CZ301010B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents
Farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301010B6 CZ301010B6 CZ20003097A CZ20003097A CZ301010B6 CZ 301010 B6 CZ301010 B6 CZ 301010B6 CZ 20003097 A CZ20003097 A CZ 20003097A CZ 20003097 A CZ20003097 A CZ 20003097A CZ 301010 B6 CZ301010 B6 CZ 301010B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cross
- amylose starch
- starch
- weight
- amylose
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims abstract description 74
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 38
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract 17
- 229920001685 Amylomaize Polymers 0.000 claims description 45
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 24
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 20
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K sodium trimetaphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 18
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 claims description 17
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 claims description 17
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 claims description 17
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 9
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical group OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QWVCIORZLNBIIC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropan-1-ol Chemical compound OCC(Br)CBr QWVCIORZLNBIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 5
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 5
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 4
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 3
- FYBFGAFWCBMEDG-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-di(prop-2-enoyl)-1,3,5-triazinan-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CN(C(=O)C=C)CN(C(=O)C=C)C1 FYBFGAFWCBMEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQLZSDGDKJJWOJ-UHFFFAOYSA-N NC(=O)N.OCC=CCO Chemical compound NC(=O)N.OCC=CCO DQLZSDGDKJJWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N dimethylol ethylene urea Chemical compound OCN1CCN(CO)C1=O WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical class CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 7
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 5
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 description 2
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 102100026367 Pancreatic alpha-amylase Human genes 0.000 description 2
- 241000030538 Thecla Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,4-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1O WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029785 Pancreatic alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostredek s rízeným uvolnováním úcinné látky ve forme tablety, který obsahuje (a) farmaceutický produkt, (b) škrob s vysokým obsahem amylózy, tvorený 10 až 60 % hmotnostními amylopektinu a 40 až 90 % hmotnostními amylózy a (c) polysacharid nebo polyol, pricemž škrob s vysokým obsahem amylózy a polysacharid nebo polyol jsou kovalentne zesíteny kovalentním zesítujícím cinidlem a k zesítení se užije 0,1 až 30 g zesítujícího cinidla na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy.
Description
Vynález se týká farmaceutického prostředku ve formě tablet s řízeným uvolňováním účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Ve druhé polovině 20. století byla věnována velká pozornost výzkumu řízeného uvolnění biologicky účinných molekul, zejména ve farmaceutických prostředcích. Řízené uvolňování farmakologicky účinných látek má velký význam. V současné době jsou k dispozici prostředky, které je možno podávat pouze jednou nebo dvakrát denně, kdežto lékové formy s okamžitým uvolněním týchž látek by bylo zapotřebí podávat velmi často, někdy tak často, že podávání může být znemožněno. Lékové formy s pomalým uvolněním účinné látky poskytují nemocnému velké výhody ve srovnání se známými lékovými formami.
V matricích pro zpomalené uvolňování účinných látek se užívá několik typů polymerů. Jde o polymerni materiály jako polyvinytchlorid, polyethylenpolyamidy, ethylcelulóza, silikony, polyhydroxyethylmethakrylát a další akrylové kopolymery, kopolymery polyvinylacetátu a polyvinylchloridu a další kopolymery. Použití těchto materiálů bylo popsáno např. v US 3 087 860, US 2 987 445 a také v publikaci Pharm. Acta Helv., 1980,55: 174-182, Salomon a další.
Polysacharidy se ke svrchu uvedenému účelu také široce používají. Tato skupina přírodních polymerů je užívána zejména ve formě povlaků, matric, makromolekulámích nosičů a biologicky degradovatelných nosičů. Jeden z nejčastějších problémů, které jsou spojeny s použitím polysacharidů, například s použitím Škrobu, je skutečnost, že tyto látky rychle podléhají degradaci působením polysacharidáz ve střevech, například působením alfa-amylázy. Možnost použití polysacharidů pro uvolnění účinných látek v tračníku bylo shrnuto v publikaci Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 13 (3 & 4): 185-223, 1996.
Škrob je však velmi žádoucím biologickým polymerem pro použití k uvedenému účelu vzhledem k tomu, že je možno jej snadno připravit velmi levně a s vysokou Čistotou ve velkém množství. V poslední době byla připravena pro řízené uvolnění účinných látek chemicky modifikovaná amylóza zesílením amylózy v želatinovém stavu, jakje popsáno v US 5 456 921.
Amylóza je přírodní látka, získaná ze škrobu. Jde v podstatě o lineární nerozvětvený polymer glukopyranózových jednotek s alfa-D-(l-4)-vazbami, Ve Škrobu je amylóza obvykle doprovázena amylopektinem, který má rozvětvené řetězce na bázi alfa-(l-6)-glukosidových vazeb.
Zesílená amylóza (CLAm) je vhodnou pomocnou látkou pro řízené uvolnění účinných látek v pevných lékových formách. Tento materiál je možno získat reakcí amylózy s vhodným zesíťu45 jícím Činidlem v alkalickém prostředí. Podle poměru zesíťujícího činidla, například epichlorhydrinu k amylóze, je možno dosáhnout různého poměru zesílení (CLAx), kde x znamená množství zesíťujícího Činidla v gramech, použitého k zesítění 100 g amylózy (CLAx může mít hodnoty x = 0,6, 11, 15nebo30),
Tablety s obsahem CLAm se připravují přímým slisováním a jsou v suchém stavu mechanicky vysoce odolné. Pří styku s vodnými kapalinami difunduje voda do matrice CLAm n vytvoří se geíová vrstva. Postupným difundováním vody matrice podstatně nabobtná. Při stupni zesítění nižším než 11 nepodléhá nabobtnaná polymerni matrice žádnému porušení v průběhu pokusů in vitro v nepřítomnosti amylázy. Amyláza, která se nachází u člověka ve dvanáctníku však katalyCZ 301010 Bó zuje hydrolýzu amylózy a podstatně snižuje schopnost této látky zpomalovat uvolnění účinných složek.
Je zřejmé, že by bylo žádoucí mít k dispozici systém pro zpomalené uvolnění účinných látek s větší odolností proti degradaci působením amylázy.
Další vlastností zesílené amylózy je její schopnost uvolňovat účinné látky stálou rychlosti podle kinetiky nultého řádu tak, jak je popsánu v publikaci S.T.P. Pharma, 1986, 2: 38-46 Peppas a další. Pokusné systémy pro tyto zkoušky jsou tvořeny sklovitými polymery, jimiž proniká voda ío stálou rychlostí. Za úrovní vody se polymer nachází v gumovitém stavu. Vzhledem k tomu, že koeficient difúze účinné látky v polymeru v gumovitém stavuje mnohem vyšší než ve sklovitém polymeru, je možno do určité míry dosáhnout uvolňování nultého řádu. Rychlost uvolnění je však stálá pouze pro omezenou frakci uvolňovaného materiálu, obvykle přibližně pro 60 % celkového množství obsažené účinné látky a současně má být počáteční koncentrace této látky nízká.
Pri studiích pomocí rtg-záření byly popsány různé morfologické formy amylózy v korelaci sjejím původem, způsobem výroby nebo stavem hydratace podle publikace (French D., Organization of starch granules v Starch: Chemistry and Technology, Whistler R. L., BeMiller J.
N. a Paschall E. F., Eds., Acad. Press, 1984. Struktura amylózy typu A a B je založena na dvojité šroubovici, přičemž jednotlivé řetězce mají pravotočivou konfiguraci podle Wu H. C. a Sarko A., Carbohydr. Res., 61: 7-25, 1978. Amylóza A obsahuje 8 molekul vody, hydratovaná amylóza B obsahuje 36 molekul vody v elementární jednotce. V-amylóza je tvořena jednoduchými šroubovicemi a existuje jako komplex s malými organickými molekulami, s vodou nebo s jodem.
Přestože vnitřní prostor kanálu, tvořeného šroubovici V-amylózy, je původně hydrofobní, byla prokázána uvnitř šroubovice voda, a to jak v bezvodé formě V a, tak v hydratované formě Vh. V důsledku přítomnosti intersticiálních molekul vody se vytvoří také některé intermolekulámí vodíkové vazby. Bylo předpokládáno, že přítomnost většího množství komplexotvomého činidla, například ethanolu, by mohla stabilizovat jednoduché šroubovicové řetězce amylózy, kdežto větší množství vody by mohlo vést ke tvorbě dvojité šroubovice podle publikace Buleon A, Duprat F., Booy F. P. a Chanzy H., Carbohydr. Polymer, 4: 61-173, 1984. Všechny formy amylózy se v gelové fázi mění na typ B podle Wu H. C. a Sarko A., Carbohydr. Res., 61: 27-40, 1978, morfologická struktura pak dosahuje stálejší formy s dvojitou šroubovici v přítomnosti odpovídajícího množství molekul vody.
