CZ329692A3 - Process for preparing optically pure (+)-r-2-phenoxypropionic acids esters - Google Patents
Process for preparing optically pure (+)-r-2-phenoxypropionic acids esters Download PDFInfo
- Publication number
- CZ329692A3 CZ329692A3 CS923296A CS329692A CZ329692A3 CZ 329692 A3 CZ329692 A3 CZ 329692A3 CS 923296 A CS923296 A CS 923296A CS 329692 A CS329692 A CS 329692A CZ 329692 A3 CZ329692 A3 CZ 329692A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- halopropionic
- lipase
- isomer
- acids
- Prior art date
Links
- SXERGJJQSKIUIC-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-SSDOTTSWSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 14
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 25
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 25
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 25
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 esters (+) - R - 2 - phenoxypropionic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical class OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 5
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WNTGYJSOUMFZEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mecoprop Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)OC1=CC=C(Cl)C=C1C WNTGYJSOUMFZEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1O RHPUJHQBPORFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- INMAEXGIVZJYIJ-ZCFIWIBFSA-N butyl (2r)-2-bromopropanoate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](C)Br INMAEXGIVZJYIJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C([O-])=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000146387 Chromobacterium viscosum Species 0.000 description 1
- 244000168141 Geotrichum candidum Species 0.000 description 1
- 235000017388 Geotrichum candidum Nutrition 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101001134452 Sus scrofa Pancreatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast_techniky
Vynález se týká způsobu výroby opticky™ čistých—ky-«selin ( + )- R- 2- fenoxypropionových.
Dosavadní_stay techniky
2-fenoxypropionové kyseliny a jejich estery jsou široce používány jako herbicidy. Pouze R- optické isomery těchto sloučenin jsou biologicky účinné. Aby bylo možno zvýšit biologickou účinnost herbicidů a sížit jejich dávky a vedlejší účinky je žádoucí užívat samostatný R-isomer a nikoliv racemickou směs.
2-fenoxypropionvé kyseliny se obvykle syntetizují z 2-halogenpropionové kyseliny ( 2- chlorpropionové nebo 2-brompropionové ) a z fenolů. V případe, že se jako výchozí látky užijí čisté 2-halogenpropionové kyseliny, získá se opticky čistá kyseliny 2-fenoxypropionová.
Protože však téměř všechny způsoby výroby 2-halogenpropionových kyselin poskytují racemické směsi, je nutno optické isomery od sebe oddělit až po získání výsledných látek. Racemické směsi 2-halogenpropionových kyselin je možno od sebe oddělit chemicky nebo enzymaticky. Chemické způsoby dělení, například frakční krystalizace, jsou obvykle velmi pracné, neefektivní a náročné na čas. Až dosud známým enzymatickým způsobem je asymetrická hydrolýza esterů uvedených kyselin ve vodě, katalyzovaná lipázou.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoři způsob výroby opticky čistých esterů kyselin ( + ) - R - 2 - fenoxypropionových, vyznačujících se tím, že se
- 2 a) vytvoří reakční směs racemické 2-halogenpropionové kyseliny alkoholu a stereospecifické lipázy v organickém prostředí za podmínek, v nichž lipáza přednostně katalyzuje esterifikaci ( + )- R- 2- halogenpropionových kyselin,
f. '
b) neesterifikovaná kyselina (-)-^-2- halogenpropionová se oddělí od eseru kyseliny ( + ) - R 2 - halogenpropionové,
c) kyselina ( - ) - S - 2 - halogenpropionová se esterif iku je a
d) získaný ester kyseliny <-)-S-2- halogenpropionové se uvede do reakce s fenolem za mazických podmínek za vzniku esteru kyseliny ( + ) - R - 2 - fenoxypropionuvé·
K selektivní katalýze esterifikace se užije stereospecifická lipáza, čímž dojde k selektivní esterifikaci pouze jednoho z optických isomerů kyseliny 2-halogenpropionové. Tuto selektivní esterifikaci je možno provádět v organickém rozpouštědle, protože stereospecifická lipáza může působit νθνν vp$d®t&tě bezvodém prostředí při katalýze esterifikace jednoho z optických isomerů v racemické směsi 2-halogenpropionových kyselin. Esterifikovaný optický išomer je pak možno snadno oddělit od neesterifikovaného optického isomeru a tak získat jeden z uvedených isomeiíů.Oddělený esterifikovaný isomer je možno použít jako takový nebo je možno ester opět hydrolyzovat a tak získat čistý isomer kyseliny 2- halogenpropionové .
