CZ299465B6 - Kombinace s obsahem pyridoindolonového derivátu aprotinádorového cinidla - Google Patents

Kombinace s obsahem pyridoindolonového derivátu aprotinádorového cinidla Download PDF

Info

Publication number
CZ299465B6
CZ299465B6 CZ20032910A CZ20032910A CZ299465B6 CZ 299465 B6 CZ299465 B6 CZ 299465B6 CZ 20032910 A CZ20032910 A CZ 20032910A CZ 20032910 A CZ20032910 A CZ 20032910A CZ 299465 B6 CZ299465 B6 CZ 299465B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
group
hydrogen
formula
ethyl group
Prior art date
Application number
CZ20032910A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032910A3 (en
Inventor
Bourrie@Bernard
Casellas@Pierre
Marie Derocq@Jean
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ20032910A3 publication Critical patent/CZ20032910A3/cs
Publication of CZ299465B6 publication Critical patent/CZ299465B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Kombinace pro ošetrování proliferace nádorových bunek obsahující alespon jednu slouceninu obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. znamená atom vodíkunebo methylovou nebo ethylovou skupinu; R.sub.2.n. znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. spolecne tvorí skupinu (CH.sub.2.n.).sub.3.n.; r.sub.3.n. znamená bud fenylovou skupinu poprípade substituovanou atomem halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo thienylovou skupinu; R.sub.4.n. znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, s jedním nebo více protinádorovým(i)úcinným(i) cinidlem(y).

Description

Kombinace s obsahem pyridoindolonového derivátu a protinádorového činidla
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových kombinací pyridoindolonových derivátů s protinádorovými činidly a farmaceutických kompozic s jejich obsahem, které jsou určeny pro ošetřování proliferace nádorových buněk.
Dosavadní stav techniky
Pyridoindolonovými deriváty, které lze použít v rámci předkládaného vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R, znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; nebo
Ri a R2 společně tvoří skupinu (CH2)3;
r3 znamená buď fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo thienylovou skupinu;
R4 znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, které popisuje dokument FR 97/08409.
V popisné části uvedeného dokumentu stojí, že sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují afinitu k omega modulačním místům souvisejícím s GABAa receptory, lze použít při léčení potí35 ží spojených s poruchami gabaergní transmise souvisejících se subtypy GABAa receptorů, jako jsou anxiózní poruchy, poruchy spánku, epilepsie, apod.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou protinádorovými činidly, lze výhodně kombinovat s dalšími protinádorovými činidly.
Podstata vynálezu
Výhodnými pyridoindolonovými deriváty podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la
- 1 CZ 299465 B6
(la), ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; nebo
Ri a R2 společně tvoří skupinu (CH2)3;
R3 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
R4 znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
Obzvláště výhodnými pyridoindolonovými deriváty podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la
ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu;
R3 znamená buď atom vodíku nebo halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxyskupinu; R4 znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
Výhodnějšími pyridoindolonovými deriváty podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la
(la),
-2CZ 299465 B6 ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
R4 znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu. Jako příklady pyridoindolonových derivátů podle vynálezu lze uvést:
6-chlor-l,9-dimethyl-3-fenyl-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3_b]indol-2-on; teplota tání = 178,5 až 179,5 °C;
3-(4-methoxyfenyl)-l ,9-dimethyl-l ,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; teplota tání =
166 až 167 °C;
l,6,9-trimethyl-3-(3-thienyl)-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on;
NMR (200 MHz): 2,6 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 3H; 4,2 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,4 až 7,9 ppm: m: 4H; 8,3 ppm: d: 1H; 8,7 ppm: s: 1H;
l,6,9-trimethyl-3-fenyl-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on; teplota tání = 198 až 199 °C;
1,6-dimethyl-3-fenyl-l ,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-on;
NMR (200 MHz): 2,5 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,3 až 7,5 ppm: m: 4H; 7,75 ppm: d: 2H; 7,8 ppm: s: 1H; 8,4 ppm: s: 1H; 11,8 ppm: s: 1H.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují v souladu se způsobem popsaným v dokumentu FR 97 08409.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu byly testovány in vitro na buněčné linii lidského karcinomu prsu: linii MDA-MB-231 dostupné v American Type Culture Collection (číslo HTB26).
