CZ301212B6 - Vakcinacní prostredek - Google Patents

Vakcinacní prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ301212B6
CZ301212B6 CZ20011341A CZ20011341A CZ301212B6 CZ 301212 B6 CZ301212 B6 CZ 301212B6 CZ 20011341 A CZ20011341 A CZ 20011341A CZ 20011341 A CZ20011341 A CZ 20011341A CZ 301212 B6 CZ301212 B6 CZ 301212B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antigen
vaccine composition
aluminum salt
particles
immunostimulant
Prior art date
Application number
CZ20011341A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011341A3 (cs
Inventor
Garcon@Nathalie
Original Assignee
Smithkline Beecham Biologicals S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27269522&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301212(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9822712.7A external-priority patent/GB9822712D0/en
Priority claimed from GBGB9822709.3A external-priority patent/GB9822709D0/en
Priority claimed from GBGB9822703.6A external-priority patent/GB9822703D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Biologicals S. A. filed Critical Smithkline Beecham Biologicals S. A.
Publication of CZ20011341A3 publication Critical patent/CZ20011341A3/cs
Publication of CZ301212B6 publication Critical patent/CZ301212B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/002—Protozoa antigens
    • A61K39/015—Hemosporidia antigens, e.g. Plasmodium antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/20011—Papillomaviridae
    • C12N2710/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
    • C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Vakcinacní prostredek obsahující dva hlavní komplexy: první komplex sestávající z a) imunostimulacní látky což je monofosforyllipid A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A a tato imunostimulacní látka je adsorbována na cástici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na cástici soli hliníku, pricemž (a) cástice soli hliníku je prostá antigenu; (b) cástice soli hliníku je prostá imunostimulacní látky. Kit skládající se ze dvou nádobek, jedné nádobky, obsahující antigen, adsorbovaný na cástice soli hliníku, pricemž cástice této soli jsou prosté imunostimulacní látky, a druhé nádobky, obsahující imunostimulacní látku, kterou je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A, adrosbovanou na cástice soli hliníku, pricemž tyto cástice jsou prosté antigenu. Zpusob výroby vakcinacního prostredku sestávající z adsorpce antigenu na první podíl cástic soli hliníku, adsorpce imunostimulacní látky na druhý podíl cástic soli hliníku a smísení produktu z predchozích kroku.

Description

Vakcinační prostředek
Vynález se týká vakcinaěního prostředku, obsahujícího dva hlavní komplexy: první komplex, sestávající za) imunostimulační látky což je monofosforyllipíd A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A a tato imunostimulační látka je adsorbována na Částici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na částici soli hliníku.
Dosavadní stav techniky io
Sloučeniny hliníku jsou v oboru dobře známy jako bezpečné vehikulum s pomocným účinkem. Mechanismus účinku těchto pomocných látek je dvojí. Jednak vytvářejí v místě injekce depo, ze kterého se antigen uvolňuje až 3 týdny po podání, jednak tvoří spolu s antigenem komplexy, které jsou buňkami prezentujícími antigen snáze vychytávány. Vedle sloučenin hliníku se k adsorpci antigenu používají také sloučeniny jiných kovů, jako jsou sloučeniny zinku, vápníku, céru, chrómu, železa a berylia. Nejpoužívanější je hydroxid hlinitý a fosforečnan hlinitý.
Vakcinační prostředky, které obsahují sloučeninu hliníku, antigen a přídavnou imunostimulační látku jsou v oboru dobře známy. Tyto prostředky vyvolávají mnohem silnější imunitní odezvu než prostředky, které obsahují pouze antigen a sloučeninu hliníku. Při výrobě těchto vakcinaČních prostředků je dbáno na to, aby byl antigen adsorbován na stejnou částici sloučeniny hliníku jako imunostimulační látka. Předpokládá se, že jedině tak je zajištěn optimální účinek vakcinačního prostředku. Při vychytání antigenu buňkou prezentující antigen zvýší současně adsorbovaná imunostimulační látka stimulační účinek přímo na tuto buňku.
Vakcinační prostředky obsahující sloučeniny hliníku, ve kterých jsou antigen a imunostimulační 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A (3D-MPL) adsorbovány na tutéž částici, jsou popsány v patentových přihláškách EP 0 576 478 Bl, EP 0 689 454 Bl a EP 0 633 784 Bl. Způsob výroby těchto prostředků je takový, že se nejdříve na sloučeninu hliníku adsorbuje antigen a potom se na tytéž částice sloučeniny hliníku adsorbuje imunostimulační 3D-MPL. Nejprve se na suspenzi 3D-MPL působí ultrazvukem ve vodní lázni tak dlouho, dokud částice nedosáhnou velikosti mezi 80 a 500 nm. Potom se antigen jednu hodinu adsorbuje za stálého míchání na sloučeninu hliníku při teplotě místnosti. K adsorbovanému antigenu se přidá suspenze 3D-MPL a prostředek se inkubuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Před použitím se prostředek skladuje při 4 °C.
Vakcinační prostředky dosud vyráběné tímto způsobem jsou z imunologického hlediska silnými vakcínami, ale mají některé komerční nevýhody. Aby mohla být vakcína podávána lidem, musí být způsob její výroby jednotný a musí být podroben kontrole správnosti výrobního způsobu (Good Manufacturing Practise, GMP) a kontrole kvality vakcíny (Quality Control, QC).
V některých případech je tímto způsobem vyrobena vakcína, v níž je všechen antigen (nebo všechny antigeny) adsorbován na stejnou částici sloučeniny kovu. Protože 3D-MPL musí být adsorbován na tutéž částici sloučeniny kovu, výrobní způsob je složitý. Zvláště obtížný je způsob výroby kombinovaných vakcín, které obsahují více antigenů (adsorpce antigenů závisí na afinitě jednotlivých antigenů k určité sloučenině kovu při daném ρΗ). V závislosti na používaných anti45 genech se při dosavadních způsobech výroby vyskytují problémy s reprodukovatelností a s kontrolou kvality (QC) vakcíny. Jakýkoli nežádoucí aspekt v QC jednoho určitého antigenu nebo kontaminace vakcíny vede ke ztrátě nejen toho antigenu, u kterého se problém vyskytl, ale ke ztrátě všech komponent. U některých kombinovaných vakcín je třeba přidávat antigeny postupně, což je způsob časově i finančně náročný. Tyto dosud používané způsoby jsou tedy složité, so obtížně kontrolovatelné a ekonomicky nákladné.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nově zjištěná skutečnost, že není nezbytné, aby antigen a imunostimulační látka byly adsorbovány na tutéž částici. Na rozdíl od obecného povědomí v oboru bylo zjištěno, že i vakcíny, v nichž je antigen adsorbován na určité částice sloučenin kovů odlišné od částic sloučenin kovů, na nichž je adsorbována imunostímulační látka, jsou účinné.
Podstatu vynálezu tvoří vakcinační prostředek obsahující dva hlavní komplexy: první komplex sestávající za) imunostímulační látky což je monofosforyllipid A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosfciyllipid A a tato imunostímulační látka je adsorbována na částici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na částici soli hliníku, přičemž v prvním komplexu je částice soli hliníku prostá antigenu a v druhém komplexu je částice soli hliníku prostá imunostímulační látky.
Součástí řešení je také kit podle nároku 16, který se skládá ze dvou nádobek jedné nádobky, obsahující antigen, adsorbovaný na částice soli hliníku, přičemž částice této soli jsou prosté ímunostimulační látky a druhé nádobky, obsahující imunostímulační látku, kterou je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A, adsorbovanou na částice soli hliníku, přičemž tyto částice jsou prosté antigenu.
Vynález rovněž zahrnuje způsob výroby vakcinačního prostředku, obsahujícího imunostímulační látku, kterou je monofosforyllipid A nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A, antigen a částice soli hliníku, postup sestává z:
a) adsorpce antigenu na první podíl částic soli hliníku,
b) adsorpce imunostímulační látky na druhý podíl částic soli hliníku a
c) smísení produktů kroků a) a b).
Vakcíny, které jsou součástí vynálezu, obsahují dvě velké skupiny komplexů; první komplex (a) obsahuje imunostímulační látku adsorbovanou na částici sloučeniny hliníku, přičemž tato částice sloučeniny hliníku neobsahuje žádný antigen; a druhý komplex (b) obsahuje antigen adsorbovaný na částici sloučeniny hliníku. Také vakcinační prostředky obsahují dvě velké skupiny komplexů; první komplex (a) obsahuje imunostímulační látku adsorbovanou na částici sloučeniny hliníku, přičemž tato částice sloučeniny hliníku neobsahuje žádný antigen; a druhý komplex (b) obsahuje antigen adsorbovaný na částici sloučeniny hliníku, přičemž tato částice sloučeniny hliníku neobsahuje žádnou imunostímulační látku.
Sloučeniny kovů přítomné v těchto dvou velkých skupinách komplexů mohou být stejné nebo různé. V případě kombinované vakcíny, která obsahuje více různých antigenů, může druhý kom35 plex (popsaný výše) obsahovat různé antigeny adsorbované na různých kovových částicích.
Termín neobsahuje žádné další antigeny znamená v rámci tohoto vynálezu, že ne více než 20 % objemu látky schopné adsorbovat se na částice sloučeniny kovu je tvořeno jiným antigenem, s výhodou ne více než 10 %, nejlépe ne více než 5 %. Termín „neobsahuje žádnou jinou imuno40 stimulační látku“ znamená v rámci tohoto vynálezu, že ne více než 20 % objemu látky schopné adsorbovat se na částice sloučeniny kovu je imunostímulační látka, s výhodou ne více než 10 % nejlépe ne více než 5 %. Ke zjištění, zda antigen a imunostímulační látka jsou adsorbovány na jednotlivé odlišné částice, jsou v oboru používány běžně známé zkoušky. Mezi tyto zkoušky patří například rozdělení vakcíny na frakce různými způsoby, jako je rozdělení prostředku v elektric45 kém poli nebo analýza rychlosti sedimentace (vhodná zejména pro antigeny, které nemají formu částic) s následným stanovením imunostímulační látky nebo antigenu ve frakcích.
Součástí vynálezu je také kit skládající se ze dvou nádobek, přičemž jedna nádobka obsahuje imunostímulační látku adsorbovanou na sloučeninu kovu a druhá nádobka obsahuje antigen adsorbovaný na sloučeninu kovu.
Způsob podle vynálezu je výhodný zejména tehdy, kdy je třeba podávat kombinované vakcíny. Kombinované vakcíny se podávají v jedné dávce, která obsahuje více než jeden antigen od více
->
LZ. JU121Z HO než jednoho patogenů. Používáním těchto vakcín se snižuje počet vakcinaci nezbytných k navození ochrany proti mnoha patogenům a onemocněním.
Pokud vakcína obsahuje A1(OH)3,3D-MPL a antigeny V, W, X, Y, Z, vyrábí se podle dříve pou5 žívaného způsobu tak, že antigeny a 3D-MPL jsou navázány na tutéž částici A1(OH)3. Antigeny V, W, X, Y, Z se adsorbují na AIOH3 a potom se ke každému předem adsorbovanému antigennímu komplexu přidá 3D-MPL.
Pří způsobu podle vynálezu se antigeny V, W, X, Y, Z každý zvlášť adsorbují na různé částice
A1(OH)3 v oddělených nádobkách. V jiné nádobce se na A1(OH)3 adsorbuje 3D-MPL. Vakcína se vytvoří prostým smícháním obsahů jednotlivých nádobek. V tomto případě jsou částice AI(OH)3 spojené s 3D-MPL odlišné od částic A1(OH)3 spojených s antigeny.
Součástí vynálezu je způsob výroby vakcíny obsahující imunostimulační látku, antigen a slouče15 ninu kovu, který se skládá z následujících kroků:
1. adsorpce antigenu na částici sloučeniny kovu;
2. adsorpce imunostimulační látky na jinou částici sloučeniny kovu; a
3. smíchání produktů z kroků 1. a 2.
Způsob výroby vakcín podle vynálezu překonává problémy, které s sebou přinášely způsoby používané dříve. Každý jednotlivý komplex antigenu se sloučeninou kovu může být podroben kontrole GMP, takže každá nežádoucí kontaminace přípravku je snadno odhalena při zachování integrity ostatních antigenů a pomocné imunostimulační látky. Vakcíny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou, navzdory obecně přijímanému povědomí v oboru, stejně účinné jako vakcr25 ny vyráběné dříve používaným způsobem.
Imunostimulační látka podle vynálezu je definována jako přírodní nebo syntetická sloučenina se známým pomocným účinkem. Tento účinek spočívá v přímém nebo nepřímém stimulačním působení sloučeniny na buňky imunitního systému, nikoli v nestimulačním působení, jako je vytváření depa nebo cílení imunitního systému. Příklady takových imunostimulačních látek je možné vyhledat v publikaci Vaccine Design - the subunit and adjuvant approach (Powell M.F. a Newman M.J., 1995, Pharmaceutical Biotechnology, Plenům Press, New York and London, ISBN 0-306-44867-X) v kapitole nazvané Compendium of vaccine adjuvants and excipients (Powell M.F a Newman M J.). Mezi imunostimulační látky používané podle vynálezu patří slou35 Čeniny získané z bakterií, jako je monofosforyllipid A nebo jeho deriváty, saponiny a jejich deriváty získané z rostlin, jako je Quil A, nebo imunostimulační oligonukleotidy, jako je CpG, blokové kopolymery, cholera toxin, imunostimulační cytokiny, jako je GM-CSF a IL— 1, polyribo A a polyribo U a muramyltripeptid (MTP).
