DE69920669T2

DE69920669T2 - Quervernetzte stärke mit hohem amyloseanteil und funktionellen gruppen als matrix für langsame freisetzung pharmazeutischer wirkstoffe

Info

Publication number: DE69920669T2
Application number: DE69920669T
Authority: DE
Inventors: Vincent Westmount Lenaerts; François Lorraine Chouinard; Mircea A. Montreal Mateescu; Pompilia Montreal Ispas-Szabo
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-02-24
Filing date: 1999-02-24
Publication date: 2005-11-03
Anticipated expiration: 2019-02-25
Also published as: NZ506437A; KR100713702B1; HUP0100818A2; KR20010034531A; US6419957B1; HUP0100818A3; PL192468B1; EP1059915A1; JP2002504508A; US6284273B1; CN1298297A; HU225045B1; CZ20003097A3; CA2321461C; WO1999043305A1; CZ301010B6; TR200003014T2; AU755069B2; NO20004208D0; DE69920669D1

Description

Dies ist eine "continuation-in-part" der Anmeldung Serial No. 09/028,385, eingereicht am 24. Februar 1998, derzeit anhängig, welche in ihrer Gesamtheit hier aufgenommen wird.
1.GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf vernetzte Stärke mit hohem Amyloseanteil und insbesondere auf vernetzte Stärke mit hohem Amyloseanteil, welche funktionelle Gruppen enthält. Solche vernetzte Stärke mit hohem Amyloseanteil erteilt einem pharmazeutischen Mittel, wenn sie in einer Tablettenform komprimiert ist, verzögerte Freisetzung.
2. HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die kontrollierte Freisetzung von bioaktiven Molekülen, z.B. pharmazeutischen Mitteln, war der Gegenstand von ausgedehnter Forschung in der letzten Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts. Die kontrollierte Freisetzung von pharmazeutischen Mitteln ist für biopharmazeutische Anwendungen von hoher Wichtigkeit. Langwirkende Dosen von einer Vielzahl von Wirkstoffen sind jetzt verfügbar, was Dosierungsformen von ein oder zwei Mal am Tag möglich macht, bei denen Formen von sofortiger Freisetzung für vielfache und in manchen Fällen sonst unmögliche Applikationen gefordert sind. Effektive Dosierungsformen mit langsamer Freisetzung zeigten bessere Verträglichkeit beim Patienten und damit verbesserte Wirksamkeit gegenüber Formen von mehrfacher sofortiger Freisetzung.
Es gibt verschiedene Typen von Polymeren, welche aus einer Matrix für die langsame Freisetzung von Wirkstoffen verwendet wurden. So wurden polymere Materialien wie Polyvinylchlorid, Polyethylenpolyamide, Ethylcellulose, Silicon, Poly-(hydroxyethyl-methacrylat), andere acrylartige Copolymere, Polyvinylacetat-Polyvinylchloridcopolymere und andere Polymere als eine angemessene Matrix für die Tablettenherstellung beschrieben (siehe beispielsweise U.S. Patent No. 3,087,860; U.S. Patent No. 2,987,445; und Pharm. Acta Helv., (1980), 55:174-182, Salomon et al.).
Polysaccharide wurden weitverbreitet bei der pharmazeutischen, chemischen und biochemischen Anlieferung von Wirkstoffen eingesetzt. Diese Familie von natürlichen Polymeren wurde auf dem Gebiet der Überzüge, Matrices, macromolekularen Träger und bioabbaubaren Trägern mit kontrollierter Freisetzung angewandt. Eines der häufigsten Probleme, welches mit der Verwendung von Polysacchariden, wie Stärke, als Mittel für die Anlieferung von Wirkstoffen verbunden ist, ist ihre Empfänglichkeit gegenüber Abbau durch Polysaccharide des Intestinaltraktes wie α-Amylase. Die Verwendung von Polysacchariden bei der Wirkstoffanlieferung im Dickdarm wurde berücksichtigt (Critical Reviews^TM in Therapeutic Drug Carrier Systems, 13 (3 & 4): 185-223 (1996).
Stärke ist jedoch eines der attraktivsten Biopolymere für die Verwendung als Mittel für die Wirkstoffreisetzung, da sie mit einer hohen Reinheit zu einem sehr wirtschaftlichen Preis in großer Masse hergestellt werden kann. In neuerer Zeit wurde, um Amylose auf dem Gebiet der kontrollierten Freisetzung anwenden zu können, eine chemisch modifizierte Amylose durch Vernetzung von Amylose in den gelatinierten Zustand hergestellt, wie in dem U.S. Patent No. 5.456.921 beschrieben.
Amylose ist eine natürliche Substanz, erhalten aus Stärke. Sie ist im wesentlichen ein lineares, nicht-verzweigtes Polymeres von Glucopyranoseeinheiten mit -D-(1-4)-Bindungen. In der Stärke ist Amylose üblicherweise von Amylopektin begleitet, wobei dies ein verzweigtes Polyglucosepolymeres mit einer signifikanten Frequenz von Verzweigungspunkten ist, basierend auf -(1-6)-Glucosidbindungen.
Vernetzte Amylose (CLAm) ist ein Träger für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen in festen Wirkstoffdosierungsformen. CLAm wird durch Reaktion von Amylose mit einem geeigneten Vernetzungsmittel in einem alkalischen Medium erzeugt. Unterschiedliche Ausmaße von Vernetzung (CLAx) können durch Variieren des Verhältnisses von Vernetzungsmittel, wie Epichlorhydrin, zu Amylose in dem Reaktionsbehälter erhalten werden, worin x die Menge (g) von Vernetzungsmittel anzeigt, welche für die Vernetzung von 100 g Amylose benutzt wird (d.h. CLAx mit x = 0, 6, 11, 15 oder 30).
CLAm-Tabletten werden durch direkte Kompression hergestellt, und sie sind gegenüber mechanischer Beanspruchung im trockenen Zustand sehr beständig. Wenn in Kontakt mit wässrigen Fluiden gebracht, diffundiert Wasser in die CLAm-Matrix mit nachfolgender Bildung einer Gelschicht. Mit Vernetzungsgraden unterhalb 11 erfährt die gequollene polymere Matrix überhaupt keine Erosion während in vitro Experimenten, die bei Abwesenheit von Amylase durchgeführt werden. In dem menschlichen Duodenum gefundene Amylase katalysiert die Hydrolyse von Amylose, wodurch ihre Eigenschaften mit verzögerter Freisetzung drastisch reduziert werden.
Daher wäre es erwünscht, ein System mit langsamer Freisetzung bereitzustellen, welches größere Beständigkeit gegenüber durch Amylase induziertem Abbau hat, mit insgesamt verbesserten Eigenschaften von verzögerter Freisetzung.
Ein anderes Merkmal von vernetzter Amylose ist ihre Fähigkeit zur Freisetzung von Wirkstoffen mit einer konstanten Rate, welche Kinetik nullter Ordnung folgt, wie in S.T.P. Pharma (1986), 2:38- 46 (Peppas et al.) beschrieben ist. Der Versuch, genannt "swelling-controlled" systems (quellgesteuerte Systeme) besteht aus glasartigen Polymeren, in welche eine Wasserfront mit einer konstanten Rate eindringt. Hinter dieser Front befindet sich das Polymere in einem gummiartigen Zustand. Vorausgesetzt, daß der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffes in den gummiartigen Polymeren sehr viel höher als in den glasartigen Polymeren ist, kann eine Freisetzung von nullter Ordnung bis zu einem bestimmten Ausmaß erreicht werden. Jedoch ist die Rate der Anlieferung nur für einen begrenzten Bruchteil der Freisetzung konstant, üblicherweise etwa 60 % der Gesamtmenge von enthaltenem Wirkstoff, und erfordert eine niedrige Anfangswirkstoffkonzentration.
Untersuchungen der Röntgenbeugung zeigen unterschiedliche morphologische Formen für Amylose in Verbindung mit ihrem Ursprung, der Herstellungsweise oder dem Hydratationszustand (French D. – "Organization of starch granules" – in Starch: Chemistry and Technology [Whistler R., L., BeMiller J., N. and Paschall E.F., Herausg.], Acad. Press, 1984). Die Strukturen von Amylose vom A- und B-Typ basieren auf Doppelhelices in Parallelsträngen und antiparallel gepackt, wobei die einzelnen Stränge in einer rechtshändigen sechsfachen Helixanordnung vorliegen (Wu H.C. und Sarko A., Carbohydr. Res., 61:7-25, 1978). Amylose A enthält 8 Moleküle von H₂O und Amylose B (hydratisiert) enthält 36 Moleküle von H₂O pro Elementarzelleneinheit. V-Amylose besteht aus einzlnen Helixketten und existiert als Komplexe mit kleinen organischen Molekülen, Wasser oder Jod. Obwohl die Innenseite des Helixkanals von V-Amylosen hauptsächlich hydrophob ist, wurde Wasser innerhalb der Helix in wasserfrein Formen (Va) wie auch in den hydratisierten (Vh) Formen gefunden. Solche intermolekularen Wasserstoffbindungen werden durch Wassermoleküle in den Zwischenräumen gebildet. Es wurde angenommen, daß die Anwesenheit einer wesentlichen Menge von Komplexierungsmittel (z.B. Ethanol), hauptsächlich eine Einzelhelix von Amylose stabilisieren kann, während ein Vorherrschen von Wasser Konformationsveränderungen induzieren kann, welche zu der Bildung von Doppelhelices führen (Buleon A., Duprat F., Booy F.P. und Chanzy H., Carbohydr. Polymer, 4:61-173, 1984). Alle Formen von Amylose werden zum B-Typ in der Gelphase (Wu H.C. und Sarko A., Carbohydr. Res., 61:27-40, 1978); der Austausch von morphologischen Strukturen hat die Neigung, die stärker stabile Doppelhelixform mit den entsprechenden Molekülen von Wasser zu erreichen.
Daher wäre es erwünscht, ein System mit langsamer Freisetzung bereitzustellen, welches einer Kinetik von nullter Ordnung folgt, und welches die kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffes mit einer konstanten Rate erlaubt, bis die Gesamtmenge des Wirkstoffes freigesetzt ist, was auch immer die Konzentration des Wirkstoffes in dem System ist.
Das Zitieren oder die Identifikation irgendeiner Referenz im Abschnitt 2 dieses Textes soll nicht als das Zugeständnis ausgelegt werden, daß eine solche Referenz als Stand der Technik für die vorliegende Erfindung verfügbar war.
3. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird jetzt eine feste orale pharmazeutische Dosierungseinheit mit langsamer Freisetzung bereitgestellt, welche eine feste Dosierungseinheit umfaßt, hergestellt aus einer Mischung einer therapeutischen Dosierung eines oral wirksamen pharmazeutischen Mittels und einem kovalent vernetzten Polymeren aus amylosereicher Stärke, hergestellt durch Umsetzung von amylosereicher Stärke mit einem geeigneten Vernetzungsmittel, worin die kovalente Vernetzung des Polymeren durchgeführt wurde mit von etwa 0,1 bis etwa 40 g Vernetzungsmittel pro 100 g von Amylose.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das vernetzte Polymere mit einer funktionellen Gruppe modifiziert.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine feste orale pharmazeutische Dosierungseinheit mit langsamer Freisetzung bereitgestellt, hergestellt aus einer Mischung einer therapeutischen Dosis eines oral wirksamen pharmazeutischen Mittels, eines wahlweisen Polysaccharids oder Polyols und eines vernetzten Polymeren von amylosereicher Stärke, hergestellt durch Umsetzen von amylosereicher Stärke mit einem geeigneten Vernetzungsmittel.
Bei einer noch anderen Ausführungsform der Erfindung liegt das pharmazeutische Mittel in der Tablette in einer Menge von 0,01 bis 80 Gew./Gew.-% vor.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren beschrieben, um eine gegenüber allen Typen von Amylase resistente Matrix zu erhalten, wobei alle Punkte hinsichtlich vorzeitigem Abbau der Tablette und beschleunigter Freisetzung des oral wirksamen pharmazeutischen Mittels vermieden werden.
Gemäß einer noch weiteren Ausführungsform der Erfindung liefert die Erfindung vernetzte Amylose mit funktionellen Gruppen, hergestellt durch ein Verfahren, welches die Stufen umfaßt von:

