CZ399797A3 - Způsob výroby proteinového hydrolyzátového prostředku pro tlumení hypersensitivních reakcí a podporu imunitní bariéry ve vnitřnostech - Google Patents
Způsob výroby proteinového hydrolyzátového prostředku pro tlumení hypersensitivních reakcí a podporu imunitní bariéry ve vnitřnostech Download PDFInfo
- Publication number
- CZ399797A3 CZ399797A3 CZ973997A CZ399797A CZ399797A3 CZ 399797 A3 CZ399797 A3 CZ 399797A3 CZ 973997 A CZ973997 A CZ 973997A CZ 399797 A CZ399797 A CZ 399797A CZ 399797 A3 CZ399797 A3 CZ 399797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lactobacillus
- atcc
- protein hydrolyzate
- composition
- strain
- Prior art date
Links
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 title claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 4
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 claims abstract description 61
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 18
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 18
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 14
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 13
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 13
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 12
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 6
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 abstract description 12
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 5
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 abstract description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000020883 elimination diet Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract 1
- 235000020207 hydrolysed-protein milk formula Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000004046 hyporesponsiveness Effects 0.000 abstract 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 abstract 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 55
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 46
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 46
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 45
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 16
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 16
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 15
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 14
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 14
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 10
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 9
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 9
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 9
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 9
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 9
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 7
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 235000008540 Mucuna pruriens var utilis Nutrition 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229940021722 caseins Drugs 0.000 description 1
- 235000006986 cowitch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007065 protein hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000021246 κ-casein Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
- A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
- A61K38/018—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from milk
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
- A23J3/00—Working-up of proteins for foodstuffs
- A23J3/30—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis
- A23J3/32—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents
- A23J3/34—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes
- A23J3/341—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes of animal proteins
- A23J3/343—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes of animal proteins of dairy proteins
- A23J3/344—Working-up of proteins for foodstuffs by hydrolysis using chemical agents using enzymes of animal proteins of dairy proteins of casein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Dairy Products (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká způsobů a prostředků pro potlačování hypersensitivních reakcí vyvolaných jídlem u pacientů, kteří trpí alergií na jídlo. Konkrétně, vynález poskytuje způsoby prevence nebo léčení alergií, zejména alergie na kravské mléko u dětí. Vynález se také týká vývoje konkrétního prostředku pro alergické děti s narušenou bariérovou funkcí vnitřností.
Dosavadní stav techniky
Alergie na kravské mléko (cow’s milk allergy - CMA) je definována jako imunitou způsobená nepříznivá reakce na proteiny z kravského mléka. Současný způsob léčení spočívá v úplném odstranění antigenů z kravského mléka. U dětí s CMA je nezbytně nutné, pokud je lidské mléko nedostupné, použít náhradní prostředek. Hydrolyzovaný prostředek, založený na kaseinu nebo syrovátce odvozené od kravského mléka se používá pro poskytnutí odpovídající výživnosti se sníženým antigenním zatížením. Předběžná tepelná úprava kravského mléka většinou ovlivní konformaci proteinů a snadnost jejich hydrolýzy. Následná enzymatická hydrolýza pepsinem, trypsinem, extrakty ze slinivky a extrakty z intestinální sliznice vnitřností způsobí progresivní rozklad postupných epitopů a upraví prostředek do méně antigenní a alergenní formy.
Ve většině případů lze hydrolyzované prostředky odvozené z kravského mléka bezpečně podávat a tyto prostředky jsou účinné a klinicky a metabolicky dobře tolerované. Enzymatická hydrolýza, ale nezbytně nezpůsobí, že je prostředek nealergenní, protože optimální rozsah hydrolýzy není znám a v hydrolyzátu byly detekovány stopy původních proteinů. Proto • · · · ·· ···· v· · · • · · · · · · · · · * • · · · · ♦ ·· ···· · • · · v··· « · » ♦ ·««· · · ·« 99 99 musí být podávání těchto substituentů dětem s alergií na kravské mléko obezřetné.
Dosažení kontroly alergického zánětu eliminací antigenu nebylo uspokojivé, zejména u pacientů s několikanásobnou alergií na jídlo (Sampson a kol., 1992).
Tito pacienti často vykazují zvýšenou průchodnost a narušenou funkci intestinální obranné bariéry (Majamaa a kol., 1996, Majamaa a Isolauri,
1996). Tím se zvyšuje riziko vzniku poruch a přecitlivělosti na různá jídla. Proto je potřeba pro léčení alergie mléko dosáhnout nových pokroků, které by zlepšily na kravské náhražkové prostředky při CMA.
Intestinální antigenní manipulace stanovuje následnou imunitní reakci na antigen. Za normálního stavu se antigeny absorbují přes epithel dvěma funkčními cestami. Hlavní cesta je degradativní, cesta umožňuje která snižuje imunogenicitu antigenu. Druhá transport intaktních proteinů, který je nutný pro antigenně-specifické imunitní reakce.
Nevhodný způsob (Faergaes absorpce
1995).
zvyšuje proces přecitlivělosti
Diferenciální produkce cytokinů pomocí T-pomocných (T-helper
Th) buněk během imunitní reakce má důležitý regulační vliv na povahu imunitní reakce. Cytokinový profil přirozené imunitní reakce určuje fenotyp následné specifické imunitní reakce.
Vedle kontrolované syntézy IgE, je IL-4 zásadní pro rozvoj a maturaci fenotypu Th2, charakteristického pro alergický zánět.
Tento proces se jeví být trávené proteiny. Orální zásadní pro rozvoj tolerance na tolerance je stav antigenně specifické systemické nereaktivnosti, vyznačující se tím, že dochází k místní antigenně-specifické IgA reakci.
O izolovaném lidském intestinálním kmenu, Lactobacillus kmen GG (Lactobacillus GG, ATCC 53103) bylo nejnověji
9999 prokázáno, že podporuje místní IgA reakce proti antigenům, na které naráží během vstupu, a proto pomáhá v eliminaci imunity (Isolauri a kol., 1993). Dosud není známo, zda konkrétní kmeny intestinálních baktérií mohou přímo upravovat imunogenicitu antigenů z jídla a následně tlumit hypersensitivni reakce.
Lactobacilli patří do mikrobiální flóry zdravých střev. Předpokládá se, že Lactobacilli působí v intestinálním traktu soutěžením o receptory a výživu proti patogenním mikrobům na intestinální sliznici.
Probiotika jsou mikrobiální preparáty schopné samostatné existence, které podporují zdraví udržováním přirozené mikroflóry ve vnitřnostech. Mikrobiální preparát lze pokládat za probiotikum pokud funkční mikroby, které obsahuje, a způsob jejich účinku jsou známy. Probiotika působí na intestinální sliznici, kolonizují lidksý intestinální trakt a brání působení škodlivých mikrobů. Zásadním předpokladem je, že působí na sliznici vnitřností a nepoškozují horní část gastrointestinálního traktu. Lactobacillus GG je jednou ze známých bakterií, která má probiotické charakteristiky.