Preferovanou imunostimulační látkou podle vynálezu je monofosforyllipid A, sloučenina s pomocným účinkem získaná z bakterií. Změnou struktury této toxické sloučeniny jsou vytvořeny méně toxické deriváty, mezi které patří 3 De-O-acylovaný monofosforyllipid A (nazvaný 3D-MPL nebo d3-MPL, který je na 3. místě redukčního glukosaminového konce de-O-acylován). Výroba 3D-MPL je popsána v patentové přihlášce GB 2 220 211 A. Po chemické stránce se jedná o směs 3-deacylovaného monofosforyllipidu A se 3, 4, 5 nebo 6 acylovanýmí řetězci.
V přípravcích podle vynálezu se s výhodou používá MPL ve formě malých částic. Částice této formy MPL jsou tak malé, že mohou být sterilně přefiltrovány přes filtr s otvory o průměru 0,22 gm. Tyto přípravky jsou popsány v Mezinárodní patentové přihlášce WO 94/21292.
V patentové přihlášce GB 9807933.8 jsou popsány vylepšené stabilní přípravky 3D-MPL, a to jeho tri- a tetraacyl analogy.
V patentové přihlášce GB 2 220 211 A je popsáno, že endotoxicita dříve používaných enterobakteriálních lipopolysacharidů (LPS) se sníží při zachování imunogenních vlastností. Avšak
-3CZ 301212 B6 v patentové přihlášce GB 2 220 211 je doloženo, že tyto výsledky platí pouze ve spojení s bakteriálními (gram negativními) systémy.
Další Ímunostimulační látkou vhodnou k použití podle vynálezu je Quil A ajeho deriváty. Quil A je saponin izolovaný z jihoamerického stromu Quilaja Saponaria Molina ajeho pomocný účinek byl poprvé popsán Dalsgaardem a spolupracovníky v roce 1974 (Saponin adjuvants, Archiv for die gesamte Virusforschung, Vol. 44, 243-254, Springer Verlag, Berlín). Čištěné fragmenty Quilu A izolované HPLC, například QS7 a QS21 (známé také jako QA7 a QA21), mají zachovaný pomocný účinek, ale ztrácejí toxicitu, která je s Quilem A spojena (patentová přihláška lů EP 0 362 278). V patentové přihlášce WO 96/33739 jsou popsány zvláště vhodné přípravky
QS21, které obsahují navíc sterol.
CpG je Ímunostimulační oligonukleotid se známými pomocnými účinky (patentová přihláška WO 96/02555). Mezi CpG sekvence preferované podle vynálezu patří: (TCC ATG AGC TTC
CTG ACG TT, Krieg 1826), (TCT CCC AGC GTG CGC CAT, Krieg 1758) a TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT.
V prostředcích podle vynálezu, které jsou vyrobeny určitým způsobem a které obsahují určité pomocné látky, lze použít mnoho různých antigenů. Vakcíny podle vynálezu se používají jako primární i jako upomínací dávky k vyvolání imunitní odpovědi na mnoho různých antigenů a tím k ochraně před infekcemi, které jsou těmito antigeny způsobeny. Vynález se dále zabývá způsobem zvýšení imunitní odpovědi na antigen. Tento způsob spočívá v použití vakcíny podle vynálezu, která je složena ze sloučeniny kovu, ímunostimulační látky a antigenu, přičemž imunostimulační látka je adsorbována na částice sloučeniny kovu, které se liší od částic sloučeniny kovu adsorbované na antigen. Příklady některých patogenů a antigenů jsou uvedeny níže.
Virová hepatitida, která je způsobena viiy hepatitidy A, B, C, D a E, patří mezi častá virová onemocnění. Viry hepatitidy B a C jsou zodpovědné také za karcinom jater. Z těchto důvodů je vývoj účinných vakcín velmi důležitý. Navzdory částečným úspěchům ale není stále dokončen.
Přehledný Článek o moderních vakcínách proti hepatitidám, ve kterém je obsaženo mnoho klíčových odkazů, se nachází v časopise Lancet (prof. Eddleston A.L.W.F., Lancet, 12. 5. 1990, 1 142 a dále). Dále viz Vyas B.N., Dienstag J.L. a Hoofnagle J.H., Viral Hepatitis and Liver Disease, 1984, Grune and Stratton. Inc.; a Hollinger F.B., Lemon S.M. a Margolis H., Viral Hepatitis and Liver Disease, Proceedings of the 1990 International Symposium vydáno, Williams and Wilkins.
Pro účely vynálezu znamená termín „antigen hepatitidy B“ jakýkoli antigenní materiál odvozený z viru hepatitidy B, který je možné použít k vyvolání imunitní odezvy na tento virus u lidí.
Nákaza virem hepatitidy B je velkým problémem, ale vakcína vhodná pro masovou imunizaci již byla vyvinuta. Příkladem je vakcína „Engerix-B“ (SmithKline Beecham pic), která je vyráběna metodami genového inženýrství.
Příprava povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg) je dobře známa. Viz například Harford a spolupracovníci, Develop. Biol. Standard, 1983, 54, 125; Gregg a spolupracovníci, Biotechnolo45 gy, 1987, 5, 479, patentová přihláška EP-A-0 226 846, patentová přihláška EP-A-0 299 108; a odkazy v textu.
V textu používaný výraz „povrchový antigen hepatitidy B“ nebo „HBsAg“ znamená jakýkoli antigen HBsAg nebo jeho část, který má antigenní vlastnosti povrchového antigenu hepatitidy
B. Antigen HBsAg může, pokud je to žádoucí, obsahovat navíc kromě sekvence 226 aminokyselin (viz Tiollas a spolupracovníci, Nature, 1985, 317, 489 a odkazy tamtéž) také ještě celou pre-S sekvenci nebo její část popsanou ve výše uvedených odkazech a v patentové přihlášce EPA-0 278 940. HBsAg obsahuje zejména polypeptid tvořený sekvencí aminokyselin, která se skládá z reziduí 12-52, po nichž následují rezidua 133-145, po nichž následují rezidua 175^00 z L proteinu antigenu HBsAg souvisejícího s otevřeným čtecím rámcem na viru hepatitidy B referenčního sérotypu (tento polypeptid je označován jako L*; viz patentová přihláška EP 0 414 374). HBsAg podle vynálezu může obsahovat také preSl-preS2-S polypeptid popsaný v patentové přihlášce EP 0 198 474 (Endotronics) nebo jeho analogy popsané například v patentové přihlášce EP 0 304 578 (Mc Cormíck a Jones). H-BsAg podle vynálezu může být také mutantní antigen, například „úniková mutanta“ popsaná v patentové přihlášce WO 91/14703 nebo v evropské patentové přihlášce EP 0 511 855 Al, a to zejména HBsAg, ve kterém je na 145. místě zaměněn glycin za arginin.
Antigen HBsAg má formu částic. Částice obsahují samotný S protein (například) nebojsou βίοι o žené, například (L*, S), kde L* je popsán výše a S znamená S protein z HBsAg. Částice má s výhodou formu, v jaké je exprimována v kvasinkách.
Ochranu proti hepatitidě A zajišťuje vakcína Havrix (SmithKIine Seecham Biologicals), která obsahuje mrtvé atenuované virové částice kmene HM-175 víru HAV (viz André F.E., Hepbum is A. a D'Hondt E.; Inactivated Candídiate Vaccines for Hepatitis A, 1980, Prog. Med. Virol., 37,
72-95; a monografie Havrix publikovaná firmou SmithKIine Beecham Biologicals, 1991).
Jedním z preferovaných provedení vynálezu je kombinovaná vakcína obsahující HBsAg a antigen hepatitidy A. Součástí vynálezu je způsob výroby kombinované vakcíny proti hepatitidě A a
B, včetně vzniklého výrobku.
Mezi jiné na trhu dostupné kombinované vakcíny patří řada Infanrix™ vyráběná firmou
SmithKIine Beecham Biologicals. Tyto vakcíny jsou založeny na základní kombinaci difterického toxinu, tetanového toxinu a anitígenů B. pertussis. Tato vakcína obsahuje pertusovou kompo25 nentu (celé mrtvé buňky B. pertussis nebo nebuněčnou B. pertussis, která se v typickém případě skládá ze dvou antigenů - PT a FHA, vždy 69 kDa, volitelně s jedním nebo s oběma aglutinogeny 2 a 3). Tyto vakcíny se označují jako DTPw (whole cells, celobuněčné vakcíny) nebo DTPa (acelular, nebuněěné vakcíny).
Mezi kombinované vakcíny podle vynálezu patří zejména: diphteria-tetanus-pertussis-hepatitis B (DTP-HB) diphteria-tetanus-hepatitis B (DT-HB) Hib-hepatitis B DTP-Hib-hepatitis B
IPV (ínaktivovaná polio vakcína)-DTP-Hib-hepatitis B
Pertusová komponenta je buď celobuněčná pertusová vakcína, nebo nebuněčná pertusová vakcína, která obsahuje zejména vysoce čištěné antigeny. Výše uvedené kombinované vakcíny mohou navíc volitelně obsahovat také vakcínu proti hepatitidě A. Vhodnou komponentou hepatitidy A je formaldehydem inaktivovaný kmen HM-175. HM-175 se vyčistí ošetřením kultury HM-175 trypsinem, intaktní virus se od proteinu netráveného proteázou oddělí průnikovou chromatografií a inaktivuje se formaldehydem. Je výhodné, pokud je kombinovaná vakcína s komponentou proti hepatitidě B určena k použití v pediatrii.
Další kombinované vakcíny podle vynálezu jsou popsány v patentové přihlášce US 2003 129 199 (SmithKIine Beecham Biologicals s.a.), používání těchto kombinovaných vakcín je velmi přínosné u dospívajících. Preferované kombinované vakcíny obsahují jako základní kombinaci antigen hepatitidy B (Hep B) s antigenem herpes simplex (HSV). K této základní kombinaci se volitelně přidávají další antigeny z následující skupiny: antigen viru Epstein-Barrové (EBV), antigen viru hepatitidy A (Hep A), antigen lidského papillomaviru (HPV). Tyto kombinované vakcíny mohou navíc obsahovat ještě antigen varicella-zoster viru (VZV), lidského cytomegaloviru (CMV) nebo toxoplazmy.
Vakcinační prostředky podle vynálezu obsahují antigen nebo antigenní přípravek schopný vyvolat imunitní odezvu na přítomnost lidského patogenů. Tento antigen nebo tyto antigenní příprav55 ky jsou odvozeny od HIV-l (jako je tat, nef, gpl20 nebo gp!60), lidských herpes virů (jako je
- 5 CZ 301212 B6 gD nebo jeho deriváty nebo Immediate Early protein, jako je ICP27 z HSVI nebo HSV2), cytomegaloviru (zvláště lidských)(jako je gB nebo jeho deriváty), rotavirů (včetně živých oslabených virů), viru Epstein - Barrové (jako je gp350 nebo jeho deriváty), varicella zoster viru (jako je gpl, II a IE63) nebo virů hepatitid, jako je virus hepatitidy B (například povrchový antigen viru hepa5 titidy B nebo jeho derivát), virus hepatitidy A, virus hepatitidy C nebo virus hepatitidy E, nebo od dalších virových patogenů, jako jsou paramyxoviry: respiračně syncytiální virus (proteiny F a G nebo jejích deriváty), virus parainfluenzy, spalničkový virus a virus příušnic, lidské papiilomaviry (například HPV6, 11, 16, a 18), flaviviry (např. virus žluté zimnice, virus horečky Dengue, virus klíšťové encefalitidy, virus japonské encefalitidy) nebo virus influenzy nebo antigeny a io antigenní přípravky odvozené od bakteriálních patogenů, jako je Neisseria spp, včetně N. gonorrhea a N. meningitidis (například kapsulámí polysacharidy ajejich konjugáty, proteiny vážící transferin, proteiny vážící laktoferin, PilC, adheziny); Streptococcus spp., včetně & pneumoniae (například kapsulámí polysacharidy a jejich konjugáty, PsaA, PspA, streptolyzin, proteiny vážící cholin), S. pyogenes (například M proteiny nebo jejich části, proteáza C5A, kyselí liny lipoteichové), S. agalactiae, S. mutans; Haemophillus spp., včetně H. influenzae typ B (například PRP a jeho konjugáty), netypizovatelný H. influenzae (například OMP26, vysokomolekulámí adheziny, P5, P6, lipoprotein D), H. ducrei; Moraxella spp, včetně M catarrhalis, známá také jako Branhamella catarrhalis (vysoko a nízkomolekulámí adheziny a ivaziny); Bordetella spp, včetně B. pertussis (například pertaktin, pertusový toxin nebo jeho deriváty, vláknitý hemaglutinin, adenylátcykláza, fimbrie), B. parapertussis a B. bronchiseptica; Mycobacterium spp, včetně M. tuberculosis (například ESAT6, antigen 85A, B nebo C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. smegmatis; Legioneíla spp, včetně L. pneumophila; Escherichia spp, včetně enterotoxické E. coli (například kolonizační faktory, termolabilní toxin nebo jeho deriváty, termostabilní toxin nebo jeho deriváty), enterohemoragická
E. coli, enteropatogenní E.coli (například shiga-like toxin nebo jeho deriváty); Vibrio spp, včetně. K. cholerae (například cholera toxin nebo jeho deriváty); Shigella spp, včetně & sonnei, S. dysenteriae, S. flexneri; Yersinia spp, včetně Y. enterocolitica (například Yop protein), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; Campylobacter spp, včetně C. jejuni (například toxiny, adheziny a invaziny) a C. coli; Salmonella spp, včetně 5. typhi, S. paratyphi, S choleraesuis, S. enteritidis;
Listeria spp, včetně L. monocytogenes; Helicobacter spp, včetně H pylori (například ureáza, kataláza, vakuolizační toxin); Pseudomonas spp, včetně P. aeruginosa; Staphylococcus spp, včetně 5. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp, včetně E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp, včetně C. tetani (například teta nový toxin a jeho deriváty), C. botulinum (například botulotoxin a jeho deriváty), C. difflcile (například klostrídiové toxiny A nebo B a jejich deriváty);
Bacillus spp, včetně B. anthracis (například botulotoxin a jeho deriváty); Corynebacterium spp, včetně C. diphteriae (například difterický toxin a jeho deriváty); Borrelia spp, včetně B. burgdorferi (například OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (například OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (například OspA, OspC, DbpA, DbpB) B. andersonii (například OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp, včetně E. equi a agens způsobujícího lidskou granulo40 cytovou ehrlichiozu; Rickettsia spp, včetně R. rickettsii; Chlamydia spp, včetně C. trachomatis (například MOMP, proteiny vážící heparin), C. pneumoniae (například MOMP, heparin vážící proteiny), C. psittaci; Leptospira spp, včetně L. interrogans; Treponema spp, včetně T. pallidum (například řídké proteiny vnější membrány), T. denticola, T. hyodysenteriae; nebo antigeny nebo antigenní přípravky odvozené od parazitů, jako je Plasmodiutn spp, včetně P. falciparum; Toxo45 plasma spp, včetně I gondii (například SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp, včetně E. histolytica; Babesia spp, včetně B. microti; Trypanosoma spp, včetně T cruzi; Giardia spp, včetně G. lamblia; Leishmania spp, včetně L. major; Pneumocystis spp, včetně P. carinii; Trl· chomonas spp, včetně T vaginalis; Schistosoma spp, včetně S. mansoni, nebo antigen a antigenní přípravky odvozené od kvasinek, jako je Candida spp, včetně C. albicans; Cryptococcus spp, včetně C. neoformans.