(a) Umsetzung von amylosereicher Stärke mit einem Vernetzungsmittel bei einer Konzentration von etwa 0,1 g bis etwa 40 g Vernetzungsmittel pro 100 g von amylosereicher Stärke zur Bereitstellung von vernetzter Amylose; und
(b) Umsetzung der vernetzten Amylose mit einem funktionelle Gruppe bindenden Reagenz bei einer Konzentration von etwa 75 g bis etwa 250 g von funktionelle Gruppe bindendem Reagenz pro 100 g von vernetzter Amylose zur Lieferung der vernetzten Amylose, welche funktionelle Gruppen aufweist.

Bei einer noch weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung eine feste orale pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung in Form einer Tablette, umfassend eine Mi schung von etwa 0,01 bis etwa 80 Gew.-% eines pharmazeutischen Mittels und etwa 20 bis etwa 99,99 Gew.-% der vernetzten Amylose, welche funktionelle Gruppen besitzt.
Bei einer noch weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung ein Verfahren, um einem pharmazeutischen Mittel verzögerte Freisetzung zu erteilen, welches die Stufen umfaßt von:

(a) Bereitstellung des pharmazeutischen Mittels in trockener Pulverform;
(b) Mischen des pharmazeutischen Mittels mit der vernetzten Amylose, welche funktionelle Gruppen besitzt; und
(c) Komprimieren der Mischung zur Bildung einer Tablette.

