CZ384899A3

CZ384899A3 - Použití účinných látek a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ384899A3
Application number: CZ19993848A
Authority: CZ
Inventors: Dalit Barkan; Batya Cohen; Menachem Rubinstein
Original assignee: Yeda Research And Development Company Limited
Priority date: 1997-04-29
Filing date: 1998-04-26
Publication date: 2000-06-14
Also published as: CN1168497C; IL132633A; SK284848B6; PL336582A1; EE9900510A; ES2232944T3; WO1998048831A1; CZ299872B6; BG103832A; AU742927B2; PT981365E; HUP0002427A3; EA199900981A1; HK1028350A1; CA2288238A1; DE69827942T2; HUP0002427A2; EP0981365B1; JP2001524968A; NO322304B1

Description

Kombinace antagonisty, spirolaktonového typu, receptoru aldosteronu a antagonisty receptoru angiotensinu II jsou popsány pro použití při léčení oběhových poruch zahrnujících kardiovaskulární nemoci, například hypertenzi, městnavé srdeční selhání, cirhózu a ascites. Středem pozornosti jsou léčby používající sloučeninu bezepoxidového spirolaktonového typu jako antagonisty receptoru aldosteronu, například spironolakton v kombinaci se sloučeninou antagonisty receptoru angiotensinu II.

Stav techniky

Myokardiální (nebo srdeční) selhání, ať je důsledkem předchozího infarktu myokardu, srdeční choroby spojené s hypertenzí nebo primární kardiomyopatie je hlavním zdravotním problémem celosvětového významu. Výskyt symptomů srdečních selhání za posledních několik desetiletí vzrostl.

V klinických termínech se dekompenzované srdeční selhání skládá ze souboru znaků a symptomů, které vycházejí z městnavých orgánů a hypoperfudovaných tkání za tvorby syndromu městnavého srdečního selhání (CHF). Městnání je převážně způsobeno zvýšeným venózním tlakem a nepřiměřenou exkrecí sodíkových iontů (Na⁺) související s příjmem Na⁺ potravou a je významně spjato s hladinou aldosteronu (ALDO) v krevním oběhu. Abnormální retence Na⁺ se děje prostřednictvím tubulámích epiteliálních buněk všech nefronů, zahrnující poslední části distálních tubulů a korových sběrných kanálků, kde jsou přítomny ALDO receptory.

ALDO je nejúčinnější mineralokortikoidní hormon v těle. Termín mineralokortikoid rovněž znamená, že steroidní hormon má aktivitu regulující minerály. Podporuje reabsorpci Na⁺ nejen v ledvinách, ale také z dolní části gastrointestinálního traktu a slinných a potních žláz. Každá z nich reprezentuje klasickou ALDO-responsivní tkáň. ALDO reguluje resorpci Na⁺ a vody na úkor exkrece draselných (K⁺) a hořečnatých (Mg²⁺) iontů.

ALDO rovněž může vyvolat odezvy v neepiteliálních buňkách. Chronická elevace hladiny ALDO v plazmě vyvolává nevhodný poměr v příjmu Na* potra vou. Tyto odezvy mohou mít nepříznivé následky na strukturu kardiovaskulárního systému. Z toho důvodu může ALDO přispívat k postupnému myokardiálního selhání z několika důvodů.

ALDO syntéza a metabolismus jsou regulovány více faktory, mnohé z nich jsou účinné u pacientů se selháním myokardu. Tyto včetně reninu, stejně tak nezávislé na reninu (například K⁺, ACTH podporují ALDO syntézu. Průtok krve játry pomocí regulace clearance cirkulujícího ALDO pomáhá určit jeho koncentraci v plazmě, což je důležitý faktor při srdečním selhání, charakterizovaný snížením minutového objemu srdečního a hepatického krevního toku.

Renin-angiotensin-aldosteronový systém (RAAS) je jedním z hormonálních mechanismů zahrnutých do regulace homeostázy tlak/objem a také do vzniku hypertenze. Aktivace renin-angiotensin-aldosteronového systému začíná sekrecí reninu z juxtaglomerulárních buněk v ledvinách a kulminuje tvorbou angiotensinu II, který je primárně aktivní složkou tohoto systému. Tento oktapeptid, angiotensin II, je silným vazokonstriktorem a také vytváří další fyziologické účinky, například stimulace sekrece aldosteronu, podporování Na⁺ a tekutinové retence, inhibice sekrece reninu, vzrůstání aktivity sympatického nervového systému, stimulace sekrece vazopresinu, zapříčinění pozitivního kardiálního inotropního účinku a modulování dalších hormonálních systémů.

Předchozí studie ukázaly, že antagonizující vazba angiotensinu II na jeho receptory je možnou cestou pro inhibici renin-angiotensinového systému, dávající klíčovou roli těm z oktapeptidů, které zprostředkovávají působení na renin-angiotensinový systém přes interakci s různými tkáňovými receptory. Existuje několik známých antagonistů angiotensinu II, většina z nich jsou svojí povahou peptidy. Tyto peptidové sloučeniny mají omezené použití z důvodu jejich nedostatečné orální biologické dostupnosti nebo jejich krátkého trvání účinku. Rovněž komerčně dostupné peptidový antagonisté angiotensinu II (např. Saralasin) mají významnou reziduální agonistickou aktivitu, která dále limituje jejich terapeutickou aplikaci.

Jsou známy nepeptidové sloučeniny s vlastnostmi antagonisty angiotensinu II. Například, dříve popsané z takových nepeptidových sloučenin zahrnují sodnou sůl 2-n-butyl-4-chlor-1-(2-chlorbenzyl)imidazol-5-octové kyseliny, která má specifickou kompetitivní aktivitu antagonisty angiotensinu II, předvedenou v řadě vazebných experimentů, funkčních analýz a in vivo testů [P. C.

Wong et al, J, Pharmacol. Exp. Ther., 247(1), 1-7 (1988)]. Rovněž sodná sůl 2butyl-4-chlor-1-(2-nitrobenzyl)imidazol-5-octové kyseliny má specifickou kompetitivní aktivitu antagonisty angiotensinu II, předvedenou v řadě vazebných experimentů, funkčních analýz a in vivo testů [A. T. Chiu et al, European J. Pharmacol., 157, 31-21 (1988)]. Byla předvedena skupina 1-benzylimidazol-5octanových derivátů, majících kompetitivní vlastnosti antagonisty angiotensinu II [A. T. Chiu et al, J, Pharmacol. Exp. Then. 250(3), 867-874 (1989)]. U. S. Patent No. 4, 816, 463 to Blankey et al popisuje skupinu derivátů 4, 5, 6, 7tetrahydro-1 H-imidazo (4,5-c)-tetrahydro-pyridinu, použitelných jako antihypertonika, popisuje se, že některé z nich antagonizují vázání značeného angiotensinu II na krysí adrenální receptorový přípravek a tudíž zapříčiňují významný pokles středního arteriálního krevního tlaku hypertenzních krys při vědomí. Další skupiny nepeptidových antagonistů angiotensinu II byly charakterizovány molekulami majícími bifenylmethylovou skupinu navázanou na heterocyklickou část. Například, EP No. 253,310, publikovaný 20. ledna 1988, popisuje řadu aralkylimidazolových sloučenin, zahrnujících zejména skupinu bifenylmethyl substituovaných imidazolů jako antagonistů receptoru angiotensinu II. EP No. 323,841 publikovaný 12. července 1989 popisuje čtyři třídy antagonistů angiotensinu II, jmenovitě, bifenylmethylpyrroly, bifenylmethylpyrazoly, bifenylmethyl1,2,3-triazoly a bifenylmethyl 4-substituované-4H-1,2,4-thazoly, včetně sloučeniny 3,5-dibutyl-4-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-4H-1,2,4-triazol. U. S. Patent No. 4,880,804 to Carini et al popisuje skupinu bifenylmethylbenzimidazolových sloučenin jako angiotensinových II receptorových blokátorú pro použití při léčení hypertenze a městnavého srdečního selhání.

Je známo mnoho léků blokujících receptor aldosteronu. Například, spironolakton je lék, který působí na mineralokortikoidní receptorovou úrovni kompetitivně inhibiční receptorovou vazbou. Tato steroidní sloučenina byla použita pro blokování aldosteron-dependentního transportu sodíku v distálním tubulu ledvin s cílem redukovat edém a léčit esenciální hypertenzi a primární hyperaldosteronismus [F. Mantero et al, Clin. Sci.Mol. Med., 45 (SuddI 1), 219s-224s (1973)]. Spironolakton je také běžně používán při léčení dalších nemocí souvisejících s hyperaldosteronem, například jatemí cirhóza a městnavé srdeční selhání [F. J. Saunders et al, Aldactone: Spironolaktone: A Comprehensive Review, Searle, New York (1978)]. Byly aplikovány progresivně se zvyšující dávky spironolaktonu od 1mg do 400 mg denně [tzn., 1mg/den, 5 mg/den, 20 mg/den] pacientovi s intolerancí k spironolaktonu při léčbě cirhózy související s ascites [P. A. Greenberger et al, N. Eng. Reg. Allergy Proc., 7(4), 343-345 (JulAug, 1986)]. Bylo zjištěno, že vývoj myokardiální fibrózy je citlivý na cirkulující hladiny jak angiotensinu II, tak aldosteronu, a že antagonista aldosteronu spironolakton zabraňuje myokardiální fibróze u zvířecích modelů, a tím spojuje aldosteron s nadměrným vylučováním kolagenu [D. Klug et al, Am, J. Cardiol., 71 (3), 46A-54A (1993)]. Spironolakton byl použit k prevenci fibrózy u zvířecích modelů bez ohledu na vývoj levé ventrikulámí hypertrofie a přítomnosti hypertenze [C. G. Brilla et al, J, Mol. Cell. Cardiol., 25(5), 563-575 (1993)]. Spironolakton v dávkách od 25 mg do 100 mg denně je používán k léčení diuretické indukované hypokalemie v případě, kdy orálně aplikované přídavky draslíku nebo jiných draslík nahrazujících diet jsou považovány za nedostatečné Physicians' Desk Reference, 46th Edn., p. 2153, Medical Economics Company Inc., Montvale, N. J. (1992)].

Předchozí studie ukázaly, že inhibitory ACE inhibující reninangiotensinový systém pomocí pevné úplné blokády tvorby angiotensinu II. Mnohé ACE inhibitory byly klinicky použity k regulaci hypertenze. Zatímco ACE inhibitory mohou účinně regulovat hypertenzi, nežádoucí účinky jsou běžné, zahrnují chronický kašel, kožní vyrážku, ztrátu chuti, proteinurii a neutropenii.

Dále, ačkoliv ACE inhibitory účinně blokují tvorbu angiotensinu II, nejsou hladiny aldosteronu dobře regulovány u určitých pacientů majících kardiovaskulární nemoci. Například, přes pokračující ACE inhibici u hypertenzivních pacientů dostávajících kaptopril byl pozorován postupný návrat plazmového aldosteronu na původní hladiny [J. Staessen et al, J. Endocrinol., 91. 457-465 (1981)]. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů s myokardiálním infarktem dostávajících zofenopril [C. Borghi et al, J. Clin. Pharmacol., 33, 40-45 (1993)]. Tento fenomen byl nazván „únik aldosteronu“.

Další řada antagonistů receptoru aldosteronu steroidního typu je dokumentována deriváty spironolaktonu obsahujícími epoxy skupinu. Například, U. S. Patent No. 4,559,332 vydaný Grob et al popisuje spironolaktonové deriváty obsahující 9α, 11a-epoxy skupinu jako antagonistů aldosteronu použitelného jako diuretikum. Tyto 9α, 11a-epoxy steroidy byly posouzeny z pohledu endo krinních účinků ve srovnání se spironolaktonem [M. de Gasparo et al, J, Pharm. Exp. Then, 240(2). 650-656 (1987)].