Jedním z výhodných provedení vynálezu je vakcinační prostředek obsahující antigen HIV-1, gpl20, zvláště, když je exprimován v buňkách CHO. Další provedení vynálezu obsahuje antigen gD2t, který je popsán výše.
Dalším provedením vynálezu je vakcína obsahující nárokovaný pomocný přípravek a antigeny virů HP V, které způsobují bradavice na genitáíu (HPV6 nebo HP VI1 a další) a antigeny virů HPV, které způsobují karcinom děložního hrdla (HPV16, HPV18 a další). Preferované vakcíny obsahují částice Ll nebo kapsomery a fúzní proteiny skládající se zjednoho nebo více proteinů
E6, E7, Ll a L2 z virů HPV6 a HPV11. Nejvhodnějším fuzním proteinem je L2E7 popsaný v patentové přihlášce GB 95 15478.7 publikované jako WO 96/27277, a proteinD(l/3)E7 popsaný v patentové přihlášce GB 9717953.5 (WO 99/10375).
Vakcíny podle vynálezu obsahují také antigeny odvozené od parazitů způsobujících malárii, ío Vhodnými antigeny z. Plasmodium falciparum jsou antigeny RTS,S a TRAP. RTS je hybridní protein obsahující celou C - terminální Část proteinu z circumsporozoitu (CS) P. falciparum spojenou čtyřmi aminokyselinami z preS2 části povrchového antigenů hepatitidy B s povrchovým (S) antigenem viru hepatitidy B. Úplná struktura tohoto antigenů je popsána v mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP92/02591, publikované jako WO 93/10152, která nárokuje priority z patentové přihlášky GB 9124390.7. Na kvasinkách je RTS exprimován jako lipoproteinová částice, při současné expresi s S antigenem z HBV vzniká smíšená částice známá jako RTS,S. Antigeny TRAP jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB89/00895, publikované jako WO 90/01496. Preferovaným provedením vynálezu je vakcína proti malárii obsahující antigenní přípravek, který se skládá z kombinace antigenů RTS,S a TRAP. Další plasmodiální antigeny vhodné k použití ve vícesložkové vakcíně proti malárii, jsou MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAPI, RAP2, sequestrin, PfEMPl, PO32, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXPl, Pfs25, Pfs28, Pfs27/25, Pfsló, Pfs48/45, Pfs230 τΡ. falciparum a jejich analogy z Plasmodium spp.
Prostředky podle vynálezu obsahují také protinádorový antigen a používají se v imunoterapií nádorů. Pomocný prostředek se podává například s antigeny odhojení nádoru z karcinomu prostaty, prsu, tlustého střeva a konečníku, plic, slinivky břišní, ledvin nebo z melanomu. Příkladem jsou antigeny MÁGE 1, MÁGE 3 nebo další antigeny MÁGE pro léčbu melanomu, dále PRÁME, BAGE nebo GAGE (Robbins a Kawakami, 1996, Current Opinions in Immunology, 8,
628-636; Van den Eynde a kol., 1997, International Journal of Clinical and Laboratory Research;
Correale a kol., 1997, Journal of the National Cancer Institute, 89, 293). Tyto antigeny jsou exprimovány mnoha různými tumory, jako je melanom, karcinom plic, karcinom močového měchýře a sarkom močového měchýře. Spolu s pomocným prostředkem podle vynálezu se používají i další specifické nádorové antigeny, jako je specifický antigen prostaty (PSA) nebo Her 35 2/neu, KSA (GA733), MUC-1, karcinoembryonální antigen (CEA) a jiné. Dalšími antigeny jsou antigeny produkované mnoha různými nádory, jako je tyrozináza a survivin. Součástí vynálezu je tedy vakcína obsahující pomocný prostředek podle vynálezu a antigen odhojení nádoru.
Pomocné přípravky podle vynálezu jsou vhodné pro použití ve vakcíně s antigenem odvozeným od Borrelia spp. Takovým antigenem je kyselina nukleová, antigeny nebo antigenní přípravky odvozené od patogenů, rekombinantně vyrobené proteiny nebo peptidy a chimérické fiizní proteiny. Zvláště vhodným antigenem je například OspA. OspA je plně zralý protein v lipidované formě získané od hostitelské buňky (E. coli) nazvaný lipo-OspA nebo jeho nelipidovaný derivát. Mezi nelipidované deriváty patří nelipidovaný fúzní protein NSl-OspA, který obsahuje prv45 nich 81 aminokyselin z N-konce nestrukturálního proteinu (NS1) z influenza viru a celý protein OspA a dále ΜΟΡ-OspA, což je nelipidovaná forma OspA nesoucí další 3 aminokyseliny z Nkonce.
Vakcíny podle vynálezu se používají také k profylaxi a léčbě alergie. Tyto vakcíny obsahují anti50 geny specifické na alergen (například Der pl a pylové antigeny) a antigeny nespecifické na alergen (například stanworth dekapeptid).
Množství antigenů ve vakcinační dávce je množství, které navodí imunoprotektivní odpověď bez významných vedlejších nežádoucích účinků. Toto množství se liší podle použitého specifického imunogenu, způsobu jeho zpracování a formy, ve které je přítomen. Obecně se předpokládá, že
-7CZ 301212 B6 každá dávka bude obsahovat 1 až 1000 gg antigenů, s výhodou 1 až 500 gg, s větší výhodou 1 až 100 gg, nejlépe 1 až 50 gg antigenů. Optimální množství antigenů v určité vakcíně se stanoví na základě výsledků standardních studií imunitních reakcí jedince. Po úvodní očkovací dávce může následovat jedna nebo více dávek upomínacích podaných ve vhodných intervalech. Imunostimu5 lační látka bude lidem podávána v dávce 1 až 1000 gg, s výhodou 10 až 500 gg, s větší výhodou 20 až 200 gg, s větší výhodou 20 až 100 gg, nejlépe v dávce 10 až 50 gg.
Pomocné přípravky a vakcíny podle vynálezu jsou určeny k použití v medicíně, zejména jako způsob léčby savců ohrožených nebo trpících infekčním onemocněním, nádorovým onemocnělo ním nebo alergií. Součástí vynálezu je použití pomocných přípravků a vakcín podle vynálezu v imunoprofylaktické a imunoterapeutické léčbě virových, bakteriálních a parazitárních onemocnění, alergií a nádorů. Prostředky podle vynálezu se používají jak k profylaxi, tak i k léčbě.
Vakcinační prostředek je obecně popsán v článku Vaccine Design-the subunit and adjuvant is approach (PowellM.F. a Newman M.J., 1995, Pharmaceutical Biotechnology, Plenům Press,
New York and London, ISBN 0-306-44867-X).
Pro ilustraci jsou dále uvedeny příklady vynálezu. Vynález není omezen jen na tyto příklady,
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Materiál a metody Sérologie
Kvantifikace anti-HBs protilátek byla provedena metodou ELISA, jako potahový antigen byl použit HBs (Hep 286). Roztoky antigenů a protilátek byly použity v množství 50 gl na jamku. Antigen byl zředěn v PBS do konečné koncentrace 1 gg/ml a potom byl přes noc při 4 °C adsorbován na jamky mikrotitračních destiček o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc. Denmark). Destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C s PBS obsahujícím 1 % bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr; 100 gl/jamku). Na destičky potažené HBs byla nanesena dvojnásobná ředění séra (začátek na ředění 1/100) v saturačním pufru, destičky byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Destičky byly čtyřikrát propláchnuty PBS sO,l% TWEENem20 a po přidání sbiotinem konjugovaných protilátek proti myším IgGl, IgG2a, IgG2b nebo Ig (Amersham, UK) zředěných v saturačním pufru v poměru 1/1000 do všech jamek byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po propláchnutí byl na dalších 30 minut při 37 °C přidán streptavidin-biotinylovaný peroxidázový komplex (Amersham, UK) zředěný v saturačním pufru v poměru 1/5000. Destičky byly propláchnuty stejným způsobem, jako je uvedeno výše a poté byly 20 minut inkubovány s roztokem 0,04% feny lendiam inu a 0,03% H2O2 v 0,1% TWEENu 20 a 0,05M citrátovým pufrem bylo pH upraveno na 4,5. Po ukončení IM H2SO4 byla reakce odečítána při 490/630 nm. Titry ELISA byly vypočítány z referenčních hodnot pomocí SoftmaxPro (čtyřparametrovou rovnicí) a vyjádřeny v jednotkách EU/ml.
Proliterace T lymtocytů so 2 týdny po druhé imunizaci byly myši usmrceny a za aseptických podmínek jim byly do nádob odebrány sleziny. V médiu RPMI 1640 (GIBCO) obsahujícím 2 mM L-glutamin, antibiotika5x105 M 2-merkaptoethanol a 1% syngenní normální myší sérum byla připravena buněčná suspenze. 200 gl slezinných buněk v konečné koncentraci 2x10 6 buněk/ml bylo na destičkách o 96 jamkách s kulovitým dnem kultivováno s různými koncentracemi (10 až 0,03 gg/ml) HBs antigeCZ 301212 B6 nu. Každá zkouška byly provedena ve čtyřech kopiích. Po 96 hodinách kultivace v atmosféře 5% CO2 při 37 °C byly buňky 18 hodin značeny 3H-thymidÍnem (Amersham, UK, 5Ci/mmol) v množství 1,85 · 104 Bg (0,5 pCi) jamku a potom byly zařízením pro izolaci buněk sebrány na destičky Unifilter (Packard). Radioaktivita byla měřena scintilaěním počítačem (Topcount,
Packard). Výsledky byly vyjádřeny v cpm (průměr cpm ze čtyřech jamek) nebo jako stimulační indexy (průměrná cpm v kulturách buněk s antigenem / průměrná cpm v kulturách buněk bez antigenu).
Produkce cytokinů týdny po druhé imunizaci byly myši usmrceny a za aseptických podmínek jim byly do nádob (3 nádoby na jednu skupinu) odebrány sleziny. V médiu RPMI 1640 (GIBCO) obsahujícím 2mM L-glutamin, antibiotika, 5x10’5 M 2-merkaptoethanol a 5% fetální telecí sérum byla připravena buněčná suspenze. 1 ml buněk byl v konečné koncentraci 5x106 buněk/ml kultivován na destič15 kách o 24 jamkách s plochým dnem s různými koncentracemi (10 až 0,1 pg/ml) HBs antigenu. Po 96 hodinách byly supematanty sebrány a zamrazeny do doby, než byla zkouškou ELISA stanovována přítomnost IFNy a IL-5.
Produkce IFNy
Kvantifikace IFNy byla provedena zkouškou ELISA za použití reagentů z Genzyme. Vzorky a protilátky byly použity v množství 50 μί na jamku. Mikrotitrační destičky o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byly přes noc při 4 °C potahovány 50 μί křeččích protilátek proti myšímu IFNy ředěnými v koncentraci 1,5 pg/ml v uhličitanovém pufru o pH9,5. Destičky byly poté 1 hodinu inkubovány při 37 °C se 100 μί PBS obsahujícím 1% bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufř). Na destičky potažené anti JNFy byla nanesena dvojnásobná ředění supematantu ze stimulace in vitro (začátek na 1/2) v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po čtyřech promytích PBS s 0,1% TWEENem (promývací pufř) byly do každé jamky přidány s biotinem konjugované kozí protilátky proti myšímu
INFy ředěné v saturačním pufru v konečné koncentraci 0,5 pg/ml a destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na 30 minut při 37 °C přidán konjugát AMDEX (Amersham) ředěný v poměru 1/10 000 v saturačním pufřu. Destičky byly promyty tak, jak je popsáno výše a 10 minut byly inkubovány s 50 μΐ TMB (Biorad). Reakce byla ukončena 0,2 M H2SO4 a odečítána při 450/630 nm. Koncentrace byly vypočteny pomocí standardní křivky (standardní myší
INFy) za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice) a vyjádřeny v pg/ml.