Je zřejmé, že by bylo žádoucí mít k dispozici systém pro pomalé uvolňování účinných látek nultého řádu, který by dovoloval řízené uvolnění účinné látky stálou rychlostí až do uvolnění celého množství účinné látky bez ohledu na její koncentraci v systému.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním účinné látky ve formě tablety, který obsahuje (a) farmaceutický produkt, (b) škrob s vysokým obsahem amylózy, tvoře45 ný 10 až 60 % hmotnostními amylopektinu a 40 až 90 % hmotnostními amylózy a (c) polysacharid nebo polyol, přičemž škrob s vysokým obsahem amylózy a polysacharid nebo polyol jsou kovalentně zesítěny kovalentním zesíťujícím činidlem a k zesílení se užije 0,1 až 30 g zesíťujícího činidla na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy.
Ve výhodném provedení vynálezu je zesílený polymer dále modifikován funkčními skupinami.
Vynález se týká také farmaceutické lékové formy pro perorální podání, která obsahuje účinnou dávku farmaceuticky účinné látky, popřípadě polysacharid nebo polyol a zesílený polymer se škrobem s vysokým obsahem amylózy, vytvořený reakcí škrobu s vysokým obsahem amylózy s vhodným zesíťujícím činidlem.
Podle dalšího provedení obsahuje tableta pro perorální podání 0,01 až 80 % hmotnostních farmaceuticky účinné látky.
Podle dalšího provedení popisuje vynález postup přípravy matrice, která je odolná proti všem typům amylázy, takže nedochází k předčasné degradaci tablety a k urychlenému uvolnění účinné látky.
Podle dalšího možného provedení vynálezu se vynález týká zesílené amylózy s obsahem funkči o nich skupin, připravené tak, že se (a) nechá reagovat škrob s vysokým obsahem amylózy se zesnujícím činidlem při použití 0,1 až 40 g zesíťujícího činidla na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy za vzniku zesílené amylózy a (b) zesílená amylóza se nechá reagovat s reakčním činidlem pro navázání funkčních skupin při použití 75 až 250 g tohoto činidla na 100 g zesítěné amylózy, čímž vzniká zesílená amylóza s funkčními skupinami.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutické lékové formy pro perorální podání s řízeným uvolněním účinné látky ve formě tablety, prostředek obsahuje směs 0,01 až 80 % hmotnostních účinné látky a 20 až 99,99 % hmotnostních zesílené amylózy s funkčními skupinami.
V dalším možném provedení se vynález týká způsobu zpomaleného uvolňování účinné látky, postup spočívá v tom, že se (a) vytvoří farmaceuticky účinná látka ve formě suchého prášku, (b) tato farmaceuticky účinná látka se smísí se zesílenou amylózou s funkčními skupinami a (c) směs se lisuje na tablety.
Vynález bude dále podrobněji popsán v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 a 2 jsou znázorněny křivky pro uvolňováni acetaminofenu a pseudoefedrinu z tablet s obsahem škrobu s vysokým obsahem zesítěné amylózy. Z údajů na výkresech je zřejmé, že tablety nejsou citlivé k enzymatické degradaci působením amylázy. Specifický typ amylózy, užitý v těchto případech obsahoval nejméně 20 % amylopektinu a byl zesítěn působením trimetafosfátu sodného.
Na obr. 3 je znázorněn graf pro bobtnání při použití CLA-20 (karboxylová skupina) a CMCLA-20 (karboxylát sodný), měřeno v destilované vodě při teplotě 25 °C.
Na obr. 4 je znázorněn graf, znázorňující rozrušení amylózy v CLA-6, CLA-20 a CM-CLA-20.
so Na obr. 5 je znázorněn graf pro stupeň amylolýzy v CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35 a CM-CLA-35, měřeno podle uvolňování maltózy.
Na obr. 6 je znázorněn graf pro kinetiku uvolňování acetaminofenu z tablet, obsah· ;ích CLA35, CM-CLA-35 nebo AE-CLA-35 jako matrici.
Na obr. 7 je znázorněn graf, ukazující dobu, za kterou se uvolni 90 % obsahu acetaminofenu z tablet, které obsahují CLA-35, CM-CLA-35 nebo AE-CLA-35 jako matrici.
Na obr. 8 je uveden graf, který znázorňuje uvolňování sodné soli diclofenaku z tablet, které obsa5 hují amylózu, zesílenou aminoethylovými skupinami, tablety byly ponořeny ve fosfátovém pufru o pH 6,8 podle US lékopisu. Údaje, znázorněné plným kruhem jsou údaje pro fosfátový pufr bez enzymu amylázy, prázdné kruhy znázorňují údaje pro fosfátový pufr s amylázou v množství 9000 mezinárodních jednotek/1.
ío Zesítění amylózy je možno uskutečnit způsobem podle publikace Biochemie 1978, 60, 535-537, Mateescu tak, že se amylóza nechá reagovat s epichlorhydrinem v alkalickém prostředí. Stejně dobře je také možno použít k zesítění amylózy jiná zesíťující činidla, jako 2,3-dibrompropanol, epichlorhydrin, trimetafosfát sodný, lineární směsné anhydridy kyseliny octové a dvojsytných nebo trojsytných karboxylových kyselin, vinylsulfon, diepoxidy, chlorid kyseliny kyanurové, hexahydro-1,3,5-trisakryIoyl-s-triazin, hexamethylendiisokyanát, toluen-2,4-diisokyanát, N,Nmethylenbísakrylamid, N,N'-bis(hydroxymethyl), ethytenmočovina, fosgen, tripolyfosfát, směsné anhydridy kyseliny uhličité a karboxylových kyselin, imidazolidy kyseliny uhličité a vícesytných karboxylových kyselin, imidazoliové soli vícesytných karboxylových kyselin, guanídínové deriváty polykarboxylových kyselin a estery kyseliny propanové.
Bylo prokázáno, že škrob $ vysokým obsahem amylózy je možno před reakcí se zesíťujícím činidlem mísit s různými přísadami. Výsledný produkt se pak užije jako matrice pro prodloužené uvolňování účinných látek.
Jako přísady pro tento účel je možno před zesítěním škrobu s vysokým obsahem amylózy použít například po lyv i nyl alkohol, beta-(l-3)xylan, xanthanovou gumu, gumu ze svatojánského chleba a guarovou gumu.
Postupuje se tak, že se škrob s vysokým obsahem amylózy nechá nabobtnat vodou za vzniku gelu, například při použití zahřívání nebo alkalického prostředí a po homogenizaci se přidá příslušné množství zesíťujícího činidla. Po homogenizaci se reakční prostředí přenese do vodní lázně, kde se přibližně 1 hodinu zahřívá na teplotu 40 až 45 °C, načež se teplota zvýší ze 60 na 75 °C po další dobu 1 až 2 hodiny, po této době je reakce ukončena. Dobu zahřívání je možno měnit stejně jako množství použitého zesíťujícího činidla.
Výsledný zesítěný materiál se pak protlačí sítem a granulát s velikostí částic 25 až 700 mikrometrů se užije pro výrobu tablet podle vynálezu se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Částice s rozměrem 25 až 300 mikrometrů tvoří nejméně 50 % granulátu a s výhodou se užijí pro výrobu lékové formy podle vynálezu.
Výhodnými zesílenými polymery s obsahem škrobu s vysokým obsahem amylózy podle vynálezu a zesíťujícího činidla jsou takové polymery, v nichž bylo užito přibližně 0,1 až 40 g zesíťujícího činidla na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy.
Bylo neočekávaně zjištěno, že v případě, že se směs amylopektinu s obsahem 10 až 60 % hmotnostních amylopektinu zesítí působením zesíťujícího činidla s obsahem trimetafosfátu sodného, 2,3-dibrompropanolu, epichlorhydrinu a epibromhydrinu a smísí se s vhodným polysacharidem a nebo polyolem a lisuje na tablety, jsou tyto tablety odolné proti degradaci působením amylázy za předpokladu, že se při lisování tablet užije látka, odlišná od stearanu horečnatého jako kluzná so látka. Tablety tohoto typu je pak možno použít perorálně pro řízené uvolňování účinných látek. Na druhé straně v případě, že se uvedené materiály dispergují ve vodě ve formě prášku v prostředí s obsahem amylázy, dochází k jejich rychlé degradaci. Z tohoto důvodu nebylo možno očekávat, že po slisování na tablety budou lékové formy podle vynálezu stálé proti působení amylázy. Bylo rovněž neočekávaně zjištěno, že v případě, že se škrob s kovalentně zesíleným vysokým obsahem amylózy podle vynálezu vystaví působení vody, vytváří se převážně dvojitá šroubovice, podobná B-formě amylózy. V případě, že se tableta s obsahem této látky uloží do vody, vytváří se na povrchu polymeru velmi rychle vrstva gelu. Při postupu této vrstvy gelu směrem ke středu tablety se rychlost postupu zpomaluje a voda difunduje do polymeru. Při trvalém průniku vody se gradient vody v jádře postupně snižuje a dochází k nabobtnání jádra. Tento postup trvá několik hodin až do té doby, kdy se v celém jádru vytvoří gel a dosáhne se rovnovážného stavu nabobtnání. Ve stavu gelu se škrob s vysokým obsahem zesílené amylózy, který měl původně amorfní stav a tvar jednoduchých šroubovic postupně mění na trojrozměrnou fyzikální síť. Je zřejmé, že jak amylóza, tak PVA mohou tvořit šroubovicové útvary. PVA je zajímavý polymer, v němž se střídají hydrofílní skupiny CHOH a hydrofobní skupiny CH2, výsledkem je menší bobtnání ve vodě než v případě amylózy. Při jednom provedení vynálezu je možno tento polymer PVA mísit se škrobem s vysokým obsahem amylózy. Směs se pak zesítí a lisuje na tablety, které jsou odolné proti působení alfa-amylázy a z nichž se účinná látka uvolňuje řízeným způsobem.