Podstata vynálezu
Předkladatelé vynálezu zjistili, že určité bakterie gastrointestinálního traktu, zejména Lactobacilli, a zejména bakterie, které mají probiotické charakteristiky, lze použít pro zlepšení účinnosti odbourávání potravy a pro zlepšení orální tolerance, v prevenci nebo léčení hypersensitivnich reakcí u pacienta vyvolaných jídlem.
Jedním aspektem předkládaného vynálezu je, že proteinové hydrolyzáty získané hydrolýzou proteinů uvedenou gastrointestinální bakterií, lze také použít pro daný účel.
Prokázali jsme, že proteinové hydrolyzáty získané podle předkládaného vynálezu mají imunologický vliv na podporu ·♦ ·♦<· hypoalergenicity.
Hydrolyzáty tlumí hypersensi tivní reakce a tím zlepšují imunitní bariérovou funkci vnitřností tj.
stabilizují vnitřnostní sliznicovou bariéru.
Předkládaný vynález poskytuje zlepšený proteinový hydrolyzátový prostředek, který tlumí hypersensitivní reakce a zlepšuje imunitní bariérovou funkci vnitřností. Hydrolyzátový prostředek lze získat hydrolýzou proteinů enzymy odvozenými od probiotické gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhezivní a kolonizační vlastnosti, a proteasovým enzymovým systémem, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103) a trypsinem a/nebo pepsinem.
Alternativně lze proteinový hydrolyzátový prostředek podle předkládaného vynálezu získat hydrolýzou proteinů trypsinem a/nebo pepsinem, a přidáním, k takto získanému hydrolyzátu, bakteriálního přípravku, který obsahuje probiotickou gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhesivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103). Bakterie jsou přidávány do hydrolyzátového prostředku s výhodou jako lyofilizovaný preparát.
Při podávání takového hydrolyzátového prostředku pacientovi, je třeba očekávat, že hydrolyzující enzymy přítomných bakterií se uvolňují in vivo, a tak se dosahuje stejného účinku jako se zlepšeným hydrolyzátovým prostředkem, který již byl definován. Navíc, bakterie schopné samostatné existence stabilizují vnitřnostní sliznicovou bariéru a tím zlepšují lokální obranyschopnost.
Provedením předkládaného vynálezu je způsob prevence nebo léčeni hypersensitivních reakcí u dětí vyvolaných jídlem, přičemž tento způsob zahrnuje krok podávání zlepšeného proteinového hydrolyzátového prostředku podle předkládaného vynálezu rizikovým dětem nebo alternativně proteinového hydrolyzátového prostředku spolu s bakteriálním přípravkem, φφ ····
• φφ •φ · φφφφφ který obsahuje probiotické gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které máji adhesivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103) .
Dalším provedením předkládaného vynálezu je způsob léčení alergie na kravské mléko u pacientů, který zahrnuje podávání zlepšeného proteinového hydrolyzátového prostředku podle předkládaného vynálezu pacientovi nebo alternativně podávání proteinového hydrolyzátového prostředku spolu s bakteriálním přípravkem, který obsahuje probiotické gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhesivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103).
Vynález také poskytuje způsob podpory tolerogennich imunitních reakcí na antigeny z jídla u pacienta, který zahrnuje orální podávání zlepšeného proteinového hydrolyzátového prostředku podle předkládaného vynálezu pacientovi nebo alternativně bakteriálního přípravku, který obsahuje probiotické gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhesivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103) nebo, alternativně, proteinový hydrolyzátový prostředek spolu s bakteriálním přípravkem, který obsahuje probiotické gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhesivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103).
Ve způsobech podle předkládaného vynálezu tak, jak již byly uvedeny, pokud se proteinový hydrolyzátový prostředek používá v kombinaci s vybranou probiotickou bakterií, jejíž definice již byla uvedena, pak takový prostředek může být jakýkoliv vhodný proteinový hydrolyzátový prostředek, známý nebo nový.
Může se tak jednat o částečný proteinový hydrolyzát nebo ·· ··♦· alternativně o silně hydrolyzovaný prostředek. Příprava proteinového hydrolyzátu vhodného pro tyto účely jep opsána např. v E.P. patentové přihlášce č. 601 802.
Preferovaná bakterie, která se používá v prostředcích a způsobech podle předkládaného vynálezu je Lactobacillus GG (ATCC 53103) .
V předkládaném popisu a připojených nárocích znamená fráze bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhesivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103)’’, že definuje bakterii, která má adhezivní a kolonizační vlastnosti, které jsou srovnatelné s kmenem LGG, např. jak je definováno v EP patentu 199535. O těchto bakteriích se také předpokládá, že mají stejný druh enzymového systému jako LGG, což znamená, že enzymy odvozené od takových bakterií jsou schopné odbourávat proteiny, čímž vznikají hydrolyzační produkty se stejnými účinky jako ty, kterých se dosáhne použitím enzymů odvozených od LGG.
Zkratky
| Cl | interval spolehlivosti (confidence interval) |
| IFN-γ | interferon - γ |
| IgA | imunoglobulin A |
| IgE | imunoglobulin E |
| IL-4 | interleukin - 4 |
| LGG | Lactobacillus GG (ATCC 53103) |
| OKT3 | anti - CD3 protilátka |
| PBMC | jednojaderné buňky periferní krve (peripheral blood mononuclear cells) |
| TNF-a | tumorní nekrosní faktor a |
| WF | testovací skupina, která obdržela silně hydrolyzovaný syrovátkový prostředek |
·· ♦· • · ·
WF-GG testovací skupina, která obdržela silně hydrolyzovaný syrovátkový prostředek a LGG přípravek
P/T-kasein - kasein hydrolyzovaný pepsinem a trypsinem
P/T-aSL-kasein = aSL - kasein hydrolyzovaný pepsinem a trypsinem
Stručný popis obrázků
Obr. 1A až ID
Mitogenem vyvolané proliterativní reakce PBMC in vitro na P/T-kasein (ΙΑ) , P/T-aslj-kasein (IB) , P/T-kasein navíc hydrolyzovaný LGG odvozenými enzymy (1C) a P/T-asl-kasein navíc hydrolyzovaný LGG odvozenými enzymy (ID) . Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnota počtu za minutu pro kultury bez hydrolyzovaného produktu (PHA-RPMI 1640) a s hydrolyzováným produktem ve třech koncentracích (0,1 pg/ml, 10 pg/ml a 1000 pg/ml). Horizontální linie představují geometrický průměr počtu za minutu u šesti experimentů, vyčísleno stejně pro každý zvlášť.
Obr. 2
Klinické hodnocení atopické dermatitidy (SCORAD) u každého pacienta a střední skóre rozsahu (A) , intenzity (B) a subjektivního hodnocení (C) pro atopickou dermatitidu před léčením (0) a o jeden měsíc později (I) u děti, které obdržely silěn hydrolyzovaný syrovátkový prostředek bez (WF) a nebo s Lactobaclllus GG (WF-GG).