Produkce IL-5
Kvantifikace IL-5 byla provedena zkouškou ELISA za použití reagentů z Pharmigenu. Vzorky a roztoky protilátek byly použity v množství 50 μΐ na jamku. Mikrotitrační destičky o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byly přes noc při 4 °C potahovány 50 μί krysích protilátek proti myšímu IL-5 ředěnými v koncentraci 1 pg/ml v uhličitanovém pufřu o pH 9,5. Destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C se 100 μί PBS obsahujícím 1 % bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr). Na destičky potažené anti IL-5 byla nanesena dvoj45 násobná ředění supematantu ze stimulace in vitro (začátek na 1/2) v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po čtyřech promytích PBS s 0,1% TWEENem (promývací pufř) byly do každé jamky přidány s biotinem konjugované krysí protilátky proti myšímu IL-5 ředěné v saturačním pufru v konečné koncentraci 1 pg/ml a destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na 30 minut při 37 °C přidán konjugát AMDEX (Amersham) ředěný v poměru 1/10 000 v saturačním pufru. Destičky byly promyty tak, jakje popsáno výše a 15 minut byly inkubovány s 50 μί TMB (Biorad). Reakce byla ukončena 0,2 M H2SO4 a odečítána při 450/630 nm. Koncentrace byly vypočteny pomocí standardní křivky (rekombinantní myší IL-5) za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice) a vyjádřeny v pg/ml.
-9CZ 301212 B6
Příklad 2
Studie imunogenicity u myší
Cílem studie bylo ověřit předpoklad dostatečné imunogenicity MPL na pevném částicovém nosiči bez přítomnosti antigenu. Studie imunogenicity byla provedena na myších kmene Balb/C za použití různých typů vakcinaČních prostředků HABMPL:
io tabulka 1. Vakcinační prostředky
skupina prostředek
1 (HB-AIPO4) - 3D-MPL + (HA-AI(OHb)
2 (3D-MPL-AI(OHb) + (HA-AI(OH)3) + (HB-AIPO4)
3 (3D-MPL-AIPO4) + (HA~AI(OH)3) + HB-AIPO4) -
Popis způsobu výroby prostředků:
Skupina 1. Prostředek byl vyroben dříve používaným způsobem. Nejprve byl na sloučeninu kovu adsorbován antigen a potom 3D-MPL. Výsledkem bylo, že 3D-MPL byl adsorbován na stejnou částici sloučeniny kovu jako antigen.
Skupiny 2 a 3. Prostředky byly vyrobeny způsobem podle vynálezu. 3D-MPL byl adsorbován na částici sloučeniny kovu, antigen byl poté adsorbován na jinou částici sloučeniny kovu a adsorbované komplexy byly potom smíchány dohromady.
Imunizační schéma
Skupina 10 myší byla dvakrát s odstupem 4 týdnů subkutánně imunizována prostředkem, jehož základem bylo HAB (1/10 dávky určené lidem, tj. HA V 72 ELU, HBs 2 gg, MPL 5 pg). 14. den po druhé vakcinaci byla po restimulaci slezinných buněk antigeny HBs a HAV in vitro analyzována lymfcproliferativní odpověď a produkce cytokinů. 35. den byla z retroorbitálního sinu odeb30 rána krev a zkouškou ELISA byla stanovována protilátková odpověď na HBs a HAV a indukovaný izotypový profil (jen HBs).
CZ 3U1ZJU BO
Výsledky
Za použití HBs jako potahového antigenu pro HBV a Behring kitu pro HAV byly zkouškou ELISA měřeny humorální odpovědi (Ig a izotypové). Byly analyzovány pouze odběry 14 dní po druhé vakcinaci.
obrázek 1 Proti látkové odpovědi anti-HBs Ig v jednotlivých sérech zobrazeny jako GMT.
obrázek 2 Rozdělení izotypů (IgGl, IgG2a a IgG2b) vypočítané z analýzy všech sér vjednotliío vých skupinách.
Mezi titry protilátek ve skupině 1 a skupinách 2 a 3 (nové prostředky) nebyl pozorován žádný rozdíl. Nové prostředky (skupiny 2 a3) stimulují podobné rozdělení izotypů IgGl a IgG2a/b jako prostředky dříve používané (skupina 1).
Imunitní odpovědi zprostředkované buňkami
Buňkami zprostředkované imunitní odpovědi (lymfoproliferace a produkce IFNy a IL—5) byly měřeny 14 dní po druhé vakcinaci a po opětné stimulaci slezinných buněk antigeny HBs a HA in vitro. V každé skupině myší bylo usmrceno 5 zvířat, jejichž sleziny byl shromážděny do sběrných nádob pro zkoušky in vitro.
obrázek 3 Lymfoproliferace slezinných buněk restimulovaných antigenem HBs.
obrázek 4 Produkce cytokinů ve slezinných buňkách restimulovaných HBs.
Mezi prostředky nebyl v lymfoproliferaci pozorován žádný rozdíl.
Ve všech skupinách byla pozorována výrazná odpověď IFNy (+/-1000 pg/ml) a produkce IL—5 (pod 60 pg/ml) se ve skupinách nelišila.
Shrnutí
Mezi vakcinačními prostředky HABMPL nebyly pozorovány žádné významné rozdíly jak v humorálních, tak i v buňkami zprostředkovaných imunitních odpovědích.
Příklad 3
Vakcinace HSV u morčat
V předchozím příkladu byla ukázána účinnost nových prostředků a způsobů jejich výroby vzhledem k antigenům hepatitid. V tomto příkladu byla ověřována imunogenicita a protektivní účinnost vakcín obsahujících antigen gD herpes simplex viru spolu s kamencem a 3D-MPL vyrobených způsobem dříve používaným ve srovnání s těmito vakcínami vyrobenými způsobem podle vynálezu. Tyto dvě vakcíny byly porovnávány na modelu intravaginální protekce proti HSV u morčat.
skupina prostředek
4 gD2t(20gg) + 3D-MPL(50Hg) + AI(OH)3(500gg)
5 gD2t(20gg) + AI(OH)3(400gg) 3D-MPL(50gg) + ΑΙ(ΟΗ)3(100μ9)
6 neléčena
li CZ 301212 B6
Zkušební protokol
Skupina 12 samic morčat kmene Hartley byla imunizována dvakrát v den 0 a 28. V den 57 bylo zvířatům intravaginálně podána zátěž 105 pfu kmene HSV2 MS (100 μί). Ve dnech 4 až 12 po podání zátěže byly u zvířat denně vyšetřovány známky klinického onemocnění. Ve dnech 14 a 28 po druhé imunizaci byla zvířatům odebrána krev z retroorbitálního sinu a zkouškou ELISA byla stanovována protilátková odpověď anti-gD (IgG).
Způsob výroby vakcinačních prostředků
Antigen gD2t byl vyroben způsobem popsaným v patentové přihlášce WO 92/16231. Pomocná látka 3D-MPL byla zakoupena od firmy Ribi ImmunoChem lne., Montana, USA. Nosič A1(OH)3 byl zakoupen od firmy Superfos. Prostředky byly vyrobeny 15 dnů před první aplikací. Všechny inkubace byly provedeny při teplotě místnosti za stálého míchání.
Skupina 4 (prostředek obsahující Al(OHfi(250 μΙ/dávku): klasický způsob gD2t (5 pg) byl adsorbován na 125 pg A1(OH)3 15 minut před přidáním MPL (12,5 pg). Po třiceti minutách byl prostředek pufrován tOnásobně koncentrovaným roztokem PBS o pH 7,4. Po
15 minutách byla přidána konzervační přísada - 500pg/ml fenoxyethanolu.
H2O+Al(OH)3+Ag-15m-MPL-30m-10xPBS pH 7,4-15m-2 fenoxy
Skupina 5 prostředek obsahující Al(OH)3(250 μΙ/dávku): nový způsob
Antigen gD2t (5 pg) byl 15 minut adsorbován na 100 pg A1(OH)3 a uložen jako jeden koncentrovaný díl. MPL (12,5 pg) byl 30 minut adsorbován na 25 pg Al(OH)3 a uložen jako druhý koncentrovaný díl. Konečný prostředek byl vyroben tak, že se adsorbovaný gD2t rozpustil v H2O a lOnásobně koncentrovaném PBS o pH 7,4 a o 15 minut později byl do suspenze přidán adsorbo30 váný MPL a potom fenoxyethanol jako konzervační přísada.
A1(OH)3+Ag
AI(OH)3+MPL
H2O+10xPBS pH7,4+ads gD2t-15m-ads MPL-15m-2 fenoxy
Kvantifikace vzorků
Kvantifikace protilátek anti-gD byla provedena zkouškou ELISA za použití gD43B318 jako potahového antigenu. Roztoky antigenu a protilátek byly použity v množství 50 pl na jamku. Na jamky mikrotitračních destiček o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byl přes noc při 4 °C adsorbován antigen zředěný v PBS do konečné koncentrace 1 pg/ml. Destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C s PBS obsahujícím 1 % bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr). Na destičky potažené gD byla nanesena dvojnásobná ředění sér v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po čtyřech promytích PBS s 0,1% TWEENem20 byly do každé jamky přidány sbiotinem konjugované protilátky proti morčecím IgG (Amersham, UK) ředěné 1/10 000 v saturačním pufru a destičky byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na dalších 30 minut při 37 °C přidán streptavidin-biotinylovaný peroxidázový komplex (Amersham, UK) ředěný v poměru 1/1000 v saturačním pufru. Destičky byly promyty tak, jak je popsáno výše a 20 minut byly inkubovány s roztokem 0,04% o-fenylendiaminu (Sigma) s0,03% H2O2 v 0,1% TWEENu20 s0,05M citrátového pufru o pH4,5. Reakce byla ukončena IM H2SO4 a odečítána při 450/630 nm. Titry ELISA byly vypočítány z referenčních hodnot za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice) a vyjádřeny v pg/ml.
CZ 3UU1Z tíO
Statistická analýza
Statistické analýzy sérologických dat byly provedeny pomocí UNISTAT:
Protokol použitý pro jednocestnou analýzu rozptylu lze stručně popsat takto;
1) logaritmická transformace dat
2) Kolmogorov-Smimovův test každé skupiny k ověření normality
3) testy Hartleyho a Cochrana k ověření homogenity rozptylu mezi různými skupinami
4) analýza rozptylu vybraných dat: dat ze 14. dne po druhé vakcinaci nebo z 28. dne po druhé vakcinaci
Výsledky
Sérologie obrázek 5 Protilátkové odpovědi anti-gD IgG měřené v jednotlivých sérech po druhé vakcinaci
Vtitrech protilátek nebyl u žádného z prostředků pozorován významný rozdíl ani 14 dnů po druhé vakcinaci (17 090 až 18 508 EU/ml pro GMT) ani 28 dnů po druhé vakcinaci (10 227 až 11 965 EU/ml pro GMT). Jednocestná analýza rozptylu byla provedena v obou Časových bodech po logaritmické transformaci dat odděleně pro titry protilátek anti-gD IgG, které u všech vakcinačntch prostředků vzrostly. Mezi jednotlivými prostředky nebyly nalezeny žádné statisticky významné rozdíly (hodnoty p=0,739 7 a 0,507 8 pro 14. den po druhé vakcinaci, respektive 28. den po druhé vakcinaci).
Ochrana před onemocněním
Ochrana proti primárnímu onemocnění byla hodnocena mezi 4. a 12. dnem po zátěži porovnáním následujících parametrů u vakcinovaných a nevakcinovaných zvířat:
• procento zvířat s lézí a bez léze (vaginální a externí) · primární infekční index (PI) vypočítaný pro každou skupinu podle následujícího vzorce:
S(maximální skóre x incidence vyjádřená v %) • součet skóre lézí (den 4 až 12) vyjádřená jako medián a počet zvířat vykazujících lézi (N) • průměrné kumulativní skóre vypočítané pro každou skupinu mezi dnem 4 a 12 tabulka 2 Shrnutí parametru lézí
skupina zvířata bez lézí (%) vaginální Ί léze (%) externí léze (%) primární infekční index* závažnost lézí (n)**
4 66,7 25 8,3 29,2 -97% 1 (4)
5 83,3 16,7 0 8,3 -99% 0,5(2)
6 11,1 0 88,9 844,4 28,3(8)
součet skóre lézí pro dny 4 až 12 po zátěži (zvířata bez lézí nebyla započítána); skóre lézí: žádná léze (0), vaginální léze (0.5 nebo 1), externí kožní puchýřky (2,4, 8 nebo 16) ** primární infekční index = (max skóre I) x (incidence v %); 1=0,0.5,1,2,4,8 nebo 16 obrázek 6 Křivky kumulativních skóre lézí po zátěži HSV
-13CZ 301212 Bó
L) vysokého procenta vakcinovaných zvířat se nevyvinula žádná léze (66 % až 83 %) nebo se vyvinula léze vaginální. Ve srovnání s tím se u 89 % kontrolních zvířat vyvinuly externí léze.