Bylo rovněž neočekávaně zjištěno, že v případě, že se škrob s vysokým obsahem zesílené amylózy modifikuje funkčními skupinami, například karboxymethylovou skupinou -CH2COOH nebo aminoethylovou skupinou -CH2CH2NH2, je takový typ škrobu s vysokým obsahem modifikované zesítěné amylózy po slisování na tablety výjimečně odolný proti degradaci amylázou, ke které dochází u člověka ve dvanáctníku. Tento výsledek je velmi žádoucí v tom smyslu, že čím pomalejší je rozpouštění tablety, tím déle trvá uvolnění celého množství účinné látky z tablety. Tím se získává prodloužené působení účinné látky v průběhu času, takže je možno v určitém časovém období podávat nižší dávku a/nebo menší počet dávek účinné látky. To znamená, že tablety tohoto typu, obsahující škrob s vysokým obsahem zesítěné amylózy, modifikovaný funkčními skupinami je velmi vhodný pro výrobu perorálních lékových forem, zejména tablet s pro25 dlouženým uvolňováním účinných látek.
Bylo také prokázáno, že škrob s vysokým obsahem zesítěné amylózy může být modifikován funkčními skupinami tak, že se nechá reagovat s reakčním činidlem pro navázání těchto skupin. Aniž by bylo zapotřebí se vázat na jakékoliv teoretické vysvětlení, pravděpodobně toto reakční činidlo reaguje s hydroxylovými skupinami molekuly škrobu za vzniku kovalentních vazeb. Obecně má reakční činidlo pro navázání funkčních skupin vzorec Y-A-COOH, Y-A-NH2, YA-NR3 +X“, Y-A-SH, Y-A-SO3H a Y-A-OH, kde A znamená skupinu, schopnou vytvořit kovalentní vazbu s hydroxylovou skupinou škrobu, Y je odštěpitelná skupina, která se odštěpí po tvorbě kovalentní vazby skupiny A s hydroxylovou skupinou škrobu a R znamená atom vodíku nebo alkyl. Vhodnými skupinami ve významu A jsou například alkyl, -C(O)alkyl, -C(O)N(H)alkyl, -C(O)O-alkyl a podobně. V případě Υ-Α-ΌΗ znamená A aromatickou skupinu. Reakčním činidlem pro navázání funkčních skupin je s výhodou kyselina monochloroctová nebo 2chlorethylaminhydrochlorid.
Reakce mezi škrobem s vysokým obsahem zesítěné amylózy a reakčním činidlem pro navázání funkčních skupin se obecně provádí při použití 75 až 250 g reakčního činidla na 100 g škrobu v přítomnosti vodné baze, například 2—12 N roztoku NaOH. Reakce se s výhodou provádí při vyšší teplotě, například 50 až 100 °C.
V případě, že reakčním činidlem pro navázání funkčních skupin je kyselina monochloroctová, užije se s výhodou 75 až 250 g této kyseliny na lOOg zesítěného škrobu s vysokým obsahem amylózy. V případě, že reakčním činidlem pro navázání funkčních skupin je 2-chlorethylaminhydrochlorid, užije se s výhodou 100 až 150 g 2-chIorethyIaminhydrochloridu na 100 g škrobu. Typicky se bude reakční činidlo vázat na 0,4 až 1 miliekvivalent funkčních skupin/g škrobu.
Bylo prokázáno, že škrob s vysokým obsahem zesítěné amylózy podle vynálezu je vhodný jako polymemí nosič pro farmaceuticky účinné látky, podávané perorálně vzhledem ke své vysoké odolnosti proti degradaci amylázou a pro své další vlastnosti při rozpouštění. Takto modifikovaný škrob je tedy možno použít v tabletách pro perorální podání jako složku, zaručující zpomalené uvolňování účinných látek.
c
CZ 301010 Bó
Vynález se tedy týká pevných farmaceutických lékových forem pro perorální podání se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Léková forma je s výhodou tableta, i když je možno použít také kapsle, kosočtverečné tablety, určené k rozpuštění pod jazykem a podobně. Lékové formy podle vynálezu obsahují směs 0,01 až 80 % hmotnostních účinné látky a 20 až 99,99 % hmotnostních svrchu popsaného škrobu. S výhodou obsahuje léková forma 5 až 20 % hmotnostních účinné látky. Účinná látka se s výhodou užije ve formě suchého prášku.
Jako účinná látka může být použita jakákoliv farmaceuticky účinná látka. Může jit například io o pseudoefedrinhydrochlorid, acetaminofen nebo sodnou sůl diclofenaku, verapamil, glipizid, nífedipin, felodipin, batahistin, (R)-albuterol, acrivastin, omeprazol, misoprostoi, tramadol, oxybutinin a soli těchto látek. Mimo to je možno použít také látku s antifungálním účinkem, jako ketoconazol nebo analgetickou látku, jako kyselinu acetylsalicylovou, acetaminofen, paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, indomethacin, diflunisol, naproxen, ketorolac, diclofenak, tolmetin, is sulindac, fenacetin, piroxicam, kyselinu mefenamová, dextromethorphan, další nesteroidní protizánětlivé látky včetně salicylátů, jejich farmaceuticky přijatelné soli a směsi těchto látek.
Po smísení účinné látky a modifikovaného škrobu, obvykle běžnými postupy, se výsledná směs lisuje na tablety. Použitý tlak při lisování má s výhodou velikost nejméně 0,16 T/cnr.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Materiály a metody
Materiály:
škrob s vysokým obsahem amylózy; práškový Hylon Vil (National Starch, A), práškový PVA (Aldrich) s různou molekulovou hmotností v rozsahu 9000 až 146 000 a se stupněm hydrolýzy 80 až 89 % (stupeň hydrolýzy je počet acetátových skupin, které zbývají po hydrolýze polyvinylacetátu PVAc při vzniku PVA, vyjádřeno v procentech počátečního počtu acetátových funkčních skupin), epichlorhydrin, trimetafosfát sodný (Sigma Chem Co.),
- alfa-amyláza EC 3.2.1.1 z Bacillus species (Sigma Chemical Co.), ledová kyselina octová, dihydrogenfosfát sodný a hydrogenfosfát sodný (Anachemia),
NaOH a aceton (kvalita ACS).
Syntéza zesíleného polymeru se zesítěným škrobem s vysokým obsahem amylózy (CLA) a zesítěné směsi škrobu a PVA s vysokým obsahem amylózy
Syntéza zesítěného škrobu s vysokým obsahem amylózy (CLA-0, CLA-3, CLA-6, CLA-8 50 a CL A-14)
Pro každou syntézu se smísí 300 g práškového škrobu s vysokým obsahem amylózy a 1,75 litru
0,85 N hydroxidu sodného s teplotou 55 °C v tanku s mísícím zařízením N-50 (HobartR, přičemž teplota se udržuje na hodnotě 50 °C k dosaženi tvorby gelu. Po 20 minutách homogenizace se do jednotlivých vsázek přidá 0 ml, 7,60 ml, 15,24 ml, 20,30 ml nebo 38,10 ml epichlorhydrinu podle požadovaného stupně zesítění. Například v případě Škrobu CLA-6 se přidává 15,24 ml epichlorhydrinu, což odpovídá 18 g (d=l,19 g/ml). Každá reakční směs se znovu homogenizuje minut. Reakce pokračuje až do doby 1 hodina za mírného zahřívání na 40 až 70 °C. Pak se směs neutralizuje kyselinou octovou, důkladně se promyje v Btichnerově nálevce směsi vody a acetonu v objemovém poměru 15:85 v prvním stupni a pak se promyje směsí vody a acetonu v objemovém poměru 60:40. Nakonec se CLA suší acetonem a pak na vzduchu 24 hodin. Je možno použít i další sušicí postupy, například sušení rozprašováním nebo lyofilizací. Suchý polymer se nechá projít sítem s průměrem otvorů 75 až 300 mikrometrů a pak se uloží při teplotě místnosti.
Další polymery CLA s odlišným stupněm zesílení x je možno připravit obdobným způsobem, přičemž přidané množství je X gramů zesíťujícího Činidla na 100 g amylózy.
Syntéza polymeru CL(A-PVA) a CL(A-PVA)-6 s různými poměry A/PVA, 3:1,1:1,1:3
Stupeň zesítění byl udržován na stálé hodnotě (clx = 6), přičemž byly použity různé počáteční poměry amylózy a PVA: A/PVA - 3:1 odpovídá 225 g A/75 g PVA, A/PVA 1:1 odpovídá 150 g A/150 PVA, A/PVA 1:3 odpovídá 75 g A/225 g PVA.