Hodnocení antiproliferativního účinku se provádí podle J. M. Derocq a kol., FEBS Letters, 1998, 425, 419 až 425: stanovuje se stupeň inkorporace [3H]thymidinu do DNA ošetřovaných buněk, po 96 hodinách inkubace sloučeniny obecného vzorce I. 50% inhibiční koncentrace (IC50) je definována jako koncentrace, která inhibuje buněčnou proliferaci o 50 %.
Sloučeniny obecného vzorce I u linie MDA-MB-231 obecně vykazují hodnotu IC5o nižší než 10 pmol.
Sloučeniny obecného vzorce I byly rovněž testovány na jiné buněčné linii lidského karcinomu prsu, označované jako multidrogově rezistentní MDR linie a známé jako MDA-A,. Tato linie je popsána v E. Collomb, C. Dussert a P. M. Martin, Cytometry, 1991, 12(1), 15 až 25.
Termín „multidrogově rezistentní“, který označuje tuto linii, znamená, že uvedená linie je obecně relativně necitlivá vůči běžně používaným chemoterapeutickým léčivům a zejména vůči antimitotickým činidlům přírodního původu, jako je paclitaxel, vincristin a vinblastin.
Sloučeniny obecného vzorce I u multidrogově rezistentní linie MDA-A, obecně vykazují hod50 notu IC5o, která je nižší než 10 pmol.
Tak podle předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I inhibují proliferaci nádorových buněk, včetně proliferace buněk vykazujících multidrogovou rezistenci.
-3CZ 299465 B6
Několik sloučenin podle vynálezu bylo hodnoceno in vivo na modelu xenotransplantace lidských nádorů subkutánně implantovaných SCID (silná kombinovaná imunodeficience) imunodeficientním myším.
Ošetřování zvířat sloučeninou podle vynálezu započalo 6 až 7 dní po implantaci, kdy nádor dosáhl nádorové hmoty o hmotnosti přibližně 60 mg. Poté byla podávána orálně sloučenina v podobě roztoku v rozpouštědle.
Protinádorové účinky byly hodnoceny, když střední hmota nádoru dosáhla u kontrolních zvířat ošetřovaných samotným rozpouštědlem přibližně 1 000: byl stanoven poměr T/C, kde T představuje střední hmotnost nádorů u ošetřovaných zvířat a C představuje střední hmotnost nádorů u kontrolních zvířat. Poměr T/C nižší než nebo rovný 42 % se podle Stuart T. a kol., J. Med. Chem., 2001, 44 (11), 1758 až 1776 považuje za ukazující významné protinádorové účinky. Při podávání denní dávky pohybující se mezi 50 a 300 mg/kg vykazovaly určité sloučeniny obecné15 ho vzorce I poměr T/C nižší než 20%.
Antiproliferativní účinky kombinace sloučeniny obecného vzorce I sjiným protinádorovým činidlem byly stanovovány na linii MDA-Ab tj. na „multidrogově rezistentní“ linii uvedené výše, v souladu s uvedeným způsobem (J. M. Derocq a kol.). Hodnota IC5o získaná u protinádo20 rového činidla samotného byla porovnávána s hodnotou získanou u kombinace stejného protinádorového činidla se sloučeninou obecného vzorce I. Bylo pozorováno významné snížení hodnoty IC50. Hodnoty IC50 lze u určitých pyridoindolonových derivátů obecného vzorce I kombinovaných s jiným protinádorovým činidlem dělit faktorem pohybujícím se od 2 do 100 a dokonce vyšším než 100.