Obr. 3
Vliv kaseinu a Lactobacillem GG odbourávaného kaseinu na produkci IL-4 a IFN-γ v PBMC u atopických pacientů (a, b) a u neatopických zdravých dětí (c, d). Bílé sloupečky představují střední produkci cytokinu v kontrolních kulturách; černé sloupečky, v kulturách, které obsahují čištěný kasein; a šrafované sloupečky, v kulturách obsahujících Lactobacillem • 4 ♦ ·»· • 4 >4
4 4 4 • · 44 ··· 4 4 • 4· · • 4 44 • ·· •44
4 • 4
4444 • 4· • 4 44
4444
4 4
44
GG odbourávaný kasein. Průsečníkové čáry představují horní a dolní kvartil.
* Statisticky významné párové srovnání proti kontrolním kulturám.
Obr. 4
Vliv aa-kaseinua Lactobacillem GG odbourávaného aSL-kaseinu na produkci IL-4 a IFN-γ v PBMC u atopických pacientů (a, b) a u neatopických zdravých dětí (c, d). Bílé sloupečky představují střední produkci cytokinu v kontrolních kulturách; černé sloupečky, v kulturách, které obsahují aSL-kasein; a šrafované sloupečky, v kulturách obsahujících Lactobacillem GG odbourávaný aSL-kasein. Průsečníkové čáry představují horní a dolní kvartil.
* Statisticky významné párové srovnání proti kontrolním kulturám.
Následující příklady dále ilustrují vynález. Jsou v nich popsány způsoby přípravy zlepšeného hydrolyzátu, stejně jako experimenty, které prokazují užitečný terapeutický účinek pozorovaný v předkládaných studiích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Potlačení lymfocytové proliferace ín vitro hovězími kaseiny hydrolyzovanými enzymy odvozenými od Lactobacillu GG
1.a. Hydrolýza proteinů z kravského mléka
Celkový hovězí kasein a kaseinové složky (aSL-kasein) byly přečištěny z kravského mléka (Syváoja, 1992). Zvlášť na kaseinu a na aSL-kaseinu byla provedena hydrolýza směsí enzymů odvozenou od Lactobacillus GG. Enzymy byly izolovány upraveným způsobem podle Exterkate a de Veer, 1985. Stručně řečeno se enzymy uvolní působením ultrazvuku na zmražené bakteriální buňky. Supernatant odstředěných buněk byl oddělen a použit pro ·· ···· hydrolýzu kaseinu a aSL-kaseinu. Hydrolýza byla prováděna při teplotě 34 °C po dobu 24 hodin.
Takto získané hydrolyzáty byly dále hydrolyzovány pepsinem a trypsinem. Stručně řečeno byly vzorky nejprve hydrolyzovány 0,1% pepsinem v 0,1 mol/1 HC1 po dobu 3 hodin za teploty 37 °C při pH 2,5. Po úpravě pH pomocí 250 mg NaHCO3 a 2 mol/1 NaOH, ke vzorkům byl přidán 0,1% trypsin a vzorky byly hydrolyzovány po dobu 5 hodin při teplotě 37 °C, pH 8,0.
P/T kaseinové a P/T-ocSL-kaseinóvé vzorky byly získány hydrolýzou čištěného kaseinu a aSL-kaseinu pouze pepsinem a trypsinem způsobem, který již byl popsán, bez GG-hydrolýzy.
l.b. Test transformace lymfocytu
Pro transformaci lymfocytu upravený mikrozpůsob úplné dobrovolníků bylo využito experiment. Stručně řečeno odebrána a zředěna v poměru (Grand Island Biological Co.
vyvolanou mitogenem byl použit krve. Šest až osm zdravých jako dárci krve pro tento heparinizovaná žilní krev byla 1 : 7 RPMI 1640 kulturním médiem NY, USA) obsahujícím antibiotika.
Fytohemagglutinin (PHA) (Difco Laboratories, Detroit, Mích., USA) byl zředěn RPMI 1640 obsahujícím antibiotika s rozsahem finálních koncentrací v kulturách 5 pg/ml až 1250 pg/ml. Lyofilizované hydrolyzáty kaseinu a aSL-kaseinu byly zředěny RPMI 1640 na finální koncentrace 0,1 pg/ml (nízká), 10 pg/ml (střední) a 1000 pg/ml (vysoká), která je netoxická na T buňky, jak bylo prokázáno při studiích vylučování barviva s eosinem.
Byly provedeny dvě sady experimentů pro prozkoumání proliferativních reakcí jednojaderných buněk periferní krve (PBMC) vyvolaných mitogenem na (A) kasein hydrolyzovaný pepsinem a trypsinem (= P/T-kasein) , (B) aSL-kasein hydrolyzovaný pepsinem a trypsinem (- P/T-aSL-kasein) , (C) * · · · · ·
P/T-kasein dále hydrolyzovaný enzymy odvozenými od Lactobacillus GG a (D) P/T-aSL-kasein dále hydrolyzovaný enzymy odvozenými od Lactobacillus GG.
Experiment sestává ze čtyř kontrolních kultur o různém zředění kulturního média a mitogenu, stejně jako odpovídající testovací kultury s 25 μΐ hydrolyzovaných produktů při třech různých koncentracích. Test byl proveden postupem popsaným v Sůtas a kol., 1996.
Mitogenem vyvolaná proliferace PBMC byla vyjádřena jako počet za minutu s vyloučením pozadí. Výsledky byly uvedeny pro kontrolní kultury obsahující 125 gg/ml PHA a RPMI 1640 a pro tři testovací kultury obsahující 125 pg/ml PHA a hydrolyzované produkty při nízkých, středních a vysokých koncentracích.
l.c. Statistická analýza
Pro srovnání změn hodnot v počtech za minutu u každé z testovacích kultur s počty za minutu kontrolních kultur byl použit neparametrický párový test (Wilcoxonův test značeného pořadí). Hladina významnosti byla p < 0,05. Významné výsledky párového srovnání byly uvedeny jako potlačení nebo stimulace podle zvýšení nebo snížení hodnot v počtech za minutu u testovací kultury.
1.d. Výsledky
V experimentech provedených s P/T-kaseinem a P/T-aSL-kaseinem navíc hydrolyzovaných enzymy odvozenými od Lactobacillus GG, byla mitogenem vyvolaná proliferace PBMC znatelně potláčena při 0,1 ^g/l, 10 gg/l a 1000 gg/l (p = 0,03, p = 0,03 a p = 0,03) (obr. IC a obr. ID) ve srovnání s P/T-kaseinem a P/T-aSL-kaseinem (obr. 1A a obr. IB) .
• · 4 · · · s atopickou dermati tidou •44 • 44 •4>
444444
4φ ·· 44 •*444 • 444 •4 44444 • 4 44
4·»4
Přiklad 2
Léčení dětí pro tei novým hydro1 y zá tovým prostředkem doplněným mléčnou kyselinovou bakterii
2.a. Pacienti a organizace studie
Studie zahrnuje 31 dětí ve věku 2,5 měsíce až
15,7 měsíce (hlavní věk 8 měsíců), která splňují
Hanitinovo kriterium (Hanifin,
1987) pro atopický ekzém u dětí.