Die vorliegende Erfindung kann unter Bezugnahme auf die folgenden Figuren, die detaillierte Beschreibung und erläuternde Beispiele verstanden werden, welche Beispiele von nicht-beschränkenden Ausführungsformen der Erfindung zeigen sollen.
4. BESCHREIBUNG DER FIGUREN
Die I und II erläutern die Freisetzungsmerkmale der Tabletten aus vernetzter Stärke mit hohem Amyloseanteil, welche Acetaminophen bzw. Pseudoephedrin enthalten. Sie werden zeigen, daß die Tabletten gegen überenzymatischen Abbau durch Amylase nicht empfindlich sind. Der spezifische Typ von Amylose, der in diesen Beispielen verwendet wurde, enthielt wenigstens 20 Amylopektin und war mit Natriumtrimetaphosphat vernetzt.
III ist ein Balkendiagramm, welches das Quellvolumen beim Gleichgewicht von CLA-20 und CM-CLA-20 (Carboxyl und Carboxylatnatriumsalz) zeigt, gemessen in destilliertem Wasser bei 25°C.
IV ist ein Liniendiagramm, welche die Amylolyse von CLA-6, CLA-20 und CM-CLA-20 zeigt.
V ist ein Balkendiagramm, welches die Werte der Amylolyse von CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35 und CM-CLA-35 zeigen, gemessen durch Freisetzung von Maltose.
VI ist ein Liniendiagramm, welches kinetische Profile von Freisetzung von Acetaminophen aus Tabletten zeigen, welche Matrices von CLA-35, CM-CLA-35 oder AE-CLA-35 enthalten.
VII ist ein Balkendiagramm, welches die Zeiten für die Freisetzung von 90 % Acetaminophen aus Tabletten zeigen, welche Matrices aus CLA-35, CM-CLA-35 oder AE-CLA-35 enthalten.
VIII ist ein Liniendiagramm, welches die prozentuale Freisetzung von Diclofenacnatrium aus Tabletten zeigt, die mit Aminoethyl vernetzte Amylose enthalten, welche in USP-Phosphatpuffer (pH = 6.8) eingetaucht waren. Das Symbol "-•-" wird verwendet, um Werte für Phosphatpuffer oder Amylaseenzym zu bezeichnen, das Symbol "-O-" wird verwendet, um Daten für Phosphatpuffer mit Amylaseenzym darzustellen (9000 IU/l).
5. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Vernetzung von Amylose kann in der Weise durchgeführt werden, die in Biochemie 1978, 60, 535-537 (Mateescu) beschrieben ist, durch Umsetzung von Amylose mit Epichlorhydrin in einem alkalischen Medium. In derselben Weise kann Amylose ebenfalls mit anderen Vernetzungsmitteln vernetzt werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf 2,3-Dibrompropanol, Epichlorhydrin, Natriumtrimetaphosphat, lineare gemischte Anhydride von Essigsäure und di- oder tribasischen Carbonsäuren, Vinylsulfon, Diepoxide, Cyanurchlorid, Hexahydro-1,3,5-trisacryloyl-s-triazin, Hexamethylendiisocyanat, Toluol-2,4-diisocyanat, N,N-Methylenbisacrylamid, N,N'-Bis-(hydroxymethyl)-ethylenharnstoff, Phosgen, Tripolyphosphat, gemischte Carbon-Carboxylsäureanhydride, Imidazolide von Carbonsäure und polybasischen Carboxylsäuren, Imida zoliumsalze von polybasischen Carboxylsäuren, Guanidinderivate von Polycarboxylsäuren und Ester von Propansäure.
Es wurde gefunden, daß amylosereiche Stärke mit Zusatzstoffen vor der Reaktion mit den Vernetzungsmitteln gemischt werden kann. Das resultierende Produkt ist als eine Matrix für die fortwährende Freisetzung von pharmazeutischen Mitteln nützlich.
Geeignete Mittel, welche als Zusatzstoffe zu amylosereicher Stärke für die fortwährende Freisetzung vor der Vernetzung der amylosereichen Stärke verwendet werden könnten, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Polyvinylalkohol, β-(1-3)-Xylan, Xanthangum, Johannisbrotgum und Guargum.
Im wesentlichen wird die amylosereiche Stärke in Wasser durch allgemein bekannte Gelatinierungstechniken gequollen, wie alkalische Behandlung oder Hitzebehandlung, und nach der Homogenisierung wird eine geeignete Menge eines Vernetzungsmittels zugesetzt. Nach praktischer Homogenisierung wird das Reaktionsmedium in ein Wasserbad überführt, und für 1 Stunde bei einer Temperatur von 40° bis 45°C erhitzt, und dann wird die Temperatur von 60°C bis 75°C für eine weitere Periode von 1 bis 2 Stunden angehoben, nach dieser Zeit ist die Reaktion abgeschlossen. Die Dauer des Erhitzens kann variiert werden, ebenso wie die Menge von bei der Reaktion verwendetem Vernetzungsmittel.
Das resultierende vernetzte Material wird dann gesiebt, und die Granulen im Bereich von etwa 25 bis etwa 700 μm werden für die Herstellung der Tablette mit langsamer Freisetzung der vorliegenden Erfindung zusammen gegeben. Die Granulen von 25 bis etwa 300 μm, welche wenigstens 50 % der Granulen ausmachen, werden zur Verwendung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ausgewählt.
Die bevorzugten vernetzten Polymere von amylosereicher Stärke mit Vernetzungsmitteln, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind solche, in denen von etwa 0,1 bis etwa 40 g Vernetzungsmittel benutzt wurden, um 100 g der amylosereichen Stärke zu vernetzen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Vernetzung einer Mischung von Amylose und Amylopektin zwischen etwa 10-60 Gew.-% Amylopektin durch ein Vernetzungsmittel, welches Natriumtrimetaphosphat, 2,3-Dibrompropanol, Epichlorhydrin und Epibromhydrin enthält, oder vermischt mit einem geeignten Polysaccharid oder Polyol und bei Pressen in Tabletten solche Tabletten gegenüber Amylaseabbau resistent sind, vorausgesetzt, daß das für die Tablettenherstellung verwendete Gleitmittel nicht Magnesiumstearat ist. Diese Tabletten können dann für die kontrollierte Freisetzung von oralen pharmazeutischen Mitteln verwendet werden. Im Gegensatz dazu werden die Gegenstände der Erfindung, wenn sie als ein Pulver in einem Amylasemedium dispergiert werden, leicht abgebaut. Wenn sie in einer Tablette angeordnet werden, war es daher vollkommen überraschend, daß die Gegenstände der Erfindung gegenüber Amylase stabil waren.