Při každé syntéze se požadované množství práškového PVA s molekulovou hmotností 9000 až 146 000 a se stupněm hydrolýzy 87 až 89 % uvede do suspenze v 1 litru 1,5 N roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá za energického míchání na 95 °C. Jakmile je systém makroskopicky homogenní, sníží se teplota na 50 °C. Odděleně se pro každou syntézu uvede do suspenze odpovídající množství škrobu s vysokým obsahem amylózy, Hylon VII v 750 ml chladné desti25 lované vody v mísícím zařízení (Hobart), načež se směs zahřeje za míchání na 50 °C. Pak se roztok PVA/NaOH pomalu přidává k suspenzi škrobu s vysokým obsahem amylózy za stálého míchání a celý systém se udržuje 20 minut na teplotě 50 až 55 °C k dosažení tvorby gelu škrobu s vysokým obsahem amylózy.
Syntéza CLA(A-PVA)-6 při použití epichlorhydrinu jako zesíťuj ícího Činidla
Pro každou vsázku gelu o teplotě 40 až 60 °C se užije 18 g epichlorhydrinu (clx = 6) po 1 hodině při teplotě 50 °C se směs neutralizuje přidáním 0,75 M roztoku kyseliny octové, načež se promyje a vysuší acetonem. Je možno použít také jiné způsoby sušení, jako jsou sušení rozprašováním nebo lyofilizace. Prášky je možno prosévat a uložit v tmavých lahvích při teplotě místnosti. Syntéza CL(A-PVA)-ó při použití trimetafosfátu sodného STMP jako zesíťujícího činidla
Ke vsázce ve formě gelu se přidá 18 g STMP. Po 1 hodině při teplotě 50 °C se směs neutralizuje přidáním 0,75 M roztoku kyseliny octové, načež se promyje a suší acetonem. Je možno použít i jiné způsoby sušení, jako je sušení rozprašováním nebo lyofilizace. Práškové materiály se prosévají a uloží v tmavých lahvích při teplotě místnosti.
Syntéza CLA-20 při použití epichlorhydrinu jako zesíťujícího činidla
150 g amylózy se uvede do suspenze v 750 ml chladné destilované vody v reaktoru. Suspenze se zahřeje na 50 °C za míchání, načež se přidá 1 litr 1,5 N roztoku NaOH s obsahem 60 g/l. Hydroxid sodný se k suspenzi amylózy přidává pomalu v průběhu přibližně 8 minut. Pak se směs udržuje ještě 20 minut na teplotě 50 °C za mícháni k dosazení tvorby gelu. Pak se přidá pomalu v průběhu 5 minut stálou rychlosti 25,4 ml epichlorhydrinu (d=l, 19 g/ml). Pak se reakční směs udržuje ještě hodinu za míchání na teplotě 50 °C k dosažení zesílení.
Neutralizace se provádí přidáním 2,5 litru destilované vody k reakční směsi. Pak se do suspenze CLA-20 pomalu přivádí roztok kyseliny octové (88 ml ledové kyseliny octové v 600 ml destilo-j vane vody, doplní se dalším objemem 1050 ml destilované vody, předehřáté na 50 °C) za míchání až do konečného pH 6,8 až 7,0, Pak se suspenze pomalu zchladí na 20 °C.
Připraví se roztok acetonu a vody v objemovém poměru 85:15 a 1 litr tohoto roztoku se pomalu za míchání přidá k 1 litru suspenze CLA-20. Směs se nechá stát za míchání při teplotě 4 °C celkem 20 minut a pak se zfiltruje. Gel, který zůstane na filtru, se znovu uvede do suspenze v 1 litru směsi acetonu a vody v objemovém poměru 60:40, směs se znovu míchá celkem 20 minut při teplotě 4 °C a pak se zfiltruje. Promytí směsí acetonu a vody v objemovém poměru 60:40 se ještě dvakrát opakuje.
ío
Gel, který se získá při poslední filtraci, se znovu uvede do suspenze ve 400 ml acetonu. Prostředí se míchá 20 minut při teplotě 4 °C a pak se zfiltruje. Tento postup se ještě dvakrát opakuje bez míchání směsi 20 minut při teplotě 4 °C a pak se zfiltruje. Výsledný práškový materiál se suší odpařením acetonu a pak se nechá projít sítem, které zadrží frakci o velikosti částic 300 až 500 mikrometrů.
Syntéza karboxymethylamylózy CM-CLA-20 g CLA-20 se uvede do suspenze ve 400 ml destilované vody k nabobtnání. Suspenze se zfiltruje a gel se znovu uvede do suspenze ve 200 ml 10 M roztoku NaOH. Pak se k suspenzi CLA-20 přidá 20 g kyseliny monochloroctové, rozpuštěné ve 20 až 25 ml destilované vody, Reakční směs se 20 minut míchá na ledové lázni a pak se uloží na 1 hodinu do vodní lázně s teplotou 75 °C k dosažení karboxymethylace.
Po ukončení reakce se suspenze zfiltruje, pevný materiál se znovu uvede do suspenze v destilované vodě a znovu se zfiltruje na Biichnerově nálevce, přičemž se měří pH filtráty. Gel se na filtru promyje až do dosažení pH 6,5 až 7,0. Pak se gel znovu uvede do suspenze v l litru destilované vody a k suspenzi CM-CLA-20 se pomalu a za mícháni přidá 1 litr směsi acetonu a vody v objemovém poměru 85:15. Prostředí se udržuje za míchání 20 minut na teplotě 4 °C a pak se
3o zfiltruje. Gel na filtru se znovu uvede do suspenze v 0,5 litru směsi acetonu a vody v objemovém poměru 60:40, míchá se 20 minut při teplotě 4 °C a pak se zfiltruje. Toto promytí směsí acetonu a vody v poměru 60:40 se ještě dvakrát opakuje.
Gel z poslední filtrace se uvede do suspenze ve 400 ml acetonu, míchá se 20 minut při teplotě
4 °C a pak se zfiltruje. Tento postup se ještě dvakrát opakuje, avšak bez míchání suspenze 20 minut při teplotě 4 °C, načež se směs zfiltruje. Výsledný práškový materiál CM-CLA-20 se pak suší odpařením rozpouštědla.
Stupeň substituce hydroxylových skupin se vyhodnotí potenciometrickou titrací karboxy40 methylových skupin na zařízení Croning-ion analyzers 250 při použití 0,1 N roztoku NaOH.
Stupeň substituce hydroxylových skupin pak byl vyhodnocen na bázi iontoměničové kapacity CM-derivátu. Získaná kapacita byla 0,4-1 miliekvivalent/g, což je hodnota, srovnatelná s kapacitou jiných iontoměničů, zejména CM-celulózy.
Hydrofilní vlastnosti CLA-20 a CM-CLA-20
Jedním z konečných stupňů syntézy CM-CLA-20 je neutralizace suspenze polymeru. Tuto neutralizaci je možno uskutečnit pomocí kyseliny, například kyseliny octové nebo chlorovodí50 kové, čímž se získá CM-CLA s karboxylovými skupinami v protonované formě -COOH, neboje možno suspenzi důkladně promýt vodou, čímž se získá CM-CLA-20 s karboxylovými skupinami ve formě karboxylátu sodného -COO Na’. Karboxylátová sůl je vysoce hydrofilní a vytváří expandovanou síť. Aniž by bylo zapotřebí se vázat na teoretické vysvětlení, je pravděpodobné, že polymeiy, tvořící nabobtnaný gel s velkým objemem mají in vivo nižší viskozitu, což dovoluje značnou difúzi vody a na druhé straně i rozpuštěných látek z polymemí matrice do dvanáctníku.
Rozdíly v hydrataci mezi solí a protonovanou formou CM-CLA-20 jsou zcela zřejmé z obr. 3.
Po filtraci vytváří protonovaná forma homogenní suspenzi s mírnou retencí vody. Po promytí
0,5 M roztokem chloridu sodného dojde k velmi malému zmenšení objemu. Po vytvoření soli se objemný gelovitý materiál zfiltruje, čímž se dosáhne přibližně trojnásobného nabobtnání, jak je zřejmé z obr. 3. Aniž by bylo zapotřebí se vázat na teoretické vysvětlení, je pravděpodobné, že bylo zadrženo větší množství solvateční vody vzhledem k hydrataci kationtů sodíku v karboxylátové formě navíc k molekulám vody, zadržovaným v síti hydrataci hydroxylových skupin, ίο V tomto případě vedlo promytí 0,5 M roztokem chloridu sodného ke snížení nabobtnání o přibližně 50 %, avšak konečný objem karboxylátu byl stále ještě vyšší než objem protonované formy. Po promytí 0,5 M roztokem chloridu sodného se patrně část vody, zachycená v síti odstraní působením osmózy.