Například byla porovnávána hodnota IC50 získaná u paclitaxelu samotného s hodnotou získanou u kombinace paclitaxelu s l,6,9-trimethyl-3-fenyl-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2onem. Hodnota IC5o se dělí faktorem pohybujícím se od 14 do 100, v závislosti na použitých koncentracích 1,6,9-trimethyl-3-fenyl-l ,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-onu.
Výsledky testů ukazují synergický účinek a potenciaci antiproliferativních účinků složek kombinace podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle předkládaného vynálezu podávají v kombinaci s jedním (nebo více) protinádorovým(i) účinným(i) činidlem(y). Těmito účinnými činidly mohou být zejména protinádorová činidla, jako jsou alkylační činidla, alkylsulfonáty (busulfan), dacarbazin, procarbazin, dusíkové hořčice (chlormethin, melphalan nebo chlorambucil), cyklofosfamid nebo ifosfamid; nitrosomočoviny, jako jsou carmustin, lomustin, semustin nebo streptozocin; antineoplastické alkaloidy, jako je vincristin nebo vinblastin; taxany, jako je paclitaxel; antineoplastická antibiotika, jako je actinomycin; interkalační činidla; antineoplastické antimetabolity, folátové antagonisty, methotrexat; inhibitory syntézy purinů; purinové analogy, jako je merkaptopurin nebo 6—thioguanin; inhibitory syntézy pyrimidinů, inhibitory aromatázy, capecitabin a pyrimidinové analogy, jako je fluoruracil, gemcitabin, cytarabin a cytosinarabinosid; brequinar; protinádoroví hormonální agonisté a antagonisté včetně tamoxifenu; kinázové inhibitory, imatinib;
inhibitory růstových faktorů; některá protizánětlivá činidla, které lze použít při léčení rakoviny, jako jsou pentosan, polysulfát, kortikosteroidy, prednison nebo dexamethason; antitopoisomerázy, jako etoposid, antracykliny včetně doxorubicinu, bleomycinu, mytomycinu a methramycinu; protinádorové komplexy kovů, komplexy platiny, cisplatina, karboplatina nebo oxaliplatina; alfainterferon, trifenylthiofosforamid nebo altretamin; antiangiogenní činidla; imunoterapeutické adjuvans.
Kombinace podle vynálezu jsou použitelné pro prevenci nebo léčení chorob způsobených či exacerbovaných proliferaci nádorových buněk, jako jsou primární nebo metastatické nádory, karcinomy a rakoviny, zejména: rakovina prsu; rakovina plic; rakovina tenkého střeva, rakovina trač55 niku a rekta; rakovina dýchacích cest, orofaryngu a hypfaryngu; rakovina jícnu; rakovina jater,
-4CZ 299465 B6 rakovina žaludku, rakovina žlučových cest; rakovina žlučníku, rakovina pankreatu; rakoviny močových cest včetně ledvin, urothelu a močového měchýře; rakoviny ženského pohlavního ústrojí včetně rakoviny dělohy, krčku a vaječníků, choriokarcinomu a trofoblastomu; rakoviny mužského pohlavního ústrojí včetně rakoviny prostaty, semenných váčků a varlat a nádorů ger5 minálních buněk; rakoviny endokrinních žláz včetně rakoviny štítné žlázy, hypofýzy a nadledvinek; rakoviny kůže včetně hemangiomů, melanomů a sarkomů, včetně Kaposiho sarkomu; nádory mozku, nervů, očí, mozkových blan, včetně astrocytomů, gliomů, glioblastomů, retinoblastomů, neurinomů, neuroblastomů, schwannomů a meningeomů; nádorů pocházejících zhematopoietických maligních nádorů včetně leukémií, chloromů, plasmocytomů, fungoidní mykózy, lymfomu nebo T-buněčné leukémie, non-Hodgkinova lymfomu, maligních hemopathií a myelomů.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice obsahující, jako účinnou(é) látku(y), terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu či solvátu uvedené sloučeniny a terapeuticky účinné množství jednoho (nebo více) protinádorového(ých) účinného(ých) činidla(del), a rovněž jednu či více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