U vakcinovaných zvířat bylo pozorováno výrazné snížení primárního infekčního indexu (97 až 5 99 %). Ve vakcinované skupině byla zaznamenána také velmi nízká závažnost lézí (medián -0,5 nebo 1) ve srovnání s neléčenou skupinou (medián = 28).
Křivky kumulativních skóre obou skupin (4 a 5) ukázaly, že vakcinace zajistila dobrou a srovnatelnou hladinu ochrany proti primárnímu onemocnění.
io
Shrnutí
V tomto příkladu byly porovnávány starý a nový způsob výroby vakcíny proti HSV. Mezi oběma způsoby nebyl nalezen statisticky významný rozdíl a to, jak v titrech IgG, tak v ochraně proti t5 primárnímu onemocnění.
Příklad 4
Vakcinace myší proti HPV
V tomto příkladu byla srovnávána schopnost jednotlivých vakcinačních prostředků obsahujících A1(OH)3 nebo A1PO4, antigen E7 lidského papillomaviru a 3D-MPL vyvolat humorální odpověď specifickou na antigen. Při porovnání prostředků, ve kterých byly 3D-MPL i protein D1/3E7 adsorbovány na tutéž Částici (způsob 1), s prostředky, ve kterých byl 3D-MPL adsorbován na částici neobsahující antigen (způsob 2), byly získány srovnatelné titry lg. Protein D1/3E7 byl vyroben tak, jak je popsáno v patentové přihlášce WO 99/10375. Prostředky obsahovaly buď A1(OH)3, neboAlPO4.
Antigen a 3D-MPL byly postupně adsorbovány na tytéž částice sloučeniny hliníku (způsob 1) nebo byly adsorbovány na částice odlišné a potom byly smíchány dohromady (způsob 2).
Skupina 10 myší byla imunizována vakcinačn ími prostředky vyjmenovanými v následující tabulce (popis prostředkuje shrnut v odstavci Materiál a metody):
skupina popis prostředek
7 protD1/3E7-AI(OH)3 5gg protD1/3E7 adsorbovaných na AI(OH)3
8 protD1/3E7-AI(OH)3- MPL 5gg protD1/3E7 adsorbovaných na Al(OH)3 s MPL (způsob 1)
9 protD 1/3E7-ÁI(OH)3 / (AIPO4/MPL) 5gg protD1/3E7 adsorbovaných na Al(OH)3
/1
CZ .501212 Bb
kombinovaných s MPL adsorbovaným na AIPO4 (způsob 2)
10 protD1/3E7-AIP04 5pg protD1/3E7 adsorbovaných na AIPO4
11 protD1/3E7-AIPO4/MPL 5pg protD1/3E7 adsorbovaných na A(PO4 s MPL (způsob 1)
12 protD1/3E7-AIPÓ4 / (AIOH3/ MPL) 5pg protD1/3E7 adsorbovaných na AIPO4 kombinovaných s MPL adsorbovaným na Al(OH)3 (způsob 2)
13 protD1/3E7 o/v 5pg protD1/3E7 formulovaných v emulzi typu olej ve vodě 3D- MPL/QS21
Myši byly imunizovány dvakrát intramuskulámí injekcí v rozmezí 21 dnů. V den 35 byla odebrána séra (14. den po druhé vakcinaci), v nichž byla zjišťována přítomnost specifických proti5 látek proti E7 (viz Materiál a metody). Vakcinační prostředky byly vyrobeny 5 dnů před podáním první injekce. Všechny inkubace byly provedeny za stálého míchání při teplotě místnosti.
I. prostředky obsahující Al (50 μΐ/ dávka): klasický způsob (způsob 1) io ProtDl/3E7 (5pg) byl po 30 minut před přidáním MPL (5 pg) adsorbován na 50 pg A1(OH)3 nebo A1PO4. O 30 minut později byl prostředek pufřován lOnásobně koncentrovaným roztokem PO4 a NaCl o pH 6,8. Po 15 minutách byl jako konzervační přísada přidán thiomersal (50 pg/ml).
H20+Al+Ag-30m-MPL-30m-10xPN pH 6,8-15m-thio
II. prostředky obsahující Al (50 pl/dávka): nový způsob (způsob 2)
ProtDl/3E7 (5 pg) byl 30 minut adsorbován na 10 pg AI(OH)3 nebo AIPO4 a potom byl uložen jako jeden díl. MPL (5 pg) byl 30 minut adsorbován na 20 pg A1(OH)3 nebo A1PO4 a potom byl uložen jako druhý díl. Konečný prostředek byl získán tak, že do roztoku adsorbovaného antigenu v H2O a lOnásobně koncentrovaném PO4 s NaCl o pH 6,8 byl přidán adsorbovaný MPL a zbytek Al (20 pg). Po 13 minutách byl do prostředku jako konzervační přísada přidán thiomersal (50 pg/ml).
Al+Ag Al+MPL
H2O+10xPN pH 6,8+ads protDl/3E7+ads MPL+AI-30m-thio
-15CZ 301212 B6
Sérologie
Kvantifikace protilátek anti-E7 byla provedena zkouškou ELISA, jako potahový antigen byl použit E7 (Bollen). Roztoky antigenů a protilátek byly použity v množství 50 μΐ na jamku. Na jamky mikrotitračních destiček o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byl přes noc při 4 °C adsorbován antigen zředěný v uhličitanovém pufru o pH 9,5 do konečné koncentrace 3 gg/ml. Destičky byly I hodinu inkubovány při 37 °C s PBS obsahujícím 1% bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr). Na destičky potažené E7 byla přidána dvojnásobná ředění (začátek na ředění 1/100) sér v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu ío 30 minut inkubovány při 37 °C. Po třech promytích PBS s 0,1% TWEENem 20 byly do každé jamky přidány s biotinem konjugované protilátky proti myším (IgGl, IgG2 a nebo IgG2b nebo) IgGtot (Amersham, UK) ředěné 1/5000 v saturačním pufru a destičky byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na dalších 30 minut při 37 ŮC přidán streptavidin-biotinylovaný peroxidázový komplex (Amersham, UK) ředěný v poměru 1/5000 v saturačním pufru,
Destičky byly promyty tak, jak je popsáno výše a 10 minut byly inkubovány sTMB (tetramethylbenzidin). Reakce byla ukončena 2M H2SO4 a odečítána při 450 nm. Střední ředění byla vypočítány za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice).
Výsledky
V tabulce jsou zaneseny titry anti-E7 Ig změřené v sérech odebraných v jednotlivých skupinách zkouškou ELISA a vyjádřené v EU/ml.
prostředky s E7-AI(OH)3 prostředky s E7-AIPO4
kamenec 4434 1651
kamenec/MPL 10780 12666
kamenec/(kamenec/ MPL) 13390 15495
---Při porovnání prostředků s A1(OH)3 a prostředků s A1PO4 byly titry protilátek srovnatelné. Po přidání MPL do prostředků obsahujících A1(OH)3 nebo AIPO4 se titry protilátek pohybovaly nad 10 000 EU/ml, zatímco u prostředků obsahujících pouze Al byly titry protilátek nižší než
5000 EU/ml. Obdobné titry protilátek byly dosahovány u obou typů prostředků.
V tomto příkladu byla srovnávána schopnost jednotlivých vakcinačních prostředků obsahujících A1(OH)3 nebo AIPO4, antigen a MPL vyvolat tvorbu protilátek specifických na antigen:
Všechny prostředky obsahující MPL indukovaly vyšší hladiny E7 specifických Ig než prostředky, které obsahovaly jen kamenec. Titry protilátek indukované prostředky s MPL a pDl/3E7 adsorbovanými na stejný nosič (způsob 1) byly srovnatelné s titry protilátek indukovanými prostředky, ve kterých byl MPL adsorbován samostatně na nosič neobsahující antigen (způsob 2).

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vakcinační prostředek obsahující dva hlavní komplexy: první komplex sestávající z a) imunostimulační látky což je monofosforyllipid A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A a tato imunostimulační látka je adsorbována na částici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na Částici soli hliníku, vyznačující se tím, že v prvním ío komplexu (a) je částice soli hliníku prostá antigenu a v druhém komplexu (b) je částice soli hliníku prostá imunostimulační látky.
  2. 2. Vakcinační prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl hliníku v nároku 1 je v prvním a druhém komplexu identická.
  3. 3. Vakcinační prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že druhý komplex obsahuje více subkomplexů, přičemž každý subkomplex obsahuje rozdílný antigen adsorbovaný na částici soli hliníku.
    20
  4. 4. Vakcinační prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sůl hliníku je fosforečnan nebo hydroxid.
  5. 5. Vakcinační prostředek podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že imunostimulační látka je monofosforyllipid A.
  6. 6. Vakcinační prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že imunostimulační látka je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A. látka
  7. 7. Vakcinační prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím,
    30 že antigen je vybrán ze skupiny obsahující virus lidské ímunodeficience, varicella zoster virus, herpes simplex virus typu 1, herpes simplex virus typu 2, lidský cytomegalovirus, virus horečky Dengue, virus hepatitídy A, B, C nebo E, syncytiální virus respiračního systému, lidský papillomavirus, influenza virus, Haemophilus influenzae typu b, virus meningitidy, salmonely, neisserie, borrelie, chlamydie, bordetelly, plasmodia nebo toxoplazmy, IgE peptidy, Derpl, pylové antige35 ny; nebo antigeny spojené se zhoubnými nádory (TMA), MÁGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her2 neu, LnRH (GnRH), CEA, PSA, KSA nebo PRÁME.
  8. 8. Vakcinační prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antigen je odvozen od lidského papillomaviru.
  9. 9. Vakcinační prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že antigen je odvozen od lidského papillomaviru HPV 6, HPV 11, HPV 16 nebo HPV 18.
  10. 10. Vakcinační prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že antigen je odvozen
    45 od lidského papillomaviru HPV 16 nebo HPV 18.
  11. 11. Vakcinační prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje částice L1 viru nebo kapsomery.
    50
  12. 12. Vakcinační prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje fúzní protein sestávající z jednoho nebo více antigenů vybraných z proteinů E6, E7, Ll a L2 lidského papillomaviru HPV 6 a HPV 11.
  13. 13. Vakcinační prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že fuzní protein je
    55 vybrán z L2E7 a proteinu D( l/30)-E7.
    - 17 CZ 301212 B6
  14. 14. Vakcinační prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antigen je kombinace antigenu hepatitidy A a hepatitidy B.
    5
  15. 15. Vakcinační prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antigen plasmodia je jeden nebo více antigenů odvozených ze skupiny: RTS,S a TRAP.
  16. 16. Kit, vyznačující se tím, že se skládá ze dvou nádobek - jedné nádobky obsahující antigen, adsorbovaný na částice soli hliníku, přičemž částice této soli jsou prosté imunostiio mulační látky a druhé nádobky, obsahující imunostimulační látku, kterou je monofosforyllipíd A, adsorbovanou na částice soli hliníku, přičemž tyto částice jsou prosté antigenu.
  17. 17. Kit podle nároku 16, vyznačující se tím, že se skládá ze dvou nádobek - jedné nádobky obsahující antigen, adsorbovaný na částice soli hliníku, přičemž částice této soli jsou is prosté imunostimulační látky a druhé nádobky, obsahující imunostimulační látku, kterou je 3-deO-acylovaný monofosforyllipíd A, adsorbovanou na částice solí hliníku, přičemž tyto částice jsou prosté antigenu.
  18. 18. Způsob výroby vakcinačního prostředku podle nároku 1, obsahujícího imunostimulační lát20 ku, kterou je monofosforyllipíd A nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A, antigen a částice solí hliníku, vyznačující se tím, že sestává z:
    a) adsorpce antigenu na první podíl částic soli hliníku
    b) adsorpce imunostimulační látky na druhý podíl částic soli hliníku a
    c) smísení produktů kroků a) a b).
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsažená imunostimulační látka je monofosforyllipíd A.
  20. 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsažená imunostimulační látka
    30 je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A.
  21. 21. Použití vakcinačního prostředku podle některého z nároků 1 až 15 pro výrobu prostředku k imunoterapeutické léčbě virových, bakteriálních nebo parazitárních infekcí, alergií nebo nádorů.