Vynález je založen na zjištění, že stereospacifická lipáza může působit v bezvodém organickém prostředí katalýzu asymetrické esterifikace 2- halogenpropionových kyselin. Například lipáza z kvasinek Candida cylindracea přednostně katalyzuje esterifikaci kyseliny
- 3 ( + ) - X - 2 -halogenpropionové v organických rozpouštědlech. Vzhledem k účinnosti enzymu v takových systémech je možno užít lipázou katalyzovanou asymetrickou esterifikaci k dělení racemických 2-halogenpropionových kyselin v organickém prostředí.
Při dělení racemických 2-halogenpropionových kyselin lipázou katalňsovanou asymetrickou esterifikaci se v organickém rozpouštědle vytvoří směs racemické kyseliny 2-halogenpropionové, alkoholu a stereospecifické lipázy. Je možno užít kyselinu 2-chlorpropionovou nebo kyselinu 2-brompropionovou, Jako alkoholu je možno užít jakéhokoliv alkoholu, který reaguje s kyselinou 2-halogenpropionovou za vzniku esteru. Výhodnými alkoholy jsou primární alifatické alkoholy, například mathanol, ethanol, n-propanol a n-betanol.
Organické rozpouštědlo je možno zvolit z řady organických rozpouštědel. Vhodnými rozpouštědly jsou hexan, benzen, chloroform, dichlormethyn, petroléter a toluen. Rozpouštědlo může být v podstatě bezvodé.
Stereospecifickou lipázou může být jakákoliv lipáza (ZC.3.1.1.3)· Výhodnou lipázou pro selektivní esterifikace R-isomeru 2-halogenpropionových kyselin je lipáza z kvasinky Candida cylindraces. Je možno užít také lipázu z pankreatu vepře, avšak účinnost a selektivita tohoto enzymu není tak vysoká jako v případě lipázy z C. cylinTdracea v organickém prostředí. Dalšími vhodnými lipázami jsou lipáza z pšeničných klíčků a lipázy z Rhizopus arrhacus, Geotrichum candidum, Rhizopus delamer, Chromobacterium viscosum ( všechny Sigma Chemical Co.,
St. Louis, Missouri ), Aspergillus niger, Mucer a species Pseudomonas ( Araano International Enzyme Company, Troy, Virginia ).
Komerční prostředky s obsahem lipázy obvykle obsahují určité množství vody spolu s enzymem. Zdá se, že enzym musí být alespoň do určité míry hydratován, protože zcela dehydratované prostředky nejsou v prostředí organického rozpouštědla účinné. Enzym se tedy k tomu
- 4 to rozpouštědlu přidává v hydratovaném stavu.
Esterifikační reakce se tedy nechá probíhat tak dlouho, že se požadované množství optického isaijieru kyseliny 2-halogenpropionové převede na ester. Žádoucí je dosáhnout co nejvyššího chemického a optického výtěžku. V případě, že požadovaným produktem je esterifikovaný optický isomer, měla by být reakce zastavena před dosažením 50% přeměny. V případě, že požadovaným produktem je kyselina, mělo by dojít k přeměně vyšší než 50%. Stupeň přeměny na ester je možno sledovat běžnými způsoby, například plynovou chromatografií·
Nezreagovaný isomer 2-halogenpropinn©vé kyseliny a esterifikovaný isomer je možno od sebe oddělit jakýmkoliv vhodným způsobem pro oddělení esteru od kyseliny, například chromatografií nebo extrakcí vodou. Tímto způsobem se záská jeden-z optických isomerů kyseliny. Oddělený ester je pak možno hydrolyzovat za vzniku odpovídajícího optického isomeru 2-halogenpropionové kyseliny.
V případě, že požadovaným produktem je nezreagovaný isomer, je možno esterifikovaný isomer hydrolyzovat a racemizovat za vzniku racemické směsi kyselin 2-halogenp ro.p i onových, kterou pak lze opět dělit. Postup je možno opakovat do přeměny prakticky veškerého ipnežství směsi na požadovaný isomer. Běžný způsob hydrolyzy, vhodný pro hydrolyzu a racemizaci je dále popsán v souvislosti s popisem výroby kyselin 2- fenoxypropionových.
2-halogenpropionové kyseliny jsou meziprodukty pro výrobu 2-fenoxypropionových kyselin, kreré jsou cennými herbicidy. Způsobem podle vynálezu lze získat opticky čistý S-isomer 2-halogenpropionové kyseliny, který lze užít k syntéze čisté kyseliny ( + )-*R-2 - fenožypropionové, což je biologicky účinný isomer této sloučeniny. V následujícím schématu je zřejmá· syntéza této isomerní formy herbicidu.