Uvedené pomocné látky se vyberou podle farmaceutické formy a požadovaného způsobu podá20 vání z obvyklých pomocných látek, které jsou známy z dosavadního stavu techniky.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze připravit pro orální, sublinguální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, topické, lokální, intratracheální, intranazální, transdermální nebo rektální podávání, nebo pro podávání jakoukoliv jinou cestou, člověku a zvířatům za účelem prevence nebo léčení výše uvedených onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce I uvedené výše lze používat v denních dávkách pohybujících se od 0,002 do 2000 mg na kilogram tělesné hmotnosti léčeného savce, výhodně v denních dávkách pohybujících se od 0,1 do 300 mg/kg. U člověka se může dávka výhodně pohybovat v rozmezí od 0,02 do 10000 mg denně a výhodněji od 1 do 3000 mg, v závislosti na věku léčeného jedince nebo typu ošetřování (profylaktické nebo kurativní).
Protinádorová účinná činidla, s nimiž se kombinují sloučeniny obecného vzorce I, se používají v obvyklých dávkách.
Vhodné aplikační formy zahrnují orální formy, jako jsou tablety, měkké či tvrdé želatinové kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro sublinguální, bukální, intratracheální, intraokulámí, intranazální nebo inhalační aplikační formy, topické, transdermální, subkutánní, intramuskulámí či intravenózní aplikační formy, rektální aplikační formy a implantáty.
Při topické aplikaci lze sloučeniny podle vynálezu použít v krémech, gelech, mastích nebo lotion.
V souladu s obvyklou praxí stanovuje dávku, která je vhodná pro daného pacienta, ošetřující lékař podle způsobu podávání, věku, hmotnosti a odpovědi daného pacienta.
Podle jiného provedení předkládaného vynálezu lze sloučeninu(y) obecného vzorce I a jedno (nebo více) další(ch) protinádorové(ých) účinné(ých) činidlo(del) podávat souběžně, postupně nebo odděleně během času, k léčení onemocnění způsobených či exacerbovaných proliferaci nádorových buněk.
Kombinace podle vynálezu mohou být ve formě soupravy obsahující, za prvé, alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a, zadruhé, jedno (nebo více) další(ch) protinádorové(ých) účinné(ých) činidlo(dla).
Podle jiného z jeho provedení se předkládaný vynález týká rovněž způsobu léčení onemocnění způsobených či exacerbovaných proliferaci nádorových buněk, které spočívá v podávání tera-5CZ 299465 B6 peuticky účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s jedním (nebo více) dalším(i) protinádorovým(i) účinným(i) činidlem(y).

Claims (6)

  1. ίο 1. Kombinace pro ošetřování proliferace nádorových buněk, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I
    15 ve kterém
    Ri znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
    R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; nebo
    Ri a R2 společně tvoří skupinu (CH2)3;
    r3 znamená buď fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo thienylovou skupinu;
    R4 znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
    s jedním nebo více protinádorovým(i) účinným(i) činidlem(y).
    30
  2. 2. Kombinace podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce la
    35 ve kterém
    Ri znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
    -6CZ 299465 B6
    R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; nebo
    Ri a R2 společně tvoří skupinu (CH2)3;
    5 R3 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
    R4 znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
  3. 3. Kombinace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu 10 sloučeninu obecného vzorce la ve kterém 15
    R, znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
    R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu;
    20 R3 znamená atom vodíku nebo halogenu nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
    R4 znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu.
