta Biotechnology Limited | Albumin fusion proteins |
| WO2005003296A2 (en) | 2003-01-22 | 2005-01-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US20030199445A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-10-23 | Knudsen Lotte Bjerre | Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients |
| PL209734B1 (pl) | 2002-02-20 | 2011-10-31 | Emisphere Tech Inc | Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie |
| US7635463B2 (en) | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
| DE60335608D1 (de) * | 2002-02-27 | 2011-02-17 | Pharmain Corp | Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| WO2003080149A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| WO2003084563A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-10-16 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 agonist and cardiovascular complications |
| WO2004005342A1 (en) | 2002-07-04 | 2004-01-15 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 and methods for treating diabetes |
| US20080260838A1 (en) * | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
| BR0314996A (pt) * | 2002-10-02 | 2005-08-09 | Zealand Pharma As | Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada |
| US7192922B2 (en) * | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
| US7790681B2 (en) | 2002-12-17 | 2010-09-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands |
| EP1610811A4 (en) * | 2002-12-17 | 2008-03-26 | Amylin Pharmaceuticals Inc | PREVENTION AND TREATMENT OF CARDIAC ARRHYTHMIAS |
| EP1617888B1 (en) | 2003-04-23 | 2019-06-12 | Valeritas, Inc. | Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration |
| ATE549028T1 (de) * | 2003-05-15 | 2012-03-15 | Tufts College | Stabile analoga von glp-1 |
| DK1641823T3 (da) | 2003-06-12 | 2011-12-12 | Lilly Co Eli | GLP-1-analog fusionsproteiner |
| US20060286129A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
| HUE027902T2 (en) | 2004-02-09 | 2016-11-28 | Human Genome Sciences Inc Corp Service Company | Albumin fusion proteins |
| NZ579621A (en) | 2004-02-11 | 2011-03-31 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| US8076288B2 (en) * | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
| HRP20060362A2 (en) * | 2004-04-23 | 2007-03-31 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Method for the purification of albumin conjugates |
| WO2005112977A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-01 | Pharmain, Ltd. | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
| WO2006014425A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Biovalve Technologies, Inc. | Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof |
| PL1786784T3 (pl) | 2004-08-20 | 2011-04-29 | Mannkind Corp | Kataliza syntezy diketopiperazyn |
| KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| CA2599594A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-07-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of glp-1 and agonists thereof to prevent cardiac myocyte apoptosis |
| KR20070115947A (ko) | 2005-02-11 | 2007-12-06 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | 선택가능한 특성들을 가지는 ｇｉｐ 유사체 및 하이브리드폴리펩타이드 |
| US8263545B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
| WO2007022123A2 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| DK1888103T3 (da) * | 2005-04-11 | 2012-04-23 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Anvendelse af glp-1, exendin og agonister deraf til forsinkelse eller forhindring af kardial remodellering |
| US20090305964A1 (en) * | 2005-04-21 | 2009-12-10 | Gastrotech Pharma A/S | Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug |
| CA2608311C (en) | 2005-05-13 | 2012-11-27 | Eli Lilly And Company | Glp-1 pegylated compounds |
| CN101258163B (zh) | 2005-06-30 | 2013-08-21 | 益普生制药股份有限公司 | Glp-1药物组合物 |
| JP4994374B2 (ja) * | 2005-07-29 | 2012-08-08 | ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド | がんを治療するための化合物および方法 |
| EP2330125A3 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| CN104324362B (zh) | 2005-09-14 | 2018-04-24 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
| US8039432B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-10-18 | Conjuchem, Llc | Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect |
| KR101529318B1 (ko) | 2005-12-19 | 2015-06-16 | 파마인 코포레이션 | 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법 |
| CN101384623B (zh) * | 2005-12-22 | 2013-07-24 | 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 | 白蛋白与治疗剂的预成型偶联物的制备方法 |
| IN2015DN00888A (pl) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| KR101361376B1 (ko) | 2006-03-30 | 2014-02-10 | 발레리타스 인코포레이티드 | 복합-카트리지 유체 전달 장치 |
| US8497240B2 (en) | 2006-08-17 | 2013-07-30 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties |
| TWI430806B (zh) * | 2006-09-13 | 2014-03-21 | Smithkline Beecham Corp | 用於投與長效降血糖藥劑之方法 |
| US7960336B2 (en) * | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
| US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
| JP2011500850A (ja) * | 2007-10-24 | 2011-01-06 | マンカインド コーポレイション | Ｇｌｐ−１による副作用を防止する方法 |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| WO2009055742A2 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Mannkind Corporation | Delivery of active agents |
| US20100317057A1 (en) | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
| US20090176892A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