Substituentem je pro X bučí C1 nebo Br. NOH je alkohol k esterifikaci kyseliny. R znamená s výhodou niž
- 5 ší alkyl jako methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl. Substituenty Y a Z fenylového kruhu jsou určeny k označení řady substituovaných fenolů, vhodných pro použití k výrobě odpovídajících 2-fenoxypropionových kyselin. Jde například o atomy halogenu, alkylové zbytky jako methyl, ethyl apod., hydroxyskupiny a nitroskupiny. Příkladem substituovaných fenolů mohou být 2,4-dichlorfenol, 4-chlorfenol 2-methyl-4-ehlorfenol a 2,4,5-trichlorfenol.
Při syntéza R enantiometru 2- fenoxypropionových kyselin je zapotřebí užít S-enantiometru 2-halogenpropionových kyselin jako meziproduktů. Jak je naznačeno ve schématu, je stereospecifická lipáza enzymsgi,který katalyzuje přednostně esterifikací pouze jednoho isomeru kyseliny 2-halogenpropionové. Jak již bylo svrchu uvedeno, má požadovanou specifičnost lipáza z Candida cylindracea. Organické prostředí, použité k provádění reakce může obsahovat kterékoliv ze svrchu uvedených rozpouštědel.
Po přeměně R-isomeru na ester se pak ester oddělí od nezreagovaného S-isomeru. S-isomer se pak uvede do reakce s fenolem za přítomnosti zásady za vzniku kyseliny 2-fenoxypropionové. Při reakci S-isomeru kyseliny 2-halogenpropionové a fenolu dochází k inverzi na chirálním uhlíkovém atomu v poloze 2 za vzniku R-isomeru 2-fenoxypropionové kyseliny. V případě potřeby je možno esterifikovat výsladný R-isomer kyseliny 2-fenoxypropionové. Dalším možným způsobem pro získání esteru R-isomeru 2-fenoxypropionové kyseliny je esterifikace S-isomeru 2-halogenpropionové kyseliny s následnou reakcí esterifikované kyseliny s fenolem.
Jak je znázorněno na schématu, esterifikovaný Renantioraer 2-halogenpropionové kyseliny je možno přivádět zpět do reakčního postupu. Ssterifikovaný R-isomer je možno hydrolyzovat a racemizovat a'výslednou racemickou směs je opět možno dělit k získání většího množství S-isomeru. Tento postup je možno opakovat tak i
· Η ·» racemizace a hydrolýza
(±) enzym
OH
->
rozpouštědlo
-h2o (-) - S
( + ) - R
s
- 7 dlouho, až je v podstatě veškeré množství původní racemické 2-halogenpropionové kyseliny převedeno na S-isomer.
Vhodným jednostupňovým postupem pro současnou hydrolyzu a racemizaci esterifikovaného isomeru je postup, při němž se podrobí isomer působení koncentrované kyseliny vzorce HX, kde X znamená tentýž atom halogenu, jaký se nachází v kyselině 2-halogenpropionové. Ester se přidá ke koncentrovanému vodnému roztoku halogenvódíku a pak se roztok zahřeje na teplotu 50 až 100° C a tato teplota se udržuje až do ukončení hydrolyzy. Postupem je možno získat hydrolyžovanou raceraickou směs 2-halogenpropionových kyselin.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
- 8 Příklady_provedení_yynálezu
Příklad 1
Dělení kyseliny 2-chlorpropionové
Dělení kyseliny 2-chlorpropionové probíhá podle následující rovnice:
+C^H^OH + enzym hexan, -HgO
Cl
OH + <-) - s
(+) - R
4,34 g ( 0,04 molu ) 2-chlorpropionové kyseliny a ll,0ml 1-butanolu ( 0,12 molu ) se rozpustí ve 400ml hexanu a přidá se 2,0 g ( 5mg/ml ) lipázy z Candida cylindracea. Reakční směs se energicky míchá při teplotě 30θ 0.Stupeň přeměny byl sledován plynovou chromatografií.
K izolaci esteru se reakce zastaví, jakmile se vytvoří 42% teoretického množství esteru ( po 6ti hodinách ) Roztok se zfiltruje a filtrát se čtyřikrát promyje 0,5 M NaHCO^ a pak třikrát vodou.
Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na retenčním pdpařovači. Sak se odparek destiluje při tlaku 1,3 kPa. Tímto způsobem se při teplotě 71 73° C získá 2,4 g butyl ( 4- ) - R - 2 - chlorpropionátu ve výtěžku 86,8 % teoretického množství. Čistota esteru «w
- 9 byla 98,7 % při sledování plynovou chromatografií, specifická otáčivost Ioa23 = + 7,48 °( c= 1, CHC13 ).
X izolaci kyseliny se reakce provádí při použití stejného množství výchozích látek, avšak zastaví se, jakmile se vytvoří 68 % esteru ( po době 14,6 hodin ).
Po filtraci se filtrát promyje čtyřikrát vždyxó', 5 M roztokem NaHCO^. Vodná fáze se promyje dichlormethanem a pak se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,5 Φ a pak se znovu čtyřikrát extrahuje dichlormethanem.
Organické frakce se slijí, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a surová kyseliny se destiluje ( teplota varu 81 až 83° C při tlaku 1,4 kPa ). Tímto způsobem se ve výtěžku 95,7 % získá 1,33 g kyseliny (_)_S-2- chlorpropionové o čistotě 98,3 % (plynová chromatografie ), specifická otáčivost je Io<I Š - 15,1° ( c=l, CHCl-p* Podle literárních údajů ( W.
Gaffield a W.G.Galetta, Tatrahedron 27, 915 :* 1971 ) ) odpovídá tato hodnota 95 % přebytku enantiometru.
Příklad 2 · ' '
Dělení kyseliny 2-brompropionové
Dělení kyseliny brompropionové je možno znázornit následujícím vztahem:
Br oc4h9 (-) - s, o
(+) - R
Při použití téhož postupu jako v případě kyseliny 2-chlorpropipnové v příkladu 1 byly získány pro kyselinu 2-brompropionovou následujícímvýsledky:
Při použití 6,1 g ( 0,04 molu ) kyseliny 2-brompropionové, 11 ml ( 0,12 molu ) 1-butanolu a 4oo ml hexanu a 2.0 g lipázy a Candida cylindracea byl po 6ti hodinách stupeň přeměny 45 % · V tomto okamžiku byla reakce zastavena a ester byl izolován podle přikladu 1.
Butyl ( + ) - R - 2 -brompropionát: teplota varu 84 až 86° C při tlaku 1,4 kPa, výtěžek 3,31 g ( 88,2 % ), čistota 97,4 (
g.c. ) I<XI23 = + 18,4°(c=l,CHCl3)
Při použití téhož množství výchozích látek byl proveden obdobný postup, reakce byla zastavena po tvorbě 78 % ©steru za 14,5 hodin ( jak bylo popsáno pro isolaci kyseliny 2-chlorpropionové ).
( - ) - S - brompropionová kyselin.?$ teplota varu 97 až 98° C při tlaku v!4vkPa,výtěžek 1,29 g ( 9<$,1 % ), čistota 98,7 % (g.c. ) Ic<I23)Ž -26,4° ( c=l,CHClí ) ee = 99,8 %
V dalších případech bylo dělení s úspěchem prováděno s toluenem, v petroléteru, methylenchloridu,chloroformu a éteru.
Příklad 3
Racemizační proces a postup
Aby bylo možno přivádět zpět do reakční směsi butyl (+)_H_2- brompropionát,nežádoucí enantiomer pro
syntézu kyseliny 2-fenoxypropionové, byl ester současně hydrolýzován a racemizován následujícím způsobem:
1,0 S ( 4,78 molu ) butyl ( + ) - R - 2 - brompropionátu se přidá k 5 ml HBr ( 48 % ) a roztok se míchá 14 hodin při teplotě 90® C. Po schlazení na teplotu místnosti se reakční směs extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek je možno identifikovat jako kyselinu 2-brompropionovou ( čistota 96,5 % při plynové chromatografií ), produkt nemá optickou rotaci. Svrchu uvedeným způsobem je tedy možno hydrolyzovat R-butylester a současně dosáhnout racemizaci vytvářené kyseliny.Výtěžek racemické kyseliny byl 0,68 g ( 93 % ).
Lipázou katalyzovahá asymetrická esterifikace v organickém prostředí je prostředkem pro získání optických isomerů 2-halogenpropionových kyselin, které je možno užít k synthetizování opticky čistých ( + )- R- 2fenoxypropionových kyselin, které jsou cennými herbicidy.
P ř í k 1 a d 4
Dělení kyseliny 2-brompropionové lipázou ze slinivky vepře
3,06 g, 0,02 molu kyseliny 2-brompropionové a 3,7 ml · 0,4 molu 1.butanolu se rozpustí ve 2oo ml hexynu a přidají se 2 g lipázy ze slinivky vepře.