Děti byly doporučeny na pediatrickou kliniku na základě atopického ekzému a očekávané alergie na kravské mléko. Střední věk počátku symptomů byl 2,4 měsíce. Celkové trvání kojení bylo
5,9 měsíce. Pozitivní přítomnost atopického onemocnění (astma, atopický ekzém a alergická rýma) nebo alergie na jídlo u nejbližších příbuzných byla zaznamenána u 26 (84 %) pacientů. Ekzemické léze byly léčeny emolienty á povrchovými kortikosteroidy. Žádný z pacientů nebyl podroben systemické kortikosteroidové terapii. Vedle atopického ekzému byl u (19 %) pacientů pozorovány gastrointestinální poruchy, jako je průjem nebo zvracení. Po proběhnutí prvotní studie byly pacienti podrobeni dvojitě slepému placebem kontrolovanému působení kravského mléka. Pouze ti, kteří měli pozitivní reakci (27/31) byli zahrnuti do populace pro konečnou studii. Pacienti byli náhodně rozděleni na dobu jednoho měsíce do dvou skupin. Jedna skupina (WF, n = 14) obržela silně hydrolyzovaný syrovátkový prostředek (Valio Ltd., Helsinki, Finsko, EP-A-601802) a druhá skupina (WF-GG, n = 13) obržela stejný prostředek obsahující navíc Lactobacillus GG přípravek (5 x 108 cfu/g) (dodávaný Valio Ltd., Helsinki, Finsko). Po jednom měsíci podávání příslušného prostředku, obě skupiny dále dostávaly po dobu jednoho měsíce silně hydrolyzovaný syrovátkový prostředek (Valio Ltd.). U všech pacientů byla před léčením stanovena celková sérová koncentrace IgE, specifického IgE na kravské mléko (RAST, Pharmacia, Uppsala,
·· ··»· ·· •· ~· • * · ·* • · ·« ·· ·· »· • · ·.
•9· ·· · ·* • ·· • · ··
Švédsko) a byly provedeny testy svědění kůže. Test svědění byl proveden na předloktí pomocí komerčně dostupného alergenu kravského mléka ALK (Allergologisk Laboratořium, Hbrsolm, Dánsko) a testovaný prostředek byl naředěn na normální koncentraci pro požívání. Byla použita 1 mm jehla se zábranou proti hlubšímu zapíchnutí (ALK) s dihydrochloridem histaminu v množství 10 mg na mililitr (ALK) jako pozitivní kontrola. Reakce byly zaznamenány po 15 minutách a reakce odpovídající polovině velikosti reakce na histamin nebo větší byly zanamenány jako pozitivní, za předpokladu, že střední hodnota průměru vyrážky byla přinejmenším 3 mm a zároveň negativní kontroly byla 0 mm.
Vzorky stolice pro stanovení a-1 antitrypsinu a TŇF-α byly sbírány před začátkem studie, v době, která odpovídá době trvání studie a o dva měsíce později.
Prudkost atopické dermatitidy byla hodnocena podle SCORAD způsobu, zavedeného Europeán Task Force on Atopic Dermatitis (1993). Stručně řečeno se rozsah (hodnocení A) dermatitidy stanovuje pomocí pravidla devítin. Intenzita (hodnocení B) dermatitidy je součtem jednotlivých hodnocení (0 až 3) erythemu, edému, exkoriace, lichenifikace a suchosti. Subjektivní (hodnocení C) projevy (hodnoceno 1 až 10) zahrnující svědění a nespavost byly stanoveny podle pozorování rodičů. SCORAD byl získán výpočtem:
A/5 + 3,5 x B + C
Záznamy o studii byly ověřeny Ethical Review Committee of Tampere University Hospital. Od rodičů byl získán souhlas.
2.b. Stanovení a-1 antitrypsinu ve stolici
Zamražená stolice byla ponechána roztát za laboratorní teploty a homogenizována. Do skleněné zkumavky byl převeden g a byl lyofilizován. Výsledný suchý materiál byl rozemlet a mg bylo převedeno do Eppendorfovy zkumavky. Byl přidán 1 ml
44·· • 4 4· • ··
44»
4Φ
44···· • ·· • · · • ·4 4 • · • 4 44 • 44« • · ·4 • ·44 ··· 4· • 44 • ·44
0,15 Μ NaCl a α-1 antitrypsin byl extrahován prudkým mícháním ve Vortexove mixeru po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Získaná suspenze byla odstředbvána po dobu 10 minut při 25 000 g, aby se odstranil balast, a supernatant byl použit pro stanovení a-1 antitrypsinu pomocí Behringova BNA nefelometru podle návodu výrobce. Výsledky jsou uvedeny ve formě mg/g suché hmotnosti lyofilizované stolice.
2.c. Stanovení TNF-α ve stolici
Zamražená stolice byla ponechána roztát za laboratorní teploty, suspendována v poměru 1 : 1 (hmotnost / objem) ve fyziologickém roztoku chloridu sodného a byla ponechána se usadit. Ze supernatantu bylo 0,5 ml až 1,0 ml převedeno do Eppendorfo vy zkumavky a odstřeďováno po dobu 10 minut při 25 000 g. Supernatant pak byl použit pro stanovení TNF-α. Pro stanovení TNF-α ve stolici byl použit komerční imunoenzymový test (Human TNF-α ELISA sada, Endogen Inc., Boston, Massachusetts, USA) podle návodu pro sérové vzorky.
2.d. Statistika
Z důvodu nerovnoměrné distribuce sérových koncentrací IgE byla provedena logaritmizace (ln) a data jsou prezentována jako střední hodnota s 95% intervalem spolehlivosti (Cl) . Koncentrace zánětlivých parametrů je uváděna jako střední hodnota s dolním kvartilem a horním kvartilem. Pro statistické srovnání byl použit Wilcoxonův test značeného pořadí a Mannův - Whitneyův U-test.
2.e. Výsledky
2.e.l Clinická data
Střední hodnota (95% Cl) celkového sérového IgE byl 31 kU/1 (15 kU/1 - 61 kU/1) u pacientů, kteří dostávali hydrolyzátový prostředek. RAST pro kravské mléko byl pozitivní (> 0,4 kU/1) ···· · · · · · · ♦ • · · · · · ·· · · · · · -I -/1 « · · «··· · · ♦
J.‘i ·· ···· ·· · · fc· o · u 10/31 (37 %) pacientů s atopickým ekzémem. Test svědění na kravské mléko byl pozitivní u 8/31 (30 %) pacientů.