Überraschenderweise wurde ebenfalls gefunden, daß wenn kovalent vernetzte amylosereiche Stärke der Erfindung Wasser ausgesetzt wird, sie überwiegend eine Doppelhelix bildet, welche der B-Form von Amylose vergleichbar ist. Bei Anordnung einer Tablette aus vernetzter amylosereicher Stärke in Wasser wird ein Gel sehr rasch an der Polymeroberfläche gebildet. Da das Fortschreiten der Gelfront in Richtung des Zentrums der Tablette sehr rasch aufhört, diffundiert Wasser in das Polymere. Wenn das Wasser fortfährt einzudringen, nimmt der Wassergradient in dem Kern fortschreitend ab und der Kern dehnt sich aus. Dieser Prozeß dauert mehrere Stunden an, bis der Kern sich in ein Gel umwandelt und Gleichgewichtsquellen erreicht ist. In dem Gelzustand nimmt die vernetzte amylosereiche Stärke, welche zu Beginn hauptsächlich in dem amorphen Zustand und in Einzelhelices vom V-Typ angeordnet war, die Anordnung von Doppelhelices von B-Typ an, was ein dreidimensionales physikalisches Netzwerk bildet. Sowohl Amylose als auch PVA können Helixkonformationen annehmen. PVA ist ein interessantes Polymeres mit alternierenden hydrophilen Gruppen (CHOH) und hydrophoben Gruppen (CH₂), und infolgedessen erfährt es geringeres Quellen in Wasser als Amylose. Bei einer Ausführungsform der Erfindung kann PVA mit der amylosereichen Stärke gemischt werden. Die Mischung wird dann vernetzt und zu Tabletten gepreßt, welche Eigenschaften fortwährender Freisetzung und Beständigkeit gegenüber Abbau durch α-Amylase zeigen.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß bei der Modifizierung von vernetzter amylosereicher Stärke mit funktionellen Gruppen, z.B. Carboxymethylgruppen (-CH₂COOH) oder Aminoethylgruppen (-CH₂CH₂NH₂), solche modifizierte vernetzte amylosereiche Stärke bei der Kompression zu Tabletten sehr stark beständig gegenüber durch Amylase katalysierten Abbau sind, welcher im menschlichen Duodenum auftritt. Dieses Ergebnis ist hoch erwünscht, da bei langsamere Auflösungsrate das Ausmaß der fortwährenden Freisetzung von pharmazeutischen Mitteln aus der Tablette umso größer ist. Dies führt zu einem verbesserten Nutzen des Arzneimittels über einer vorgegebenen Einheitszeit und ermöglicht die Applikation für niedrigere und/oder geringere Dosen des Arzneimittels über eine vorgegebene Einheit der Zeit. Dementsprechend sind solche Tabletten, welche vernetzte amylosereiche Stärke, welche mit funktionellen Gruppen modifiziert sind, sehr vorteilhaft für die verzögerte Freisetzung von oralen pharmazeutischen Mitteln.
Es wurde gefunden, daß vernetzte amylosereiche Stärke mit funktionellen Gruppen modifiziert werden kann, indem die vernetzte amylosereiche Stärke mit einem funktionelle Gruppe bindenden Reagenz umgesetzt wird. Ohne an irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß das funktionelle Gruppe bindende Reagenz mit Hydroxylgruppen des Stärkemoleküls unter Bildung von kovalenten Bindungen hiermit reagiert. Im allgemeinen hat das die funktionelle Gruppe bindende Reagenz die Formel Y-A-COOH, Y-A-NH₂, Y-A-NR₃ ⁺X-, Y-A-SH, Y-A-SO₃H und Y-A-OH, worin A die Einheit ist, die zur Bildung einer kovalenten Bindung mit einer Hydroxylgruppe der Stärke in der Lage ist, Y eine abspaltende Gruppe ist, die bei der Bildung einer kovalenten Bindung mit einer Hydroxylgruppe der Stärke von A austritt, und R = Alkyl oder Wasserstoff ist. Geeignete Gruppen A schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf: -alkyl-, -C(O)alkyl-, -C(O)N(H)alkyl-, -C(O)Oalkyl- und dergleichen. Im Fall von Y-A-OH ist A eine aromatische Gruppe. Bevorzugt ist das funktionelle Gruppe bindende Reagenz Monochloressigsäure oder 2-Chlorethylaminhydrochlorid.
Im allgemeinen wird die Reaktion zwischen der vernetzten amylosereichen Stärke und dem funktionelle Gruppe bindenden Reagenz bei einer Konzentration von etwa 75 g bis etwa 250 g des funktionelle Gruppe bindenden Reagenz pro 100 g von vernetzter amylosereicher Stärke in Anwesenheit von wässriger Base, z.B. 2-12N NaOH durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 50°C bis etwa 100°C, durchgeführt.
Wenn das funktionelle Gruppe bindende Reagenz Monochloressigsäure ist, wird bevorzugt eine Konzentration von etwa 75 g bis etwa 250 g von Monochloressigsäure pro 100 g von vernetzter amylosereicher Stärke angewandt. Wenn das funktionelle Gruppe bindende Reagenz 2-Chlorethylaminhydrochlorid ist, wird bevorzugt eine Konzentration von etwa 100 g bis etwa 150 g von 2-Chlorethylaminhydrochlorid pro 100 g von vernetzter amylosereicher Stärke angewandt. Typischerweise bindet das funktionelle Gruppe bindende Reagenz etwa 0,4 bis etwa 1 mÄquiv. von funktioneller Gruppe/g von vernetzter amylosereicher Stärke.
Die Anmelder haben gefunden, daß die modifizierte vernetzte amylosereiche Stärke der vorliegenden Erfindung als ein Träger polymeres für pharmazeutische Mittel, welche oral appliziert werden, im Hinblick auf ihre hohe Beständigkeit gegenüber Amylaseabbau und verbesserte Auflösungseigenschaften vorteilhaft ist. Solche modifizierte vernetzte amylosereiche Stärke erteilt oral applizierten Tabletten, welche pharmazeutische Mittel enthalten, erwünschte Eigenschaften einer langsamen Freisetzung.
Daher liefert die Erfindung eine feste orale pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung. Eine solche Dosierungseinheit liegt bevorzugt in der Form einer Tablette vor, obwohl Kapseln, Lutschtabletten und Pastillen ebenfalls umfaßt werden. Die feste orale pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Mischung von etwa 0,01 bis etwa 80 Gew.-% eines pharmazeutischen Mittels und von etwa 20 bis etwa 99,99 Gew.-% der modifizierten vernetzten amylosereichen Stärke, die oben beschrieben wurde. Bevorzugt umfaßt die Dosierungseinheit etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% eines pharmazeutischen Mittels. Das pharmazeutische Mittel liegt bevorzugt in Form eines trockenen Pulvers vor.
Solches pharmazeutisches Mittel ist ein beliebiger Wirkstoff, der oral appliziert werden kann. Bevorzugt ist das pharmazeutische Mittel Pseudoephedrinhydrochlorid, Acetaminophen oder Diclofenacnatrium, Verapamil, Glipizid, Nifedipin, Felodipin, Batahistin, (R)-Albuterol, Acrivastin, Omeprazol, Misoprostol, Tramadol, Oxybutinin und Salze hiervon. Zusätzlich kann das pharmazeutische Mittel ein antifungales Mittel sein, wie Ketoconazol oder ein analgetisches Mittel wie Acetysalicylsäure, Acetaminophen, Paracetamol, Ibuprofen, Ketoprofen, Indomethacin, Diflunisol, Naproxen, Ketorolac, Diclofenac, Tolmetin, Sulindac, Phenacetin, Piroxicam, Mefaminsäure, Dextromethorphan, andere nicht-steoride antiinflammatorische Wirkstoffe einschließlich Salicylaten, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon oder Mischungen hiervon.
Sobald das pharmazeutische Mittel und die modifizierte vernetzte amylosereiche Stärke gemischt sind, im allgemeinen mittels konventioneller Vorrichtung, wird das resultierende Gemisch unter Bildung einer Tablette zusammengepreßt. Bevorzugt ist der zum Zusammenpressen der Mischung angewandte Druck gleich 0,16 T/cm² oder übersteigt diesen Wert.
Die vorliegende Erfindung ist besser unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele zu verstehen, welche der Erläuterung der Erfindung dienen und nicht zur Einschränkung ihres Umfanges gegeben werden.
6. BEISPIELE
EXPERIMENTELLES
Materialien und Verfahren
Materialien