  4. 4. Kombinace podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I 25 je jedna z níže uvedených sloučenin:
    6-chlor-l,9-dimethyl-3-fenyl-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-onu; 3-(4-methoxyfenyl)-1,9-dimethy 1-1,9-dihydro-2 H-pyrido [2,3-b] indol-2-onu;
    1.6.9- trimethyl-3-(3-thienyl)-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-onu;
    1.6.9- trimethyl-3-fenyl-l ,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-onu;
    30 1,6—dimethyl—3—fenyl—1,9—dihydro—2H—pyrido[2,3—bjindol—2—onu.
  5. 5. Farmaceutická kompozice pro ošetřování proliferace nádorových buněk, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve kterém
    -7CZ 299465 B6
    R, znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
    R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; nebo
    Ri a R2 společně tvoří skupinu (CH2)3;
    r3 znamená buď fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo thienylovou skupinu;
    R4 znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
    v kombinaci sjedním nebo více protinádorovým(i) účinným(i) činidlem(y) a jednu či více farmaceuticky přijatelnou(ých) pomocnou(ých) látkou(látek).
  6. 6. Souprava pro ošetřování proliferace nádorových buněk, vyznačující se tím, že obsahuje, za prvé, alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve kterém
    Ri znamená atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
    25 R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; nebo
    Ri a R2 společně tvoří skupinu (CH2)3;
    r3 znamená buď fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo
    30 methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo thienylovou skupinu;
    R4 znamená atom vodíku nebo chloru nebo methylovou skupinu nebo methoxyskupinu;
    a, za druhé, jedno nebo více protinádorové(ých) účinné(ých) činidlo(del);
    přičemž jsou tyto sloučeniny v samostatných oddílech a jsou určeny k souběžnému, postupnému nebo oddělenému podávání během času.
CZ20032910A 2001-04-27 2002-04-26 Kombinace s obsahem pyridoindolonového derivátu aprotinádorového cinidla CZ299465B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0105843A FR2823975B1 (fr) 2001-04-27 2001-04-27 Nouvelle utilisation de pyridoindolone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032910A3 CZ20032910A3 (en) 2004-07-14
CZ299465B6 true CZ299465B6 (cs) 2008-08-06

Family

ID=8862882

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032909A CZ295224B6 (cs) 2001-04-27 2002-04-26 Protinádorová léčiva s obsahem pyridoindolonových derivátů
CZ20032910A CZ299465B6 (cs) 2001-04-27 2002-04-26 Kombinace s obsahem pyridoindolonového derivátu aprotinádorového cinidla

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032909A CZ295224B6 (cs) 2001-04-27 2002-04-26 Protinádorová léčiva s obsahem pyridoindolonových derivátů

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7524857B2 (cs)
EP (2) EP1385512B1 (cs)
JP (2) JP2004528343A (cs)
KR (1) KR100847413B1 (cs)
CN (2) CN1505511A (cs)
AR (1) AR034313A1 (cs)
AT (2) ATE338548T1 (cs)
BG (2) BG108260A (cs)
BR (1) BR0209138A (cs)
CA (2) CA2443012C (cs)
CY (1) CY1105813T1 (cs)
CZ (2) CZ295224B6 (cs)
DE (2) DE60208365T2 (cs)
DK (2) DK1385513T3 (cs)
EA (1) EA005930B1 (cs)
EE (2) EE200300465A (cs)
ES (2) ES2254683T3 (cs)
FR (1) FR2823975B1 (cs)
HU (2) HUP0400744A2 (cs)