Reakční směs se energicky míchí při teplotě 30° C, stupeň přeměny se sleduje pomocí plynové chromatografie ( G.C. ). Po 50 hodinách, kdy se vytvoří 55 % esteru se reakce zastaví k isolaci kyseliny.
Po filtraci se filtrát čtyřikrát extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se okyselí
- 12 zředěnou kyselinou sírovou a čtyřikrát se extrahuje etherem.
Organické frakce se spojí, vysuší se síranem soda ným a odpaří se a získaná surová kyselin®, se destiluje ( teplota varu 115° C při tlaku 5 kPa.
Tímto způsobem se získá 1,13 g kyseliny ( - ) - S 2 o
- 2 - brompropionové se specifickým otáčením Ic<Ιθ -21,3° t c = 1,chloroform ). Výtěžek je 81,1
Příklad 5
43,8 g, 0,307 molu 4-chlor-2-raethylfenolu se rozpustí při teplotě místnosti za míchání ve 20 ml vody s obsahem 12,3 g, 0,308 molu hydroxidu sodného. K roztoku se při teplotě 90° C přidá roztok 33,3 g, 0,307 molu kyše liny (- )- S- 2- chlorpropionové s optickou otáčivostí Ιο<Ιθ » 4·16,1°( c = 1, chloroform ) a 12,3 g,
0,308 molu hydroxidu sodného v 15 ml vody v průběhu 1 hodiny a po kapkách, načež se roztok přestane zahřívat.
Po schlazení na teplotu místnosti se směs upraví kyselinou sírovou na pH 7 a pak se roztok extrahuje 4 x 80 ml xylenu.
Pak se opět pH upraví zředěnou kyselinou sírovou na hodnotu 2 až 3 a kyselina, ktará se částečně vyloučí jako olej se extrahuje 4 x 8o ml xylenu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Jako odparek se získá požadovaná kyselina.
vřř£··'
- 13 Ve výtěžku 85,4 % teoretického množství se získá
56,3 g kseliny R-( + )- 2- (4- chlor - 2 - methylfenoxy ( propionové.
Ιο<Ιθ0% + 12,0° ( c = 1,chloroform ),čistota 96 % ( G.C. ).
Příklad 6
43,8 g, 0,307 molu 4chlor-2-methylfenolu se sazmíev.', cháni rozpustí při teplotě místnosti :.re<20 ml vody, obsahující 12,3 g, 0,308 molu hydroxidu sodného. K tomuto roztoku se při teplotě 90° C přidá rpztok 47,0 g,
0,307 molu kyseliny S - ( - ) ▼ brompropionové s optickou otáčivostí I«Iq° £ -27,8° ( c= 1, chloroform ) a 12,3 g, 0,308 molu hydroxidu sodného v 15 ml vody v průběhu 1 hodiny po kapkách, pak se roztok přestane zahřívat.
Reakční směs se zpracovává způseobem, který byl popsán v příkladu 4.
I
Ve výtěžku 90,4 % teoretiského množství se tímto způsobem získá 59,6 g kyseliny R-(+)-2-(4chlor - 2 - methylfenoxy 3 propionové.
I <ΧΙθ° « + 12,7°( c = 1, chloroform ), čistota 97,2 % ( G.C. ).
Příklad7
27,5g, 0,128 molu kyseliny R - ( + ) - 2- (4chlor - 2 - methylfenoxy ) propionové s optickou otáčii
- 14 vostí I Ιθθ = + 12,0° ( c = 1, chloroform ) a 5,0 ml koncentrované kyseliny sírové ve 150 ml methanolu ( 118,f g, 3,7 molu ) a směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se mathanol oddestiluje a odparek se rozpustí v 80 ml etheru. Etherová fáze ae postupně promyje vždy 100 ml následujících roztoků:
1) nasycený roztok chloridu sodného
2) nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného
3) nasycený roztok chloridu sodného
4) 1M roztok hydroxidu sodného
5) nasycený roztok chloridu sodného
Po vysušení organické fáze síranem sodným a oddestilování rozpouštědla se získá požadovaný výsledný produkt ve formě hnědavého sirupu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 82,0 % teoretického množství získá 24,0 g methyesteru kyseliny R-(+52 - ( 4 - chlor - 2 - methylfenoxy) propionové.
+ 29,7° ( c = 1, chloroform ), čistota 9o,5 % ( G.C. ).