Prudkost atopické dermatitidy u každého pacienta před léčbou a o jeden měsíc později, tj. po proběhnuti studie, je uvedena v obrázku 2. Střední hodnota (dolní kvartil - horní kvartil) SCORAD hodnocení byla 21 (14 - 31) u skupiny WF a 26 (17 - 38) u skupiny WF-GG před provedením studie (p = 0,33). Po jedno měsíci léčení došlo k znatelnému zlepšení SCORAD hodnocení u skupiny dostávající Lactobacillus GG (p — 0,008), ale ne u těch, kteří dostávali silně hydrolyzovaný prostředek bez Lactobacillu GG (p = 0,89). SCORAD hodnocení pak bylo (13 - 31) u skupinmy WF a 15 (7 - 28) u skupiny WF-GG.
Sníženi SCORAD hodnocení u WF-GG bylo způsobeno zmenšením rozsahu (hodnocení A, p — 0,004), intenzity (hodnocení B, p = 0,05) a subjektivního hodnocení (hodnocení C, p = 0,01) u atopické dermatitidy (obr. 2). Zlepšení SCORAD hodnocení bylo dosaženo po dvou měsících u skupiny WF a u skupiny WF-GG zůstalo nezměněno i po skončení podávání Lactobacillu GG. Po dvou měsících byla střední hodnota (dolní kvartil - horní kvartil) SCORAD hodnocení u skupiny WF 14 (2 - 38) a u skupiny
WF-GG 16 (6 - 25).
2.e.2 Koncentrace a-1 antitrypsinu a TNF-α ve stolici
U zdravé kontroly (n =9) byly střední hodnoty (dolní kvartil - horní kvartil) koncentrace a-1 antitrypsinu 0,5 mg/g (0,5 mg/g - 1,7 mg/g). Koncentrace a-1 antitrypsinu byla srovnatelná mezi skupinami WF a WF-GG před léčením (p = 0,22). Jak je uvedeno v tabulce 1, koncentrace a-1 antitrypsinu se během jednoho měsíce trvání studie znatelně snížila u skupiny WF-GG (p — 0,03), ale ne u skupiny WF (p = 0,68).
Koncentrace TNF-α ve stolici byla u zdravé kontroly 0 pg/g (0 pg/g - 0,08 pg/g) . Koncentrace TNF-α ve stolici byla u atopických dětí znatelně vyšší, p < 0,0001 (tabulka 1).
• · • ·
Koncentrace TNF-α byla srovnatelná mezi skupinami WF a WF-GG před léčením (p - 0,57). Koncentrace TNF-α ve stolici se během jednoho měsíce trvání studie znatelně zvýšila u WF-GG (Ρ = 0,003), ale ne u WF (p = 0,38) (tabulka 1) . Snížení koncentrace TNF-α bylo u skupiny WF dosaženo po dvou měsících, zatímco u skupiny WF-GG, která také dostávala silně hydrolyzovaný prostředek bez Lactóbacillu GG, byla zjištěna tendence ke zvyšování koncentrace TNF-α. Koncentrace TNF-α pak byla 84 (25 - 129) u WF a 144 (20 - 338) u WF-GG.
Tabulka 1
Koncentrace a-1 antitrypsinu a TNF-α ve stolici před léčením (0) a o jeden měsíc později (I) u dětí, které obdržely silně hydrolyzovaný syrovátkový prostředek (WF) nebo tentýž prostředek obsahující bakterii Lactobacillus GG (WF-GG). Data udávají střední hodnotu (dolní kvartíl - horní kvart!1).
| WF | WF-GG | |
| a-1 antitrypsin 0 (mg/g) | 17(1,5-2,3) | 1,4 (0,5-1,9) |
| a-1 antitrypsin I (mg/g) | 17(1,1 -2,8) | 0,5(0,5-1,0) |
| TNF-a 0 (pg/g) | 632 (126-1880) | 709 (91 -1131) |
| TNF-a 1 (pg/g) | 494 (147 -1009) | 34(19-103) |
Příklad 3
Tlumení produkce cytokinu jednojadernými buňkami periferní krve u atopických dětí
3.a. Pacienti a metody
Dohromady bylo studováno 14 pacientů ve věku 5 měsíců až 29 měsíců (střední věk 16 měsíců), kteří splňují Hanifinovo kriterium pro atopickou dermatitidu (Hanifin, 1987) a osm neatopických zdravých děti stejného věku. Žádné z dětí v době studie neobdrželo systemicky kortikosteroidy.
OKT3 (anti-CD3-protilátka) obsahující ascitovou tekutinu byl darem od Dr. M. Kaartinena, katedra bakteriologie a imunologie, Univerzita v Helsinkách, Finsko. Celkový hovězí • · ·· · · · · · · ·· ·· ···· · · · · · · · • · · ·· · · · · · • · · · · · ·· ···· · • · · · · · · · · · • · ···· · · · · · · · · kasein byl přečištěn z kravského mléka, 1992. Čištěný kasein byl hydrolyzován
Lactobacillus
GG postupem popsaným v kasein nebo kasein naštěpený lyof ili zovány a skladovány za jak popisuje Syváoja, enzymy odvozenými od příkladu 1. Čištěný
Lactobacillem GG byly laboratorní teploty. Před experimenty byl naředěny RPMI
1640 a byla použita sterilizace přes filtr (0,1 μπι, Millipore,
Bedford, MA, USA).
Kulturní médium sestávající z RPMI 1640 bylo doplněno 10% sérem telecích zárodků, 10 mM pufrem Hepes, mM L-glutaminem (Gibco
Li fe
Technologies,
Paisley,
U/ml benzylpenicillinem (Sigma, St. Louis,
MO,
USA) mg/ml gentamycinem (Roussel Laboratories
Uxbridge,
Middlesex,
UK) . Byla odebrána periferní žilní krev (5 ml) . PBMC obsahující % lymfoidních buněk byly izolovány
FicollPaque (Pharmacia
Biotěch,
Uppsala, ods třeďováním a suspendovány při
Sweden) gradientovým x 10€ buněk/ml v kompletním kulturním médiu. Kulturní jamky byly předem pokryty anti-CD3 protilátkou obsahující ascitovou tekutinu v předem vyzkoušeném optimálním zředění. Testovací kultura dále obsahovala kasein nebo Lactobacillem GG odbourávaný kasein ve finální koncentraci 1 mg/ml. Tyto experimenty byly opakovány s čištěným hovězím odbourávaným
Lactobacillem GG.
aSL-kaseinem nebo a?L-kaseinem
Po 24 hodinách inkubace v humidifikované 5%
C02 atmosféře při °C, byl supernatant odebrán a skladován při -70 °C pro cytokinové testy. IL-4 a
IFN-γ byly v uspernatantech kultur stanovovány komerčně dostupnou
ELISA sadou podle návodu výrobce (IL-4: CLB,
Compact
Human sada
ELISA, Centrál Laboratory of the
Netherlands Red Cross
Blood Transfusion Service,
Amsterdam,
Holandsko; IFN-γ: EIFNG,
Endogen lne., Cmabridge,
MA, USA) .
Výsledky různých pokusů byly srovnány pomocí standardních křivek a byly vyjádřeny jako pg/ml. Citlivost testů pro IL-4 • · • · • · · · · · · · ···· · , _ · ·· · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· byla 2,3 pg/ml a pro IFN-γ, 5 pg/ml. Pro statistické porovnáni testovaných kultur s kontrolními kulturami byl použit Wilcoxonův test značeného pořadí. Hladina významnosti byla p < 0,05.