IL (4) IL158312A0 (cs)
IS (1) IS2441B (cs)
MX (1) MXPA03009639A (cs)
NO (2) NO20034787L (cs)
NZ (1) NZ528671A (cs)
PL (2) PL366916A1 (cs)
PT (2) PT1385512E (cs)
RS (2) RS50790B (cs)
RU (1) RU2292888C9 (cs)
SK (2) SK13242003A3 (cs)
TW (1) TWI252104B (cs)
UA (1) UA74876C2 (cs)
WO (2) WO2002087574A2 (cs)
ZA (1) ZA200307785B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823975B1 (fr) * 2001-04-27 2003-05-30 Sanofi Synthelabo Nouvelle utilisation de pyridoindolone
US7456193B2 (en) * 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
FR2846329B1 (fr) 2002-10-23 2004-12-03 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2869316B1 (fr) * 2004-04-21 2006-06-02 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2892416B1 (fr) 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1268772A (en) * 1968-03-15 1972-03-29 Glaxo Lab Ltd NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2765581A1 (fr) * 1997-07-03 1999-01-08 Synthelabo Derives de 3-aryl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263304A (en) * 1978-06-05 1981-04-21 Sumitomo Chemical Company, Limited 7 H-indolo[2,3-c]isoquinolines
SU833971A1 (ru) * 1979-07-10 1981-05-30 Ленинградский Химико-Фармацевтическийинститут Способ получени 3-фенил-2-оксо- - КАРбОлиНОВ
SU833972A1 (ru) 1979-10-26 1981-05-30 Институт Физико-Органической Химиии Углехимии Ah Украинской Ccp Имидазо(4,5-с)пиридиний иодиды вКАчЕСТВЕ пРОМЕжуТОчНыХ пРОдуКТОВ дл СиНТЕзА фуНгицидОВ
FR2595701B1 (fr) * 1986-03-17 1988-07-01 Sanofi Sa Derives du pyrido-indole, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US5035252A (en) * 1990-12-14 1991-07-30 Mondre Steven J Nicotine-containing dental floss
EP0581388A1 (en) * 1992-07-30 1994-02-02 Glaxo Group Limited Pyridoindolone Methansulphonate as 5HT and 5HT3 receptor antagonists
EP0755454B1 (en) * 1994-04-13 2008-02-13 The Rockefeller University Aav-mediated delivery of dna to cells of the nervous system
DE19502753A1 (de) * 1995-01-23 1996-07-25 Schering Ag Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
US6486177B2 (en) * 1995-12-04 2002-11-26 Celgene Corporation Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
FR2765582B1 (fr) * 1997-07-03 1999-08-06 Synthelabo Derives de 3-alkyl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one leur preparation et leur application en therapeutique
EP1068205A1 (en) * 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino 2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino 4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
IT1313592B1 (it) 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Derivati di 1h-pirido 3,4-b indol-1-one.
US20020156016A1 (en) * 2001-03-30 2002-10-24 Gerald Minuk Control of cell growth by altering cell membrane potentials
FR2823975B1 (fr) * 2001-04-27 2003-05-30 Sanofi Synthelabo Nouvelle utilisation de pyridoindolone
FR2846329B1 (fr) 2002-10-23 2004-12-03 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2846330B1 (fr) 2002-10-23 2004-12-03 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -3 par groupe heterocyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
US6958347B2 (en) 2002-12-18 2005-10-25 Pfizer Inc. Aminophenanthridinone and aminophenanthridine as NPY-5 antagonists