Zastupuje:
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob výroby opticky čistých esterů kyselin ( + )- R - 2 - fenoxypropionových, vyznačujících se t í ra, že sea) vytvoří reakční směs racemické 2-halogenpropionové kyseliny alkoholu a stereospecifické lipázy v organickém prostředí za podmínek, v nichž lipáza přednostně katalyzuje esterifikgcci ( + )- R- 2- halogenpropionových kyselin,b) neesterifikovaná kyselina (- )-S- 2- halogenpropionová se oddělí od esteru kyseliny (+)-R-2- halogenpropionové,c) kyselina ( - ) - S --2 - halogenpropionová se esterifikuje ad) získaný ester kyseliny (-)-S-2- halogenpropionové se uvede do reakce s fenolem za bazických podmínek za vzniku esteru kyseliny ( + )- R- 2- fenoxypropionové.\ / \Zastupuje :T> 'f í1 CD • u. ’ m > <; r* -< ΓΓ)N
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/706,039 US4601987A (en) | 1985-02-27 | 1985-02-27 | Enzymatic production of optical isomers of 2-halopropionic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ329692A3 true CZ329692A3 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=24835974
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS861322A CZ132286A3 (en) | 1985-02-27 | 1986-02-26 | Process of enzymatic preparation of optical isomers of 2-halogenpropionic acids |
| CS923296A CZ329692A3 (en) | 1985-02-27 | 1992-11-03 | Process for preparing optically pure (+)-r-2-phenoxypropionic acids esters |
| CS923297A CZ329792A3 (en) | 1985-02-27 | 1992-11-03 | Process for preparing optically pure (+)-r-2-phenoxypropionic acids esters |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS861322A CZ132286A3 (en) | 1985-02-27 | 1986-02-26 | Process of enzymatic preparation of optical isomers of 2-halogenpropionic acids |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923297A CZ329792A3 (en) | 1985-02-27 | 1992-11-03 | Process for preparing optically pure (+)-r-2-phenoxypropionic acids esters |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4601987A (cs) |
| EP (1) | EP0206436B1 (cs) |
| AT (1) | ATE70563T1 (cs) |
| CZ (3) | CZ132286A3 (cs) |
| DD (3) | DD258625A1 (cs) |
| DE (1) | DE3682958D1 (cs) |
| ES (1) | ES8705351A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ215099A (cs) |
| PL (1) | PL148128B1 (cs) |
| SK (2) | SK329792A3 (cs) |
| TR (1) | TR23363A (cs) |
| YU (3) | YU28686A (cs) |
| ZA (1) | ZA861473B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61227797A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性グリコ−ル類の製造方法 |
| US5322791A (en) * | 1985-12-20 | 1994-06-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing (S)-α-methylarylacetic acids |
| US4897357A (en) * | 1985-12-31 | 1990-01-30 | Ethyl Corporation | (S) α-cyano-3-phenoxy-benzyl acetate |
| GB8600245D0 (en) * | 1986-01-07 | 1986-02-12 | Shell Int Research | Preparation of 2-arylpropionic acids |
| US5032523A (en) * | 1987-01-14 | 1991-07-16 | Lion Corporation | Preparation of optically active esters |
| JP2707076B2 (ja) * | 1987-05-01 | 1998-01-28 | チッソ株式会社 | 光学活性化合物の製造法 |
| DE3727243A1 (de) * | 1987-08-15 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen herstellung optisch aktiver phosphorhaltiger funktioneller essigsaeurederivate |
| JP2655893B2 (ja) * | 1988-10-20 | 1997-09-24 | ユニチカ株式会社 | 光学活性なβ−ハロ乳酸又はグリシジル酸の合成法 |
| NL8802849A (nl) * | 1988-11-18 | 1990-06-18 | Stamicarbon | Werkwijze voor de enantioselectieve bereiding van d-(-)-3-hal-methylpropionzuur of derivaten daarvan en de bereiding van captopril daaruit. |
| JPH02273196A (ja) * | 1989-03-08 | 1990-11-07 | Wisconsin Alumni Res Found | ラセミ化合物の生体触媒分割のエナンチオ選択性の改良法 |
| FR2646669B1 (fr) * | 1989-05-02 | 1991-07-05 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de separation enantiomeriquement selective des esters des acides halogeno-2 propioniques |