3.b. Výsledky
U atopických pacientů byla produkce IL-4 i IFN-γ ve srovnání s kontrolními kulturami zvýšena v kulturách obsahujících čištěný kasein, p = 0,008 a p = 0,008 (obr. 3a a obr. 3b). Žádný takový vliv hovězího kaseinu nebyl pozorován po jeho odbourání enzymy Lactobacillus GG. Naopak byla produkce IL-4 v kulturách obsahujících kasein odbouraný Lactobacillem GG znatelně nižší než u kontrolních kultur, p — 0,003 (obr. 3a) a produkce IFN-γ byla v těchto kulturách srovnatelná s kontrolními kulturami, p = 0,10 (obr. 3b).
U zdravých děti byla produkce IL-4 i IFN-γ v kulturách obsahujících čištěný kasein srovnatelná s kontrolními kulturami , p = 0,10 a p = 0,10 (obr. 3c a obr. 3d) . Stejně jako u atopických produkci IL-4 v pacientů měly zdravé děti znatelně nižší kulturách obsahujících kasein odbouraný
Lactobacillem
GG oproti kontrolním kulturám, p = 0,01 (obr. 3c) a produkce IFN-γ v těchto kulturách zůstala srovnatelná s kontrolními kulturami, p = 0,50 (obr. 3d).
Stejné výsledky byly získány i s aSL-kaseinem a Lactobacillem
GG odbouraným aSL-kaseinem (obr. 4) .
Reference
European task force on atopics dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Dermatology 1993; 186: 23-31.
• · • ·
Exterkate F. a De Veer G. Partial isólation and degradation of caseins by cell wall proteinase(s) of Streptococcus cremoris. Appl. Environ. Microbiol. 1985; 49: 328-32.
Fargeas M.J., Theodorou V., More J. , Wal J.M. , Fioramonti J. , Bueno L. Boosted systemic immune and local responsiveness after intestínal inflammation in orally sensitized guinea pigs . Gastroenterology 1995; 109: 53-62.
Hanifin, J.M. Epidemiology of atopic dermatitis. Monografie Alergy 1987; 21: 116-131.
Isolauri E., Majamaa Η., Arvola T,, Rantala I., Virtaneh E., Arvilommi H., Lactobacillus casei strain GG reverses increased intestinal permeability ihduced by gow milk in suckling rats. Gastroenterology 1993; 105: 1643-1650.
Majamaa H., Isolauri E. Evaluation of gut mucosal barrier: evidence for increased antigen transfer in children with atopic eczema. J. Allergy Clin. Immunol, 1996, v tisku.
Majamaa H., Miettinen, A., Laine S., Isolauri E. Intestinal inflammation in children with atopic eczema: faecal eosinophil cationic protein and tumor necrosis factor-α as noninvasive indicators of food allergy. Clin. Exp. Allergy 1996; 26: 181-187.
Sampson H.A., James, M.J. a Bernhisel-Broadbent J. Safety of an amino acid - derived infant formula in children allergic to cow milk. Pediatrics 1992; 90: 463-465.
Sutas Y., Soppi E., Korhonen H., Syváoja E.L., Saxelin Μ. , Rokka T., Isolauri E., Suppression of lymphocyte proliferation in vitro by bovine caseins hydrolyzed with Lactobacillus casei GG derived enzymes. J. Allergy Clin. Immunol. 1996, v tisku.
Syvaoja E.L. Quantitative determination of the main casein components and purification of aSL- and κ-casein from bovine milk. Milchwissenschaft 1992; 47: 563-566.
• · · · * · · · · · · · ·· ···· ·· « ···· • · · ·· · · · ···· · • · · »··· ··· ig ,* ···· ·· ·· «· ··
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků pro léčení nebo prevenci alergií na jídlo, zejména alergie na kravské mléko.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby proteinového hydrolyzátového prostředku pro tlumení hypersensitivních reakcí a podporu imunitní bariéry ve vnitřnostech, vyznačující se t i m, že sestává z kroků hydrolýzy proteinů enzymy odvozenými od bakteriálního přípravku, který obsahuje probiotické gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhezivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103) a pepsinem a/nebo trypsinem.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že enzymy jsou odvozeny od bakteriálního přípravku, který obsahuje Lactobacillus GG (ATCC 53103).
- 3. Způsob výroby proteinového hydrolyzátového prostředku pro tlumení hypersensitivních reakcí a podporu imunitní bariéry ve vnitřnostech, vyznačující se ti m, že sestává z kroků hydrolýzy proteinů pepsinem a/nebo trypsinem, a přidáním, bakteriálního přípravku, k takto získanému hydrolyzátu, který obsahuje probiotické gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhesivní kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103).
- 4. Způsob podle nároku 3, v y z n ač tím, že bakteriální přípravek obsahujeLactobacillusGG (ATCC 53103).
- 5. Proteinový hydrolyzátový prostředek pro tlumení hypersensitivních reakcí a podporu imunitní bariéry ve vnitřnostech, vyznačující se tím, že hydrolyzát se získává způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 .
- 6. Způsob prevence nebo léčení hypersensitivních reakcí u dětí vyvolaných jídlem, vyznačující se tím, • · - · · · · ···· · · ♦ · ···· ♦ · · · · ··1« ···· · · ·· • * ·· · · · · · · ·· • · · · · » · · ··22. · ···· ·♦ ♦ · «· ·· že se rizikovým dětem podává proteinový hydrolyzátový prostředek podle nároku 5.
- 7. Způsob léčení alergie na kravské mléko u pacientů, vyznačující se tím, že se pacientům podává proteinový hydrolyzátový prostředek vyrobený podle nároku 1.
- 8. Způsob podpory tolerogenních imunologických reakcí na antigeny z jídla u pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání proteinového hydrolyzátového prostředku podle nároku 5.
- 9. Způsob prevence nebo léčení hypersensitivních reakcí u dětí vyvolaných jídlem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání proteinového hydrolyzátového prostředku podle nároku 1 spolu s bakteriálním přípravkem, který obsahuje probiotické gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhesivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103).
- 10. Způsob léčení alergie na kravské mléko u pacientů, vyznačující se t i m, že zahrnuje podávání proteinového hydrolyzátového prostředku spolu s bakteriálním přípravkem, který obsahuje probiotické gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhesivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103).
- 11. Způsob podpory tolerogenních imunitních reakcí na antigeny z jídla u pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání bakteriálního přípravku, který obsahuje probiotické gastrointestinální bakterie, zejména Lactobacilli, které mají adhesivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103) nebo proteinový hydrolyzátový prostředek spolu s bakteriálním přípravkem, který obsahuje probiotické gastrointestinální bakterie, «· · · · · ···· · · ♦· ···* · * · · ♦ * · • · · · · · ♦ · · · · · · « · · · · · · · · ·22 ·· ........ *· ·* zejména Lactobacilli, které mají adhesivní a kolonizační vlastnosti a proteasový enzymový systém, který je podobný kmenu Lactobacillus GG (ATCC 53103).