Amylolýza CLA-6, CLA-20 a CM-CLA-20
Rozklad působením amylázy se kvantitativně hodnotí podle množství maltózy, která se uvolní z uvedených tří substrátů způsobem podle Noeltinga a Bemfelda 1948 při použití kyseliny din itrosaiicy lově DNS jako redukujícího činidla. 20 mg každého z uvedených substrátů v práško20 vé formě se nechá nabobtnat a pak se inkubuje 3 minuty při teplotě 25 °C ve dvou mililitrech 0,02 M fosfátového pufru s obsahem 18 EU pankreatické alfa-amylázy.
CM-CLA-20 byla stálejší při amylolýze než CLA-20, jak je zřejmé z obr. 4. Substrátem, který se nejvíce štěpil působením amylázy, byl materiál CLA-6. Aniž by bylo zapotřebí se vázat na teoretické vysvětlení, je pravděpodobné, že materiály s vyšším stupněm zesílení jsou odolnější proti amylolýze. Mimo to přítomnost karboxylových skupin pravděpodobně dále omezuje amylolýzu. Skupiny CM by například mohly blokovat přístup alfa-amylázy sférickou zábranou nebo iontovou interakcí do CM-CLA na vzdory skutečnosti, že uvedený enzym je endoamyláza.
Syntéza zesítěné amylózy CLA-35
150 g amylózy se uvede do suspenze ve 375 ml chladné destilované vodě v mísícím zařízení s objemem 4 litry (Hobart). Suspenze se zahřeje za míchání na 50 °C a pak se pomalu v průběhu 8 minut k suspenzi amylózy přidá 500 ml 1,5 N roztoku NaOH s obsahem hydroxidu 60 g/1.
Prostředí se míchá dalších 20 minut pří 50 °C k dosažení tvorby gelu. Pak se v průběhu 5 minut pomalu stálou rychlostí přidá 44,2 ml epichlorhídrinu (d= 1,19 g/ml). Reakční směs se pak udržuje ještě 1 hodinu za míchání na teplotě 50 °C k dosažení zesítění.
Neutralizace se provádí nejprve přidáním 570 ml destilované vody. Pak se přidá roztok kyseliny octové (85 ml ledové kyseliny octové, 17,4 M) v 600 ml destilované vody, doplněný dalším objemem 1050 ml destilované vody, předehřáté na 50 °C, tento roztok se přidává k suspenzi CLA-35 za míchání do konečného pH 6,8 až 7,0. Pak se suspenze pomalu zchladí na 20 °C.
Připraví se 4 litry roztoku acetonu a vody v objemovém poměru 85:15 a l litr tohoto roztoku se pomalu za míchání přidá k 1 litru suspenze CLA-35. Výsledná směs se nechá stát 20 minut za míchání při teplotě 4 °C a pak se zfiltruje. Gel na filtru se znovu uvede do suspenze v 1 litru směsi acetonu a vody v objemovém poměru 60:40, udržuje se 20 minut za míchání na 4 °C a pak se zfiltruje. Toto promytí směsí acetonu a vody v poměru 60:40 se ještě dvakrát opakuje.
Gel, získaný při poslední filtraci, se znovu uvede do suspenze ve 400 ml acetonu. Smés se míchá 20 minut pří 4 °C a pak se zfiltruje. Postup se ještě dvakrát opakuje bez míchání 20 minut při 4 °C a pak se směs zfiltruje. Výsledný práškový materiál se suší odpařením acetonu.
o
Syntéza zesítěné karboxymethylamylózy CM-CLA-35 g CLA-35 se uvede do suspenze ve 40 ml 5 M NaOH. Pak se 10 g kyseliny monochloroctové 5 v roztoku ve 12 ml destilované vody přidá k této alkalické suspenzi CLA-35. Reakční směs se míchá 20 minut v ledové lázni a pak se uloží na 1 hodinu do vodní lázně s teplotou 75 °C k dosažení karboxymethylace.
Po dovršení reakce suspenze zfiltruje, materiál se znovu uvede do suspenze v destilované vodě ío a znovu zfiltruje na Buchnerově nálevce, přičemž se měří pH filtrátu. Gel se důkladně promyje na filtru až do pH filtrátu 6,5 až 7,0. Gel se pak znovu uvede do suspenze v 1 litru destilované vody a pak se k suspenzi pomalu přidá za míchání I litr směsí acetonu a vody v objemovém poměru 85:15. Směs se 20 minut míchá při 4 °C a pak se zfiltruje. Gel na filtru se znovu uvede do suspenze v 0,5 litru směsi acetonu a vody v objemovém poměru 80:20, znovu se míchá
20 minut pří 4 °C a pak se zfiltruje. Postup se ještě jednou opakuje při použití směsi acetonu a vody v objemovém poměru 90:10.
Gel z poslední filtrace se uvede do suspenze ve 400 ml acetonu, míchá se 20 minut při 4 °C a pak se zfiltruje. Tento postup je ještě dvakrát opakuje bez míchání suspenze 20 minut při 4 °C, pak se směs zfiltruje. Výsledný práškový materiál CM-CLA-35 se suší odpaření rozpouštědla.
Stupeň substituce hydroxylových skupin se vyhodnotí potenciometrickou titrací karboxymethylových skupin při použití zařízení Croning-ion analyser 250 a při kalibraci 0,1 N roztokem NaOH. Výsledná hodnota byla 3,8 mekv/g.
Syntéza amylózy AE-CLA-35 při použití zesítění aminoethylovými skupinami
Aminoethylace CLA-35 byla provedena při použití 2-ehlorethylaminhydrochloridu.
10 g CLA-35 se uvede do suspenze ve 40 ml 5 M roztoku NaOH s teplotou 0 až 4 °C a směs se míchá na ledové lázni 1 hodinu. Pak se k alkalické suspenzi CLA-35 přidá 12,25 g chlorethyl· aminhydrochloridu v roztoku v co nejmenším množství destilované vody a směs se míchá dalších 20 minut na ledové lázni. Pak se reakční směs uloží na 1 hodinu do vodní lázně s teplotou 75 °C k uskutečnění aminoethylace. V průběhu reakce se sleduje pH a ke gelu se přidá po malých podí35 lech několik mililitrů 10 N roztoku NaOH k neutralizaci kyseliny chlorovodíkové, vznikající v průběhu reakce a k udržení hodnoty pH gelu v rozmezí 9 až 10.
Po ukončení reakce se suspenze zfiltruje, materiál se znovu uvede do suspenze v destilované vodě a znovu zfiltruje na Buchnerově nálevce, přičemž se měří pH filtrátu stejně jako při syntéze
CM-CLA-35. Gel se promývá na filtru do pH filtrátu 6,5 až 7,0 a pak se znovu uvede do suspenze v 1 litru destilované vody. Pak se k suspenzi pomalu přidá 1 litr směsi acetonu a vody v objemovém poměru 85:15 za stálého míchání. Výsledný gel AE-CLA-35 se suší stejným způsobem jako v případě CM-CLA-35. Výsledný práškový materiál se suší odpařováním na hliníkových fóliích.
Amylolýza CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35 a CM-CLA 35
Byla srovnávána amylolýza svrchu uvedených materiálů. AE-CLA-6 se připraví stejným způsobem jako AE-CLA-35 s tím rozdílem, že se užije CLA-6 místo CLA-35. Degradace se sleduje so kvantitativně na základě množství maltózy, které se uvolní v průběhu působení alfa-amylázy na ' · svrchu zmíněné substráty, užije se způsob podle publikace Noelting G a Bemfed P., Helv. Chim.
Acta, 31, 286-293, 1948 s použitím kyseliny dinitrosalicylové DNS jako reduktimetrického činidla. Pro každý derivát bylo nabobtnáno 20 mg práškového materiálu, který byl inkubován 3 minuty při teplotě 25 °C ve 2 ml 0,02 M fosfátového pufru s obsahem 18 EU alfa-amylázy. Pak byl přidán 1 ml 1% DNS k zastavení enzymatické reakce a směs byla inkubována 5 minut na vroucí vodní lázni k uvolnění redukujících cukrů, reagujících s DNS. Pak byly vzorky uloženy do vodní lázně při teplotě 0 °C, zředěny 15 ml destilované vody, načež byla odečtena absorbance při
535 nm. Jak je zřejmé z obr. 5, snižovala aminoethylace nebo karboxymethylace substrátu stupeň degradace amylolýzou, měřeno množstvím uvolněné maltózy. Degradovatelnost AE-CLA-6 byla snížena na 50 % ve srovnání s CLA-ó. Mimo to CM-CLA-35 byl materiál, v podstatě nedegradovatelný působením alfa-amylázy.
Uvolňování účinných látek in vitro io
Příklad 1 % acetaminofenu % CLA (x = 3,25) v jedné tabletě
Metoda:
V tomto příkladu byl použit materiál CLA, připravený s použitím trimetafosfátu sodného. Účinná látka byla smíšena s CLA v průběhu 2 až 3 minut a směs byla slisována na tabletovacím lisu s raznicemi kruhového tvaru s průměrem 0,8 cm. Hmotnost tablety byla 200 mg.