Kombinace antagonisty aldosteronu a ACE inhibitoru byla zkoumánapro léčení srdečního selhání. Je známo, že úmrtnost je vyšší u pacientů se zvýšenými hladinami plazmového aldosteronu, a že hladiny aldosteronu se zvyšují z důvodu vývoje CHF z aktivace renin-angiotensin-aldosteronového systému (RAAS). Každodenní používání diuretika může dále zvyšovat hladiny aldosteronu. Podobně ACE inhibitory zpomalují produkci angiotensinu II, ale uplatňují pouze mírný a dočasný antialdosteronový účinek.

Bylo navrženo kombinování ACE inhibitoru a spironolaktonu s cílem substanciální inhibice celého RAAS. Například, byla podávána kombinace enalaprilu a spironolaktonu ambulantním pacientům s monitorováním krevního tlaku [P. Poncelet et al, Am, J, Cardiol,, 65(2), 33K-35K (1990)]. Při studii 90 pacientů byla podávána kombinace kaptoprilu a spironolaktonu a byla nalezena účinná kontrolarefraktemího srdečního selhání (CHF) bez vážných následků hyperkalemie [U. Dahlstrom et al, Am, J, Cardiol.. 71, 29A-33A (21 Jan 1993)]. Bylo publikováno, že spironolakton podávaný společně s ACE inhibitorem byl vysoce účinný u 13 ze 16 pacientů postižených městnavým srdečním selháním [A. A. van Vliet et al, Am. J, Cardiol., 71> 21A-28A (21 Jan 1993)]. Klinické zlepšení bylo popsáno u pacientů, kteří dostávali spironolakton společně s ACE inhibitorem enalaprilem, ačkoliv tato zpráva poznamenává, že je třeba provést kontrolní studie, které určí nejnižší účinnou dávku a určí, který pacient by měli největší prospěch z kombinované léčby [F. Zannad, Am. J, Cardiol,. 71(3), 34A-39A (1993)].

Jsou známy kombinace antagonisty receptoru angiotensinu II a antagonisty receptoru aldosteronu. Například, PCT přihláška č. US91/09362 publikovaná 25. června 1992 popisuje léčení hypertenze použitím kombinace sloučeniny antagonisty angiotensinu II obsahující imidazol a diuretika, například spironolaktonu.

Podstata vynálezu

Kombinační léčba zahrnující terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru angiotensinu II a terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru aldosteronu spirolaktonového typu bez epoxy skupiny je užitečná k léčení obě hových poruch zahrnujících kardiovaskulární poruchy jako hypertenzi, městnavé srdeční selhání, cirhózu a ascites.

Fráze „antagonista receptoru angiotensinu II“ je myšlena tak, aby zahrnovala jednu nebo více sloučenin nebo činidel majících schopnost interagovat s receptorovým místem umístěným na různých tkáních lidského těla. Toto místo je receptorem majícím relativně vysokou afinitu k angiotensinu II a toto místo je spojováno se zprostředkovováním jedné nebo více biologických funkcí nebo eventualit, například vazokonstrikcí nebo vazorelaxací, ledvinami zprostředkovanou sodíkovou a tekutinovou retencí, sympatickou aktivitou nervového systému a modulováním sekrece různých látek jako je aldosteron, vasopresin a renin, ke snižování krevního tlaku u jedinců náchylných nebo postižených zvýšeným krevním tlakem. Interakce takového antagonisty receptoru angiotensinu II s tímto receptorovým místem může být charakterizována jako buď „kompetitivní“ (tzn., překonatelná“) nebo jako „nepřekonatelná“. Tyto termíny „kompetitivní“ a „nepřekonatelná“ charakterizují relativní poměry, rychlejší pro prvně zmíněný termín a pomalejší pro posledně zmíněný termín, při kterých sloučenina antagonisty disociuje z vazby s receptorovým místem.

Fráze „antagonista receptoru aldosteronu spirolaktonového typu nemající epoxy skupinu“ zahrnuje činidlo nebo sloučeninu nebo kombinaci dvou nebo více těchto činidel nebo sloučenin, které se váže na receptor aldosteronu jako kompetitivní inhibitor účinku samotného aldosteronu na receptorové místo v renálním tubulu tak, aby modulovalo receptorovou zprostředkovatelskou aktivitu aldosteronu. Takovými typickými antagonisty receptoru aldosteronu jsou sloučeniny spirolaktonového typu. Termín „spirolaktonový typ“ je myšlen tak, že charakterizuje steroidní strukturu zahrnující laktonovou část navázanou na steroidní jádro, typicky na steroidní „D“ kruh přes spirovazebnou konfiguraci. Výhodnými sloučeninami spirolaktonového typu jsou sloučeniny bez epoxy skupiny, tzn., sloučeniny, které neobsahují epoxy skupinu navázanou na jakoukoliv část steroidního jádra.

Fráze „kombinační léčba“ charakterizuje použití antagonisty angiotensinu II a antagonisty receptoru aldosteronu spirolaktonového typu, zahrnuje podávání každého antagonisty následným způsobem v režimu, který poskytne prospěšné účinky této kombinace léčiv a je myšlena tak, aby zahrnovala společné podávání antagonistických činidel substanciálně simultáním způsobem buď v jedné kapsli, mající pevný poměr aktivních složek nebo ve více oddělených kapslích, každá s jiným antagonistovým činidlem.

Fráze „terapeuticky účinné“ je myšlena tak, aby kvalifikovala množství každého antagonistického činidla pro použití v kombinační léčbě, které docílí snížení hypertenze se zlepšením v srdeční dostatečnosti snížením nebo prevencí, například, hypertenze a/nebo vývoje městnavého srdečního selhání.

Fráze „nejnižší dávkovači množství“ při charakterizování terapeuticky účinného množství antagonistického činidla receptoru aldosteronu v kombinačníléčbě je myšlena tak, že definuje množství takového činidla nebo rozsah množství takového činidla, které je schopno zlepšit srdeční dostatečnost, zatímco redukuje nebo anuluje jeden nebo více vedlejších účinků indukovaných antagonistou aldosteronu, například hyperkalémii. Dávkování antagonisty receptoru aldosteronu, například, spironolaktonu, které by dosáhlo terapeutického účinku příznivě zvyšujícího srdeční dostatečnost, zatímco redukovalo nebo anulovalo vedlejší účinky, by bylo dávkování, které substanciálně anuluje indukující diurézu, t.j., substanciálně nediurézové účinné dávkování nebo nediuretické účinné množství antagonisty receptoru aldosteronu.

Další předmět zájmu kombinační léčby se skládal v podstatě ze tří účinných činidel, jmenovitě, All antagonisty, antagonistického činidla receptoru aldosteronu a diuretika.

Pro kombinaci All antagonistického činidla a ALDO antagonistického činidla by tato činidla byla použita v kombinaci uvedené v hmotnostním poměru v rozsahu asi od 0,5 : 1 do 20 : 1 All antagonistického činidla : antagonistickému činidlu receptoru aldosteronu. Výhodný rozsah těchto dvou činidel (All antagonista : ALDO antagonista) by byl od asi 1:1 do asi 15:1, zatímco výhodnější rozsah by byl asi od 1:1 do 5:1, závisející v podstatě na výběru All antagonisty a ALDO antagonisty. Diuretické činidlo může být přítomno v poměrném rozsahu od 0,1 : 1 do asi 10 :1 (All antagonista : diuretikum).

V následujících kategoriích jsou popsány příklady antagonistú angiotensinu II (All), které mohou být použity v kombinačníléčbě:

První skupina All antagonistú se skládá z následujících sloučenin: saralasin acetat, candesartan cilexetil, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LRB/081, valsartan, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, candesartan, CV-11194, EXP-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656,

PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM31472, losartan draselný, E-4177, EMD-73495, eprosartan, HN-65021, irbesartan, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, Tasosartan, Telmisartan, UP-269-6, YM358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, isoteolin, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, saprisartan, saralasin, Sarmesin, WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, zolasartan a PD123319.

Druhá skupina All antagonistú se skládá z následujících sloučenin: saralasin acetat, candesartan cilexetil, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LRB/081, valsartan, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, candesartan, CV-11194, EXP-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM31472, losartan draselný, E-4177, EMD-73495, eprosartan, HN-65021, irbesartan, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, Tasosartan, Telmisartan, UP-269-6, YM358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007 a PD123177.

Skupina sloučenin spirolaktonového typu vhodná pro použití v kombinační léčbě je definována vzorcem A

kde R je nižší alkyl ( až pětiuhlíkatý zbytek) a,

Nižší alkylové zbytky obsahují rozvětvené a nerozvětvené skupiny, přednostně methyl, ethyl a n-propyl. Specifickými sloučeninami našeho zájmu majícími vzorec A jsou následující:

7α-acetylylthio-3-oxo-4,15-androstadien-[17(β-1 ')-spiro5 ']perhydrofuran-2 '-on;

3-oxo-7a-propionylthio-4,15-androstadien-[17((β-1 ')-spiro5']perhydrofuran-2'-on;

6p,7p-methylen-3-oxo-4,15-androstadien-[17((β-1 ')-spiro-

']perhydrofuran-2 '-on;

15α,16α-methylen-3-oxo-4,7α-propionylthio-4androsten[17(β-1 ')-spiro5']perhydrofuran-2'-on;

6β,7β,15a,16a-dimethylen-3-oxo-4-andΓOSten[17(β-1 ')-spiro5']perhydrofuran-2'-on;

7a-acetylylthio-15β, l6β-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(β-1 ')-spiro5 ']perhydrofuran-2 '-on;

15β, l6β-methylen-3-oxo-7β-propionylthio-4-andΓosten-[17(β-1 ')-spiro5']perhydrofuran-2'-on; a

6β,7β,15β,l6β-dimethylen-3-oxo-4-andΓosten-[17(β-1 ')-spiro-

']perhydrofuran-2 '-on.

Metody k přípravě sloučenin vzorce A jsou popsány v U.S. Patent č. 4, 129, 564 Wiechart et al vydaném 12 . prosince 1978.

Druhá skupina sloučenin spirolaktonového typu vhodná pro použití v kombinační léčbě je definována vzorcem B:

R¹ je Ci-3-alkyl nebo acyl a R² je vodík nebo C1.₃-alkyl.

Specifickými sloučeninami našeho zájmu majícími vzorec B jsou následující:

a-acetylthio-15β, 16p-methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en21,17-karbolakton; a

15β, Ιόβ-methylen-l a,7a-dimethylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17karbolakton.

Metody k tvorbě sloučenin vzorce B jsou popsány v U.S. Patent č. 4, 789, 668 Nickisch et al, který byl vydán 6. prosince 1988.

Třetí skupina sloučenin spirolaktonového typu vhodná pro použití v kombinační terapii je definována vzorcem C:

(C)

Specifickými sloučeninami našeho zájmu jsou následující:

Laktony 7a-acylthio-21 -hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-17-karboxylové kyseliny ; a

Lakton 21-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-1,4-dien-17-karboxylové kyseliny.

Metody k tvorbě sloučenin vzorce C jsou popsány v U.S. Patent No. 3, 257, 390 Patchett, který byl vydán 21. června 1966. Sloučenina spironolakton mající následující strukturu a formální název se těší zvláštnímu zájmu.

„spironolakton“: 17-hydroxy-7a-merkapto-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 karboxylová kyselina γ-lakton acetat

Spironolakton je prodáván firmou G.D. Searle & Co., Skokie, Illinois, pod obchodní značkou „ALDACTONE“, ve formě tablet v dávkách 25 mg, 50 mg a 100 mg na tabletu .