- 12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že bakteriální přípravek obsahuje Lactobacillus GG (ATCC 53103).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI952926A FI104465B (fi) | 1995-06-14 | 1995-06-14 | Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ399797A3 true CZ399797A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ291904B6 CZ291904B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=8543602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973997A CZ291904B6 (cs) | 1995-06-14 | 1996-06-12 | Způsob výroby proteinového hydrolyzátového prostředku, tento prostředek a jeho použití |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6506380B1 (cs) |
| EP (1) | EP0833649B2 (cs) |
| JP (1) | JP3983804B2 (cs) |
| KR (1) | KR100494741B1 (cs) |
| CN (1) | CN1154506C (cs) |
| AR (1) | AR003960A1 (cs) |
| AT (1) | ATE230606T1 (cs) |
| BG (1) | BG63153B1 (cs) |
| BR (1) | BR9607827A (cs) |
| CA (1) | CA2224320C (cs) |
| CZ (1) | CZ291904B6 (cs) |
| DE (1) | DE69625690T3 (cs) |
| DK (1) | DK0833649T4 (cs) |
| EE (1) | EE03424B1 (cs) |
| ES (1) | ES2191103T5 (cs) |
| FI (1) | FI104465B (cs) |
| IL (1) | IL122577A0 (cs) |
| MX (1) | MX9710109A (cs) |
| MY (1) | MY113912A (cs) |
| NO (1) | NO321504B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ310478A (cs) |
| PL (1) | PL185123B1 (cs) |
| RO (1) | RO120243B1 (cs) |
| SK (1) | SK284245B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997000078A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA965088B (cs) |
Families Citing this family (170)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI104465B (fi) * | 1995-06-14 | 2000-02-15 | Valio Oy | Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö |
| WO1998054982A1 (en) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Ganeden Biotech, Inc. | Probiotic lactic acid bacterium to treat bacterial infections associated with sids |
| EP1130093A1 (en) | 1999-01-19 | 2001-09-05 | Maxygen, Inc. | Oligonucleotide mediated nucleic acid recombination |
| ATE380033T1 (de) | 1999-08-05 | 2007-12-15 | Nestle Sa | Bifidobakterien mit der fähigkeit diarrhoe zu verhindern |
| DE60041770D1 (de) | 1999-08-05 | 2009-04-23 | Nestle Sa | Bifidobacteria zum vorbeugen von diarrhöe infolge pathogener bakterien |
| AU2001234784A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Bioseek | Compositions and methods for reducing autoimmunity |
| FI110668B (fi) * | 2000-06-20 | 2003-03-14 | Aboatech Ab Oy | Probioottien käyttö atooppisten sairauksien primaariseen ehkäisyyn |
| US7498162B2 (en) | 2000-09-25 | 2009-03-03 | Nestec S.A. | Lactic acid bacteria capable of reducing an individual's tendency to develop allergic reactions |
| ATE490776T1 (de) * | 2000-10-06 | 2010-12-15 | Nestec Sa | Verwendung von probiotischen milchsäure- produzierende bakterien zur zum schutz der haut gegen uv-induzierter allergischen reaktionen und entzündungskrankheiten oder immunsuppression |
| FI109602B (fi) * | 2001-01-25 | 2002-09-13 | Valio Oy | Probioottiyhdistelmä |
| EP1228707A1 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-07 | Campina Melkunie B.V. | Use of alpha-lactalbumin as prebiotic agent |
| PL363426A1 (en) * | 2001-03-09 | 2004-11-15 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Composition improving age-related physiological deficits and increasing longevity |
| JP2003137804A (ja) * | 2001-10-31 | 2003-05-14 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | インターロイキン−１８誘導剤 |
| EP1364586A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-11-26 | Nestec S.A. | Probiotics and oral tolerance |
| ES2540926T3 (es) | 2002-06-04 | 2015-07-14 | Dsm Ip Assets B.V. | Hidrolizado de proteínas rico en tripéptidos |
| SI1565547T2 (sl) | 2002-06-28 | 2013-02-28 | Biosearch S.A. | Probiotiäśni sevi, postopek za izbiranje le-teh, njihovi sestavki in njihova uporaba |
| EP1384483A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-01-28 | Nestec S.A. | Probiotics for treatment of irritable bowel disease (IBS) through improvement of gut neuromuscular function |
| US7105336B2 (en) * | 2002-10-07 | 2006-09-12 | Biogaia Ab | Selection and use of lactic acid bacteria for reducing inflammation caused by Helicobacter |
| US20040208863A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-10-21 | James Versalovic | Anti-inflammatory activity from lactic acid bacteria |
| PL1638416T3 (pl) * | 2003-06-23 | 2013-09-30 | Nestec Sa | Zastosowanie żywnościowego preparatu do optymalizowania działania bariery jelitowej |
| CN101671680B (zh) | 2004-02-25 | 2012-11-28 | 先锋高级育种国际公司 | 新的苏云金芽孢杆菌晶体多肽、多核苷酸及其组合物 |
| US20050265946A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Kao Corporation | Elastase inhibitor |
| US7862808B2 (en) | 2004-07-01 | 2011-01-04 | Mead Johnson Nutrition Company | Method for preventing or treating respiratory infections and acute otitis media in infants using Lactobacillus rhamnosus LGG and Bifidobacterium lactis Bb-12 |
| WO2006108824A1 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Nestec S.A. | Infant formula with probiotics |
| US20060233762A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Mcmahon Robert J | Method for treating or preventing systemic inflammation in formula-fed infants |
| US7303745B2 (en) | 2005-04-15 | 2007-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating the development of respiratory allergies |
| JP2009515929A (ja) * | 2005-11-14 | 2009-04-16 | ネステク ソシエテ アノニム | 糖化タンパク質を用いた経口免疫寛容促進 |
| CA2642431A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Nestec S.A. | Use of bifidobacterium longum for the prevention and treatment of inflammation |
| CA2644968A1 (en) | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Nestec S.A. | Synbiotic mixture |
| MX2008015690A (es) * | 2006-06-15 | 2008-12-19 | Nestec Sa | Induccion de tolerancia a proteinas de huevo. |
| WO2008106373A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Mead Johnson Nutrition Company | Product containing inactivated probiotic for children or infants |
| CN101273738B (zh) * | 2007-03-28 | 2011-06-01 | 哈尔滨正方科技有限公司 | 在常温下保持高活菌数的调配型酸性乳饮料的制备方法 |
| EP1974743A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Nestec S.A. | Probiotics to Improve Gut Microbiota |
| EP1974734A1 (en) † | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Nestec S.A. | Probiotics for reduction of risk of obesity |