Příklad 2
90 % CLA (x = 3,25) % pseudoefedrin HCl v jedné tabletě
Metoda:
CLA v tomto příkladu byla připravena s použitím trimetafosfátu sodného. Účinná látka a CLA byly míšeny 2 až 3 minuty a směs byla slisována v tabletovacím lisu s kruhovou raznicí s průměrem 1,2 cm. Hmotnost tablet byla 500 mg.
Zkouška:
Uvolnění účinné látky z tablety při jejím rozpouštění bylo stanoveno příslušným zařízením typu HI podle US lékopisu. Bylo užito různých tekutin, které napodobují prostředí v zažívací soustavě, bez amylázy nebo v přítomnosti 4500 mj./l alfa-amylázy. 1 mj. je množství amylázy, které uvolní ze škrobu v průběhu 3 minut 1 mg maltózy pří pH 6,9 a teplotě 20 °C. Uvolnění účinné látky bylo sledováno spektrofotometricky v zařízení pro automatické odečítání vzorků.
Příklad 3
80 % CLA (nebo derivátu) % acetaminofenu v jedné tabletě
Metoda:
Tablety s hmotností 500 mg a průměrem 13 mm při tloušťce 2,4 až 2,7 mm byly připraveny přímým lisováním v hydraulickém lisu (Carver) při 3 T/cm2 a obsahovaly 100 mg acetaminofenu. Obě složky byly míšeny 3 minuty před lisováním.
I
Zkouška:
Tablety byly uloženy jednotlivě do jednoho litru roztoku s obsahem pufru. Byl použit 0,05 M fosfátový pufr o pH 7 při teplotě 37 °C v rozpouštědlu zařízení podle US lékopisu s lopatkovým míchadlem při poětu otáěek 50/min a bylo sledováno uvolnění acetaminofenu pomocí HP spektrofotometru a s použitím počítače. Uvolnění acetaminofenu bylo měřeno spektrofotometricky při vlnové délce 280 nm a s použitím uzavřeného oběhového systému.
io Výsledky:
Kinetické profily uvolnění acetaminofenu z tablet s obsahem CLA-35, CM-CLA-35 nebo AECLA-35 jako matrice jsou znázorněny na obr. 6. Oba materiály CM-CLA-35 a AE—CLA-35 zajistí pomalejší uvolňování než CLA-35.
Karboxymethylace amylózy prodlouží dobu rozpouštění o 2 až 3 hodiny, to znamená z doby 2 až 3 hodiny pro CLA-35 (90 % uvolnění) až na 4 až 6 hodin v případě CM-CLA-35 (90 % uvolnění). Podstatný vzestup doby rozpouštění až do 16 až 17 hodin při 90% uvolnění je možno zajistit při použití AE-CLA-35 (22 až 24 hodin do uvolnění celého množství účinné látky).
In vitro rozpouštění tablet, obsahujících aminoethylamylózu a sodnou sůl diclofenaku
Okrouhlé ploché tablety s hmotnosti 200 mg, průměrem 8,73 mm a tloušťkou 2,51 až 2,74 mm při obsahu 10 mg sodné soli diclofenaku a 190 mg AE--CLA-35 byly lisovány při použití table25 tovacího lisu Stokes F4 s jedinou raznicí s průměrem 8,73 mm při 4 až 50 kN. Tablety byly rozpouštěny in vitro při použití zařízení typu III podle US lékopisu, tableta byla ponořena 1 Okřát za minutu do fosfátového pufru o pH 6,8 podle US lékopisu v nepřítomnosti nebo v přítomnosti amylázy v množství 9000 mj,/l (n=3). Pokusy, prováděné v přítomnosti enzymu napodobovaly fyziologické podmínky. Uvolnění diclofenaku bylo stanoveno kvantitativně v ultrafialovém svět30 le při vlnové délce 276 nm.
Jak je zřejmé z obr. 8, 100 % diclofenaku ve formě sodné soli bylo uvolněno za 8 minut po ponoření do fosfátového pufru s obsahem enzymu. Avšak 100 % sodné soli diclofenaku se uvolní za obdobných podmínek za daleko kratší dobu v případě, že amylóza není modifikována funkčními skupinami v nosném polymeru.
Vynález byl popsán na základě svých některých provedení, která splňuji požadavky vynálezu, je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Vynález proto nemůže být omezen na provedení, která byla popsána v příkla40 dové části přihlášky.
Claims (18)
- 5 1. Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním účinné látky ve formě tablety, tvořený směsí 0,01 až 80 % hmotnostních suché farmaceutické účinné látky a 20 až 99 % hmotnostních suchého práškového škrobu s vysokým obsahem amylózy, vyznačující se tím, že škrob s vysokým obsahem amylózy je tvořen směsí 10 až 60 % hmotnostních amylopektinu a 40 až 90 % hmotnostních amylózy a je kovalentně zesítěn kovalentním zesíťujícím činidlem, přiio čemž k zesítění se užije 0,1 až 30 g zesíťujícího činidla na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy za vzniku lékové formy, odolné proti degradaci amylázou.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako kovalentní zesíťující činidlo obsahuje 2,3-dibrompropanol, epichlorhydrin, trimetafosfát sodný, lineární15 směsné anhydridy kyseliny octové a dvojsytných nebo trojsytných karboxylových kyselin, vinylsulfon, diepoxidy, chlorid kyseliny kyanurové, hexahydro-1,3,5-trisakryloyl-s-triazin, hexamethylendiisokyanát, toluen-2,4-diisokyanát, Ν,Ν-methylenbisakrylamid, N,N'-bis(hydroxymethyl)ethylenmočovinu, fosgen, tripolyfosfát, směsné anhydridy kyseliny uhličité a karboxylových kyselin, imidazolidy kyseliny uhličité a vícesytných karboxylových kyselin,20 imidazoliové soli vícesytných karboxylových kyselin, guanidinové deriváty polykarboxylových kyselin nebo estery kyseliny propínové.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, žejako účinnou látku obsahuje pseudoefedrinhydrochlorid.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje acetaminofen.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kovalentním30 zesíťujícím činidlem je epichlorhydrin.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, zesíťujícím činidlem je trimetafosfát sodný.vyznačuj ící se tím, že kovalentním35
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje póly sacharid nebo polyol.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako polysacharid obsahuje beta-(l-3)glykan, xanthanovou gumu, gumu ze svatojánského chleba nebo40 guarovou gumu.
- 9, Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako polyol obsahuje polyvinylalkohol.45
- 10. Způsob výroby farmaceutického prostředku se zpomaleným uvolňováním účinné látky, vyznačující se tím, že se (a) farmaceutická účinná látka ve formě suchého prášku smísí s práškovým materiálem, tvořeným škrobem s vysokým obsahem amylózy a obsahujícím 10 až 60 % hmotnostních amylopekti50 nu a 40 až 90 % hmotnostních amylózy, přičemž škrob s vysokým obsahem amylózy je kovalentně zesítěn s polysacharidem nebo polyolem zesíťujícím činidlem, které se užije v množství 0,1 až 30 g na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy, (b) vzniklá směs se lisuje na tablety.I
- 11. Způsob podle nároku9, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) smísí účinná látka, tvořící 0,01 až 80 % hmotnostních tablety s práškovým materiálem s obsahem zesítěného škrobu s vysokým obsahem amylózy v množství 20 až 99,99 % hmotnostních tablety.5
- 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako zesíťující činidlo použije trimetafosfát sodný.