Diuretické činidlo může být použito v kombinaci ACE inhibitoru a antagonisty receptoru aldosteronu. Toto diuretické činidlo může být vybráno z několika známých tříd jako jsou thiazidy a příbuzné sulfonamidy, diuretika nahrazující draslík, smyčková diuretika a organická rtuťnatá diuretika.

Sloučeniny antagonist receptoru angiotensinu II vhodné pro použití v kombinační léčbě jsou popsány níže v tabulce II. Výhodné sloučeniny pro použití v kombinační léčbě mohou být obecně charakterizovány tak, že struktura má dva díly. První díl se skládá z mono-aryl-alkylové části nebo bi-arylalkylové části nebo mono-heteroaryl-alkylové části nebo bi-heteroaryl-alkylové části . Druhý díl se skládá z heterocyklické části nebo z části obsahující heteroatom v otevřeném řetězci.

Typicky, mono/bi-aryl/heteroaryl-alkylová část prvního dílu je spojena s částí heterocyklického/otevřeného řetězce druhého dílu přes alkylovou skupinu mono/bi-aryl/heteroaryl-alkylové části v jakékoliv substituovatelné pozici na části heterocyklického/otevřeného řetězce druhého dílu. Vhodné mono/biaryl/heteroaryl-alkylových části prvního dílu jsou definovány kteroukoliv z různých částí seřazených pod vzorcem I:

Ar-Alk-L

Ar-L-Ar-Alk-L

Het-L-Ar-Alk-L (I)

Het-L-Het-Alk-L

Ar-L-Het-Alk-L

Het-L-Alk-L kde zkrácené notace použité u částí vzorce I jsou definovány následovně:

„Ar“ znamená pěti nebo šestičlenný uhlíkatý cyklický system, skládající se z jednoho nebo dvou kondensovaných kruhů, kde jeden nebo oba kruhy mohou být zcela nenasyceny, ale také mohou být částečně nebo zcela nasyceny. „Fenyl“ radikál nejtypičtěji dokumentuje „Ar“.

„Het znamená monocyklický nebo bicyklický kondensovaný kruhový system mající od pěti do jedenácti cyklických členů, a mající přinejmenším jednoho z těchto kruhových členů heteroatomem, vybraným z kyslíku, dusíku a síry, a s takovým kruhovým systémem obsahujícím až šest takových heteroatomů jako kruhových členů.

„Alk znamená alkylový radikál nebo alkylenový řetězec, lineární nebo rozvětvený, obsahující od jednoho do asi pěti uhlíkových atomů. Typicky, „Alk“ znamená „methylen“, t.j., -CH₂-.

„L označuje jednoduchou vazbu nebo bivalentní spojovací část vybranou z uhlíku, kyslíku a síry. Jestliže „L“ je uhlík, tak tento uhlík má navíc k sobě připojené dva hydridové atomy.

Vhodné heterocyklické části druhého dílu antagonistických sloučenin angiotensu II pro použití v kombinační léčbě, jsou definovány kteroukoliv z různých částí seřazených pod vzorcem lla nebo lib:

(Ha) (Hb) kde každý X¹ až X⁶ je vybrán z -CH=, -CH₂-, -N=, -NH-, O, a S, pod podmínkou že nejméně jeden X¹ až X⁶ v každém ze vzorců lla a lib musí být heteroatomem. Heterocyklické část vzorce lla nebo lib může být navázána přes vazbu z kteréhokoliv člena kruhu vzorce lla nebo lib heterocyklické části mající substituovatelnou nebo vazbu tvořící pozici.

Příklady monocyklických heterocyklických částí vzorce lla jsou thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, furanyl, thiofenyl, isopyrrolyl, 3-isopyrrolyl, 2-isoimidazolyl, 1,2,3-thazolyl, 1,2,4triazolyl, 1,2-dithiolyl, 1,3-dithiolyl, 1,2,3-oxathiolyl, oxazolyl, thiazolyl, 1,2,3oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3,4oxatriazolyl, 1,2,3,5-oxatriazolyl, 1,2,3-dioxazolyl, 1,2,4-dioxazolyl, 1,3,2dioxazolyl, 1,3,4-dioxazolyl, 1,2,5-oxathiazolyl, 1,3-oxathiolyl, 1,2-pyranyl, 1,4pyranyl, 1,2-pyronyl, 1,4-pyronyl, pyridinyl, piperazinyl, s-triazinyl, as-triazinyl, v-triazinyl, 1,2,4-oxazinyl, 1,3,2-oxazinyl-1,3,6-oxazinyl, 1,2,6-oxazinyl, 1,4oxazinyl, o-isoxazinyl, p-isoxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,2,6-oxathiazinyl, 1,4,2oxadiazinyl, 1,3,5,2-oxadiazinyl, morfolinyl, azepinyl, oxepinyl, thiepinyl a 1,2,4diazepinyl.

Příklady bicyklických heterocyklických částí vzorce lib zahrnují benzo[b]thienyl, isobenzofuranyl, chromenyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, punnyl, chinolizinyl, isoquinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, isochromanyl, chromanyl, thieno[2,3bjfuranyl, 2H-furo[3,2-b]pyranyl, 5H-pyrido[2,3-d][1,2]oxazinyl, 1H-pyrazolo[4,3d]oxazolyl, 4H-imidazo[4,5-d]thiazolyl, pyrazino[2,3-d]pyhdazinyl, imidazo[2,1b]thiazolyl, cyklopenta[b]pyranyl, 4H-[1,3]oxathiolo-[5,4-b]pyrrolyl, thieno[2,3b]furanyl, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl a 4H-1,3-dioxolo[4,5-d]imidazolyl.

Sloučeniny antagonisty receptoru angiotensinu II poskytované částmi prvního-a-druhého dílu vzorce I a II jsou dále charakterizovány kyselou částí navázanou k jedné ze dvou ze zmíněných částí prvního-a-druhého-dílu. S výhodou je tato kyselá část navázána na část prvního-dílu vzorce I a je definována vzorcem III:

-U_nA (ni) kde n je číslo zvolené od nuly do tří včetně, a kde A je kyselá skupina zvolená tak, aby obsahovala přinejmenším jeden kyselý vodíkový atom a amidové, esterové a solné deriváty zmíněné kyselé části; kde U je vložená skupina nezávisle vybraná z jednoho nebo více alkylů, cykloalkylů, cykloalkylalkylů, alkenylů, al kinylů, arylů, aralkylů a heteroarylů majících jeden nebo více atomů kruhu vybraných z atomů kyslíku, síry a dusíku.

Fráze „kyselá skupina zvolená tak, aby obsahovala alespoň jeden kyselý vodíkový atom“ použitá při definování -U_nA části je myšlena tak, aby zahrnovala chemické skupiny které, když jsou navázány na jakoukoliv substituovatelnou pozici části vzorce l-lla/b, propůjčují této sloučenině vzorce l-lla/b kyselý charakter. „Kyselý charakter“ znamená proton-donorovou schopnost, t.j., kapacitu sloučeniny vzorce l-lla/b být donorem protonu v přítomnosti látky, která je schopna proton přijímat - například voda. Typicky, by měla být kyselá skupina vybrána tak, aby měla takovou proton-donorovou schopnost, aby produkt vzorce l-lla/b měl pKa v rozsahu asi od jedné do dvanácti. Typičtěji by látka vzorce l-lla/b měla mít pKa v rozsahu asi od dvou do sedmi. Příkladem kyselé skupiny obsahující alespoň jeden kyselý vodíkový atom je karboxylová skupina (COOH). Tam, kde n je nula a A je -COOH v -U_nA části, tam by mohla být karboxylová skupina navázána přímo na jednu z pozic vzorce l-lla/b. Látka vzorce l-lla/b může mít jednu -U_nA část navázanou na jednu z pozic vzorce l-lla/b, nebo může mít velké množství takových -U_nA částí navázaných na více než jednu pozici vzorce l-lla/b. Existuje mnoho příkladů kyselých skupin, jiných než karboxylová skupina, které lze vybrat a které obsahují alespoň jeden kyselý vodíkový atom. Tyto jiné kyselé skupiny mohou být souhmě nazvány jako „bioisostery karboxylové kyseliny“ nebo jako „kyselé bioisostery“. Specifické příklady takových kyselých bioisosterů jsou popsány níže. Sloučeniny vzorce II la/b mohou mít jeden nebo více kyselých protonů, a tudíž mít jednu nebo více hodnot pKa. Preferuje se však, aby alespoň jedna z těchto hodnot pKa látky vzorce l-lla/b udělená částí -U_nA byla v rozsahu od asi dvou do asi sedmi. -U_nA část může být navázána na jednu z pozic vzorce l-lla/b přes nějakou část -U_nA části, což má za následek, že látka vzorce l-lla/b je relativně stálá a také má nestálý nebo kyselý proton, splňující předchozí pKa kriteria. Například, tam, kde kyselou částí -U_nA je tetrazol, tam je tetrazol typicky navázán na uhlíkový atom tetrazolového kruhu.

Pro všechny části obsažené ve vzorci I a vzorci II platí, že tyto části mohou být substituovány v jakékoliv substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybranými z hydrido, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkinyl, aralkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, halogen, oxo, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aralkylthio, alkoxyal kyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, cykloalkenyl, kyano, kyanoamino, nitro, alkylkarbonyloxy, alkoxykarbonyloxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, karboxyl, merkapto, merkaptokarbonyl, alkylthio, arylthio, alkylthiokarbonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogenalkylsulfonyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroaryl mající jeden nebo více atomů kruhu oddělených od atomů kyslíku, síry a dusíku, a amino a amido radikály vzorce

W

II _Δ

-NC-R⁴

I

R⁵ kde W je atom kyslíku nebo atom síry; kde každý z R¹ až R⁵ je nezávisle vybrán z hydrido, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, aryl, YR⁶ a

kde Y je vybrán z atomu kyslíku nebo síry a R⁶ je vybrán z hydrido, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, a aryl; kde každý z R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ a R⁸ je nezávisle vybrán z hydrido, alkyl, cykloalkyl, kyano, hydroxyalkyl, halogenalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, halogenalkylsulfinyl, halogenalkylsulfonyl, aralkyl a aryl, a kde každý z R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ a R⁸ je dále nezávisle vybrán z amino a amido radikálů vzorce

W

II„

-NC-R¹³

R¹⁴ kde W je atomem kyslíku nebo síry; kde každý z R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ je nezávisle vybrán z hydrido, alkyl, cykloalkyl, kyano, hydroxyalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkylsulfinyl, halogenalkylsulfonyl, aralkyl a aryl, a kde každý z R² a R³ vzatých dohromady a každý z R⁴ a R⁵ vzatých dohromady mohou tvořit heterocyklickou skupinu mající pět až sedm členů kruhu včetně atomu dusíku zmíněného amino nebo amido radikálu, jehož heterocyklická skupina může dále obsahovat jeden nebo více heteroatomů jako členů kruhu, vybraných z atomů kyslíku, dusíku a síry a jehož heterocyklická skupina může být nasycená nebo částečně nenasycená; kde každý z R² a R³ vzatých dohromady a každý z R⁷ a R⁸ vzatých dohromady mohou tvořit aromatickou heterocyklickou skupinu mající pět členů v kruhu včetně dusíkového atomu zmíněného amino nebo amido radikálu a jehož aromatická heterocyklická skupina může dále obsahovat jeden nebo více heteroatomů jako atomů kruhu vybraných z atomů kyslíku, dusíku a síry; nebo jejch tautomeru nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Kombinační léčba podle vynálezu by mohla být užitečná při léčení různých oběhových poruch, včetně kardiovaskulárních poruch jako je hypertenze, městnavé srdeční selhání, myokardiální fibróza a kardiální hypertrofie. Kombinační terapie by také mohla být užitečná ve spojení s doplňkovými léčbami. Například, kombinační léčba může být použita v kombinaci s dalšími léky, jako je diuretikum, při podpoře léčby hypertenze.