CZ20011341A 1998-10-16 1999-10-08 Vakcinacní prostredek CZ301212B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9822712.7A GB9822712D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Vaccine
GBGB9822709.3A GB9822709D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Vaccine
GBGB9822703.6A GB9822703D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Vaccine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011341A3 CZ20011341A3 (cs) 2001-09-12
CZ301212B6 true CZ301212B6 (cs) 2009-12-09

Family

ID=27269522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011341A CZ301212B6 (cs) 1998-10-16 1999-10-08 Vakcinacní prostredek

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7357936B1 (cs)
EP (5) EP1797896A1 (cs)
JP (3) JP2003519084A (cs)
KR (1) KR100629028B1 (cs)
CN (3) CN100558401C (cs)
AR (1) AR020836A1 (cs)
AT (1) ATE357252T1 (cs)
AU (1) AU750587B2 (cs)
BR (1) BRPI9915545B8 (cs)
CA (2) CA2347099C (cs)
CO (1) CO5210894A1 (cs)
CY (2) CY1106596T1 (cs)
CZ (1) CZ301212B6 (cs)
DE (2) DE69935606T9 (cs)
DK (1) DK1126876T3 (cs)
ES (1) ES2284287T3 (cs)
FR (1) FR07C0064I1 (cs)
HK (1) HK1038695B (cs)
HU (2) HU228473B1 (cs)
IL (2) IL142395A0 (cs)
LU (1) LU91389I2 (cs)
MY (1) MY124689A (cs)
NL (1) NL300311I2 (cs)
NO (1) NO336250B1 (cs)
NZ (1) NZ511113A (cs)
PL (1) PL201482B1 (cs)
PT (1) PT1126876E (cs)
SI (1) SI1126876T1 (cs)
TR (1) TR200101055T2 (cs)
TW (1) TW586936B (cs)
WO (1) WO2000023105A2 (cs)

Families Citing this family (270)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
GB2324093A (en) 1996-01-04 1998-10-14 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
DK1733735T3 (en) 1998-05-22 2017-06-19 Ottawa Hospital Res Inst Methods and products for the induction of mucosal immunity
AU750587B2 (en) * 1998-10-16 2002-07-25 Smithkline Beecham Biologicals (Sa) Adjuvant systems and vaccines
US20020061848A1 (en) * 2000-07-20 2002-05-23 Ajay Bhatia Compounds and methods for treatment and diagnosis of chlamydial infection
WO2001000232A2 (en) * 1999-06-29 2001-01-04 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Use of cpg as an adjuvant for hiv vaccine
GB9915204D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
US20050002958A1 (en) * 1999-06-29 2005-01-06 Smithkline Beecham Biologicals Sa Vaccines
GB9921146D0 (en) 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
GB0025170D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
ATE439372T1 (de) 2000-10-27 2009-08-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Nukleinsäuren und proteine von gruppen a und b- streptokokken
EP2339035A1 (en) 2000-12-07 2011-06-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer
US7306806B2 (en) 2001-01-26 2007-12-11 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Recombinant P. falciparum merozoite protein-142 vaccine
CA2462946C (en) * 2001-01-26 2014-04-29 Jeffrey A. Lyon Recombinant p. falciparum merozoite protein-142 vaccine
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
US8481043B2 (en) 2001-06-22 2013-07-09 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Nasal immunization
CN1636015A (zh) 2001-06-29 2005-07-06 希龙公司 Hcv e1e2疫苗组合物
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
AR045702A1 (es) 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
US7501134B2 (en) 2002-02-20 2009-03-10 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules
GB0206360D0 (en) 2002-03-18 2002-05-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Viral antigens
CA2489292A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Chiron Corporation Vectors for expression of hml-2 polypeptides
CA2484941A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Intercell Ag Antigens encoded by alternative reading frame from pathogenic viruses
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
WO2004024182A2 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Intercell Ag Method for isolating hepatitis c virus peptides
CN1809380B (zh) 2002-10-11 2010-05-12 启龙有限公司 广泛防御高毒性脑膜炎球菌谱系的多肽-疫苗
WO2004046177A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Chiron Srl Unexpected surface proteins in neisseria meningitidis
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
JP2006512927A (ja) 2002-12-11 2006-04-20 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ５’ｃｐｇ核酸およびその使用方法
US7858098B2 (en) 2002-12-20 2010-12-28 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine
AU2003299994A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Chiron Corporation Immunogenic compositions containing phospholpid
KR100692203B1 (ko) * 2003-01-23 2007-03-09 제일모직주식회사 도광판, 이의 제조 방법, 이를 이용한 백라이트 어셈블리및 이를 이용한 액정표시장치
ES2461350T3 (es) 2003-01-30 2014-05-19 Novartis Ag Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos
ES2562456T3 (es) 2003-03-24 2016-03-04 Valneva Austria Gmbh Uso de un adyuvante que induce una respuesta inmune Th1 para mejorar las respuestas inmunes
CN100355453C (zh) * 2003-03-24 2007-12-19 英特塞尔股份公司 改进的疫苗
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
GB0308198D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Chiron Srl ADP-ribosylating bacterial toxin
FR2854803B1 (fr) * 2003-05-16 2005-06-24 Aventis Pasteur Composition vaccinale comprenant du phosphate de fer a titre d'adjuvent vaccinal.
JP5557415B2 (ja) 2003-06-02 2014-07-23 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 吸着させたトキソイドおよび多糖類含有抗原を含む微粒子に基づく免疫原性組成物
JP4875490B2 (ja) 2003-07-31 2012-02-15 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド ＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓＰｙｏｇｅｎｅｓについての免疫原組成物
US20060035242A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Michelitsch Melissa D Prion-specific peptide reagents
DE202005022108U1 (de) 2004-03-09 2013-11-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Influenza-Virus-Impfstoffe
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
US9402915B2 (en) 2004-04-30 2016-08-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0410866D0 (en) 2004-05-14 2004-06-16 Chiron Srl Haemophilius influenzae
ES2647491T3 (es) 2004-05-21 2017-12-21 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Vectores del alfavirus para las vacunas del virus de la gripe
US7758866B2 (en) 2004-06-16 2010-07-20 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US20060165716A1 (en) 2004-07-29 2006-07-27 Telford John L Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae
GB0424092D0 (en) 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
LT2682126T (lt) 2005-01-27 2017-02-27 Children`s Hospital & Research Center at Oakland Gna1870 pagrindu gaminamos pūslelių pavidalo vakcinos, skirtos plataus spektro apsaugai nuo neisseria meningitidis sukeltų ligų
GB0502095D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
CA2598079A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Adjuvant composition comprising aluminium phosphate and 3d-mpl
SI2351772T1 (sl) 2005-02-18 2016-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteini in nukleinske kisline iz Escherichia coli povezane z meningitisom/sepso
JP2008530245A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 尿路病原性菌株由来の抗原
AU2006274647B2 (en) * 2005-08-02 2013-01-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Reducing interference between oil-containing adjuvants and surfactant-containing antigens
CA2626253A1 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles
US11707520B2 (en) 2005-11-03 2023-07-25 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
PL2368572T3 (pl) 2005-11-04 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki z adjuwantem z niewirionowymi antygenami otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej
US20090220541A1 (en) * 2005-11-04 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Emulsions with free aqueous-phase surfactant for adjuvanting split influenza vaccines
AU2006335256B2 (en) 2005-11-22 2012-10-18 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Norovirus and sapovirus antigens
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
DK2347775T3 (da) 2005-12-13 2020-07-13 Harvard College Skabeloner til celletransplantation
BRPI0620460B8 (pt) 2005-12-22 2021-05-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa uso de composição imunogênica para bebês, e, processo para produzir uma vacina
GB0607088D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
BR122019013216B8 (pt) 2006-01-27 2021-07-27 Seqirus Uk Ltd ensaio imunológico para análise de uma vacina contra influenza
WO2007109813A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
MY148405A (en) 2006-03-30 2013-04-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
CN1864749B (zh) * 2006-04-12 2010-10-06 成都夸常医学工业有限公司 一种药物组合物及制备方法
US9839685B2 (en) * 2006-04-13 2017-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen
CN101479293A (zh) 2006-06-29 2009-07-08 诺华有限公司 脑膜炎奈瑟球菌多肽
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
EP3456348B1 (en) 2006-09-11 2025-03-26 Seqirus UK Limited Making influenza virus vaccines without using eggs
US9481912B2 (en) 2006-09-12 2016-11-01 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences in biological samples
US8652782B2 (en) 2006-09-12 2014-02-18 Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting, identifying and quantitating mycobacterial-specific nucleic acids
US8080645B2 (en) 2007-10-01 2011-12-20 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Biological specimen collection/transport compositions and methods
US8097419B2 (en) 2006-09-12 2012-01-17 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Compositions and method for rapid, real-time detection of influenza A virus (H1N1) swine 2009
US20090181078A1 (en) * 2006-09-26 2009-07-16 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
KR101378872B1 (ko) 2006-09-26 2014-04-11 인펙셔스 디지즈 리서치 인스티튜트 (아이디알아이) 합성 애주번트를 함유하는 백신 조성물
PL2121011T3 (pl) 2006-12-06 2014-10-31 Novartis Ag Szczepionki zawierające antygeny czterech szczepów wirusa grypy
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
BRPI0813644B8 (pt) 2007-06-26 2021-05-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa composição imunogênica, vacina, processo para fabricar a mesma, e, uso da composição imunogênica ou vacina
CN101784283A (zh) 2007-06-27 2010-07-21 诺华有限公司 低添加流感疫苗
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
US11041215B2 (en) 2007-08-24 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc PCR ready compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences
US9683256B2 (en) 2007-10-01 2017-06-20 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Biological specimen collection and transport system
US10004799B2 (en) 2007-08-27 2018-06-26 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
EP3058954B1 (en) 2007-08-27 2017-03-01 Longhorn Vaccines and Diagnostics, LLC Immunogenic compositions and methods
DK2195466T3 (da) 2007-10-01 2013-01-14 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Fremgangsmåde til opbevaring af biologiske prøver
US11041216B2 (en) 2007-10-01 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and quantifying nucleic acid sequences in blood samples
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
BRPI0821240B8 (pt) 2007-12-21 2022-10-04 Novartis Ag formas mutantes de estreptolisina o
KR101617895B1 (ko) * 2007-12-24 2016-05-03 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 재조합 ｒｓｖ 항원
EP2886551A3 (en) 2008-02-21 2015-09-23 Novartis AG Meningococcal fhbp polypeptides
EP2631245A1 (en) 2008-03-10 2013-08-28 Children's Hospital & Research Center at Oakland Chimeric factor H binding proteins (fHBP) containing a heterologous B domain and methods of use
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
WO2009143524A2 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion vaccines
TWI561244B (en) * 2008-05-26 2016-12-11 Cadila Healthcare Ltd Combined measles-human papilloma vaccine
JP5511660B2 (ja) 2008-06-04 2014-06-04 一般財団法人化学及血清療法研究所 不活化日本脳炎ウイルス粒子をアジュバントとして使用する方法
US20110177117A1 (en) * 2008-07-18 2011-07-21 Normand Blais Chimeric respiratory syncytial virus polypeptide antigens
GB0815872D0 (en) 2008-09-01 2008-10-08 Pasteur Institut Novel method and compositions
MX337723B (es) 2008-12-09 2016-03-15 Pfizer Vaccines Llc Vacuna de peptido ch3 de ige.
AU2010212550B2 (en) 2009-02-10 2016-03-10 Seqirus UK Limited Influenza vaccines with reduced amounts of squalene
MX338898B (es) * 2009-02-17 2016-05-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna contra el virus del dengue inactivado con un adyuvante libre de aluminio.
WO2010099580A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 Jenny Colleen Mccloskey Treatment of infection
CN102438650A (zh) 2009-03-06 2012-05-02 诺华有限公司 衣原体抗原
NZ612315A (en) 2009-04-14 2014-10-31 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aureus
US8574589B2 (en) 2009-05-11 2013-11-05 Novartis Ag Antigen purification process for pertactin antigen
SI2437753T1 (sl) 2009-06-05 2016-12-30 Infectious Disease Research Institute Sintetični glukopiranozil-lipidni adjuvansi in cepivni sestavki, ki jih vsebujejo
EP2442826B1 (en) 2009-06-15 2015-07-08 National University of Singapore Influenza vaccine, composition, and methods of use
EP2442827B1 (en) * 2009-06-16 2016-01-06 The Regents of the University of Michigan Nanoemulsion vaccines
MX2012000036A (es) 2009-06-24 2012-02-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
DK2445526T3 (en) 2009-06-24 2016-06-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Recombinant RSV antigens.
CN102497880A (zh) 2009-06-25 2012-06-13 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 新的人乳头状瘤病毒(hpv)蛋白构建体及其在预防hpv疾病中的用途
ES2662716T3 (es) 2009-07-07 2018-04-09 Glaxosmithkline Biologicals Sa Inmunógenos conservados de Escherichia coli
TW201116294A (en) 2009-07-15 2011-05-16 Novartis Ag RSV F protein compositions and methods for making same
SI2464658T1 (sl) 2009-07-16 2015-02-27 Novartis Ag Detoksificirani imunogeni escherichie coli
CA2768346A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Pfizer Vaccines Llc Antigenic tau peptides and uses thereof
GB0913680D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
EA023897B1 (ru) * 2009-08-26 2016-07-29 Селекта Байосайенсиз, Инк. Композиции, которые индуцируют хелперное действие т-клеток
JP2013502918A (ja) 2009-08-27 2013-01-31 ノバルティス アーゲー 髄膜炎菌ｆＨＢＰ配列を含むハイブリッドポリペプチド
DK2473605T3 (en) 2009-09-03 2018-05-28 Pfizer Vaccines Llc PCSK9-VACCINE
EP2493510B1 (en) 2009-09-30 2020-07-08 GlaxoSmithKline Biologicals SA Conjugation of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
BR112012010531A2 (pt) 2009-10-27 2019-09-24 Novartis Ag "polipeptídeos de modificação meningocócica fhbp"
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
SG181628A1 (en) 2009-12-22 2012-07-30 Celldex Therapeutics Inc Vaccine compositions
UA110103C2 (uk) 2010-01-27 2015-11-25 Ґлаксосмітклайн Байолоджікалз С.А. Модифікований туберкульозний антиген
WO2011126863A1 (en) 2010-03-30 2011-10-13 Children's Hospital & Research Center Oakland Factor h binding proteins (fhbp) with altered properties and methods of use thereof
CA2796314A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Novartis Ag Benzonapthyridine compositions and uses thereof
CN102905728B (zh) 2010-05-26 2015-11-25 西莱克塔生物科技公司 具有不偶合的佐剂的纳米载体组合物
CN102933267B (zh) 2010-05-28 2015-05-27 泰特里斯在线公司 交互式混合异步计算机游戏基础结构
WO2011148382A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Biological E Limited An improved process for the purification of capsular polysaccharides of haemophilus influenza - b, neisseria meningitis such as serotypes a, c, y and w-135, and other similar related capsular polysaccharides produced from both gram negative and gram positive microorganisms using aluminium phosphate with alcohol.