– Amylosereiche Stärke: Hylon VII Pulver, geliefert von National Starch (A);
– PVA-Pulver (Aldrich) mit unterschiedlichen molekularen Massen (9000-146000 Da) und 80-89% Hydrolysegrad (Hydrolysegrad ist die Anzahl von Acetatgruppen, welche nach Hydrolyse von Polyvinylacetat (PVAc) zur Bildung von PVA zurückbleiben, berechnet als Prozentsatz der anfänglichen Anzahl von funktionellen Acetatgruppen);
– Epichlorhydrin, Natriumtrimetaphosphat (Sigma Chem Co.),
– α Amylase (EC 3.2.1.1) aus Bacillus species von Sigma Chemical Co.,
– Eisessig, monobasisches und dibasisches Natriumphosphat (von Anachemia);
– NaOH und Aceton (ACS-Qualität).

Synthese von vernetzten Polymeren – vernetzter amylosereicher Stärke (CLA) und co-vernetzter amylosereicher Stärke-PVA
Synthese von vernetzter amylosereicher Stärke (CLA-0, CLA-3, CLA-6, CLA-8 und CLR-14
Für jede Synthese wurde eine Menge von 300 g amylosereichem Stärkepulver und ein Volumen von 1,75 l von 0,85 N Natriumhydroxid (55°C) in einem HOBART^®-Planetmischertank N-50 unter Halten der Temperatur auf 50°C zur Gelatinierung gemischt. Nach 20 Minuten Homogenisierung wurde ein Volumen von 0 ml, 7,60 ml, 15,24 ml, 20,30 ml bzw. 38,10 ml Epichlorhydrin (entsprechend dem gewünschten Vernetzungsgrad) jeweils bei jedem synthetischen Ansatz zugegeben. Beispielsweise wurde für CLA-6 ein Volumen von 15,24 ml Epichlorhydrin, entsprechend 18 g (d=1,19 g/ml) zugegeben. Jedes Reaktionsgemisch wurde erneut für 20 Minuten homogenisiert. Diese Reaktion wurde für eine Zeitspanne bis zu 1 h unter moderater Erwärmung (40° – 70°C) fortgeführt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert und dann gründlich in einem Büchnertrichter mit einer Lösung von Wasser/Aceton (15:85 V/V) in einer ersten Stufe und dann mit Wasser/Aceton (60:40) gewaschen. Das CLA wurde abschließend mit Aceton getrocknet und dann der Luft während 24 Stunden ausgesetzt. Andere Trocknungsarbeitsweisen (Sprühtrocknung, Lyophilisierung) können ebenfalls angewandt werden. Das trockene Pulver wurde gesiebt (Öffnungen der mesh von 75-300 μm) und bei Zimmertemperatur gelagert.
Andere CLA-Polymere mit unterschiedlichen Vernetzungsgraden (x) können unter vergleichbaren Bedingungen erhalten werden, wobei zu erwähnen ist, daß die zugesetzten Mengen "x" g Vernetzungsreagenz/100 g Amylose sein sollten.
Synthese von Co-CL(A-PVA)-Polymeren Co-CL(A-PVA)-6-Polymersynthese, mit unterschiedlichen Verhältnissen A/PVA (3/1; 1/1; 1/3)
Der Vernetzungsgrad wurde konstant gehalten (clx = 6) und unterschiedliche Anfangs-Polymerverhältnisse von Amylose/PVA wurden hergestellt: A/PVA – (3/1) entsprechend 225g A/75g PVA; A/PVA=(1/1), entsprechend 150g A/150g PVA; A/PVA – (1/3), entsprechend 75g A/225g PVA.
Für jede Synthese wurde die erforderliche Menge von PVA-Pulver (MW 9000 – 146000, 87-89% Hydrolysegrad) in 1 l von 1,5 N Natriumhydroxid suspendiert und auf 95°C unter starkem Rühren erhitzt. Nachdem das System makroskopisch homogen geworden war, wurde die Temperatur auf 50°C erniedrigt. Getrennt wurde für jede Synthese die entsprechende Menge von amylosereicher Stärke (Hylon VII) in 750 ml kaltem destilliertem Wasser in dem HOBART^®-Mischer suspendiert und unter Rühren auf 50 C erhitzt. Anschließend wurde die PVA/NaOH-Lösung langsam zu der entsprechenden Suspension von amylosereicher Stärke unter fortwährendem Rühren zugesetzt, und das System wurde für 20 min auf kontrollierter Temperatur (50° – 55°C) für die Gelatinierung der amylosereichen Stärke gehalten.
Synthese von CL/A-PVA)-6 mit Epichlorhydrin als Vernetzungsmittel
Für jeden gelatinierten Ansatz (bei 40° – 60°C) wurde eine Menge von 18 g Epichlorhydrin (clx = 6) zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 50°C wurde das Gemisch mit 0,75 M Essigsäurelösung neutralisiert und dann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Andere Trocknungsarbeitsweisen (Sprühtrocknen, Lyophilisieren) können ebenfalls angewandt werden. Die Pulver wurden gesiebt und in dunklen Flaschen bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Synthese von CL(A-PVA)-6 mit Natriumtrimetaphosphate (STMP) als Vernetzungsmittel
Der gelatinierte Ansatz wurde mit einer Menge von 18 g STMP behandelt. Nach 1 h bei 50°C wurde das Gemisch mit 0,75 M Essigsäurelösung neutralisiert und dann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Andere Trocknungsarbeitsweisen (Sprühtrocknen, Lyo philisieren) können ebenfalls angewandt werden. Die Pulver wurden gesiebt und in dunklen Flaschen bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Synthese von CLA-20 mit Epichlorhydrin als Vernetzungsmittel
150 g Amylose wurden in 750 ml kaltem destillierten Wasser in einem Reaktor suspendiert. Die Suspension wurde auf 50°C unter Rühren erwärmt, und ein Volumen von 1 l von 1,5 N NaOH (60 g/l) wurden langsam (während etwa 8 min) zu der Amylosesuspension zugesetzt. Das Medium wurde für weitere 20 min auf 50°C unter Rühren für die Gelatinierung gehalten. Dann wurde eine Menge von 25,4 ml Epichlorhydrin (d=1,19 g/ml) langsam (während 5 min) mit einer konstanten Rate zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde unter Rühren bei 50°C für 1 h gehalten, um die Vernetzung herbeizuführen.
Neutralisation wurde durch Zugabe von 2,5 l destilliertem Wasser zu dem Reaktionsmedium durchgeführt. Dann wurde eine Lösung von Essigsäure (88 ml Eisessig in 600 ml destilliertem Wasser, ergänzt mit einem weiteren Volumen von 1050 ml destilliertem Wasser, das auf 50°C vorerhitzt war) langsam in die CLA-20-Suspension unter Rühren bis zu einem End-pH von 6,8 – 7,0 eingeführt. Die Suspension wurde dann langsam auf 20°C gekühlt.
Eine Lösung von Aceton-Wasser (85/15 V/V) wurde hergestellt, und 1 l dieser Lösung wurde langsam unter Rühren zu 1 l Suspension von CLA-20 zugegeben. Dieses Medium wurde unter Rühren bei 4°C für 20 min belassen und filtriert. Das auf dem Filter zurückgebliebene Gel wurde in 1 l Lösung von Aceton/Wasser (60/40 V/V) wieder suspendiert, während 20 min unter Rühren auf 4°C gehalten und filtriert. Dieser Waschvorgang mit Aceton/Wasser (60/40) wurde zwei weitere Male wiederholt.
Das aus der letzten Filtration erhaltene Gel wurde gewonnen und in 400 ml Aceton erneut suspendiert. Das Medium wurde für 20 min unter Rühren auf 4°C gehalten und filtriert. Dieser Arbeitsvorgang wurde zwei weitere Male (jedoch ohne Halten der Suspension für 20 min unter Rühren bei 4 °) wiederholt und filtriert. Das resultierende Pulver wurde durch Verdampfen von Aceton getrocknet und dann gesiebt, wobei Fraktionen von 300-500 μm für die nachfolgenden Stufen zurück gehalten wurden.
Synthese von Carboxymethylamylose (CM-CLA-20)
10 g CLA-20 wurden in 400 ml destilliertem Wasser für das Quellen suspendiert. Die Suspension wurde filtriert, und das Gel wurde gewonnen und in 200 ml von 10 M NaOH erneut suspendiert. Dann wurden 20 g Monochloressigsäure (aufgelöst in 20-25 ml destilliertem Wasser) zu der basischen Suspension von CLA-20 hinzugegeben. Das Reaktionsmedium wurde für 20 min auf einem Eisbad homogenisiert und dann in einem Wasserbad bei 75°C für 1 h zur Durchführung der Carboxymethylierung angeordnet.
Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Suspension filtriert, in destilliertem Wasser erneut suspendiert und erneut auf einem Büchnertrichter filtriert, wobei der pH in dem Filtrat gemessen wurde. Das Gel wurde auf dem Filter gewaschen, bis ein pH von 6,5-7,0 erreicht war. Dann wurde das Gel in 1 l destilliertem Wasser erneut suspendiert, und eine Lösung von 1 l Aceton/Wasser (85/15 V/V) wurde zu der Suspension von CM-CLA-20 langsam und unter Rühren hinzugegeben. Das Medium wurde unter Rühren bei 4°C für 20 min gehalten und filtriert. Das auf dem Filter zurückgebliebene Gel wurde erneut in 0,5 l der Lösung von Aceton/Wasser (60/40 V/V) suspendiert, für 20 min unter Rühren bei 4°C gehalten und filtriert. Dieser Waschvorgang mit Aceton/Wasser (60/40) wurde zwei weitere Male wiederholt.
Das aus der letzten Filtration erhaltene Gel wurde gewonnen, in 400 ml Aceton erneut suspendiert, für 20 min unter Rühren bei 4°C gehalten und filtriert. Dieser Arbeitsvorgang wurde zwei weitere Male (jedoch ohne Halten der Suspension für 20 min unter Rühren auf 4 C) wiederholt, und filtriert. Das resultierende Pulver von CM-CLA-20 wurde abschließend durch Verdampfen getrocknet.
Der Grad der Substitution von Hydroxylgruppen wurde durch potentiometrische Titration von Carboxymethylgruppen (Vorrichtung: Corning-ion analyzers 250) mit 0,1 N NaOH bestimmt.
Der Substitutionsgrad der Hydroxylgruppen in CM-CLA-20 wurde auf der Basis der Ionenaustauschkapazität des CM-Derivates bestimmt. Die erhaltene Kapazität betrug 0,4 – 1 mÄquiv/g – ein Wert vergleichbar zu den Kapazitäten von anderen Ionenaustauschern, d.h. CM-Cellulose).
Hydrophile Eigenschaften von CLA-20 und CM-CLA-20
Eine der Endstufen in der Synthese von CM-CLA-20 ist die Neutralisation der polymeren Suspension. Diese kann unter Verwendung von Säure (d.h. Essigsäure oder HCl) durchgeführt werden, was zu dem CM-CLA führt, das Carboxylgruppen in protonierter Form (-COOH) besitzt, oder durch gründliches Waschen mit Wasser, was das CM-CLA-20 ergibt, das Carboxylfunktionen als Carboxylatsalzformen (-COO-Na⁺) hat. Die Carboxylatsalzform ist hochhydrophil, was ein ausgedehntes Netzwerk erzeugt. Ohne an irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein, nimmt die Anmelderin an, daß Polymere, welche ein hohes Quellvolumen liefern, eine niedrigere Viskosität in vivo besitzen, was verbesserte Diffusion von Wasser und gelösten Stoffen aus der Polymermatrix zu dem Duodenum erlaubt. Die Unterschiede in der Hydratation zwischen dem Salz und protonierten Formen von CM-CLA-20 werden in III deutlich dargestellt.