| US5108916A (en) * | 1989-06-05 | 1992-04-28 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa |
| US5420037A (en) * | 1989-09-26 | 1995-05-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for separation of enantiomeric 3-mercapto-2-substituted alkanoic acid using lipase P30 and synthesis of captopril type compounds |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| HU210548B (en) * | 1990-06-19 | 1995-05-29 | Sandoz Ag | Process for preparing 2-tetrahydrofurane derivatives |
| US5338730A (en) * | 1990-06-19 | 1994-08-16 | Sandoz Ltd. | Use of the (R) isomer of 2-[(2-octa-decyloxymethyl-tetrahydro-2-furanylmethoxy)-hydroxyphosphinyloxy]-N,N,N-trimethylethanaminium hydroxide inner salt-4-oxide in treating multiple sclerosis |
| US5106736A (en) * | 1991-04-23 | 1992-04-21 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic process for enantiomer-specific perparation of mercapto alkanoic acid compounds |
| AT398081B (de) * | 1991-04-29 | 1994-09-26 | Chemie Linz Gmbh | Verfahren zur enzymatischen hydrolyse eines carbonsäurederivates |
| DE4117255A1 (de) * | 1991-05-27 | 1992-12-03 | Chemie Linz Deutschland | Verfahren zur enzymatischen hydrolyse eines carbonsaeurederivates |
| JP2687789B2 (ja) * | 1991-08-13 | 1997-12-08 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| EP0538693A3 (en) * | 1991-10-23 | 1994-08-17 | Squibb & Sons Inc | Stereoselective preparation of halophenyl alcohols |
| US5324662A (en) * | 1992-05-15 | 1994-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters |
| US5420337A (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes |
| US6277879B1 (en) | 1994-08-03 | 2001-08-21 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc. | Calanolide analogues and methods of their use |
| US6369241B1 (en) | 1999-04-26 | 2002-04-09 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing antiviral calanolide compounds |
| KR100613691B1 (ko) * | 2004-09-07 | 2006-08-21 | 한국화학연구원 | 토양 메타게놈 유래 신규 리파제 및 이를 이용하여 라세믹에틸 2-브로모프로피오네이트를 선택적으로 분할하는 방법 |
| CN100436399C (zh) * | 2006-06-27 | 2008-11-26 | 浙江工业大学 | 一种制备(s)-(-)-2-氯丙酸酯和(r)-(+)-2-氯丙酸的方法 |
| CN104262091A (zh) * | 2014-10-09 | 2015-01-07 | 王同俊 | R-1-(2,5-二甲基苯基)乙醇及其酯的合成 |
| CN104262092A (zh) * | 2014-10-09 | 2015-01-07 | 王同俊 | R-1-(2-甲基苯基)乙醇及其酯的合成 |
| CN104262093A (zh) * | 2014-10-09 | 2015-01-07 | 王同俊 | R-1-(3-甲基苯基)乙醇及其酯的合成 |
| CN104262095A (zh) * | 2014-10-12 | 2015-01-07 | 王同俊 | R-1-(4-氟苯基)乙醇及其酯的合成 |
| CN104262094A (zh) * | 2014-10-12 | 2015-01-07 | 王同俊 | 一种r-1-(4-氯苯基)乙醇及其酯的合成方法 |
| CN104262096A (zh) * | 2014-10-12 | 2015-01-07 | 王同俊 | 一种r-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2055802A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-11 | Ici Ltd | Process for the preparation of the optical isomers of alpha -chloro (or bromo) propionic acid esters |
| JPS5794295A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-11 | Sagami Chem Res Center | Preparation of optically active ester and/or acid |
-
1985
- 1985-02-27 US US06/706,039 patent/US4601987A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-02-11 NZ NZ215099A patent/NZ215099A/xx unknown
- 1986-02-25 YU YU00286/86A patent/YU28686A/xx unknown
- 1986-02-26 EP EP86201209A patent/EP0206436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-26 PL PL1986258141A patent/PL148128B1/pl unknown
- 1986-02-26 CZ CS861322A patent/CZ132286A3/cs unknown
- 1986-02-26 DE DE8686201209T patent/DE3682958D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-26 AT AT86201209T patent/ATE70563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-26 TR TR106/86A patent/TR23363A/xx unknown
- 1986-02-26 DD DD86287364A patent/DD258625A1/de unknown
- 1986-02-27 ZA ZA861473A patent/ZA861473B/xx unknown