Níže uvedená tabulka obsahuje popis antagonistických sloučenin angiotensinu II, které mohou být použity v kombinační léčbě. Společně s každou sloučeninou uvedenou v tabulce II je publikovaný patentový dokument, popisující chemickou přípravu angiotensinové II antagonistové sloučeniny a biologické vlastnosti této sloučeniny. Obsah každého z těchto patentových dokumentů je zde uveden pomocí odkazu.

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub. 14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148

pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

N '

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

O

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

WO #91/17148 pub.14.11.1991

WO #91/18888 pub.

46 90 ch, ©χ Ν- ΧχΧ^Λ 0 Ph Ν I 91 CH₂ ,Η [ Ν-Ν '^Νχ) ^Ν’ Ν-/Χ\ζΤ\ X^x^X ⁹² f”’ @ Χχ_Χ Jn (©J ^Ν

, ζ β^w · « ·· · · · · ♦ WO #91/18888 pub. WO #91/18888 pub. WO #91/18888 pub.

WO #91/18888 pub.

100

101

WO #91/18888 pub.

102

WO #91/18888 pub.

103

104

WO #91/18888 pub.

1U0 1 I¹⁴ é) Y ιψ-χ-π ΧΧ^Λ * N t©J χ^γ( ^o 106 «« Jf“² é) ρ© N- N °X^- CO₂=t \ li l_ * z=oph N 1 cn₂ 107 © n-n^H © ^N'

WO #91/18888 pub. WO #91/18888 pub. WO #91/18888 pub.

108

WO #91/19715 pub. 26. 12. 1991

WO #91/19715 pub.26.12.1991

111

112

WO #91/19715 pub. 26. 12. 1991

113

WO #91/19715 pub.26.12.1991

OH

114

WO #91/19715 pub. 26. 12. 1991

115

WO #91/19715 pub. 26. 12. 1991

116

HO

WO #91/19715 pub.26.12.1991

N ~~P 117 N OlT V Ν'^- N US nC₄H_?-C T O(T v 5 N-N H 119 7 nC₄K₉-<* í N-’Xs 0 OLr V .N Ν·Ν H

55 . ., .. .. ·· · • · ··· · · · ···· • · · *♦· ·· (I i WO #91/19715 H pub. 26. 12. 1991 0 Q C₄ Ha I ' WO #91/19715 N pub. 26. 12. 1991 OH 0 “C-CH(CH₃)₂ WO #91/19715 pub.26.12.1991 ΪΧ

120

WO #91/19715 pub. 26. 12. 1991

121

WO #91/19715 pub. 26. 12. 1991

WO #91/19715 pub.26.12.1991

122

NJ NJ NJ cn -N oj ý—P η Λ=< π \ / Λ « *2: ZF~\ n v=^ 1 \—/ *’ 3: —Vf '— o-A 3-3 no “O’Ao °=°~^^~⁹ η n । n q:o :>: π.· n । । a: n _n A β .9 u: — ut . , ··· *.<

• ♦ · · • · · · · WO #91/19715 pub. 26. 12. 1991 WO #91/19715 pub. 26. 12. 1991 WO #91/19715 pub.26.12.1991

126

WO #92/05161 pub. 2. 4. 1992

127

WO #92/05161 pub. 2. 4. 1992

WO #92/05161 pub.2.4.1992

128

129

WO #92/05161 pub. 2. 4. 1992

130

WO #92/05161 pub. 2. 4. 1992

WO #92/05161 pub.2.4.1992

131

132

133

WO #92/07834 pub. 14. 5. 1992

WO #92/07834 pub. 14.5.1992

134

135

WO #92/07834 pub. 14. 5. 1992

136

WO #92/07834 pub. 14. 5. 1992

WO #92/07834 pub.14.5.1992

137

138

WO #92/07834 pub. 14. 5. 1992

139

WO #92/11255 pub. 9. 7. 1992

WO #92/11255 pub.9.7.1992

140

141

WO #92/11255 pub. 9. 7. 1992

142

WO #92/11255 pub. 9. 7. 1992

WO #92/11255 pub.9.7.1992

143

144

WO #92/11255 pub. 9. 7. 1992

WO #92/11255 pub.9.7.1992

146

147

WO #92/15577 pub. 17. 9. 1992

148

WO #92/15577 pub. 17. 9. 1992

WO #92/15577 pub. 17.9.1992

149

150

151

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

WO #92/16523 pub. 1.10. 1992

WO #92/16523 pub. 1.10.1992

152

153

154

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

WO #92/16523 pub. 1.10.1992

155

156

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

157

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

WO #92/16523 pub. 1.10.1992

158

159

160

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

WO #92/16523 pub. 1.10.1992

161

162

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

163

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

WO #92/16523 pub. 1.10.1992

164

165

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

166

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

WO #92/16523 pub. 1.10.1992

167

168

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

169

170

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

WO #92/16523 pub. 1.10.1992

Ί3

171

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

172

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

173

WO #92/16523 pub. 1.10.1992

174

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

175

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

WO #92/16523 pub. 1.10.1992

176

5

<o 00 \ / \ / Q v II \ / \ /—η—/ η / λ—λ \=/ ^=/ λ¹· \=ζ ' __/ w \ y z/ γ__// ν / χ \ \ \ ^,J 4 \ \ / \ y—n —< ιι Υ η \ Υ V-/ \__/ ,·π v II Μ _ Ζ^ζ Ζ^_ο \ ί?—⁷ κ-2; ι ο τ ο η \ V V^s2: z s²: Q w . Ζ^ζ W Κ-2; 7 ο '8 r\ ι' ϊ . -Ž Ο ··» 3 3> « ^ζ % ? UJ ·|

• · · • · · · · • · · · · • · · « · W0 #92/16523 pub. 1. 10. 1992 W0 #92/16523 pub. 1. 10. 1992 WO #92/16523 pub. 1.10.1992

180

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

181

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

WO #92/16523 pub. 1.10.1992

182

183

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

184

WO #92/16523 pub. 1. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

185

186

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

187

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

188

189

190

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

191

192

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

193

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

194

195

196

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

197

198

199

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

200

201

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

202

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

203

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

204

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

205

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

206

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

207

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

208

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

209

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

210

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

211

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

212

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

216

217

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

218

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

219

220

221

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

222

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

223

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

224

225

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

226

WO #92/17469 pub. 15. 10. 1992

WO #92/17469 pub. 15.10.1992

227

228

229

230

231

232

233

234

235

236

237

238

239

WO #92/18092 pub.29.10.1992

240

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

241

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

242

WO #92/18092 pub 29 10.1992

243

244

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

245

WO #92/18092 pub.29.10.1992

246

247

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

248

WO #92/18092 pub 29 10.1992

9'9

249

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

250

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

251

WO #92/18092 pub 29.10.1992

100

252

253

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

WO #92/18092

pub. 29. 10. 1992

WO #92/18092 pub.29.10.1992

254

101

255

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

256

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

257

WO #92/18092 pub.29.10.1992

102

258

259

260

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

WO #92/18092 pub.29.10.1992

103

261

262

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

263

WO #92/18092 pub. 29.10.1992

104

iCH_:) _;HC 264 ř 265 ÍJ ' 266 Cl

i n’ ¹ CH_: (J_r WO #92/18092 | N-N pub. 29. 10. 1992 XszX .N I II N L ¹ H .N OCH₃N é_H, WO #92/18092 X pub. 29. 10. 1992 il f N-N AxX 5r Η -i I ¹λ ,N WO #92/18092 pub.29.10.1992 ,N N-N η N |J 1

105

267

268

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

269

WO #92/18092 pub.29.10.1992

106

270

WO #92/18092 pub. 29. 10. 1992

271

PCT/US95/02156 registrováno 8. 3. 1994

272

PCT/US95/02156 registrováno8.3.1994

107

273

274

275

PCT/US94/02156 registrováno 8. 3. 1994

PCT/US94/02156 registrováno8.3.1994

108

276

277

PCT/US94/02156 registrováno 8. 3. 1994

278

PCT/US94/02156 registrováno8.3.1994

109

279

PCT/US94/02156 registrováno 8. 3. 1994

280

WO #91/17148 pub. 14. 11. 1991

281

EP #475,206 pub. 18.3.1992

110

282

WO #93/18035 pub. 16. 9. 1993

WO #93/17628 pub. 16. 9. 1993

WO #93/17681 pub.16.9.1993

Ill

285

EP #513,533 pub. 19. 11. 1992

286

EP #535,463 pub. 7. 4. 1993

287

EP #535.465 pub.7.4.1993

TY Q ; o ,—( V-č II 7—v 7 70 ΛΥΛΛ / i V W z-/ -/u o P j HJ'^j s J o '---( /--U / / \ \ / ^x / / u '----' \ aT \ o aT CO CD O OD OD CD CM CM CM

EP #539,713 pub. 5. 5. 1993 EP #542,059 pub. 19. 5. 1993 EP #05 557,843 pub. 1.9.1993

113

114

294

EP #560,163 pub. 15. 9. 1993

295

H,C

EP #564,788 pub. 13. 10. 1993

296

EP #565,986 pub.20.10.1993

115

297

298

299

EP #0,569,794 pub. 18. 11. 1993

EP #0,578.002 pub. 12.1.1994

116

300

117

303

EP #502,314 pub. 9. 9. 1992

118

306

307

EP #502,314 pub. 9. 9. 1992

EP #529,253 pub. 3. 3. 1993

EP #543.263 pub.26.5.1993

308

119

EP #552,765 pub. 28. 7. 1993

310

EP #555,825 pub. 18. 8. 1993

120

EP #560.330 pub. 15. 9. 1993

121

315

W0#94/01436 pub. 20. 1. 1994

316

317

EP #253,310 pub. 20. 1. 1988

EP #324,377 pub. 19.7.1989

122

318

US #5,043,349 pub. 27. 8. 1991

319

WO #91/00281 pub. 10. 1. 1991

US #5.015.651 pub.14.5.1991

320

123

321

322

C_tH_g(n)

WO #92/00977 pub. 23. 1. 1992

323

124

324

WO #93/04046 pub. 4. 3. 1993

325

W0#93/10106 pub. 27. 5. 1993

326

125

329

327

328

US #5,260,325 pub. 9. 11. 1993

US #5,264,581 pub. 23. 11. 1993

EP #400,974 pub.5.12.1990

126

330

EP #411,766 pub.6. 2. 1991

331

EP #412,594 pub.13. 2. 1991

EP #419,048 pub.27.3.1991

127

WO #91/11,909 pub.22.8.1991

128

WO #91/12.002 pub. 22. 8. 1991

US #5,053,329 pub. 1. 10. 1991

US #5,057,522 pub. 15.10.1991

129

339

340

341

WO #91/15,479 pub. 17. 10. 1991

EP #456,510 pub. 13. 11. 1991

EP #467,715 pub. 22. 1. 1992

342

130

EP #479, 479 pub. 8. 4. 1992

EP #481,614 pub. 22. 4. 1992

EP #490,587 pub. 17.6.1992

346

131

US #5,132,216 pub. 21. 7. 1992

EP #497,516 pub.5. 8. 1992

EP #502.725 pub. 9. 9. 1992

US #5,128,327 pub. 7. 7. 1992

132

353

354

351

352

EP #502, 57 pub. 9. 9. 1992

EP #503,838 pub. 16. 9. 1992

EP #505,111 pub. 23. 9. 1992

EP #505.098 pub. 23.9.1992

133

355

EP #507, 594 pub. 7. 10. 1992

356

357

EP #508, 723 pub. 14. 10. 1992

358

EP #512.675 pub. 11.11.1992 s

o

134

EP #512,676 pub. 11.11. 1992

EP #512,870 pub. 11.11. 1992

EP #513,979 pub. 19. 11. 1992

WO #92/20. 660 pub. 26.11.1992

135

365

363

364

WO #92/20,687 pub. 26. 11. 1992

EP #517,357 pub.9.12.1992

366

136

367 ^? jO Ji v Y x^S. | KX ^0 < < i η γζ ý oxs=o CH. 368 1 \ JL ^⁷ O-—/' OK N ^Cí—<x i L Π ( Ί ³⁶⁹ LJ o« X r O O^^XH o=s .s. Á. 1! T ⁰ I