Nach der Filtration erzeugte die protonierte Form eine beständige Aufschlämmung mit moderater Retention von Wasser. Waschen mit 0,5 M NaCl ergab eine sehr kleine Verringerung des Volumens. Wenn das Salz gebildet war, wurde ein voluminöses Gelmaterial filtriert, und ein Quellen annähernd drei Mal größer (III) wurde erhalten. Ohne an irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein wurde mehr Solvatationswasser zurückgehalten (Hydratation von Na⁺-Kationen der Carboxylatform) zusätzlich zu den Wassermolekülen, die in den Netzwerk durch Hydratation von verfügbaren Hydroxylgruppen zurückgehalten wurden. In diesem Fall ergab Waschen mit 0,5 M NaCl eine Abnahme von etwa 50% des Quellens, jedoch war das Endvolumen dieser Carboxylatform immer noch höher als die protonierte Form. Durch Waschen mit 0,5 M NaCl wurde ein Teil des in dem Netzwerk eingeschlossenen Wassers wahrscheinlich durch Osmose entfernt.
Empfindlichkeit gegenüber Amylolyse von CLA-6, CLA-20 und CM-CLA-20
Die Amylolyse wurde aus den Mengen von freigesetzter Maltose durch Amylolyse in den drei Substraten (CLA-6, CLA-20 und CM-CLA-20) nach der Methode von Noelting und Bernfeld (1948) unter Verwendung von Dinitrosalicylsäure (DNS) als ein reduktimetrisches Mittel bestimmt. 20 mg jedes Substrates in Pulverform wurde gequollen und für 3 min bei 25°C in 2 ml von Phosphatpuffer (0,02 M), welcher 18 EU pankreatischer α-Amylase enthielt, inkubiert.
CM-CLA-20 zeigte höhere Stabilität gegenüber Amylolyse als dies CLA-20 tat (IV). Das Substrat, welche die höchste Empfindlichkeit gegenüber Amylase zeigte, war CLA-6. Ohne an irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein, scheint es so zu sein, daß ein höherer Grad von Vernetzung höhere Stabilität gegenüber Amylolyse ergibt. Weiterhin scheint die Anwesenheit von carboxylischen (CM)-Gruppen die Amylolyse noch mehr zu begrenzen. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, könnten CM-Gruppen den Zugang der α-Amylase (trotz der Tatsache, daß sie eine endo-Amylase ist) zu dem CM-CLA-Träger durch sterische Hinderung oder Ionenwechselwirkungen blockieren.
Synthese von vernetzter Amylose CLA-35
150 g Amylose wurden in 375 ml kaltem destilliertem Wasser in einem HOBART^®-Mischer (4 l) suspendiert. Die Suspension wurde auf 50°C unter Rühren erwärmt, und ein Volumen von 500 ml von 1,5 N NaOH (60 g/l) wurden langsam (während etwa 8 min) zu der Amylosesuspension zugegeben. Das Medium wurde für weitere 20 min auf 50°C unter Rühren für die Gelatinierung gehalten. Dann wurden 44,2 ml Epichlorhydrin (d=1,19 g/ml) langsam (während 5 min) mit einer konstanten Rate zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde unter Rühren auf 50°C für 1 h zur Durchführung der Vernetzung gehalten.
Neutralisation wurde erreicht zuerst durch Zugabe von 570 ml destilliertem Wasser zu dem Reaktionsmedium. Dann wurde eine Lösung von Essigsäure (85 ml Eisessig/17,4 M/ in 600 ml destilliertem Wasser, ergänzt mit einem weiteren Volumen von 1050 ml destilliertem Wasser, vorerhitzt auf 50 C) zu der CLA-35-Suspension unter Rühren bis zu einem End-pH von 6,8-7,0 eingeführt. Die Suspension wurde langsam auf 20°C gekühlt.
Ein 4 l Volumen einer Lösung von Aceton/Wasser (85/15 V/V) wurde hergestellt, und 1 l dieser Lösung wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension von 1 l von CLA-35 zugegeben. Dieses Medium wurde unter Rühren bei 4°C für 20 min gelassen und filtriert. Das auf dem Filter zurückgebliebene Gel wurde erneut in 1 l Aceton/Wasser (60/40 V/V) suspendiert, für 20 min unter Rühren bei 4°C gehalten und filtriert. Dieser Waschvorgang in Aceton/Wasser (60/40) wurde zwei Mal wiederholt.
Das aus der letzten Filtration erhaltene Gel wurde gewonnen und in 400 ml Aceton erneut suspendiert. Das Medium wurde für 20 min unter Rühren auf 4°C gehalten und filtriert. Dieser Arbeitsvorgang wurde zwei weitere Male (jedoch ohne 20 min bei 4°C) wiederholt, und es wurde filtriert. Das resultierende Pulver wurde durch Verdampfen von Aceton getrocknet.
Synthese von Carboxymethyl-vernetzter Amylose (CM-CLA-35)
10 g CLA-35 wurden in 40 ml von 5 M NaOH suspendiert. Dann wurden 10 g Monochloressigsäure (aufgelöst in 12 ml destilliertem Wasser) zu der alkalischen Suspension von CLA-35 zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde für 20 min auf einem Eisbad homogenisiert und dann in einem Wasserbad für 1 h bei 75°C zur Durchführung der Carboxymethylierung angeordnet.
Das Waschen von CM-CLA-35. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Suspension filtriert, erneut in destilliertem Wasser suspendiert und erneut auf einem Büchnertrichter filtriert, wobei der pH des Filtrates gemessen wurde. Das Gel wurde gründlich auf dem Filter gewaschen, bis das Filtrat einen pH von 6,5-7,0 hatte. Das Gel wurde dann in 1 l destilliertem Wasser erneut suspendiert, und eine Lösung von 1 l von Aceton/Wasser (85/15 V/V) wurde langsam unter Rühren zu der Suspension zugesetzt. Das Medium wurde unter Rühren bei 4°C für 20 min gehalten und filtriert. Das auf dem Filter zurückgebliebene Gel wurde in 0,5 l der Lösung von Aceton/Wasser (80/20 V/V) erneut suspendiert, für 20 min unter Rühren bei 4°C gehalten und filtriert. Dieser Waschvorgang wurde ein weiteres Mal mit Aceton/Wasser (90/10) wiederholt.
Das aus der letzten Filtration erhaltene Gel wurde gewonnen, in 400 ml Aceton erneut suspendiert, für 20 min unter Rühren bei 4 C gehalten und filtriert. Dieser Arbeitsvorgang wurde zwei weitere Male (jedoch ohne Halten der Suspension für 20 min bei 4 C) wiederholt und filtriert. Das resultierende Pulver CM-CLA-35 wurde abschließend durch Verdampfen getrocknet.
Der Substitutionsgrad von Hydroxylgruppen wurde durch potentiometrische Titration von Carboxymethylgruppen (Vorrichtung: Corning-ion analyser 250) mit geeichter 0,1 N NaOH-Lösung bestimmt. Er betrug 3,8 mÄq/g.
Synthese von Aminoethyl-vernetzter Amylose AE-CLA-35
Aminoethylierung wurde durch Behandlung von CLA-35 mit 2-Chlorethylaminhydrochlorid erreicht.
10 g CLA-35 wurden in 40 ml von kaltem (0-4 C) 5 M NaOH suspendiert, homogenisiert und auf einem Eisbad für 1 h gehalten. Dann wurden 12,25 g Chlorethylaminhydrochlorid (aufgelöst in einem minimalen Volumen von destilliertem Wasser) zu der alkalischen Suspension von CLA-35 zugesetzt unter kontinuierlichem Homogenisieren für weitere 20 min auf dem Eisbad. Das Reaktionsmedium wurde dann für 1 h in einem Wasserbad bei 75 C angeordnet, um die Aminoethylierung durchzuführen. Während der Reaktion wurde der pH überwacht und mehrere ml von 10 N NaOH wurden (in kleinen Teilmengen) zu dem Gel zugegeben, um das während der Reaktion gebildete HCl zu neutralisieren und um den pH des Gels auf 9-10 zu halten.
Nach der Reaktion wurde die Suspension filtriert, in destilliertem Wasser erneut suspendiert und wieder auf einem Büchnertrichter filtriert, wobei der pH des Filtrates wie bei der Synthese von CM-CLA-35 gemessen wurde. Das Gel wurde auf dem Filter bis zum pH 6,5-7,0 gewaschen, dann in 1 l destilliertem Wasser erneut suspendiert. Eine Lösung von 1 l Aceton/Wasser (85/15 V/V) wurde langsam unter Rühren zu der Suspension zugegeben. Das Gel von AE-CLA-35 wurde nach derselben Arbeitsweise wie für CM-CLA-35 getrocknet. Das resultierende erhaltene Pulver von AE-CLA-35 wurde abschließend durch Verdampfen auf Aluminiumfolien getrocknet.
Empfindlichkeit gegenüber Amylolyse für CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35 und CM-CLA-35
Die Empfindlichkeit gegenüber Amylolyse von CLA-6, CLA-35, AE-CLA-6, AE-CLA-35 und CM-CLA-35 wurde miteinander verglichen. AE-CLA-6 wurde entsprechend der Arbeitsweise hergestellt, welche zur Herstellung von AE-CLA-35 angewandt wurde, mit der Ausnahme, daß CLA-6 anstelle von CLA-35 verwendet wurde. Die Amylolyse wurde aus den Mengen von während des Angriffs von -Amylase auf die oben genannten Substrate freigesetzter Maltose quantifiziert, bestimmt nach der Methode von Noelting und Bernfed (Noelting G. und Bernfed P., Helv. Chim. Acta, 31, 286-293, 1948), wobei Dinitrosesalicylsäure (DNS) als reduktimetrisches Mittel eingesetzt wurde. Für jedes Derivat wurden 20 mg Pulver gequollen und für 3 min bei 25°C in zwei ml von 0,02 M Phosphatpuffer, der 18 EU α-Amylase enthielt, inkubiert. Dann wurde 1 ml 1% DNS zugesetzt (was die enzymatische Reaktion abstoppte), und das Gemisch wurde in einem Bad von siedendem Wasser für 5 min inkubiert, damit die freigesetzten reduzierenden Zucker mit DNS reagieren konnten. Die Proben wurden dann in einem Wasserbad bei 0°C angeordnet und mit 15 ml destilliertem Wasser vor der Ablesung der spezifischen Absorbtionswerte bei 535 nm verdünnt. Wie in V gezeigt ist, reduzierte Aminoethylierung oder Carboxymethylierung von Amylosesubstraten das Ausmaß der Amylolyse (gemessen durch die Mengen von freigesetzter Maltose). Tatsächlich wurde die Empfänglichkeit gegenüber Amylolyse von AE-CLA-6 um 50% relativ zu derjenigen von CLA-6 herabgesetzt. Darüber hinaus war CM-CLA-35 praktisch immun vor amylolytischem Abbau durch α-Amylase. Wirkstofffreisetzung in vitro