EP2942061A3 (en) 2010-06-07 2016-01-13 Pfizer Vaccines LLC Ige ch3 peptide vaccine
US8895017B2 (en) 2010-06-07 2014-11-25 Pfizer Inc. HER-2 peptides and vaccines
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
CA2804501C (en) 2010-07-06 2021-01-26 Novartis Ag Noro virus derived immunogenic compositions and methods
GB201101665D0 (en) 2011-01-31 2011-03-16 Novartis Ag Immunogenic compositions
CN102441162B (zh) * 2010-10-04 2018-07-24 免疫产品美国股份有限公司 结核病的治疗和预防
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
WO2012085668A2 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Novartis Ag Compounds
EP4144368B1 (en) 2011-01-26 2025-02-26 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv immunization regimen
WO2012131504A1 (en) 2011-03-02 2012-10-04 Pfizer Inc. Pcsk9 vaccine
JP5798356B2 (ja) * 2011-04-06 2015-10-21 一般財団法人化学及血清療法研究所 新規インフルエンザワクチン安定化剤
AU2012243039B2 (en) 2011-04-08 2017-07-13 Immune Design Corp. Immunogenic compositions and methods of using the compositions for inducing humoral and cellular immune responses
US9675561B2 (en) 2011-04-28 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Injectable cryogel vaccine devices and methods of use thereof
CN103842374A (zh) 2011-05-13 2014-06-04 诺华股份有限公司 融合前的rsv f抗原
EP2726097A4 (en) 2011-07-01 2015-03-11 Univ California HERPES VIRUS VACCINE AND METHOD OF USE
CA2841047A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Novartis Ag Immunogenic compositions and uses thereof
EP3854413A1 (en) 2011-07-06 2021-07-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic combination compositions and uses thereof
FR2977800B1 (fr) * 2011-07-13 2014-03-14 Sanofi Pasteur Composition vaccinale avec des nanoparticules d'hydroxyde d'aluminium
US20130028857A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
CA2845872C (en) 2011-08-22 2023-03-28 Nanobio Corporation Herpes simplex virus nanoemulsion vaccine
WO2013036907A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Nanobio Corporation Nanoemulsion respiratory syncytial virus (rsv) subunit vaccine
AU2012308149A1 (en) 2011-09-12 2014-03-27 Sheena Mary Geraldine MCCORMACK Methods and compositions for raising an immune response to HIV
JP2015500864A (ja) 2011-12-23 2015-01-08 ノバルティス アーゲー 黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）に対して免疫するための安定な組成物
WO2013112916A1 (en) 2012-01-26 2013-08-01 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
WO2013139744A1 (en) 2012-03-18 2013-09-26 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method of vaccination against human papillomavirus
PT2838515T (pt) * 2012-04-16 2020-02-25 Harvard College Composições de sílica mesoporosa para modular respostas imunológicas
EP2659907A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659906A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
PT2850431T (pt) 2012-05-16 2018-07-23 Immune Design Corp Vacinas para hsv-2
RU2014151567A (ru) 2012-05-22 2016-07-10 Новартис Аг Конъюгат менингококка серогруппы х
US20150140068A1 (en) 2012-07-06 2015-05-21 Novartis Ag Immunogenic compositions and uses thereof
CN104582723A (zh) 2012-08-31 2015-04-29 诺华股份有限公司 用于针对金黄色葡萄球菌的免疫的稳定化的蛋白质
EP2890394B1 (en) 2012-08-31 2019-05-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Stabilised proteins for immunising against staphylococcus aureus
CA2885625A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Nonlinear saccharide conjugates
AR092896A1 (es) 2012-10-03 2015-05-06 Novartis Ag Composiciones inmunogenicas
AU2012392291B2 (en) * 2012-10-19 2017-12-07 Hal Allergy Holding B.V. Compositions for immunotherapy
US9987344B2 (en) 2012-11-30 2018-06-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pseudomonas antigens and antigen combinations
EP3711768A1 (en) 2013-04-18 2020-09-23 Immune Design Corp. Gla monotherapy for use in cancer treatment
EP2996718B1 (en) 2013-05-15 2020-01-15 The Governors of the University of Alberta E1e2 hcv vaccines and methods of use
US9463198B2 (en) 2013-06-04 2016-10-11 Infectious Disease Research Institute Compositions and methods for reducing or preventing metastasis
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
PT3096785T (pt) 2014-01-21 2020-10-13 Pfizer Composições imunogénicas que compreendem antigénios de sacáridos capsulares conjugados e utilizações das mesmas
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2015123291A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pcsk9 vaccine and methods of using the same
AU2015238512B2 (en) 2014-03-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Mutant staphylococcal antigens
EP3137105A4 (en) 2014-04-30 2017-12-27 President and Fellows of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
CN119613509A (zh) 2014-07-23 2025-03-14 奥克兰儿童医院及研究中心 因子h结合蛋白变体及其使用方法
EP3244917B1 (en) 2015-01-15 2023-04-19 Pfizer Inc. Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
HK1247861A1 (zh) 2015-01-30 2018-10-05 President And Fellows Of Harvard College 用於癌症治疗的肿瘤周围和肿瘤内部材料
US9976136B2 (en) 2015-05-14 2018-05-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Rapid methods for the extraction of nucleic acids from biological samples
US10576131B2 (en) 2015-06-03 2020-03-03 Affiris Ag IL-23-p19 vaccines
EP3319988A1 (en) 2015-07-07 2018-05-16 Affiris AG Vaccines for the treatment and prevention of ige mediated diseases
KR102225282B1 (ko) 2015-07-21 2021-03-10 화이자 인코포레이티드 접합된 캡슐형 사카라이드 항원을 포함하는 면역원성 조성물, 그를 포함하는 키트 및 그의 용도
EP4480544A3 (en) 2015-08-25 2025-03-26 Babita Agrawal Immunomodulatory compositions andmethods of use thereof
CA3000313A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 The Governors Of The University Of Alberta Hepatitis c virus e1/e2 heterodimers and methods of producing same
CA3005524C (en) 2015-11-20 2023-10-10 Pfizer Inc. Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
CN115487351A (zh) 2016-02-06 2022-12-20 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
EP3484448B1 (en) 2016-07-13 2025-04-09 President and Fellows of Harvard College Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same
RU2770060C2 (ru) 2016-08-02 2022-04-14 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж Биологические материалы для модуляции иммунных ответов
EP3518966A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions and methods of treatment of persistent hpv infection
CN110035772B (zh) 2016-11-25 2023-07-18 财团法人牧岩生命科学研究所 水痘带状疱疹病毒疫苗
WO2018097642A1 (ko) * 2016-11-25 2018-05-31 재단법인 목암생명과학연구소 바리셀라 조스터 바이러스 백신
GB201620968D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenovirus polynucleotides and polypeptides
MX392525B (es) 2017-01-20 2025-03-12 Pfizer Composiciones inmunogenicas para su uso en vacunas neumococicas
CN107537035A (zh) * 2017-08-30 2018-01-05 北京恩元华生物科技有限公司 复合佐剂及含复合佐剂的狂犬疫苗及其制备方法和应用
GB201721068D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B immunisation regimen and compositions
GB201721069D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B Immunisation regimen and compositions
WO2019175145A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Vaccines against urinary tract infections
CN112638936A (zh) 2018-06-12 2021-04-09 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 腺病毒多核苷酸和多肽
EP3833382A1 (en) 2018-08-07 2021-06-16 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Processes and vaccines
US11260119B2 (en) 2018-08-24 2022-03-01 Pfizer Inc. Escherichia coli compositions and methods thereof
WO2020061129A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for labeling and modulation of cells in vitro and in vivo
US12128094B2 (en) 2018-11-06 2024-10-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions comprising OMVs, an acellular pertussis antigen, a tetanus toxoid and a diphtheria toxoid
JP7585203B2 (ja) 2018-12-12 2024-11-18 ファイザー・インク 免疫原性多重ヘテロ抗原多糖－タンパク質コンジュゲートおよびその使用
EP3897846A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 GlaxoSmithKline Biologicals SA Methods of inducing an immune response
JP7239509B6 (ja) 2019-02-22 2023-03-28 ファイザー・インク 細菌多糖類を精製するための方法
CN113573730A (zh) 2019-03-05 2021-10-29 葛兰素史密斯克莱生物公司 乙型肝炎免疫方案和组合物
EP3941516A1 (en) 2019-03-18 2022-01-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Bioconjugates ofe col! o-antigen polysaccharides. methods of production thereof. andmethods of use thereof
IL286467B2 (en) 2019-03-18 2026-02-01 Janssen Pharmaceuticals Inc Methods for producing bioconjugates of polysaccharides E. coli o-antigen, preparations thereof and methods for using them
CA3136278A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof
CN112138155B (zh) * 2019-06-28 2022-04-12 怡道生物科技(苏州)有限公司 一种复合佐剂系统及制备该佐剂的方法
EP4034148A4 (en) 2019-09-23 2025-09-10 Harvard College BIOMATERIAL-BASED ANTIGEN-FREE VACCINE AND ITS USE
IL291821A (en) 2019-10-02 2022-06-01 Janssen Vaccines & Prevention Bv Staphylococcus peptides and methods of use
MX2022005252A (es) 2019-11-01 2022-06-08 Pfizer Composiciones de escherichia coli y metodos de las mismas.
MY209568A (en) 2020-01-16 2025-07-22 Janssen Pharmaceuticals Inc Fimh mutant, compositions therewith and use thereof
EP4093873A4 (en) 2020-01-24 2024-07-10 AIM ImmunoTech Inc. Methods, compositions, and vaccines for treating a virus infection
US12485166B2 (en) 2020-02-06 2025-12-02 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Vaccines for the treatment and prevention of zoonotic infections
MX2022010355A (es) 2020-02-21 2022-09-21 Pfizer Purificacion de sacaridos.
MX2022010350A (es) 2020-02-23 2022-09-19 Pfizer Composiciones de esquerichia coli y sus metodos.
WO2021169673A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Versitech Limited Pd-1-based vaccines against coronavirus infection
KR20230013237A (ko) 2020-03-09 2023-01-26 다이나박스 테크놀로지 코퍼레이션 Tlr9 효능제를 포함하는 대상포진 백신
CN111920946B (zh) * 2020-08-07 2021-05-28 合肥诺为尔基因科技服务有限公司 环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递系统及基于其的SARS-CoV-2亚单位疫苗
AU2021342797B2 (en) 2020-09-17 2024-02-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Multivalent vaccine compositions and uses thereof
WO2022087122A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Immunogenic antigens
EP4237428A2 (en) 2020-10-27 2023-09-06 Pfizer Inc. Escherichia coli compositions and methods thereof
US12138302B2 (en) 2020-10-27 2024-11-12 Pfizer Inc. Escherichia coli compositions and methods thereof
CA3200602A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Pfizer Inc. Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
US20230405137A1 (en) 2020-11-10 2023-12-21 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US12357681B2 (en) 2020-12-23 2025-07-15 Pfizer Inc. E. coli FimH mutants and uses thereof
JP7532672B2 (ja) 2021-01-12 2024-08-13 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ＦｉｍＨ変異体、それを含む組成物、及びその使用
US20240131140A1 (en) 2021-02-11 2024-04-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hpv vaccine manufacture
IT202100003470A1 (it) 2021-02-16 2022-08-16 Fond Toscana Life Sciences Vaccines against sars-cov-2
CA3211240A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Sanofi Pasteur Inc. Meningococcal b recombinant vaccine
CN115120713A (zh) * 2021-03-25 2022-09-30 四川大学 氢氧化铝-CpG寡核苷酸-多肽复合佐剂、疫苗及制备方法和用途
KR20230164108A (ko) 2021-04-01 2023-12-01 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 E. coli O18 생물접합체의 생산
EP4333868A1 (en) 2021-05-04 2024-03-13 King Abdullah University Of Science And Technology Immuogenic compositions of mutant sars-cov-2 n protein and gene and methods of use thereof
KR20230175284A (ko) 2021-05-28 2023-12-29 화이자 인코포레이티드 접합된 피막 사카라이드 항원을 포함하는 면역원성 조성물 및 그의 용도
CA3221075A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
AU2022391752A1 (en) 2021-11-18 2024-06-13 Matrivax, Inc. Immunogenic fusion protein compositions and methods of use thereof
WO2023135515A1 (en) 2022-01-13 2023-07-20 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US20250163484A1 (en) 2022-02-25 2025-05-22 Pfizer Inc. Methods for Incorporating Azido Groups in Bacterial Capsular Polysaccharides
IL316477A (en) 2022-05-11 2024-12-01 Pfizer Process for producing vaccine formulations with preservatives
KR20250038747A (ko) 2022-07-22 2025-03-19 인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 보르데텔라 균주의 용도
WO2024110827A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Pfizer Inc. Methods for preparing conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
IL321062A (en) 2022-11-22 2025-07-01 Pfizer Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
KR20250113501A (ko) 2022-12-01 2025-07-25 화이자 인코포레이티드 폐렴구균 접합체 백신 제형
WO2024133160A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis b compositions
WO2024166008A1 (en) 2023-02-10 2024-08-15 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
CN121038808A (zh) 2023-03-30 2025-11-28 辉瑞公司 包含缀合的荚膜糖抗原的免疫原性组合物及其用途
PE20252779A1 (es) 2023-04-14 2025-12-22 Pfizer Composiciones inmunogenas que comprenden antigenos de sacarido capsular conjugados y usos de estos
WO2024224266A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
EP4713008A2 (en) 2023-05-19 2026-03-25 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Methods for eliciting an immune response to respiratory syncycial virus and streptococcus pneumoniae infection
WO2025028658A1 (ja) * 2023-08-03 2025-02-06 国立大学法人東京農工大学 免疫増強剤及び免疫増強方法並びにタンパク質の凝集体及び／又は会合体の製造方法
WO2025133971A1 (en) 2023-12-23 2025-06-26 Pfizer Inc. Improved methods for producing bacterial capsular saccharide glycoconjugates
IT202400004828A1 (it) 2024-03-05 2025-09-05 Fond Toscana Life Sciences Proteine spike mutate come vaccini contro sars-cov-2
WO2025186705A2 (en) 2024-03-06 2025-09-12 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
TW202602467A (zh) 2024-03-11 2026-01-16 美商輝瑞股份有限公司 包含經共軛之大腸桿菌糖的免疫原性組成物及其用途
WO2025219904A1 (en) 2024-04-19 2025-10-23 Pfizer Inc. Improved methods for producing glycoconjugates by reductive amination in aprotic solvent

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026741A1 (en) * 1995-02-25 1996-09-06 Smithkline Beeecham Biologicals S.A. Hepatitis b vaccine
WO1998015287A1 (en) * 1996-10-05 1998-04-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccines

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002920B1 (en) 1977-12-20 1982-01-13 The Secretary of State for Defence in Her Britannic Majesty's Government of the United Kingdom of Great Britain and Liquid crystal displays
DE2837342A1 (de) 1978-08-26 1980-03-06 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von hefeautolysat
EP0111984B1 (en) 1982-12-23 1989-08-02 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Ethoxylated amine polymers having clay soil removal/anti-redeposition properties useful in detergent compositions
FI861417A0 (fi) 1985-04-15 1986-04-01 Endotronics Inc Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav.