WO #93/01177 pub. 21. 1. 1993 f US #5,187, 159 pub. 16. 2. 1993 US #5,198,438 pub.30.3.1993

137

370

371

372

373

US #5,217,882 pub. 8. 6. 1993

EP #537, 937 pub. 21. 4. 1993

US #5,202,322 pub. 13. 4. 1993

US #5,214,153 pub.25.5.1993

138

US #5,218,125 pub.8. 6. 1993

US #5,236,928 pub. 17. 8. 1993

US #5, 240,938 pub. 31. 8. 1993

GB #2.264.709 pub.8.9.1993

139

378

379

140

US #5,262,412 pub. 16. 11. 1993

US #5,266,583

Pub. 1. 9. 1992

US #5,264,447 pub. 23. 11. 1993

US #5,276. 054 pub.4.1.1994

385

141

386

388

US #5,278,068 pub. 11. 1. 1994

EP #403.159 pub. 19.12.1990

389

142

390

EP #425,211 pub. 2. 5. 1991

EP #427,463 pub. 15. 5. 1991

WO #92/00068 pub. 9. 1. 1992

WO #92/02.510 pub.20 2.1992

143

³⁹⁴ Γν V⁸Aí X H.C ) 395 , í x_ý XXQ-b 0=\ ' \ 3r OH -N. ³⁹⁶ V '^CH’Ob) ^C^s(n) Cl___CONH₂ 397 ° ^Hb C₂H_s(n)

wo #92/09278 Pub. 11. 6. 1992 WO #92/10181 pub. 25. 6. 1992

144

398

399

400

401

145

402

403

WO #92/10097

Pub. 25. 6. 1992

404

146

WO #92/20651 pub. 26. 11. 1992

WO #93/03018 pub. 18. 2. 1993

WO #94/00120 pub. 6.1.1994

409

147

410

411

• pub. 5. 2. 1991

412

EP #425,921 pub. 8. 5. 1991

413

EP #430,300 pub.5.6.1991

148

EP #434,038

Pub. 26. 6. 1991

415

416

EP #443,568

Pub. 28. 8. 1991

149

420

418

419

EP #483,683 pub. 5. 5. 1992

EP #518,033 pub. 16. 12. 1992

EP #520,423 pub. 30. 12. 1992

EP #546,358 pub. 16.6.1993

421 £661-'9'91-qnd

89C‘9W# d3

3661 ZL OS qnd e3t'O39# d3

3661. ΖΪ *91- qnd

CC0‘8I.S#d3

61^

3661. *9 9 qnd ee9‘£8ý# d3

6tl

8I.>

366 L > ’9|. qnd 1-8090/26# OM

8661- i, / qnd

1-^00/96# ΟΛΛ

vsi

82k

C66 L '6 L2 qnd £k6'9k2‘g#sn

HO

3¾

68652 qnd tke# d3

HO

O

92k

Ki

152

Termín „hydrido“ označuje jednotlivý vodíkový atom (H). Tato hydrido skupina může být navázána například na atom kyslíku za tvorby hydroxylové skupiny; nebo =CH- skupiny; nebo další příklad, dva hydrido atomy mohou být navázány na atom uhlíku za tvorby -CH₂- skupiny. Tam, kde je použit termín „alkyl“, buď samotný nebo v rámci dalších termínů jako jsou „halogenalkyl“ a „hydroxyalkyl“, tak tento termín „alkyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené radikály mající od jednoho do asi dvaceti uhlíkových atomů, nebo přednostně, od jednoho do asi dvanácti uhlíkových atomů. Více preferovanými alkylovými radikály jsou „nižší alkyl“ radikály mající od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů. Nejpreferovanéjšími jsou nižší alkylové radikály mající od jednoho do asi pěti uhlíkových atomů. Termín „cykloalkyl“ zahrnuje cyklické radikály mající tři až asi deset uhlíkových atomů v kruhu, přednostně tři až asi šest uhlíkových atomů, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Termín „halogenalkyl“ zahrnuje radikály, kde kterýkoliv jeden nebo více alkylových uhlíkových atomů je substituováno jednou nebo více halogenovými skupinami, přednostně vybranými ze skupin bromo, chloro a fluoro. Specificky jsou do termínu „halogenalkyl“ zahrnuty skupiny monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkyl. Skupina monohalogenalkyl například, může mít v rámci skupiny buď atom bromu, chloru nebo fluoru. Skupiny dihalogenalkyl a polyhalogenalkyl mohou být substituovány dvěma nebo více stejnými halogenovými skupinami nebo mohou obsahovat kombinaci odlišných halogenových skupin. Skupina dihalogenalkyl například, může mít dva atomy fluoru jako je u skupin difluormethyl a difluorbutyl nebo dva atomy chloru, jako je u skupiny dichlormethyl nebo jeden atom fluoru a jeden atom chloru, jako je u skupiny fluorchlormethyl. Příklady polyhalogenalkylů jsou skupiny trifluormethyl, 1,1 -difluorethyl, 2, 2, 2-trifluorethyl, perfluorethyl a 2, 2, 3, 3-tetrafluorpropyl. Termín „difluoralkyl“ zahrnuje alkylové skupiny mající dva atomy fluoru substituované na kterýkoliv jeden nebo dva uhlíkové atomy alkylové skupiny. Termíny „alkylol“ a „hydroxyalkyl“ zahrnují lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny mající jeden až asi deset uhlíkových atomů, z nichž kterýkoliv může být substituován jednou nebo více hydroxylovými skupinami. Termín „alkenyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené radikály mající dva až asi dvacet uhlíkových atomů, přednostně tři až asi deset uhlíkových atomů a obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík

153 uhlík, která může mít buď cis nebo trans geometrii v rámci alkenylové části. Termín „alkinyl“ zahrnuje lineární nebo rozvětvené radikály mající dva až asi dvacet uhlíkových atomů, přednostně dva až asi deset uhlíkových atomů a obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Termín „cykloalkenyl“ zahrnuje cyklické radikály mající tři až asi deset uhlíkových atomů v kruhu obsahující jednu nebo více dvojných vazeb zahrnujících sousední kruhové uhlíky. Termíny „alkoxy“ a „alkoxyalkyl“ zahrnují lineární nebo rozvětvené kyslík obsahující radikály, každý mající alkylovou část skládající se z jednoho až asi deseti uhlíkových atomů, jako je methoxy skupina. Termín „alkoxyalkyl“ také zahrnuje alkylové radikály mající dva nebo více alkoxy skupin navázaných na alkylový radikál, tzn., že tvoří skupiny monoalkoxyalkyl a dialkoxyalkyl. Radikály „alkoxy“ nebo „alkoxyalkyl“ mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halogenu jako je fluor, chlor nebo brom, za vzniku skupin halogenalkoxy nebo halogenalkoxyalkyl. Termín „alkylthio“ zahrnuje radikály obsahující lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, tvořenou jedním až asi deseti uhlíkovými atomy navázanou na dvojmocný atom síry, takovou jako je methylthio skupina. Preferovanými aryl skupinami jsou ty, které se skládají z jednoho, dvou nebo tří benzenových kruhů. Termín „aryl“ zahrnuje aromatické radikály jako je fenyl, naftyl a bifenyl. Termín „aralkyl“ zahrnuje aryl substituované alkylové radikály jako je benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl, fenylbutyl a difenylethyl. Termíny „benzyl“ a „fenylmethyl“ jsou zaměnitelné. Termíny „fenalkyl“ a „fenylalkyl“ jsou zaměnitelné. Příkladem „fenalkylu“ je „fenethyl“, který je zaměnitelný s „fenylethylem“. Termíny „alkylaryl“, „alkoxyaryl“ a „halogenaryl“ označují substituci jedné nebo více skupin „alkyl“, „alkoxy“ a „halogen“, substituované na „arylové“ jádro jako je fenylová část. Termíny „aryloxy“ a „arylthio“ označují radikály poskytnuté arylovými skupinami majícími atom kyslíku nebo síry, přes který je tento radikál navázán na jádro. Příkladem jsou skupiny fenoxy a fenylthio. Termíny „sulfinyl“ a „sulfonyl“ ať už použity samostatně nebo ve spojení s jinými termíny, označují dvojmocné radikály SO a SO₂. Termín „aralkoxy“ ať už použit samostatně nebo ve spojení s jiným termínem, zahrnuje aryl skupinu navázanou na alkoxy skupinu za tvorby například, skupiny benzyloxy. Termín „acyl“ ať už použit samostatně nebo ve spojení s termínem jako je acyloxy, označuje radikál poskytnutý zbytkem po odstranění hydroxylu z organické kyseliny. Příklady takového radikálu jsou acetyl a benzoyl. „Nižší alkanoyl“ je pří

154 kladem upřednostňované podtřídy acylu. Termín „amido“ označuje radikál skládající se z atomu dusíku navázaného na karbonylovou skupinu. Tento radikál může být dále substituován zde popsaným způsobem. Termín „monoalkylaminokarbonyl“ je zaměnitelný s „N-alkylamido“. Termín „dialkylaminokarbonyl“ je zaměnitelný s „Ν,Ν-dialkylamido“. Termín „alkenylalkyl“ označuje radikál mající dvojnou vazbou nenasycené místo mezi dvěma uhlíky, a tento radikál se může skládat pouze z dvou uhlíků nebo může být dále substituován alkyl skupinami, které mohou volitelně obsahovat další nenasycenou dvojnou vazbu. Termín „heteroaryl“, dříve nedefinovaný, zahrnuje aromatické kruhové systémy obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a síry v kruhovém systému majícím pět nebo šest členů kruhu. Příkladem jsou thienyl, furanyl, pyridinyl, thiazolyl, pyrimidyl a isoxazolyl. Tento heteroaryl může být navázán jako substituent přes atom uhlíku heteroarylového kruhového systému nebo může být navázány přes atom uhlíku části substituované na heteroarylovém atomu uhlíku, který je součástí kruhu - například, přes methylenový substituent imidazolemethylové části. Rovněž tento heteroaryl může být navázán přes atom dusíku, který je součástí kruhu pokud je aromaticita heteroarylové části po navázání zachována. Pro kterýkoliv z předchozích definovaných radikálů platí, že výhodnými radikály jsou ty, které obsahují od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů.

Specifickými příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl, isopentyl, methylbutyl, dimethylbutyl a neopentyl. Typické alkenylové a alkinylové skupiny mohou mít jednu nenasycenou vazbu, jako je allyl skupina, nebo mohou mít více nenasycených vazeb, které mohou být buď sousedící, jako je u struktur allenového typu, nebo mohou být konjugované nebo izolované několika nasycenými uhlíky.