| US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| ES2929343T3 (es) | 2008-06-13 | 2022-11-28 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| US8765669B2 (en) | 2008-06-17 | 2014-07-01 | Glytech, Inc. | Glycosylated GLP-1 peptide |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| ES2561208T3 (es) * | 2008-09-12 | 2016-02-25 | Novo Nordisk A/S | Método de acilación de un péptido o una proteína |
| EP2163243A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-17 | Biocompatibles UK Limited | Treatment of acute myocardial infarction (AMI) using encapsulated cells encoding and secreting GLP-1 peptides or analogs thereof |
| US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| CA2737461A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
| RS59913B1 (sr) | 2008-10-17 | 2020-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| PT2373681T (pt) | 2008-12-10 | 2017-04-11 | Glaxosmithkline Llc | Composições farmacêuticas de albiglutida |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
| DK2405963T3 (da) | 2009-03-11 | 2013-12-16 | Mannkind Corp | Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator |
| US8614185B2 (en) | 2009-05-04 | 2013-12-24 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Fusion proteins of alpha-MSH derivatives and Fc |
| WO2010129248A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Melanocortin receptor binding conjugates |
| CN104721825B (zh) | 2009-06-12 | 2019-04-12 | 曼金德公司 | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 |
| CN102596175A (zh) | 2009-07-06 | 2012-07-18 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| US8926561B2 (en) | 2009-07-30 | 2015-01-06 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| US8642548B2 (en) * | 2009-08-07 | 2014-02-04 | Mannkind Corporation | Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
| KR20120101037A (ko) | 2009-10-30 | 2012-09-12 | 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 | 항원성 ｇｌｐ?１ 아날로그의 당쇄 부가체 |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
| PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| WO2011123943A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Mount Sinai Hospital | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist |
| CN107129538B (zh) | 2010-04-27 | 2021-07-16 | 西兰制药公司 | Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途 |
| US8691763B2 (en) | 2010-05-04 | 2014-04-08 | Glaxosmithkline Llc | Methods for treating or preventing cardiovascular disorders and providing cardiovascular protection |
| IL223742A (en) | 2010-06-21 | 2016-06-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and preparation for it |
| JP2013530993A (ja) | 2010-07-02 | 2013-08-01 | アンジオケム インコーポレーテッド | 治療用コンジュゲートのための短く且つｄ−アミノ酸を含有するポリペプチドおよびその使用 |
| PL2611458T3 (pl) | 2010-08-30 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2 |
| AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| TW201326194A (zh) | 2011-11-03 | 2013-07-01 | Zealand Pharma As | Ｇｌｐ－１胃泌素受體促效劑肽結合物 |
| CN110041399B (zh) | 2011-12-29 | 2023-12-12 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 包含非成蛋白质性的氨基酸的二肽 |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| IN2015DN00544A (pl) | 2012-07-23 | 2015-06-26 | Zealand Pharma As | |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
| AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| MX375448B (es) | 2013-07-18 | 2025-03-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
| US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| CN104371019B (zh) | 2013-08-13 | 2019-09-10 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | 一种能与glp-1r特异性结合的抗体及其与glp-1的融合蛋白质 |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| PL3057984T3 (pl) | 2013-10-17 | 2018-12-31 | Zealand Pharma A/S | Acylowane analogi glukagonu |
| CN105829339B (zh) | 2013-11-06 | 2021-03-12 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素-glp-1-gip三重激动剂化合物 |
| WO2015067715A2 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| CA2929555A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Baylor Research Institute | Nuclear localization of glp-1 stimulates myocardial regeneration and reverses heart failure |
| BR112016015851A2 (pt) | 2014-01-09 | 2017-08-08 | Sanofi Sa | Formulações farmacêuticas estabilizadas de insulina aspart |
| MX2016008979A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina. |
| MX2016008978A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol. |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| KR102620911B1 (ko) | 2014-10-29 | 2024-01-05 | 질랜드 파마 에이/에스 | Gip 효능제 화합물 및 방법 |
| EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| KR101825048B1 (ko) | 2014-12-31 | 2018-02-05 | 주식회사 제넥신 | GLP 및 면역글로불린 하이브리드 Fc 융합 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
| PT3257524T (pt) | 2015-02-11 | 2020-11-27 | Gmax Biopharm Llc | Preparação de solução estabilizada de proteína de fusão de anticorpo glp-1r farmacêutica |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| DK3283507T3 (da) | 2015-04-16 | 2020-01-02 | Zealand Pharma As | Acyleret glucagonanalog |
| EP3551651B1 (en) | 2016-12-09 | 2024-03-06 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| KR102665710B1 (ko) | 2017-08-24 | 2024-05-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 조성물 및 그 용도 |
| CN117126279A (zh) | 2018-03-20 | 2023-11-28 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用 |