Beispiel 1: 10% Acetaminophentabletten CLA (x=3,25) 90%

Acetaminophen 10%
Methode:
Das in diesem Beispiel verwendete CLA war mit Natriumtrimetaphosphat. Der Wirkstoff mit CLA in einem Beutel für 2-3 Minuten gemischt, und das Gemisch wurde unter Verwendung einer Tablettenpresse mit runden Werkzeugen von 5/16 Zoll gepreßt. Das Gewicht der Tabletten betrug 200 mg.

Beispiel 2: 10% Pseudoephedrintabletten CLA (x=3,25) 90 %

Pseudoephedrin HCl 10%
Methode:
Das in diesem Beispiel verwendete CLA war mit Natriumtrimetaphosphat. Der Wirkstoff wurde mit CLA in einem Beutel für 2-3 Minuten gemischt, und das Gemisch wurde unter Verwendung einer Tablettenpresse mit runden Werkzeugen von 15/32 Zoll gepreßt und das Gewicht der Tabletten betrug 500 mg.
Testarbeitsweise:
Das Profil von Auflösung-Freisetzung der Tabletten wurde unter Verwendung eines Auflösungsapparates entsprechend USP Typ III bestimmt. Das Auflösungssystem wurde mit unterschiedlichen Auflösungsfluiden aufgebaut, welche die Umgebung im GI-Trakt mit oder ohne α-Amylase (4500 I.U./l) nachahmten. Eine internationale Einheit (I.U.) setzt 1 mg Maltose aus Stärke in 3 Minuten bei pH 6,9 bei 20°C frei. Die Freisetzung des Wirkstoffes wurde spektrophotometrisch mit einem automatisierten Probensystem aufgezeichnet.

Beispiel 3: 20 % Acetaminophentabletten CLA (oder Derivate) 80 Acetaminophen 20%
Methode
500 mg Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einer Dicke von 2,4-2,7 mm wurden durch direktes Pressen in einer hydraulischen Carver-Presse bei 3 T/cm² hergestellt, und sie enthielten 100 mg Acetaminophen als Tracer. Der Acetaminophentracer und die Pulver von CLA (oder Derivaten) wurden für 3 Minuten vor dem Pressen gemischt.
Testarbeitsweise:
Tabletten wurden einzeln in 1 l gepufferten Lösungen (0,05 M Phosphatpuffer, pH 7, bei 37°C in einer USP-Auflösungsvorrichtung (rotierender Flügelrührer mit 50 Upm) angeordnet, und die Werte der Acetaminophenfreisetzung wurden aufgezeichnet (HP-Spektrophotometer mit einer Auflösungssoftware). Die Freisetzung von Acetaminophen wurde spektrophotometrisch (=280 nm) unter Verwendung eines geschlossenen zirkulierenden Systems gemessen.
Ergebnisse:
Die kinetischen Profile der Acetaminophenfreisetzung aus Tabletten, welche Matrices aus CLA-35, CM-CLA-35 oder AE-CLA-35 enthielten, sind in VI wiedergegeben. Sowohl Derivate von CM-CLA-35 als auch AE-CLA-35 ergaben längere Freisetzungszeiten als dies CLA-35 bewirkte.
Carboxymethylierung von Amylose ergibt eine Zunahme von etwa 2-3 h in der Auflösungszeit; von 2-3 h für CLA-35 (90% Freisetzung), bis 4-6 h für CM-CLA-35 (90% Freisetzung). Eine wesentliche Erhöhung der Auflösungszeit (bis zu 16-17 h für 90% Freisetzung) wurde für AE-CLA-35 (22-24 h für die Gesamtfreisetzung) gefunden.
In vitro Auflösung von Tabletten, welche Aminoethylamylose und Diclofenacnatrium enthalten
200 mg runder, flacher Tabletten mit einem Durchmesser von 8,73 mm und einer Dicke von 2,51-2,74 mm und mit einem Gehalt von 10 mg Diclofenacnatrium und 190 mg AE-CLA-35 wurden unter Anwendung einer Einzelstössel-Tablettenpresse Stokes F4 (Werkzeug: 8,73 mm runder, flacher Stössel; obere Presskraft: 4-50 kN) gepreßt. Die Tabletten wurden der Auflösung in vitro unter Benutzung einer USP-Apparatur Typ III mit 10 Eintauchvorgängen/min und 37% USP-Phosphatpuffer (pH=6,8) mit oder ohne Amylaseenzym mit 9000 IU/l (n=3) unterzogen. Die Versuche wurden in Anwesenheit von Enzym bei annähernd physiologischen Bedingungen durchgeführt. Die Freisetzung von Diclofenacnatrium wurde unter Anwendung des UV-Nachweises bei 276 nm durchgeführt.
Wie in VIII gezeigt ist, wurden 100% des Diclofenacnatriums nach 8 min Eintauchen in Phosphatpuffer, welcher Enzym enthielt, freigesetzt. Jedoch wurden 100% des Diclofenacnatriums in einer kürzeren Zeit unter vergleichbaren Bedingungen freigesetzt, wenn Amylose, welche nicht mit Gruppen, die funktionelle Gruppen besaßen, als ein Trägerpolymeres verwendet wurde.
Obwohl es offensichtlich ist, daß die Ausführungsformen der hier angegebenen Erfindung gut geeignet zur Erfüllung der oben angegebenen Ziele sind, sei darauf hingewiesen, daß zahlreiche Modifizierungen und andere Ausführungsformen von dem Fachmann auf dem Gebiet benutzt werden können, und daß beabsichtigt ist, daß die anhängenden Ansprüche alle diese Modifizierungen und Ausführungsformen, welche unter den wahren Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung fallen, einschließen.
Eine Anzahl von Referenzen wurde zitiert, und die gesamten Offenbarungen hiervon werden unter Bezugnahme aufgenommen.