Rovněž jsou do kombinací tohoto vynálezu zahrnuty izomemí formy výše popsaných angiotensinových II receptorových sloučenin a aldosteronové receptorové sloučeniny spirolaktonového typu neobsahující epoxy skupinu, včetně diastereoizomerú, regioizomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ zahrnuje soli běžné používané ke tvorbě solí alkalických kovů a ke tvorbě přídavných solí volných kyselin nebo volných baží. Povaha soli není kritická za předpokladu, že je farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé přídavné soli mohou být připraveny z

155 anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady takových anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, uhličitá, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být vybrány z alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocyklických, karboxylových a sulfonových tříd organických kyselin. Příkladem jsou kyseliny : mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, aspartová, glutamová, benzoová, anthranilová, phydroxybenzoová, salicylová, fenyloctová, mandlová, embonová (pamoic), methansulfonová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, pantothenová, benzensulfonová, toluensulfonová, sulfanilová, mesylová, cyklohexylaminosulfonová, stearová, alginová, β-hydroxymáselná, malonová, galaktová a galakturonová. Vhodné farmaceuticky přijatelné zásadité přídavné soli zahrnují kovové soli vyrobené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli vyrobené z Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli mohou být připraveny konvenčními způsoby z odpovídající sloučeniny reakcí například, vhodné kyseliny nebo báze s touto sloučeninou.

Biologické vyhodnocení

Lidské městnavé srdeční selhání (CHF) je komplexní stav obvykle iniciovaný vaskulární hypertenzí nebo infarktem myokardu (Ml). K určení pravděpodobné účinnosti kombinační léčby pro CHF je důležité stanovit sílu jednotlivých komponent kombinační léčby. Proto, u zkoušek „A“ až „C“ byly stanoveny profily antagonisty receptoru angiotensinu II u mnoha sloučenin popsaných v tabulce II. U zkoušek „D“ a „E“ jsou popsány metody pro vyhodnocení kombinační léčby podle vynálezu a to, antagonista receptoru angiotensinu li v tabulce II a antagonista receptoru aldosteronu spirolaktonového typu neobsahující epoxy skupinu. Účinnost jednotlivých léčiv, spironolaktonu a blokátoru receptoru angiotensinu II, a směsi těchto léčiv v různých dávkách jsou vyhodnoceny u hlodavčích modelů hypertenze a CHF použitím chirurgických úprav k indukování buď hypertenze nebo Ml. Metody a výsledky těchto zkoušek jsou popsány níže.

156

Zkouška A: Vazebná aktivita angiotensinu II

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na schopnost vázat se na angiotensinový II receptor hladkého svalu použitím preparátu krysí děložní membrány. Angiotensin II (All) byl nakoupen od Peninsula Labs. ¹²⁵langiotensin II (specifická aktivita 2200 Ci/mmol) byl nakoupen od Du Pont-New England Nuclear. Další chemikálie byly získány od Sigma Chemical Co. Tato zkouška byla provedena podle metody Douglas et al [Endocrinology, 106, 120124 (1980)]. Krysí děložní membrány byly preparovány z čerstvých tkání. Všechny procedury byly provedeny při 4°C. Dělohy byly zbaveny tuku a homogenizovány ve fyziologickém roztoku tlumeném fosfátem při pH 7,4 obsahujícím 5 mM EDTA. Homogenát byl odstřeďován při 1500 x g po dobu 20 minut a supernatant byl znovu odstřeďován při 100,000 x g po dobu 60 minut. Sediment byl znovu suspendován v pufru skládajícím se z 2 mM EDTA a 50 mM Tris-HCI (pH 7,5) na konečnou proteinovou koncentraci 4 mg/ml. Zkumavky byly naplněny O,25ml roztoku obsahujícího 5mM MgCI₂, 2mM EDTA, 0,5% bovinního sérového albuminu, 50mM Tris-HCI, pH 7,5 a ¹²⁵I-AII (přibližně 10⁵ cpm) v nepřítomnosti nebo přítomnosti neoznačeného ligandu. Reakce byla iniciována přídavkem membránového proteinu a směs byla inkubována při 25°C po dobu 60 min. Inkubace byla ukončena ledem ochlazeným 50mM Tris-HCI (pH 7,5) a směs byla fitrována za účelem separace na membránu navázaného značeného peptidu od volného ligandu. Inkubační zkumavka a filtr byly promyty ledem ochlazeným pufrem. Filtry byly zkoumány na radioaktivitu v Micromedic gamma čítači. Nespecifické navázání bylo definováno jako navázání v přítomnosti 10μΜ neoznačeného All. Specifické navázání bylo vypočteno jako rozdíl úplného navázání a nespecifického navázání. Afinita receptorového navázání sloučeniny All antagonisty byla indikována koncentrací (IC50) testovaného antagonisty, která dávala 50% posunutí celkového specificky vázaného ¹²⁵I-AII od angiotensinového II ATi receptoru. Vazebná data byla analyzována pomocí programu na nelineární závislost s využitím metody nejmenších čtverců. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

Zkouška B: Reakce hladké cévní svaloviny in vitro na All

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na antagonistickou aktivitu v kroužcích z králičí aorty. Samci novozélandských bílých králíků (2-2,5kg) byly

157 obětováni použitím nadměrné dávky pentobarbitalu a exsangvinováni přes arterie carotis. Hrudní aorta byla odstraněna, vyčištěna od adherentního tuku a pojivových tkání a pak rozřezána na 3-mm kruhové segmenty. Z těchto kroužků byl odstraněn endotel jemným vsunutím sbaleného kousku filtračního papíru do cévního lumenu. Kroužky pak byly umístěny do tkáňové lázně s vodním pláštěm, udržovány při 37°C, mezi pohyblivé a pevné konce nerezového ocelového drátu, s pohyblivým koncem navázaným na FT03 Grass převodník spojený s Model 7D Grass polygrafem pro zaznamenání izometrických silových odezev. Lázeň byla naplněna 20 ml okysličeného (95% kyslík/ 5% oxid uhličitý) Krebsova roztoku následujícího složení (mM): 130 NaCI, 15 NaHCOs, 15 KCI, 1,2 NaH₂PO₄, 1,2 MgSO₄, 2,5 CaCI₂ a 11,4 glukózy. Před tím, než přibližně jeden gram pasivního napětí byl umístěn na tyto kruhy, byly preparáty ekvilibrovány po dobu jedné hodiny. Pak byly zaznamenány křivky závislosti koncentrace angiotensinu II na odezvě (3 x 10’¹⁰ až 1 x 10’⁵ M). Každá koncentrace AH byla ponechána, aby bylo dosaženo maximálního stažení, a pak byl All opakovaně vymýván po dobu 30 minut před znovustimulováním s vyšší koncentrací AH. Kroužky aorty byly vystaveny testovému antagonistovi při 10’⁵ M po dobu 5 minut před stimulováním s AH. Přilehlé segmenty téhož aortního kroužku byly použity pro všechny křivky koncentrace-odezva v přítomnosti nebo nepřítomnosti testového antagonisty. Účinnost testové sloučeniny byla vyjádřena hodnotami pA₂ a byla vypočtena podle H. O. Schild ÍBr. J. Pharmacol. Chemother., 2, 189206 (1947)]. Hodnota pA₂ je koncentrace antagonisty, který zvyšuje hodnotu EC₅o pro All o faktor dvě. Každý testový antagonista byl vyhodnocen v kroužcích aorty získaných ze dvou králíků. Výsledky jsou uvedeny v tabulce lil.

Zkouška C: Odezva in vivo intragastrické tlakové zkoušky pro AH antagonisty

Samci krys Sprague-Dawley vážící 225-300 gramů byli anestezováni methohexitalem (30 mg/kg, i. p.) a katétry byly implantovány do femorální tepny a žíly. Katetry byly podkožněvedeny tak, aby dorzálně vyústily od zadku k hlavě a mezi lopatkami. Katetry byly naplněny heparinem (1000 jednotek/ml fyziologického roztoku). Krysy byly vráceny do svých klecí a dostávaly pravidelné krysí žrádlo a vodu ad libitum. Po plném zotavení z operace (3-4 dny) byly kry ¹⁵⁸ *· : : .

sy umístěny do kazet z netříštivého skla a arteriální linie byla spojena s tlakovým převodníkem. Arteriální tlak byl zaznamenán na Gouldův polygrafu (mm Hg). Angiotensin II byl podáván jako 30 ng/kg bolus venózními katétry proplachováním objemem 50 μΙ s 0,2 ml fyziologického roztoku. Tlaková odezva v mm Hg byla měřena rozdílem arteriálního tlaku před injekcí a maximálním dosaženým tlakem. Injekce All byla opakována každých 10 minut dokud tři po sobě jdoucí injekce nedávaly odezvy každá do 535 Pa (4 mmHg). Tyto tři odezvy pak byly zprůměrovány a reprezentovaly kontrolní odezvu na All. Testová sloučenina byla suspendována v 0,5% roztoku methylcelulózy ve vodě a byla podávána výživou žaludeční sondou. Podávaný objem činil 2ml/kg tělesné hmotnosti. Standardní dávka byla 3 mg/kg. Angiotensin II bolusové injekce byly podávány ve 30, 45, 60, 75, 120, 150 a 180 minutách po podání žaludeční sondou. V každém časovém bodě byla měřena presorová odezva na All. Krysy pak byly vráceny do svých klecí pro další testování. Mezi testy byly minimálně tři dny. Podle následujícího vzorce byla vypočtena procenta inhibice pro každý časový bod po dávce žaludeční sondou: [(kontrolní odezva - odezva v časovém bodě)/kontrolní odezva] x 100. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

Zkouška „D“: Hypertenzní krysí model

Hypertenze u samečků krys je vytvořena umístěním stříbrné svorky s otvorem 240 mikronů na levou renální arterii. Kontralaterální ledvina zůstala nedotčena. Falešné kontroly podstoupily tutéž proceduru, ale bez připevnění svorky. Jeden týden před operací jsou zvířata, která by se měla stát hypertenzními rozdělena do oddělených skupin a je zahájena léčba léky. Skupině zvířat jsou podávána vehikula, samotný All antagonista, samotný spironolakton a kombinace All antagonisty a spironolaktonu v různých dávkách, viz.:

159

All antagonista spironolakton (mg/kg/den) (mg/kg/den)

Kombinace

All antagonista & spironolakton (mg/kg/den) (mg/kg/den)

3	5	3	5
	20	3	20
	50	3	50
	100	3	100
	200	3	200
10	5	10	5
	20	10	20
	50	10	50
	100	10	100
	200	10	200
30	5	30	5
	20	30	20
	50	30	50
	100	30	100
	200	30	200

Po 12 až 24 týdnech jsou vyhodnoceny systolický a diastolický krevní tlak, end diastolický tlak v levé komoře, dP/dt levé komory a srdeční rytmus. Srdce jsou vyjmuta, zvážena, změřena a umístěna do formaldehydu. Obsah kolagenu srdečních sekcí byl vyhodnocen použitím počítačové obrazové analýzy pikrosiriových skvrnových sekcí. Dalo by se očekávat, že krysy léčené kombinační léčbou All antagonisty a spironolaktonových komponent ve srovnání s krysami léčenými jednou ze samotných komponent budou vykazovat zlepšení v kardiální výkonnosti.

Zkouška „E“: Krysí model infarktu myokardu:

Samci krys jsou anestezováni a srdce je vyjmuto ven po levostranné thoracotomii. Levá přední sestupující koronární tepna je podvázána stehem. Hrudník je uzavřen a zvíře se uzdravuje. Falešné konrolní zvířata mají steh procházející bez podvázání. Jeden týden po chirurgii jsou zvířata, která prodělala infarkt rozdělena do oddělených skupin a začíná léčení léky. Skupině zví160

řat jsou podávána vehikula, samotný All antagonista, samotný spironolakton a kombinace All antagonisty a spironolaktonu v různých dávkách, viz.:

All antagonista (mg/kg/den)	spironolakton (mg/kg/den)	Kombinace All antagonista & spironolakton
(mg/kg/den)	(mg/kg/den)
3	5	3	5
	20	3	20
	50	3	50
	100	3	100
	200	3	200
10	5	10	5
	20	10	20
	50	10	50
	100	10	100
	200	10	200
30	5	30	5
	20	30	20
	50	30	50
	100	30	100
	200	30	200

Po šesti týdnech jsou vyhodnoceny systolický a diastolický krevní tlak, end diastolický tlak v levé komoře, dP/dt levé komory a srdeční rytmus. Srdce jsou vyjmuta, zvážena, změřena a umístěna do formalínu. Obsah kolagenu srdečních sekcí byl vyhodnocen použitím počítačové obrazové analýzy pikrosiriových skvrnových sekcí. Dalo by se očekávat, že krysy léčené kombinační léčbou All antagonisty a spironolaktonových komponent ve srovnání s krysami léčenými jednou ze samotných komponent budou vykazovat zlepšení srdečního výkonu.