| CN112521501A (zh) | 2019-09-18 | 2021-03-19 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用 |
| JP7761567B2 (ja) | 2020-02-18 | 2025-10-28 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 医薬製剤 |
| CN119744271A (zh) | 2022-09-08 | 2025-04-01 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与fgf21的融合蛋白，以及其药物组合物和应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4196196A (en) * | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
| US5120712A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5118666A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
| US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| ATE164852T1 (de) * | 1990-01-24 | 1998-04-15 | Douglas I Buckley | Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung |
| US5202239A (en) | 1990-08-07 | 1993-04-13 | Scios Nova Inc. | Expression of recombinant polypeptides with improved purification |
| SE9100099D0 (sv) * | 1991-01-11 | 1991-01-11 | Kabi Pharmacia Ab | Use of growth factor |
| DK36392D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
| WO1995005848A1 (en) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 |
| US6037145A (en) | 1994-09-07 | 2000-03-14 | Suntory Limited | Process for production of protein |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| US5869602A (en) | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
| DE69523182T2 (de) * | 1995-06-06 | 2002-02-07 | Pfizer | Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-glycinamide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren |
| DE19530865A1 (de) | 1995-08-22 | 1997-02-27 | Michael Dr Med Nauck | Wirkstoff sowie Mittel zur parenteralen Ernährung |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6006753A (en) * | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| US5955594A (en) * | 1997-04-30 | 1999-09-21 | Mishra; Lopa | Nucleic acids encoding proteins for early liver development |
| US6284725B1 (en) * | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
| US6248725B1 (en) * | 1999-02-23 | 2001-06-19 | Amgen, Inc. | Combinations and methods for promoting in vivo liver cell proliferation and enhancing in vivo liver-directed gene transduction |
-
1997
- 1997-08-21 US US08/915,918 patent/US6277819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 DE DE69738615T patent/DE69738615T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 EA EA199900168A patent/EA003695B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 BR BR9711447A patent/BR9711447A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-26 PL PL331986A patent/PL191220B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 WO PCT/US1997/015044 patent/WO1998008531A1/en not_active Ceased
- 1997-08-26 AT AT97939579T patent/ATE390932T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 CZ CZ0065299A patent/CZ299059B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 DK DK97939579T patent/DK0964692T3/da active
- 1997-08-26 CN CNB971992258A patent/CN100374153C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 PT PT97939579T patent/PT964692E/pt unknown
- 1997-08-26 RS YUP-106/99A patent/RS49918B/sr unknown
- 1997-08-26 ES ES97939579T patent/ES2303343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 IL IL128741A patent/IL128741A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 EP EP97939579A patent/EP0964692B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 CA CA002263685A patent/CA2263685A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-26 KR KR10-1999-7001511A patent/KR100389767B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 NZ NZ334269A patent/NZ334269A/xx unknown
- 1997-08-26 JP JP51186798A patent/JP2001520640A/ja active Pending
- 1997-08-26 HU HU0003173A patent/HUP0003173A3/hu unknown
- 1997-08-28 MY MYPI97003989A patent/MY131796A/en unknown
-
1999
- 1999-02-25 NO NO19990916A patent/NO322898B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-12 US US09/834,229 patent/US6747006B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-29 US US10/811,646 patent/US20040162241A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-12-21 US US11/614,108 patent/US20080009433A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191220B1 (pl) | Zastosowanie związku wykazującego aktywność insulinotropową | |
| EP0964873B1 (en) | Use of glucagon-like peptide-1 (glp-1) or analogs to abolish catabolic changes after surgery | |
| EP1115421B1 (en) | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke | |
| AU715295C (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
| EP1566180A2 (en) | Use of GLP-1 or Analogs in Treatment of Myocardial Infarction | |
| TW449479B (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
| HK1024186B (en) | Use of glp-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
| US20060160740A1 (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke | |
| MXPA99001873A (en) | Use of glp-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
| JP2006298938A (ja) | グルカゴン様ペプチド−１（ｇｌｐ−１）またはその同族体における外科処置後の異化変調を防止するための使用 | |
| EP1652531A1 (en) | Use of GLP-1 or Analogues in Treatment of Stroke | |
| MXPA01003008A (es) | Uso de peptido similar a glucagon 1 (glp-1) o analogos en el tratamiento de la crisis fulminante | |
| AU2003270960A1 (en) | Use of GLP-1 or Analogs in Treatment of Stroke | |
| CZ165199A3 (cs) | Léčivo k redukci tělesné hmotnosti nebo obezity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090826 |