FR2869316B1 (fr) 2004-04-21 2006-06-02 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2892416B1 (fr) 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1268772A (en) * 1968-03-15 1972-03-29 Glaxo Lab Ltd NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR2765581A1 (fr) * 1997-07-03 1999-01-08 Synthelabo Derives de 3-aryl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
PL366916A1 (en) 2005-02-07
IL158266A0 (en) 2004-05-12
CZ20032909A3 (en) 2004-06-16
MXPA03009639A (es) 2004-06-30
US7160895B2 (en) 2007-01-09
NO20034787L (no) 2003-12-23
IL158312A0 (en) 2004-05-12
DE60214533T2 (de) 2007-06-21
US20040122036A1 (en) 2004-06-24
CA2443012C (fr) 2009-07-28
YU83903A (sh) 2006-08-17
US20040122027A1 (en) 2004-06-24
CZ20032910A3 (en) 2004-07-14
JP2004531538A (ja) 2004-10-14
DE60214533D1 (de) 2006-10-19
JP2004528343A (ja) 2004-09-16
PT1385513E (pt) 2007-01-31
KR100847413B1 (ko) 2008-07-18
SK13242003A3 (sk) 2004-03-02
RS50791B (sr) 2010-08-31
BR0209138A (pt) 2004-06-08
EP1385512B1 (fr) 2005-12-28
SK13252003A3 (sk) 2004-03-02
ES2271264T3 (es) 2007-04-16
EP1385512A2 (fr) 2004-02-04
FR2823975B1 (fr) 2003-05-30
CN1505510A (zh) 2004-06-16
ATE314070T1 (de) 2006-01-15
EE200300465A (et) 2003-12-15
CY1105813T1 (el) 2011-02-02
UA74876C2 (en) 2006-02-15
US7524857B2 (en) 2009-04-28
IL158266A (en) 2009-09-01
RU2003130376A (ru) 2005-04-10
PT1385512E (pt) 2006-05-31
CA2444334A1 (fr) 2002-11-07
NO20034785L (no) 2003-12-23
RU2292888C9 (ru) 2007-06-20
IS6984A (is) 2003-10-09
NZ528671A (en) 2004-06-25
US6967203B2 (en) 2005-11-22
ZA200307785B (en) 2004-10-06
YU83403A (sh) 2006-08-17
TWI252104B (en) 2006-04-01
WO2002087574A2 (fr) 2002-11-07
CA2443012A1 (en) 2002-11-07
DE60208365D1 (de) 2006-02-02
EA005930B1 (ru) 2005-08-25
DK1385512T3 (da) 2006-05-22
HK1059895A1 (en) 2004-07-23
EE200300466A (et) 2003-12-15
DK1385513T3 (da) 2007-01-15
FR2823975A1 (fr) 2002-10-31
US20050272760A1 (en) 2005-12-08
WO2002087574A3 (fr) 2003-02-13
ES2254683T3 (es) 2006-06-16
HUP0400745A2 (hu) 2004-08-30
IS2441B (is) 2008-11-15
PL366910A1 (en) 2005-02-07
KR20040015138A (ko) 2004-02-18
NO20034785D0 (no) 2003-10-24
HUP0400744A2 (hu) 2004-06-28
AR034313A1 (es) 2004-02-18
RU2292888C2 (ru) 2007-02-10
EP1385513A1 (fr) 2004-02-04
CN1240382C (zh) 2006-02-08
ATE338548T1 (de) 2006-09-15
BG108261A (bg) 2004-12-30
DE60208365T2 (de) 2006-09-07
CZ295224B6 (cs) 2005-06-15
IL158312A (en) 2009-09-01
CN1505511A (zh) 2004-06-16
BG108260A (bg) 2004-12-30
EA200301062A1 (ru) 2004-04-29
NO20034787D0 (no) 2003-10-24
HK1060066A1 (en) 2004-07-30
EP1385513B1 (fr) 2006-09-06
WO2002087575A1 (fr) 2002-11-07
RS50790B (sr) 2010-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2749843C (en) Axl inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer
JP7044375B2 (ja) Ｐｔｐｎ１１の複素環式阻害剤
WO2024193439A1 (zh) Shp2磷酸酶变构抑制剂
CA3138197A1 (en) Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CZ20032910A3 (en) Use of pyridoindolone derivatives for preparing anticancer medicines
EP4441052B1 (en) Compounds
HK1060066B (en) Pharmaceutical combinations based on pyridoindolone derivatives and anticancer agents
WO2008103483A2 (en) Marine alkaloid makaluvamines and derivatives thereof
MXPA06010822A (en) Diphenyl ox-indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer
HK1241722A1 (en) Crystal forms of glutaminase inhibitors
HK1059895B (en) Use of pyridoindolone derivatives for preparing anticancer medicines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100426