161

Tabulka III

In vivo a in vitro angiotensinová II aktivita sloučenin podle vynálezu

Testová sloučenina Příklad #	¹Zkouška A IC50 (nM)	²Zkouška B pA₂	³Zkouška C
Dávka (mg/kq) _	Inhibice (%)	Trvání (min.)
1	NT	NT	NT	NT	NT
2	95	7.37/7.59	10	95	60
			30	98	90-120
3	5.4	8.70 + 0.2	10	50	>180
			30	100	200 ⁺
4	NT	NT	NT	NT	NT
5	200	7.48/6.91	30	38	20-30
6	1300	6.55/6.82	100	90	120
7	84	8.01/8.05	30	90	130
8	17,000	NT	NT	NT	NT
9	700	6.67/6.12	30	80	75
			100	100	130
10	4.9	8.19/7.59	3	86	100
			30	100	240
11	160	6.45/6.77	NT	NT	NT
12	6.0	8.66/8.59	NT	NT	NT
13	17	8.70/8.85	NT	NT	NT
14	7.2	8.84/8.71	NT	NT	NT
15	16	8.31/8.30	NT	NT	NT
16	6.4	8.95/9.24	NT	NT	NT
17	4.0	8.64/8.40	NT	NT	NT
18	970	6.14/6.09	NT	NT	NT
19	12,000	5.18/5.35	NT	NT	NT

162

Testová ¹Zkouška A ²Zkouška B sloučenina IC50 pA₂ ³Zkouška C

Dávka Inhibice Trvání

Příklad #

20	78,000	5.89/5.99	100	10	45
		7.71.7.21	NT	NT	NT
21	87
		6.60/6.46	NT	NT	NT
22	460
		6.48/7.15	NT	NT	NT
23	430
		7.56/7.73	NT	NT	NT
24	10
		6.80/6.73	NT	NT	NT
25	480
		9.83/9.66	10	50	>180
26	3.2
		NT	NT	NT	NT
27	180
		5.57/6.00	NT	NT	NT
28	570
		NT	NT	NT	NT
29	160
		7.73/7.88	30	50	>180
30	22
		NT	NT	NT	NT
31	14
		7.68/7.29	NT	NT	NT
32	16
		6.73/6.36	NT	NT	NT
33	630
		5.34/5.69	NT	NT	NT
34	640
		7.25/7.47	NT	NT	NT
35	41
		5.92/5.68	NT	NT	NT
36	1400
		6.90/6.85	NT	NT	NT
37	340
		7.82/8.36	NT	NT	NT
33	10
		7.88/7.84	NT	NT	NT
39	10
		7.94/7.61	NT	NT	NT
40	83
		5.68/5.96	NT	NT	NT
41	3700
		6.56/6.26	NT	NT	NT
42	370
		8.97/8.61	NT	NT	NT
43	19
		8.23/7.70	NT	NT	NT
44	16
		8.41/8.24	NT	NT	NT
45	4.4
		6.80/6.64	NT	NT	NT
46	110

163

Testová ¹Zkouška A ²Zkouška B sloučenina IC50 pA₂ ³Zkouška C

Dávka Inhibice Trvání

Příklad # (nM)_____________________ (mq/kq)_______í%]-------ίΠΒΐ

		7.85/7.58	NT	NT	NT
47	21	6.27/6.75	NT	NT	NT
48	680
		7.06/7.07	NT	NT	NT
49	120	7 .71/7.89	NT	NT	NT
50	54	8.39/8.51	NT	NT	NT
51	8.7	NT	NT	NT
8.14/8.12
52	100			NT
		7.56/7.83	NT	NT
53	65	6.02	NT	NT	NT
54	3100
		6.56/7.13	NT	NT	NT
55	80	9.04/8.35	NT	NT	NT
56	5.0	NT	NT	NT
6.00
57	2300	NT	NT	NT
6.45/6.57
58	140	NT	NT	NT
7.23/7.59
59	120	NT	NT	NT
6.40/6.03
60	2200	NT	NT	NT
7.29/7.70
61	110	NT	NT	NT
8.69/8.61
62	26	NT	NT	NT
7.77/7.67
63	61	NT	NT	NT
7.00/6.77
64	54	NT	NT	NT
7.85/7.75
65	23	NT	NT	NT
9.34/8.58
66	12	NT	NT	NT
5.88/5.78
67	3100	NT	NT	NT
8.19/8.65
68	8.6	NT	NT	NT
7.80/8.28
69	15	NT	NT	NT
7 .71/8.05
70	44	NT	NT	NT
*
71	12,000	6.11/6.10	NT	NT	NT
72	83	NT	NT	NT
7.65/7.46
73	790

164

Testová ¹ Zkouška A ²Zkouška B sloučenina IC50 P^2	³Zkouška C Dávka Inhibice Trvání
Příklad #------ínW------------------	(mq/ka) (%) _ímiiT}

74	6.5	8.56/8.39	NT	NT	NT
75	570	6.00/5.45	NT	NT	NT
76	5400	5.52/5.78	NT	NT	NT
		5 77	NT	NT	NT
77	15,000
		7 Π		93	60-100
78	101
		9.2		100	>200
79	4.9
				50	>180
		8.1		NT	NT
80	25
		8.0		40	180
81	18
		8.5		20	180
82	7.9
		8.3		15	>180
83	3.6
		7.1		20	30
84	16
		8.9		NT	NT
85	8.7
		7.8		NT	NT
86	9
		7.8		NT	NT
87	91
		7.7		NT	NT
88	50
		7.9		NT	NT
89	18
		9.0		NT	NT
90	5.6
		8.6		40	>180
91	30
		7.9		NT	NT
92	35
93	480	NT		NT	NT
94	5,800	NT		NT	NT
		8.2		NT	NT
95	6 6
		8.0		NT	NT
96	21
		7.7		NT	NT
97	280
		8.1		NT	NT
98	22
		6.5		NT	NT
99	280
		9.4		NT	NT
100	4.4
		7.8		NT	NT
101	3 6

165

	. » · c · ·· · ··«·· ·· ···· ·♦
Testová ¹Zkouška A ²Zkouška B sloučenina IC50 P^A2	³Zkouška C Dávka Inhibice Trvání
Příkladě______(nM) ---	ímn/ka) (%) —(minj

	7 7	NT	NT
102	43	I . i
		Q A		NT	NT
103	12	O . U
		Q Λ		NT	NT
104	15	Ο . v
				NT	NT
105	290	0.0
		Π 7		NT	NT
106	48
		Q 0		NT	NT
107	180	O . J
		5.3	100	45	90
108	720
		7.3	30	50	30
109	250
		A Δ		NT	NT
110	590
		9.0	30	87	160
111	45
		c 9		NT	NT
112	2000
		S . 4	10	60	180
113	12
114	400	6.4		NT
		8.2	3	40	>240
115	11
116	230	6.5		NT
117	170	6.5		NT
118	37	9.21/9.17	10	70	120
119	16	9.21/9.00	3	20	60
120	25	9.05/8.77	10	80	240
121	46	NT		NT
122	46	NT		NT
123	50	NT		NT
124	40	9.42/9.12	3	45	>180
125	40	9.25/8.80	3	35	>240

166

.Testová sloučenina Příklad #	¹Zkouška A IC50 (nM)	²Zkouška B pA₂	³Zkouška C
Dávka (ma/ka)	Inhibice Trvání
(%)	(min.)
126	240	7.20/7.05			NT
127	12,000	4.96			NT
128	16	8.63/8.40			NT
129	6,700	5.30			NT
130	40	8.10/7.94			NT
131	9.5	7.53/8.25
132	12	8.6			NT
133	10	8.7	3	20		180
						90-120
134	22	9.3	3	35		180
135	16	8.5	3	35		>180
136	NT	NT			NT
137	220	8.3			NT
138	130	1 8.2			NT
139	0.270	i ⁶·³			NT
140	0.031	8.1		100		160
141	0.110	8.02		NT		NT
142	2.000	NA		NT		NT
143	0.052	7.7		85		75
144	0.088	i ⁷·⁷		50		125
145	0.480	6.7		NT		NT
146	0.072	6.4		NT		NT

Testová ¹Zkouška A ²Zkouška B sloučenina IC» pA₂

Příklad # (nM)_______ ³Zkouška C Dávka Inhibice Trvání (mq/ko) (%) (min.)

147	5.3	) 5.6	3	74	5-10
143	0.37	5.8	3	92	20-30
149	1.1	6.1	3	NT	NT
150	14	8.03/7.80	3	25	>180
151	17	7.76/7.97	3	15	130
152	150	7.46/7.23	3	10	140
153	13	8-30/7.69	3	25	>180
154	97	8.19/8.38			NA
155	86	7.60/7.14			NA
156	78	8.03/7.66			NA
157	530	/6.22			NA
158	54	8.23/8.14	3	30	>180
159	21	7.92/7.56	3	10	150
160	64	7.87/7.71
161	28				NA
162	380	6.21/6.55			NA
163	420	7.42/6.75			NA
164	1700				NA
165	410	6.90/7.18			NA

168

Testová ¹ Zkouška A ²Zkouška B sloučenina IC50 pA₂

Příklad # (nM)__ ³Zkouška C Dávka Inhibice Trvání (mq/ko)________(%) (min.)