Claims

Feste orale pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung in Form einer Tablette, die eine Mischung aus 0,01 bis 80 Gew.-% der Tablette eines trockenen Pulvers eines pharmazeutischen Produkts und 20 bis 99,99 Gew.-% der Tablette eines trockenen Pulvers einer amylosereichen Stärke umfaßt, wobei die amylosereiche Stärke eine Mischung aus von etwa 10 bis 60 Gew.-% Amylopektin und von etwa 40 bis 90 % Amylose umfaßt, wobei die amylosereiche Stärke mittels eines kovalenten Vernetzungsmittels kovalent vernetzt wurde, wobei die Vernetzung mit von etwa 0,1 g bis etwa 30 g Vernetzungsmittel pro 100 g der amylosereichen Stärke durchgeführt wurde, wobei die Dosierungseinheiten gegen einen Abbau durch Amylase beständig ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das kovalente Vernetzungsmittel 2,3-Dibrompropanol, Epichlorhydrin, Natriumtrimetaphosphat, lineare gemischte Anhydride von Essigsäure und di- oder tribasigen Carbonsäuren, Vinylsulfon, Diepoxide, Cyanurchlorid, Hexahydro-1,3,5-trisacryloyl-s-triazin, Hexamethylendiisocyanat, Toluol-2,4-diisocyanat, N,N-Methylenbisacrylamid, N,N'-Bis(hydroxymethyl)ethylenharnstoff, Phosgen, Tripolyphosphat, gemischte Kohlensäure-Carbonsäure-Anhydride, Imidazolide von Kohlen- und mehrbasigen Carbonsäuren, Imidazoliumsalze von mehrbasigen Carbonsäuren, Guanidinderivate von Polycarbonsäuren, oder Ester von Propionsäure ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutische Produkt Pseudoephedrinhydrochlorid ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutische Produkt Acetaminophen ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das kovalente Vernetzungsmittel Epichlorhydrin ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das kovalente Vernetzungsmittel Natriumtrimetaphosphat ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, die außerdem ein Polysaccharid oder ein Polyol umfaßt.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 7, wobei das Polysaccharid ein β-(1-3)Glycan, Xanthangummi, Johannisbrotkernmehl oder Guargummi ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 7, wobei das Polyol Polyvinylalkohol ist.
Verfahren, um bei einem pharmazeutischen Produkt eine verzögerte Freisetzung zu bewirken, das die Schritte umfaßt: (a) Bereitstellen des pharmazeutischen Produkts in trockener Pulverform; und (b) Mischen des pharmazeutischen Produkts mit einem Pulver, das eine amylosereiche Stärke umfaßt, wobei die amylosereiche Stärke eine Mischung aus von etwa 10 bis 60 % Amylopektin und 40 bis 90 Amylose umfaßt, wobei die amylosereiche Stärke mit einem Vernetzungsmittel kovalent vernetzt wurde, wobei die Vernetzung mit von etwa 0,1 g bis etwa 30 g Vernetzungsmittel pro 100 g der amylosereichen Stärke durchgeführt wurde; und (c) Verpressen der Mischung unter Bildung einer Tablette.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Stufe (b) das Vermischen des pharmazeutischen Produkts in einer Menge von 0,01 bis 80 Gew.-% der Tablette mit einem Pulver, das vernetzte amylosereiche Stärke umfaßt, in einer Menge von 20 bis 99,99 Gew.-% der Tablette umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Vernetzungsmittel Natriumtrimetaphosphat ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei Stufe (b) mit von etwa 0,1 g bis etwa 30,0 g Natriumtrimetaphosphat pro 100 g amylosereiche Stärke durchgeführt wird.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung in Form einer Tablette, die umfaßt: (a) ein pharmazeutisches Produkt; (b) amylosereiche Stärke, wobei die amylosereiche Stärke 10 bis 60 Gew.-% Amylopektin und 40 bis 90 Gew.-% Amylose umfaßt; und (c) ein Polysaccharid oder ein Polyol; wobei die amylosereiche Stärke und das Polysaccharid oder Polyol kovalent mit einem kovalenten Vernetzungsmittel kovernetzt wurden, wobei das Vernetzen mit von etwa 0,1 g bis etwa 30 g Vernetzungsmittel pro 100 g amylosereiche Stärke durchgeführt wurde.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 14, wobei das Polysaccharid ein β-(1-3)Glycan, Xanthangummi, Johannisbrotkernmehl oder Guargummi ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 14, wobei das Polyol Polyvinylalkohol ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 14, wobei das kovalente Vernetzungsmittel 2,3-Dibrompropanol, Epichlorhydrin, Natriumtrimetaphosphat, lineare gemischte Anhydride von Essigsäure und di- oder tribasigen Carbonsäuren, Vinylsulfon, Diepoxide, Cyanurchlorid, Hexahydro-1,3,5-trisacryloyl-s-triazin, Hexamethylendiisocyanat, Toluol-2,4-diisocyanat, N,N-Methylenbisacrylamid, N,N'-Bis(hydroxymethyl)ethylenharnstoff, Phosgen, Tripolyphosphat, gemischte Kohlensäure-Carbonsäure-Anhydride, Imidazolide von Carbon- und mehrbasigen Carbonsäuren, Imidazoliumsalze von mehrbasigen Carbonsäuren, Guanidinderivate von Polycarbonsäuren oder Ester von Propionsäure ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 14, wobei das pharmazeutische Produkt Pseudoephedrinhydrochlorid ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 14, wobei das pharmazeutische Produkt Acetaminophen ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 14, wobei das kovalente Vernetzungsmittel Epichlorhydrin ist.
Feste pharmazeutische Dosierungseinheit mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 14, wobei das kovalente Vernetzungsmittel Natriumtrimetaphosphat ist.
Verfahren, um bei einem pharmazeutischen Produkt eine verzögerte Freisetzung zu bewirken, das die Stufen umfaßt: (a) Bereitstellen des pharmazeutischen Produkts in trockener Pulverform; (b) Vermischen des pharmazeutischen Produkts mit einem Pulver, das eine amylosereiche Stärke umfaßt, wobei die amylosereiche Stärke 10 bis 60 Gew.-% Amylopektin und 40 bis 90 Gew.-% Amylose umfaßt, wobei die amylosereiche Stärke kovalent mit einem Polysaccharid oder einem Polyol und einem Vernetzungsmittel kovernetzt wurde, wobei die Vernetzung mit von etwa 0,1 g bis etwa 30 g Vernetzungsmittel pro 100 g der amylosereichen Stärke durchgeführt wurde; und (c) Verpressen der Mischung unter Bildung einer Tablette.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei Stufe (b) das Vermischen des Polysaccharids oder Polyols mit amylosereicher Stärke vor der Vernetzung der amylosereichen Stärke umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Polyol Polyvinylalkohol ist.
Verfahren, nach Anspruch 22, wobei das Polysaccharid ein β-(1-3)Glycan, Xanthangummi, Johannisbrotkernmehl oder Guargummi ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei Stufe (b) das Vermischen des pharmazeutischen Produkts in einer Menge von 0,01 bis 80 Gew.-% der Tablette mit einem Pulver, das vernetzte amylosereiche Stärke umfaßt, in einer Menge von 20 bis 99,99 Gew.-% der Tablette umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Vernetzungsmittel Natriumtrimetaphosphat ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei Stufe (b) mit von etwa 0,1 g bis etwa 30,0 g Natriumtrimetaphosphat pro 100 g amylosereiche Stärke durchgeführt wird.
Verfahren, um bei einem pharmazeutischen Produkt eine verzögerte Freisetzung zu bewirken, das die Stufen umfaßt: (a) Bereitstellen des pharmazeutischen Produkts in trockener Pulverform; (b) Mischen des pharmazeutischen Produkts mit einem Pulver, das eine amylosereiche Stärke umfaßt, wobei die amylosereiche Stärke 10 bis 60 Gew.-% Amylopektin und 40 bis 90 Gew.-% Amylose umfaßt, wobei die amylosereiche Stärke kovalent unter Verwendung eines kovalenten Vernetzungsmittels vernetzt ist, wobei die Vernetzung mit von etwa 0,1 g bis etwa 30 g Vernetzungsmittel pro 100 g der amylosereichen Stärke durchgeführt wurde; (c) Vermischen des Pulvers aus Stufe (b) mit einem Polysaccharid oder Polyol; und (d) Verpressen der Mischung unter Bildung einer Tablette.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei das Polyol Polyvinylalkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei das Polysaccharid ein β-(1-3)Glycan, Xanthangummi, Johannisbrotkernmehl oder Guargummi ist.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei das Vernetzungsmittel Natriumtrimetaphosphat ist.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei Stufe (b) mit von etwa 0,1 g bis etwa 30,0 g Natriumtrimetaphosphat pro 100 g amylosereiche Stärke durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 33, wobei Stufe (b) das Vermischen des pharmazeutischen Produkts in einer Menge von 0,01 bis 80 Gew.-% der Tablette mit einem Pulver, das vernetzte amylosereiche Stärke umfaßt, in einer Menge von 20 bis 99,99 Gew.-% der Tablette umfaßt.
Vernetzte amylosereiche Stärke mit funktionellen Gruppen, hergestellt nach einem Verfahren, das die Schritte umfaßt: (a) Umsetzung einer amylosereichen Stärke mit einem Vernetzungsmittel, das in einer Konzentration von etwa 0,1 g bis etwa 40 g Vernetzungsmittel pro 100 g amylosereiche Stärke vernetzt wird, um eine vernetzte Amylose zu erhalten; und (b) Umsetzen der vernetzten amylosereichen Stärke mit einem Mittel zur Einführung funktioneller Gruppen in einer Konzentration von etwa 75 g bis etwa 250 g des funktionelle Gruppen einführenden Reagens pro 100 g vernetzte amylosereiche Stärke, um die vernetzte Amylose mit funktionellen Gruppen zu erhalten, wobei das die funktionellen Gruppen einführende Reagens aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Monochloressigsäure und Chlorethylaminhydrochlorid.
Vernetzte Amylose nach Anspruch 35, wobei das Vernetzungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 2,3-Dibrompropanol, Epichlorhydrin, Natriumtrimetaphosphat, linearen gemischten Anhydriden aus Essigsäure und di- oder tribasigen Carbonsäuren, Vinylsulfon, Diepoxiden, Cyanurchlorid, Hexahydro-1,3,5-trisacryloyl-s-triazin, Hexamethylendiisocyanat, Toluol-2,4-diisocyanat, N,N-Methylenbisacrylamid, N,N'-Bis(hydroxymethyl)ethylenharnstoff, Phosgen, Tripolyphosphat, gemischten Kohlensäure-Carbonsäure-Anhydriden, Imidazoliden von Kohlen- und mehrbasigen Carbonsäuren, Imidazoliumsalzen von mehrbasigen Carbonsäuren, Guanidinderivaten von Polycarbonsäuren oder Estern von Propionsäure besteht.
Vernetzte amylosereiche Stärke nach Anspruch 36, wobei das Vernetzungsmittel Epichlorhydrin ist.
Vernetzte amylosereiche Stärke nach Anspruch 35, wobei die Umsetzung von Stufe (a) bei einer Konzentration von etwa 35 g Epichlorhydrin pro 100 g amylosereiche Stärke durchgeführt wird.
Vernetzte amylosereiche Stärke nach Anspruch 35, wobei die Umsetzung von Stufe (b) bei einer Konzentration von etwa 100 g Monochloressigsäure pro 100 g amylosereiche Stärke durchgeführt wird.
Vernetzte amylosereiche Stärke nach Anspruch 35, wobei die Umsetzung von Stufe (b) bei einer Konzentration von etwa 122,5 g 2-Chlorethylaminhydrochlorid pro 100 g amylosereiche Stärke durchgeführt wird.