- 13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) použije 0,1 až 30,0 g trimetafosfátu sodného na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy.io
- 14. Farmaceutická léková forma s řízeným uvolňováním účinné látky ve formě tablety, vyznačující se tím, že obsahuje (a) farmaceutickou účinnou látku, (b) škrob s vysokým obsahem amylózy, tvořený 10 až 60 % hmotnostními amylopektinu a 40 až 90 % hmotnostními amylózy a (c) polysacharid nebo polyol, přičemž škrob s vysokým obsahem amylózy a polysacharid nebo polyol jsou kovalentně zesítěný kovalentním zesíťujícím činidlem, které se užije v množství 0,1 až 30 g na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy.25 15. Farmaceutická léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako polysacharid obsahuje beta-(l-3)glykan, xanthanovou gumu, gumu ze svatojánského chleba nebo guarovou gumu.16. Farmaceutická léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako polyol30 obsahuje polyvinylalkohol.17. Farmaceutická léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako kovalentní zesíťující činidlo obsahuje 2,3-dibrompropanol, epichlorhydrin, trimetafosfát sodný, lineární směsné anhydridy kyseliny octové a dvojsytných nebo trojsytných karboxylových35 kyselin, vinylsulfon, diepoxidy, chlorid kyseliny kyanurové, hexahydro-l,3,5-trisakryloyl-striazin, hexamethylendiisokyanát, toluen-2,4-diisokyanát, Ν,Ν-methylenbisakrylamÍd, N,N bis(hydroxymethyl)ethylenmočovinu, fosgen, tripolyfosfát, směsné anhydridy kyseliny uhličité a karboxylových kyselin, imidazolidy kyseliny uhličité a vícesytných karboxylových kyselin, imidazoliové soli vícesytných karboxylových kyselin, guanidinové deriváty polykarboxylových40 kyselin nebo estery kyseliny propinové.18. Farmaceutická léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje pseudoefedrinhydrochlorid.45 19. Farmaceutická léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje acetaminofen.20. Farmaceutická léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že kovalentním zesíťujícím činidlem je epichlorhydrin.21. Farmaceutická léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že kovalentním zesíťujícím činidlem je trimetafosfát sodný.22. Způsob zpracování farmaceutické lékové formy s prodlouženým uvolňováním účinné látky, vyznačující se tím, že se směs farmaceutické účinné látky ve formě suchého prášku a práškového materiálu, tvořeného škrobem s vysokým obsahem amylózy a obsahujícím 10 až5 60 % hmotnostních amylopektinu a 40 až 90 % hmotnostních amylózy lisuje na tablety, přičemž škrob s vysokým obsahem amylózy v práškovém materiálu je kovalentně zesítěn s polysacharidem nebo polyolem jako zesíťujícím činidlem, které se užije v množství 0,1 až 30 g na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy.io 23. Způsob podle nároku22, vyznačující se tím, že se polysacharid nebo polyol mísí se škrobem s vysokým obsahem amylózy před zesílením škrobu s vysokým obsahem amylózy.24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako polyol užije polyvinyl15 alkohol.25. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako polysacharid použije beta-(l-3)glykan, xanthanová guma, guma ze svatojánského chleba nebo guarová guma.20 26. Způsob podle nároku22, vyznačující se tím, že se mísí farmaceutická účinná látka v množství 0,01 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost tablety se zesíleným práškovým škrobem s vysokým obsahem amylózy v množství 20 až 99,99 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost tablety.25 27. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako zesíťující činidlo užije trimetafosfát sodný.28. Způsob podle nároku22, vyznačující se tím, že se použije 0,1 až30,0g trimetafosfátu sodného na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy.29. Způsob zpracování farmaceutické lékové formy na formu s prodlouženým uvolňováním účinné látky, vyznačující se tím, že se (a) připraví farmaceutická účinná látka ve formě suchého prášku, (b) účinná látka se smísí s práškovým materiálem, tvořeným Škrobem s vysokým obsahem amylózy a obsahujícím 10 až 60 % hmotnostních amylopektinu a 40 až 90 % hmotnostních amylózy, přičemž Škrob s vysokým obsahem amylózy je kovalentně zesítěn zesíťujícím činidlem, které se užije v množství 0,1 až 30 g na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy, (c) práškový materiál ze stupně (b) se smísí s polysacharidem nebo polyolem a (d) vzniklá směs se lisuje na tablety.45 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se jako polyol užije polyvinylalkohol.31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se jako polysacharid použije beta-( l-3)glykan, xanthanová guma, guma ze svatojánského chleba nebo guarová guma.32. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se jako zesíťující činidlo užije trimetafosfát sodný.33. Způsob podle nároku29, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) použije 0,1 až55 3 0,0 g trimetafosfátu sodného na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy.1 c34* Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) mísí farmaceutická účinná látka v množství 0,01 až 80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost tablety se zesítěným práškovým škrobem s vysokým obsahem amylózy v množství 20 až 99,99 % hmotnostních,5 vztaženo na hmotnost tablety.35. Zesílený škrob s vysokým obsahem amylózy s obsahem funkčních skupin, připravitelný způsobem, při němž se to (a) nechá reagovat škrob s vysokým obsahem amylózy se zesíťujícím činidlem, které se užije v množství OJ gaž40g na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy za vzniku zesítěné amylózy, načež se (b) škrob s vysokým obsahem zesítěné amylózy s obsahem funkčních skupin nechá reagovat
- 15 s reakčním činidlem pro zavedení funkčních skupin při koncentraci 75 až 250 g tohoto činidla na 100 g zesítěné amylózy za vzniku zesítěné amylózy s obsahem funkčních skupin, přičemž reakční Činidlo pro zavedení funkčních skupin se volí ze skupiny kyselina monochloroctová a chlorethylaminhydrochlorid.
- 20 36. Škrob s vysokým obsahem zesítěné amylózy podle nároku 35, vyznačující se tím, že se zesíťuj ící činidlo volí ze skupiny 2,3-dibrompropanol, epichlorhydrin, trimetafosfát sodný, lineární směsné anhydridy kyseliny octové a dvojsytných nebo trojsytných karboxylových kyselin, vinylsulfon, diepoxidy, chlorid kyseliny kyanurové, hexahydro-l,3,5-trisakryloyl-striazin, hexamethylendiisokyanát, toluen-2,4-diisokyanát, Ν,Ν-methylenbisakrylamid, N,N
- 25 bis(hydroxymethyl)ethylenmočovinu, fosgen, tripolyfosfát, směsné anhydridy kyseliny uhličité a karboxylových kyselin, imidazolidy kyseliny uhličité a vícesytných karboxylových kyselin, imidazoliové soli vícesytných karboxylových kyselin, guanidinové deriváty polykarboxylových kyselin nebo estery kyseliny propinové.
- 30 37. Škrob s vysokým obsahem zesítěné amylózy podle nároku36, vyznačující se tím, že zesíťujícím Činidlem je epichlorhydrin.38. Škrob s vysokým obsahem zesítěné amylózy podle nároku36, vyznačující se tím, že se reakce ve stupni (a) provádí při použití 35 g epichlorhydrinu na 100 g škrobu s vyso35 kým obsahem amylózy.39. Škrob s vysokým obsahem zesítěné amylózy podle nároku36, vyznačující se tím, že se reakce ve stupni (b) provádí při použití přibližně 100 g kyseliny monochloroctové na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy.40. Škrob s vysokým obsahem zesítěné amylózy podle nároku36, vyznačující se tím, že se reakce ve stupni (b) provádí při použití 122,5 g 2-chlorethylamÍnhydrochloridu na 100 g škrobu s vysokým obsahem amylózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/028,385 US6284273B1 (en) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003097A3 CZ20003097A3 (en) | 2001-06-13 |
| CZ301010B6 true CZ301010B6 (cs) | 2009-10-14 |
Family
ID=21843160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003097A CZ301010B6 (cs) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6284273B1 (cs) |
| EP (1) | EP1059915B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002504508A (cs) |
| KR (1) | KR100713702B1 (cs) |
| CN (1) | CN1298297A (cs) |
| AT (1) | ATE277604T1 (cs) |
| AU (1) | AU755069B2 (cs) |
| BR (1) | BR9908187A (cs) |
| CA (1) | CA2321461C (cs) |
| CZ (1) | CZ301010B6 (cs) |
| DE (1) | DE69920669T2 (cs) |
| HU (1) | HU225045B1 (cs) |
| IL (1) | IL137955A (cs) |
| NO (1) | NO329257B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506437A (cs) |
| PL (1) | PL192468B1 (cs) |
| PT (1) | PT1059915E (cs) |
| TR (1) | TR200003014T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999043305A1 (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100389752C (zh) * | 1978-04-21 | 2008-05-28 | 莱博法姆公司 | 控释组合物 |
| NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| DE19927688A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
| US6607748B1 (en) * | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
| US6777000B2 (en) | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| US7494669B2 (en) | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
| EP1387885A1 (en) * | 2001-05-01 | 2004-02-11 | Universite Du Quebec A Montreal | Tridimensional biocompatible support structure for bioartificial organs and uses thereof |
| US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
| MXPA05004410A (es) * | 2002-10-25 | 2005-11-23 | Labopharm Inc | Composiciones de liberacion controlada. |
| TWI319713B (en) * | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
| US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
| WO2005074976A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Transfert Plus Société En Commandite | Composition comprising polymeric material and uses thereof |
| CA2491665A1 (fr) * | 2004-12-24 | 2006-06-24 | Louis Cartilier | Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif |
| WO2007048219A2 (en) | 2005-09-09 | 2007-05-03 | Labopharm Inc. | Sustained drug release composition |
| PT1931346E (pt) | 2005-09-09 | 2012-08-14 | Angelini Labopharm Llc | Composição de trazodona para administração uma vez por dia |
| US20070065483A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-22 | Chudzik Stephen J | In vivo formed matrices including natural biodegradable polysaccharides and uses thereof |
| CA2621657C (en) * | 2005-09-21 | 2014-06-17 | Surmodics, Inc. | In situ occluding compositions comprising natural biodegradable polysaccharides polymerized by a redox pair |
| JP5122436B2 (ja) * | 2006-03-14 | 2013-01-16 | 国立大学法人 奈良先端科学技術大学院大学 | 新規なヘパリン代替材料およびその製造方法 |
| CA2590821A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-07 | Universite De Montreal | High-amylose sodium carboxymethyl starch sustained release excipient and process for preparing the same |
| JP5453280B2 (ja) * | 2007-10-16 | 2014-03-26 | ラボファーム インコーポレイテッド | アセトアミノフェンおよびトラマドールを持続的に放出するための二層組成物 |
| CN101161684B (zh) * | 2007-11-23 | 2010-05-19 | 华南理工大学 | 交联羧甲基淀粉的红外线合成方法 |
| US8486448B2 (en) | 2007-12-17 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
| EP2222721A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-09-01 | Akzo Nobel N.V. | Thermosetting polymers |
| WO2009137689A2 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Surmodics, Inc. | Delivery of nucleic acid complexes from particles |
| CA2737247C (en) * | 2008-09-15 | 2016-10-11 | Labopharm Inc. | Starch-based microparticles for the release of agents disposed therein |
| ES2509497T3 (es) | 2008-12-16 | 2014-10-17 | Paladin Labs Inc. | Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido |
| AU2011276170B2 (en) | 2010-07-06 | 2016-03-10 | Grunenthal Gmbh | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a GABA Analog and an opioid |
| US8901092B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-12-02 | Surmodics, Inc. | Functionalized polysaccharides for active agent delivery |
| US20130338121A1 (en) * | 2011-03-01 | 2013-12-19 | Le Tien Canh | Two speed monolithic system for controlled release of drugs |
| WO2015127537A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-03 | B-Organic Films Corp. | Bioactive agents included in functionalized starch having a single helix v-structure |
| JP2017538751A (ja) | 2014-12-19 | 2017-12-28 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 流動性止血組成物 |
| CN104784738B (zh) * | 2015-04-03 | 2016-12-07 | 四川大学 | 一种天然缓释多效医用海绵 |
| CN106279453B (zh) * | 2015-05-28 | 2019-12-10 | 易媛 | 交联的高分子化合物及其制备方法、水凝胶、水基压裂液和用途 |
| CN105536058A (zh) * | 2016-01-22 | 2016-05-04 | 青岛中腾生物技术有限公司 | 一种医用淀粉海绵及其制备方法和用途 |
| GB2567493B (en) | 2017-10-13 | 2019-12-18 | Altus Formulation Inc | Starch-based release modifying excipients and pharmaceutical compositions derived therefrom |
| CN111072791A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-28 | 河南新孚望新材料科技有限公司 | 一种包膜剂用高直链淀粉的制备方法 |
| TWI905410B (zh) * | 2021-03-31 | 2025-11-21 | 日商長瀨產業股份有限公司 | 水溶性聚合物之製造方法、及吸水性樹脂之製造方法 |
| JP7125216B1 (ja) | 2021-03-31 | 2022-08-24 | 長瀬産業株式会社 | 水溶性ポリマーの製造方法、および吸水性樹脂の製造方法 |
| WO2025194276A1 (en) * | 2024-03-21 | 2025-09-25 | Eric Therasse | Pharmaceutical composition comprising microparticles for high drug loading |
| CN119264282A (zh) * | 2024-10-18 | 2025-01-07 | 华南理工大学 | 一种高空腔纳米淀粉及基于其的高耐老化橡胶材料与制备 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| EP0070970A2 (en) * | 1981-07-24 | 1983-02-09 | National Starch and Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
| WO1994021236A1 (en) * | 1993-03-25 | 1994-09-29 | Labopharm Inc. | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
| US5456921A (en) * | 1990-11-27 | 1995-10-10 | Labopharm, Inc. | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| CZ294342B6 (cs) * | 1996-04-10 | 2004-12-15 | Labopharm Inc. | Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním účinné složky |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0791240B2 (ja) * | 1987-04-01 | 1995-10-04 | 株式会社日本触媒 | ２−ハロエチルアミンハロゲン化水素酸塩の製造方法 |
| JPH06271704A (ja) * | 1993-03-22 | 1994-09-27 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 水性易燃性組成物 |
| EP0755413A4 (en) * | 1994-04-11 | 1999-11-17 | Hoechst Celanese Corp | SUPER ABSORBENT POLYMERS AND PRODUCTS MANUFACTURED WITH THEM |
| US5830884A (en) * | 1995-01-18 | 1998-11-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Pharmaceutical products containing thermally-inhibited starches |
| US5593503A (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-14 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Process for producing amylase resistant granular starch |
| US5667637A (en) * | 1995-11-03 | 1997-09-16 | Weyerhaeuser Company | Paper and paper-like products including water insoluble fibrous carboxyalkyl cellulose |
| US5879707A (en) * | 1996-10-30 | 1999-03-09 | Universite De Montreal | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release |
| US5807575A (en) * | 1997-02-14 | 1998-09-15 | Rougier Inc. | Manufacture of cross-linked amylose useful as a excipient for control release of active compounds |
-
1998
- 1998-02-24 US US09/028,385 patent/US6284273B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-24 IL IL13795599A patent/IL137955A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DE DE69920669T patent/DE69920669T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 PT PT99936029T patent/PT1059915E/pt unknown
- 1999-02-24 CZ CZ20003097A patent/CZ301010B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 EP EP99936029A patent/EP1059915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 AU AU32420/99A patent/AU755069B2/en not_active Ceased
- 1999-02-24 TR TR2000/03014T patent/TR200003014T2/xx unknown
- 1999-02-24 AT AT99936029T patent/ATE277604T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 BR BR9908187-3A patent/BR9908187A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-24 US US09/257,090 patent/US6419957B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 JP JP2000533104A patent/JP2002504508A/ja active Pending
- 1999-02-24 HU HU0100818A patent/HU225045B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 WO PCT/CA1999/000169 patent/WO1999043305A1/en not_active Ceased
- 1999-02-24 KR KR1020007009278A patent/KR100713702B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 PL PL342596A patent/PL192468B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 NZ NZ506437A patent/NZ506437A/xx unknown
- 1999-02-24 CA CA002321461A patent/CA2321461C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 CN CN99805447A patent/CN1298297A/zh active Pending
-
2000
- 2000-08-23 NO NO20004208A patent/NO329257B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| EP0070970A2 (en) * | 1981-07-24 | 1983-02-09 | National Starch and Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
| US5456921A (en) * | 1990-11-27 | 1995-10-10 | Labopharm, Inc. | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
| WO1994021236A1 (en) * | 1993-03-25 | 1994-09-29 | Labopharm Inc. | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
| CZ294342B6 (cs) * | 1996-04-10 | 2004-12-15 | Labopharm Inc. | Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním účinné složky |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL137955A0 (en) | 2001-10-31 |
| AU755069B2 (en) | 2002-12-05 |
| CA2321461A1 (en) | 1999-09-02 |
| BR9908187A (pt) | 2000-10-31 |
| US6284273B1 (en) | 2001-09-04 |
| WO1999043305A1 (en) | 1999-09-02 |
| EP1059915B1 (en) | 2004-09-29 |
| EP1059915A1 (en) | 2000-12-20 |
| CA2321461C (en) | 2008-04-29 |
| CZ20003097A3 (en) | 2001-06-13 |
| US6419957B1 (en) | 2002-07-16 |
| KR20010034531A (ko) | 2001-04-25 |
| TR200003014T2 (tr) | 2001-02-21 |
| HU225045B1 (en) | 2006-05-29 |
| DE69920669T2 (de) | 2005-11-03 |
| NO20004208L (no) | 2000-08-23 |
| KR100713702B1 (ko) | 2007-05-02 |
| HUP0100818A3 (en) | 2001-12-28 |
| IL137955A (en) | 2005-12-18 |
| JP2002504508A (ja) | 2002-02-12 |
| NZ506437A (en) | 2003-03-28 |
| ATE277604T1 (de) | 2004-10-15 |
| PT1059915E (pt) | 2005-02-28 |
| DE69920669D1 (de) | 2004-11-04 |
| HUP0100818A2 (hu) | 2001-08-28 |
| PL342596A1 (en) | 2001-06-18 |
| NO329257B1 (no) | 2010-09-20 |
| AU3242099A (en) | 1999-09-15 |
| CN1298297A (zh) | 2001-06-06 |
| NO20004208D0 (no) | 2000-08-23 |
| PL192468B1 (pl) | 2006-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301010B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
| Kamel et al. | Pharmaceutical significance of cellulose: A review | |
| JP5025066B2 (ja) | 徐放性医薬製剤に利用する架橋高アミローススターチとその製造方法 | |
| AU2001271481A1 (en) | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture | |
| Onofre et al. | Effects of structure and modification on sustained release properties of starches | |
| Reddy | Kinetic studies for the release of hydroxychloroquine sulphate drug (HCQ) in-vitro in simulated gastric and intestinal medium from sodium alginate and lignosulphonic acid blends | |
| Aguilar‐de‐Leyva et al. | Critical points and phase transitions in polymeric matrices for controlled drug release | |
| WO2020048979A1 (en) | Controlled drug release formulation | |
| SK1795A3 (en) | Drug delivery device and method of this production | |
| WO1997034932A2 (en) | Compositions containing starch excipients | |
| Garcia et al. | Starch in drug delivery | |
| MXPA00008227A (en) | Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents | |
| Nandi | Plant polysaccharides in pharmaceutical tablets | |
| Bajpai et al. | Ionotropically crosslinked pectinate-based systems for drug delivery | |
| HK1037912A (en) | Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents | |
| Seeli et al. | Prospects of guar gum and its derivatives as biomaterials | |
| HK1059574B (en) | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190224 |