166	16u	7.57/7.74	NA
167	370	7.08/7.11			NA
168	420	7.69/7.58			NA
169	150	7.78/7.58	3	15		180
170	26	7.08/7.77	3	40		>180
171	28	7.52/7.11	3	0		0
172	70	7.15/7.04			NA
173	90	7.49/6.92			NA
174	180	7.29/7.02			NA
17S	27	NA	3	0		0
176	9.8	7.69/7.55	3	10		150
177	26	7.41/7.85	3	15		180
178	88	7.54/7.47			NA
179	310	6.67/ -			NA
180	20	7.56/7.15	3	25		180
181	21	7.70/7.12	3	20		180
182	59	NA			NA
183	390	NA			NA
184	1100	6.78/ -			NA

16F

Testová sloučenina Příklad #	¹Zkouška A IC50 ínM)	²Zkouška B pA₂	³Zkouška C
Dávka (ma/ka)	Inhibice Trvání
(%)	/min 1
185	6.5	8.82/8.53	3	50	> 180
186	38	8.13/7.40	3	25	180
187	770	7.46/6.95		NA
188	140	7.72/7.09		NA
189	29	8.64/8.23		NA
190	10	7.87/7.39	3	10	180
191	81	7.75/7.76	3	10	180
192	140			NA
193	11	9.27/3.87	3	10	180
194	47	7.64/7.35		NA
195	34	8.44/8.03		NA
196	31	7.68/3.26		NA
197	¹⁴	8.03/8.60		NA
198	7.6	8.76/3.64	3	35	> 180
199	10	8.79/8.35	3	60	> 180
200	20	8.42/8.77	3	45	> 180
201	17	8.73/8.63	3	10	180
202	12	8.79/3.64	3	65	> 180
203	9.2	8.43/3.36	3	50	> 180
204	16	9.17/3.86	3	75	> 180
205	20	9.14/9.15	3	40	> 180
206	5.4	8.75/3.89	3	30	> 180
207	99	9.04/3.60		NA
208	22	9.19/3.69	3	50	> 180
209	5.0	9.41/9.16	3	25	> 180
210	3.6	8.36/8.44	3	15	180
211	18	8.74/8.67	3	35	> 180
212	23	8.35/8.25	3	15	180
213	51	NA		NA
214	65	NA		NA
215	45	NA		NA
216	5.4	8.30/9.04	3	50	> 180

170

Testová ’Zkouška A ²Zkouška B sloučenina ic* _pA, * * · · · 9 · · · í .**. . : ! . ’···;

’Zkouška C

Dávka Inhibice Trvání

Příklad #	(nM)
			(mg/ka		)__________	(min.)
217	9.4
		NA
218	9.0	NA		65		> 180
219	14				na
		NA
220	7.0				NA
		NA	ů
221	4.8	NA	5 o	75		120
222	5.0	NA	J	25		> 180
223	14				NA
		7.45/7.87	0
224	91	NA		20		> 180
225	160	NA			NA
226	93				NA
		NA				¹
227	89				NA
		7.55/7.67
228	4.5				NA
		9-17/8.25	7
229	19	NT	w ů	80		>180 :
230	2.6		J	40		>180
		8-23/8.69
231	3.6	NT	o	25		>180 ‘
232	4.4			75		>180
		8.59/8.89
233	84			70		>180
		8.51/8.78
234	5 0				NT
		8.49/9.00
235	34			20
		7.14/7.07
236	4 9				NT
		NC
237	3.6	NT	J	70		>180
238	1.7				NT
		NT	o
239	5.8		J	15		>130
		7.83/8.01	3
240	120	NA		20		>180
241	6 9				NA
		3-57/8.24	3
242	110			40		>130
		7.11/6.60
243	250	NA			NA
244	150				NA
		7.17/7.17
245	93				NA
		ó.64/7.04
246	T)				NA
		7-46/7.59
247	9 A				NA
		3-26/8.41	3
				20		180

171

Testová ’Zkouška A ²Zkouška B sloučenina ie» pA₂ ³Zkouška C

Dávka Inhibice Trvání

---(mq/kg)________(%) (min.)

243 249	20 4.4	7.68/7.50 NA	3 3	10 20	>180
250	43	NA	3	0	- _
251	25	NA		NA
252	13	NA		NA
253	2. o	NA		NA
254	72	NA		NA
255	12	7.61/7.46	3	20	>180
256	4.1	8.43/7.78	3	30	>180
257	160	6.63/6.68		NA
258	350	6.84/6.84		NA
259	54	NA		NA
260	220	NA		NA
261	18	NA		NA
262	530	-/6.22		NA
263	57	NA		NA
264	11	NA		NA
265	110	NA		NA
266	290	NA		NA
267	25	NA	3	25	>180
268	520	NA	3	0	• —
269	9.7	NA		NA
270	21	NA		NA
271	14	NC	3	20%	— »
272	97	NC	3	70%	>180 min
273	9.8	8.53/8.61	3	25%	>180 min
274	13	9.06/8.85	3	35%	>180 min
275	6.3	9.07/ --	3	40%	>180 min
276	33	8.71/8.64	3	<20%
277	190	-- /6.54		NT
273	30	8.49/8.51	3	50%	>180 min
279	270	8.06/8.25		NT
280	480	6.41/6.35	NT	NT	NT

172

NT = nebylo testováno

NC = nekompetitivní antagonists * aktivita antagonisty nebyla pozorována až do 10μΜ testové sloučeniny ¹Zkouška A: Angiotensinová II vazebná aktivita ²Zkouška B: In vitro odezva hladké cévní svaloviny ³Zkouška C: In vivo tlaková odezva

Testové sloučeniny podávány nitrožaludečně, kromě sloučenin příkladů #1 -#2, #4-#25, #27-#29, #30-#79, #108-#109, #111, #118 a #139-#149, které byly podávány do dvanáctníku.

Podávání antagonisty receptoru angiotensinu II a antagonisty receptoru aldosteronu se může uskutečnit postupné v oddělených formulacích nebo může být provedeno simultánním podáváním v jedné formulaci nebo v oddělených formulacích. Podávání může být provedeno orálně nebo intravenózně, intramuskulámé nebo podkožními injekcemi. Formulace mohou být ve formě bolusu nebo ve formě vodných nebo bezvodých izotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel nebo pojivo, například želatina nebo hydroxypropyl-methyl celulóza, spolu s jedním nebo více mazivy, konzervačními činidly, povrchově aktivními nebo disperzními činidly.

Pro orální aplikaci může být farmaceutická kompozice ve formě například, tablety, kapsle, suspenze nebo kapaliny. Farmaceutická kompozice je s výhodou vyrobena ve formě dávkové jednotky obsahující přesné množství aktivní látky. Příklady takových dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Tyto mohou s výhodou obsahovat množství každé aktivní látky asi od 1 do 250 mg, s výhodou asi od 25 do 150mg. Vhodná denní dávka pro savce se může různit v širokém rozmezí závisejícím na stavu pacienta a dalších faktorech. Avšak vhodnou dávkou může být dávka od asi 0,01 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště od asi 1 do 15 mg/kg tělesné hmotnosti.

Aktivní látky mohou být podávány injekcí jako kompozice, kde například fyziologický roztok, dextróza nebo voda mohou být použity jako vhodný nosič. Vhodná denní dávka každé aktivní komponenty je asi od 0,01 do 15 mg/kg tělesné hmotnosti injektované denně ve více dávkách závisejících na léčené nemoci. Výhodná denní dávka by měla být asi od 1 do 10 mg/kg tělesné hmot

173 nosti. Sloučeniny indikované pro profylaktickou léčbu by s výhodou byly podávány v denních dávkách obecně v rozsahu asi od 0,1 mg do asi 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně. Výhodnějším dávkováním bude rozsah asi od 1mg do asi 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Nejvýhodnější dávkování je v rozsahu asi od 1 do asi 10mg na kilogram tělesné hmotnosti denně. Vhodná dávka může být podána ve více menších dávkách za den. Tyto menší dávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách. Typicky může dávka nebo menší dávka obsahovat od asi 1mg do asi 100 mg aktivní látky na jednotkovou dávkovou formu. Výhodnější dávkování bude obsahovat od asi 2 mg do asi 50 mg aktivní látky na jednotkovou dávkovou formu. Nejvýhodnější je dávková forma obsahující od asi 3 mg do asi 25 mg aktivní látky na jednotku dávkové formy.

V kombinační léčbě může být antagonista receptoru aldosteronu přítomen v množství v rozsahu asi od 5 mg do 400 mg, a All antagonista může být přítomen v množství v rozsahu asi od 1 mg do 800 mg, což představuje poměr antagonisty aldosteronu k All antagonistovi v rozsahu asi od 400:1 do 1:160.

Ve výhodné kombinační léčbě může být antagonista receptoru aldosteronu přítomen v množství v rozsahu asi od 10 mg do 200 mg, a All antagonista může být přítomen v množství v rozsahu asi od 5 mg do 600 mg, což představuje poměr antagonisty aldosteronu k All antagonistovi v rozsahu asi od 40:1 do 1:60.

Ve výhodnější kombinační léčbě může být antagonista receptoru aldosteronu přítomen v množství v rozsahu asi od 20mg do 100mg, a All antagonista může být přítomen v množství v rozsahu asi od 10 mg do 400 mg, což představuje poměr antagonisty aldosteronu k All antagonistovi v rozsahu asi od 10:1 do 1:20.

Dávkovači režim pro léčení nemoci kombinační léčbou podle vbvynálezu je zvoleno ve shodě s různými faktory zahrnující typ, věk, hmotnost, pohlaví a lékařský stav pacienta, vážnost nemoci, způsob podávání a použitou konkrétní sloučeninu, a proto se může velmi lišit.

Pro terapeutické účely jsou aktivní komponenty kombinační léčby podle vynálezu obvykle kombinovány s jedním nebo více adjuvans, vhodným k indikovanému způsobu podání. Vpřípadě podávání per os mohou být komponenty přimíchány do laktózy, sacharózy, škrobového prášku, celulózových esterů alI ¹⁷⁴ Í . :**: · ^:··: ·* kanových kyselin, celulózových alkylesterú, talku, kyseliny stearové, stearátu horečnatého, oxidu horečnatého, sodných a vápenatých solí kyseliny fosforečné a sírové, želatiny, arabské gumy, alginátu sodného, polyvinylpyrrolidonu a/nebo polyvinylalkoholu, a pak tabletovány nebo zapouzdřeny pro vhodnou aplikaci. Tyto kapsle nebo tablety mají takové kontrolovatelně uvolnitelné složení, aby mohly poskytnout aktivní sloučeninu ve formě disperze v hydroxypropylmethylcelulóze. Složení pro parenterální aplikaci může být ve formě vodných nebo nevodných izotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky nebo suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden nebo více nosičů nebo rozpouštědel zmíněných pro použití ve složení pro orální aplikaci. Komponenty mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, arašídovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Další adjuvans a způsoby aplikace jsou ve farmacii dobře a obecné známy.

Ačkoliv vynález byl popsán s ohledem na specifické provedení, podrobnosti těchto provedení nemají být chápány jako limitující.

Claims

1. Kombinace zahrnující terapeuticky účinné nediureticky účinné množství spironolaktonu - antagonisty receptoru aldosteronu a terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru angiotensinu II vybraného z látek skupiny, skládající se z saralasin acetátu, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LR.B/081, valsartanu, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, KW3433, L-161177, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, E^1177, EMD-73495, HN65021, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, tasosartanu, telmisartanu, UP-2696, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560, CGP-48369, DA2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP9270, FK-739, HR-720, ICI-D7155, isoteolinu, KRI-1177, L-158978, L159874, LR-B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, saprisartanu, saralasinu, sarmesinu, WK-1360, X-6803, ZD-7155, CI-996, DMP-811, EXP-929, L-163017, LY301875, XH-148, XR-510, PD 123319 a 5-[(3,5-dibutyl-1 H-1,2,4-triazol-1yl)methyl]-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridinu.

2. Kombinace podle nároku 1, kde uvedený antagonista receptoru angiotensinu II je vybrán z látek skupiny, skládající se z valsartanu, tasosartanu, telmisartanu, saprisartanu, elisartanu, ripisartanu a 5-[(3,5-dibutyl-1H-1,2,4triazol-1 -yl)methyl]-2-[2-(1 H-tetrazol-5-yl)fenyl]pyridinu.

3. Kombinace podle nároku 2 zahrnující uvedeného antagonist receptoru angiotensinu II a 5 až 20 mg spironolaktonu v téže jednotkové dávkové formě nebo ve dvou rozdílných sdružených dávkových formách této kombinace.

4. Kombinace zahrnující 5 až 20 mg spironolaktonu a terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru angiotensinu II vybraného z látek skupiny skládající se z candesartanu, losartanu, eprosartanu, irbesartanu, zolasartanu, valsartanu, tasosartanu, telmisartanu, saprisartanu, elisartanu, ripisarta-

176 ·: ·..· ::. :

·· · · · · · · · · • · · · · · · nu a 5-((3,5-dibuty 1-1H-1,2,4-triazol-1 -y l)methylj-2-[2-(1 H-teťrazol-5yl)fenyl]pyridinu v téže jednotkové dávkovači podobě nebo ve dvou rozdílných sdružených dávkovačích formách této kombinace.

5. Kombinace podle nároku 4, ve které je spironolakton přítomen v množství ne menším než 10 mg v jednotkové dávkové formě.