US4895800A (en) 1985-11-26 1990-01-23 Phillips Petroleum Company Yeast production of hepatitis B surface antigen
EP0278940A3 (en) 1987-01-30 1988-12-07 Smithkline Biologicals S.A. Hepatitis b virus surface antigens and hybrid antigens containing them
WO1988009797A1 (en) 1987-06-05 1988-12-15 The United States Of America, As Represented By Th Autocrine motility factors in cancer diagnosis and management
EP0304578B1 (en) 1987-06-22 2001-10-24 Medeva Holdings Bv Peptide comprising hepatitis B surface antigen
EP0299108B1 (en) 1987-07-17 1994-05-18 Rhein Biotech Gesellschaft für biotechnologische Prozesse und Produkte mbH DNA-molecules coding for FMDH control regions and structured gene for a protein having FMDH-activity and their uses
JPH085804B2 (ja) 1988-04-28 1996-01-24 財団法人化学及血清療法研究所 Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
GB8819209D0 (en) 1988-08-12 1988-09-14 Research Corp Ltd Polypeptide & dna encoding same
DE3834729A1 (de) * 1988-10-12 1990-04-19 Behringwerke Ag Verwendung von zink-oder eisenhydroxid zur adjuvierung von antigenloesungen und auf diese weise adjuvierte antigenloesungen
EP0414374B1 (en) 1989-07-25 1997-10-08 Smithkline Biologicals S.A. Novel antigens and methods for their preparation
GB9007024D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Imperial College Novel vaccine
GB9105992D0 (en) 1991-03-21 1991-05-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
CA2067003A1 (en) 1991-04-29 1992-10-30 Peter J. Kniskern Hbsag escape mutant vaccine
CA2123612C (en) 1991-11-16 2002-06-25 Michel De Wilde Hybrid protein between cs from plasmodium and h bsag
US6620414B2 (en) 1992-03-27 2003-09-16 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A
MA22842A1 (fr) 1992-03-27 1993-10-01 Smithkline Beecham Biolog Procede de preparation de compositions de vaccin.
DE69319728T2 (de) 1992-05-23 1999-02-04 Smithkline Beecham Biologicals S.A., Rixensart Kombinierte Impfstoffe, die Hepatitis B oberfläche Antigen und andere Antigenen enthalten
PT647140E (pt) * 1992-06-25 2007-12-27 Univ Georgetown Vacinas de papilomavírus
CA2138997C (en) * 1992-06-25 2003-06-03 Jean-Paul Prieels Vaccine composition containing adjuvants
US5618536A (en) 1992-09-03 1997-04-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Chimeric papillomavirus-like particles
SG48309A1 (en) * 1993-03-23 1998-04-17 Smithkline Beecham Biolog Vaccine compositions containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a
ATE196737T1 (de) * 1993-05-25 2000-10-15 American Cyanamid Co Adjuvantien für impfstoffe gegen das respiratorische synzitialvirus
DE4322107A1 (de) 1993-07-02 1995-01-12 Siemens Ag Einrichtung zum Auffangen und Kühlen von Kernschmelze
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
ATE328068T1 (de) 1994-05-16 2006-06-15 Merck & Co Inc Papillomavirus vakzine
WO1996002555A1 (en) 1994-07-15 1996-02-01 The University Of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US6080408A (en) * 1994-08-22 2000-06-27 Connaught Laboratories Limited Human immunodeficiency virus type 1 nucleic acids devoid of long terminal repeats capable of encoding for non-infectious, immunogenic, retrovirus-like particles
US5698679A (en) * 1994-09-19 1997-12-16 National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine Product and process for targeting an immune response
AU4270196A (en) 1994-10-07 1996-05-02 Lutz Gissmann Papilloma virus-like particles, fusion proteins and process for producing the same
WO1996026277A1 (en) * 1995-02-24 1996-08-29 Cantab Pharmaceuticals Research Limited Polypeptides useful as immunotherapeutic agents and methods of polypeptide preparation
US6488934B1 (en) * 1995-02-25 2002-12-03 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Hepatitis B vaccine
KR0184779B1 (ko) * 1995-04-13 1999-04-01 성재갑 퀼라야 사포나리아 몰리나로부터 분리정제된 사포닌 변이체, 이의 분리정제 방법 및 이를 함유하는 백신 제형
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
US6251405B1 (en) 1995-06-07 2001-06-26 Connaught Laboratories, Inc. Immunological combination compositions and methods
IL122588A (en) * 1995-06-23 2001-12-23 Smithkline Beecham Biolog A combination vaccine containing a polysaccharide conjugated antigen attached to a phosphate aluminum and one or more additional antibodies
GB9513261D0 (en) * 1995-06-29 1995-09-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5733011A (en) * 1997-02-06 1998-03-31 Richard A. Young Multiple position tool caddy seat
GB9717953D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
DE69933200T2 (de) 1998-03-09 2007-02-22 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Kombinierte impfstoffzusammensetzungen
GB9806456D0 (en) 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9806666D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Stanley Margaret Antigen preparation and use
US6025468A (en) * 1998-06-20 2000-02-15 United Biomedical, Inc. Artificial T helper cell epitopes as immune stimulators for synthetic peptide immunogens including immunogenic LHRH peptides
US6306404B1 (en) * 1998-07-14 2001-10-23 American Cyanamid Company Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A
PL347472A1 (en) * 1998-08-14 2002-04-08 Merck & Co Inc Process for purifying human papillomavirus virus-like particles
GB9819898D0 (en) 1998-09-11 1998-11-04 Smithkline Beecham Plc New vaccine and method of use
US6692752B1 (en) * 1999-09-08 2004-02-17 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Methods of treating human females susceptible to HSV infection
AU750587B2 (en) * 1998-10-16 2002-07-25 Smithkline Beecham Biologicals (Sa) Adjuvant systems and vaccines
AUPP765398A0 (en) * 1998-12-11 1999-01-14 University Of Queensland, The Treatment of papillomavirus infections
EP1231264A1 (en) 1999-08-06 2002-08-14 Glaxo Wellcome, S.A. New protein
GB9921146D0 (en) 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
GB9921147D0 (en) 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
US6908613B2 (en) 2000-06-21 2005-06-21 Medimmune, Inc. Chimeric human papillomavirus (HPV) L1 molecules and uses therefor
GB0110431D0 (en) 2001-04-27 2001-06-20 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel compounds
GB0206360D0 (en) * 2002-03-18 2002-05-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Viral antigens
KR101361769B1 (ko) * 2002-12-20 2014-02-10 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. Ｈｐｖ-16 ｌ1 ｖｌｐ 및 ｈｐｖ-18 ｌ1 ｖｌｐ 백신
US7858098B2 (en) 2002-12-20 2010-12-28 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine
JP2007505128A (ja) 2003-09-10 2007-03-08 エス−セル バイオサイエンシズ、インク． 造血を高める方法
US7758866B2 (en) * 2004-06-16 2010-07-20 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026741A1 (en) * 1995-02-25 1996-09-06 Smithkline Beeecham Biologicals S.A. Hepatitis b vaccine
WO1998015287A1 (en) * 1996-10-05 1998-04-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccines

Also Published As

Publication number Publication date
JP5563189B2 (ja) 2014-07-30
CO5210894A1 (es) 2002-10-30
DE69935606D1 (de) 2007-05-03
EP1666060A1 (en) 2006-06-07
HUP0203091A1 (hu) 2002-12-28
CY2007032I1 (el) 2009-11-04
CN1330553A (zh) 2002-01-09
CN101926993B (zh) 2013-12-04
KR100629028B1 (ko) 2006-09-26
PT1126876E (pt) 2007-04-30
TR200101055T2 (tr) 2001-09-21
EP1126876A2 (en) 2001-08-29
CZ20011341A3 (cs) 2001-09-12
CA2347099A1 (en) 2000-04-27
AU750587B2 (en) 2002-07-25
NO20011801L (no) 2001-05-30
US20080226672A1 (en) 2008-09-18
PL348121A1 (en) 2002-05-06
DE69935606T9 (de) 2021-03-11
JP2012121916A (ja) 2012-06-28
CN1572324A (zh) 2005-02-02
FR07C0064I1 (fr) 2008-02-01
EP1588714A2 (en) 2005-10-26
IL142395A0 (en) 2002-03-10
AR020836A1 (es) 2002-05-29
AU1151800A (en) 2000-05-08
CN100558401C (zh) 2009-11-11
NL300311I1 (nl) 2008-02-01
DK1126876T3 (da) 2007-07-02
CY2007032I2 (el) 2009-11-04
EP1797896A1 (en) 2007-06-20
SI1126876T1 (sl) 2007-08-31
LU91389I2 (fr) 2008-02-14
TW586936B (en) 2004-05-11
LU91389I9 (cs) 2019-01-02
WO2000023105A2 (en) 2000-04-27
EP2266604A2 (en) 2010-12-29
BR9915545B1 (pt) 2013-08-06
BRPI9915545B8 (pt) 2021-05-25
CN100406060C (zh) 2008-07-30
NL300311I2 (nl) 2008-04-01
US8628784B2 (en) 2014-01-14
BR9915545A (pt) 2001-08-14
JP2007262097A (ja) 2007-10-11
NO20011801D0 (no) 2001-04-09
CA2773698A1 (en) 2000-04-27
US20140105992A1 (en) 2014-04-17
HUP0203091A3 (en) 2008-04-28
WO2000023105A3 (en) 2000-08-03
CY1106596T1 (el) 2010-07-28
ES2284287T3 (es) 2007-11-01
JP5667107B2 (ja) 2015-02-12
CA2773698C (en) 2015-05-19
EP2266604A3 (en) 2011-05-11
HK1038695A1 (en) 2002-03-28
US9623114B2 (en) 2017-04-18
DE69935606T2 (de) 2007-11-29
CN101926993A (zh) 2010-12-29
ATE357252T1 (de) 2007-04-15
IL142395A (en) 2006-08-01
HU228473B1 (en) 2013-03-28
KR20010075638A (ko) 2001-08-09
DE122007000087I1 (de) 2008-03-27
EP1126876B1 (en) 2007-03-21
NO336250B1 (no) 2015-06-29
MY124689A (en) 2006-06-30
HK1038695B (en) 2007-09-14
PL201482B1 (pl) 2009-04-30
NZ511113A (en) 2002-09-27
HUS1300050I1 (hu) 2019-06-28
US7357936B1 (en) 2008-04-15
JP2003519084A (ja) 2003-06-17
CA2347099C (en) 2014-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8628784B2 (en) Adjuvant systems and vaccines
CA2217178C (en) Vaccines containing a saponin and a sterol
US6846489B1 (en) Vaccines containing a saponin and a sterol
HK1084579A (en) Adjuvant systems and vaccines
ZA200102954B (en) Adjuvant systems and vaccines.
HK1108111A (en) Adjuvant systems and vaccines
HK1092707A (en) Adjuvant systems and vaccines
MXPA01003737A (en) Adjuvant systems and vaccines
HK1145802A (en) Adjuvant systems and vaccines

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20191008