- 1986-02-27 ES ES552498A patent/ES8705351A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-03-02 DD DD87300374A patent/DD260085A1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-02 DD DD87300375A patent/DD260086A1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-22 YU YU01945/87A patent/YU194587A/xx unknown
- 1987-10-22 YU YU01946/87A patent/YU194687A/xx unknown
-
1992
- 1992-11-03 CZ CS923296A patent/CZ329692A3/cs unknown
- 1992-11-03 SK SK3297-92A patent/SK329792A3/sk unknown
- 1992-11-03 SK SK3296-92A patent/SK329692A3/sk unknown
- 1992-11-03 CZ CS923297A patent/CZ329792A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ132286A3 (en) | 1994-11-16 |
| SK329792A3 (en) | 1995-02-08 |
| SK329692A3 (en) | 1995-02-08 |
| PL148128B1 (en) | 1989-09-30 |
| ZA861473B (en) | 1987-01-28 |
| EP0206436B1 (en) | 1991-12-18 |
| US4601987A (en) | 1986-07-22 |
| DD260086A1 (de) | 1988-09-14 |
| ES8705351A1 (es) | 1987-05-01 |
| YU28686A (en) | 1988-04-30 |
| ATE70563T1 (de) | 1992-01-15 |
| PL258141A1 (en) | 1987-06-15 |
| DE3682958D1 (de) | 1992-01-30 |
| CZ329792A3 (en) | 1993-06-16 |
| EP0206436A2 (en) | 1986-12-30 |
| YU194587A (en) | 1988-10-31 |
| DD258625A1 (de) | 1988-07-27 |
| YU194687A (en) | 1988-06-30 |
| DD260085A1 (de) | 1988-09-14 |
| EP0206436A3 (en) | 1988-09-21 |
| TR23363A (tr) | 1989-12-28 |
| NZ215099A (en) | 1988-04-29 |
| ES552498A0 (es) | 1987-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ329692A3 (en) | Process for preparing optically pure (+)-r-2-phenoxypropionic acids esters | |
| JPS61239899A (ja) | 光学活性アルフア‐アリールアルカン酸の生物工学的製造方法 | |
| US4980291A (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic α-alkyl-substituted primary alcohols | |
| JP4252803B2 (ja) | 酵素加水分解による置換カルボン酸エステルの調製方法 | |
| EP0222561B1 (en) | Process for enzymatic separation of optical isomers of 2-aminobutanol | |
| US4865771A (en) | Process for preparing L(-)-carnitine chloride from 3,4-epoxybutyric esters and novel intermediate compounds | |
| JP3819082B2 (ja) | 光学活性３−ｎ置換アミノイソ酪酸類およびその塩ならびにそれらの製造方法 | |
| CA2054773C (en) | Protected hydroxy method for alcohol-ester separation | |
| US20030003552A1 (en) | Method for kinetic resolution of racemates of alcohols or carboxylic acid esters | |
| US5126267A (en) | Protected hydroxy method for alcohol-ester separation | |
| EP0474250A2 (en) | Enzymatic process for separating the optical isomers of racemic 1,2-diols | |
| EP0474854B1 (en) | Alcohol-ester separation by recrystallization | |
| JP4476963B2 (ja) | 光学活性３−ｎ置換アミノイソ酪酸類およびその塩ならびにそれらの製造方法 | |
| JP2639651B2 (ja) | 光学活性カルボン酸及びその対掌体エステルの製造法 | |
| JPS61289899A (ja) | 光学活性２−ハロ−１−フエニルエタノ−ルおよびそのエステルの製造法 | |
| JPH08275796A (ja) | 光学活性シクロプロパン誘導体の製造法 | |
| CA2578342A1 (en) | Method for the production of diarylcycloalkyl derivatives | |
| JP3970898B2 (ja) | 光学活性α−メチルアルカンジカルボン酸−ω−モノエステル及びその対掌体ジエステルを製造する方法 | |
| US6878842B2 (en) | Process for the enantioselective synthesis of propargyl alcohol derivatives of R configuration from the racemic mixtures thereof | |
| Schick et al. | Synthesis of Alkyl (±)‐2, 3‐Di‐O‐acylglycerates and Attempts Directed to their Conversion into Alkyl (R)‐2, 3‐Di‐O‐acylglycerates by Enzyme‐catalyzed Enantioselective Deacylation Reactions [1] | |
| WO1993002207A1 (en) | Stereoselective synthesis of alcohols | |
| EP0490407A2 (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of tosyloxy-alkanols | |
| WO1991015469A1 (en) | Alcohol-ester separation by reaction with bicarbonate in polyhydroxy solvent | |
| JPWO2008072764A1 (ja) | 光学活性（ｒ又はｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物及び光学活性（ｓ又はｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物の製造方法 | |
| JPWO1992014835A1 (ja) | 光学活性３―クロロ―１―フェニル―１―プロパノール及びその誘導体の製造方法 |