| EP1974735A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Nestec S.A. | Reduction of risk of diarrhoea |
| CN101784669B (zh) | 2007-08-24 | 2015-02-18 | 科德克希思公司 | 用于(r)-3-羟基四氢噻吩的立体选择性制备的改善的酮还原酶多肽 |
| EP2072052A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-24 | Nestec S.A. | Prevention of opportunistic infections in immune-compromised subjects |
| PL2244593T3 (pl) | 2008-01-24 | 2015-11-30 | Nestec Sa | Kapsułka zawierająca składniki odżywcze i sposób dostarczania cieczy odżywczej z kapsułki |
| ES2950396T3 (es) | 2008-02-01 | 2023-10-09 | Prota Therapeutics Pty Ltd | Un método para inducir tolerancia a un alérgeno |
| SG188887A1 (en) | 2008-03-14 | 2013-04-30 | Nestec Sa | Synbiotic mixture |
| EP2127661A1 (en) | 2008-05-27 | 2009-12-02 | Nestec S.A. | Probiotics to improve gut microbiotica |
| US20090312196A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Codexis, Inc. | Method of synthesizing polynucleotide variants |
| EP3023494B1 (en) | 2008-06-13 | 2018-11-28 | Codexis, Inc. | Method of synthesizing polynucleotide variants |
| CN102816106A (zh) | 2008-06-24 | 2012-12-12 | 默沙东公司 | 用于制备基本上立体异构纯的稠合二环脯氨酸化合物的生物催化方法 |
| EP2147678A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-27 | Nestec S.A. | Probiotics to increase IgA secretion in infants born by caesarean section |
| RU2392001C2 (ru) * | 2008-08-04 | 2010-06-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ лечения желтушных форм вирусного гепатита а у детей с пищевой аллергией |
| HUE026181T2 (en) | 2008-08-27 | 2016-05-30 | Codexis Inc | Ketoreductase polypeptide for the preparation of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from 3-aryl-3-ketopropanamine |
| US8470564B2 (en) | 2009-01-08 | 2013-06-25 | Codexis, Inc. | Transaminase polypeptides |
| WO2010107644A2 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Codexis, Inc. | Variant endoglucanases and related polynucleotides |
| WO2010120557A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-21 | Codexis, Inc. | Improved endoglucanases |
| CA2762616C (en) | 2009-06-16 | 2015-08-18 | Codexis, Inc. | Beta-glucosidase variant enzymes and related polynucleotides |
| CN102482648B (zh) | 2009-06-22 | 2014-12-10 | 科德克希思公司 | 酮还原酶介导的产生α氯代醇的立体选择性途径 |
| WO2011011630A2 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Codexis, Inc. | Nitrilase biocatalysts |
| PL2467031T3 (pl) * | 2009-08-18 | 2015-03-31 | Nestec Sa | Odżywcza kompozycja zawierająca szczepy lactococcus i zmniejszająca objawy alergiczne, zwłaszcza dla małych dzieci i dzieci |
| ES2664724T3 (es) * | 2009-08-18 | 2018-04-23 | Nestec S.A. | Composición nutricional que comprende cepas de Bifidobacterium longum y que reduce los síntomas de alergia alimentaria, especialmente en lactantes y niños |
| SG178456A1 (en) | 2009-08-19 | 2012-04-27 | Codexis Inc | Ketoreductase polypeptides for the preparation of phenylephrine |
| WO2011028708A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Codexis, Inc. | Variant cbh2 cellulases and related polynucleotides |
| EP2295535A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-16 | Mead Johnson Nutrition Company | Probiotic material |
| EP3301208B1 (en) | 2009-09-18 | 2020-11-04 | Codexis, Inc. | Reduced codon mutagenesis |
| RU2012126131A (ru) | 2009-11-25 | 2013-12-27 | Кодексис, Инк. | РЕКОМБИНАНТНЫЕ ВАРИАНТЫ β-ГЛЮКОЗИДАЗЫ ДЛЯ ПРОДУКЦИИ РАСТВОРИМЫХ САХАРОВ ИЗ ЦЕЛЛЮЛОЗНОЙ БИОМАССЫ |
| WO2011066187A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Codexis, Inc. | Recombinant thermoascus aurantiacus beta-glucosidase variants for production of fermentable sugars from cellulosic biomass |
| CN102884178B (zh) | 2009-12-08 | 2014-12-03 | 科德克希思公司 | 拉唑化合物的合成 |
| AU2010329990B2 (en) | 2009-12-08 | 2015-07-16 | Nestec S.A. | Infant formula with probiotics and milk fat globule membrane components |
| US20110191903A1 (en) | 2009-12-31 | 2011-08-04 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Engineering plant resistance to diseases caused by pathogens |
| WO2011140219A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Codexis, Inc. | Biocatalysts for ezetimibe synthesis |
| EP2569331A1 (en) | 2010-05-10 | 2013-03-20 | Perseid Therapeutics LLC | Polypeptide inhibitors of vla4 |
| WO2011150313A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Codexis, Inc. | Pentose fermentation by a recombinant microorganism |
| DK2582799T3 (en) | 2010-06-17 | 2018-02-12 | Codexis Inc | BIOCATALATORS AND PROCEDURES FOR THE SYNTHESIS OF (S) -3- (1-AMINOETHYL) -PHENOL |
| EP2585587B1 (en) | 2010-06-28 | 2017-08-09 | Codexis, Inc. | Fatty alcohol forming acyl reductases (fars) and methods of use thereof |
| CA2803952C (en) | 2010-06-30 | 2020-03-24 | Codexis, Inc. | Highly stable beta-class carbonic anhydrases useful in carbon capture systems |
| WO2012024100A2 (en) | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds |
| ES2623288T3 (es) | 2010-08-20 | 2017-07-10 | Codexis, Inc. | Uso de proteínas de la familia de glicólido hidrolasa 61 en el procesamiento de celulosa |
| HUE037616T2 (hu) | 2010-12-08 | 2018-09-28 | Codexis Inc | Biokatalizátorok és eljárások armodafinil szintéziséhez |
| EE05721B1 (et) | 2011-02-25 | 2014-08-15 | OÜ Tervisliku Piima Biotehnoloogiate Arenduskeskus | Isoleeritud mikroorganismi tüvi L. plantarum MCC1 DSM 23881 ja selle kasutamine |
| WO2012135110A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Codexis, Inc. | Pentose fermentation by a recombinant microorganism |
| US9102963B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-08-11 | Codexis, Inc. | Biocatalytic process for preparing eslicarbazepine and analogs thereof |
| UA111078C2 (uk) * | 2011-05-03 | 2016-03-25 | Нестек С.А. | Гідролізат білкового субстрату і спосіб його виготовлення |
| WO2013003219A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Codexis, Inc. | Pentose fermentation by a recombinant microorganism |
| DK2748317T3 (en) | 2011-08-22 | 2017-07-17 | Codexis Inc | GH61 glycoside hydrolase protein variants and cofactors that enhance GH61 activity |
| WO2013036861A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Codexis, Inc | Biocatalysts and methods for the synthesis of substituted lactams |
| EP2760997A4 (en) | 2011-09-30 | 2015-02-11 | Codexis Inc | MUSHROOM PROTEASE |
| US20130084271A1 (en) * | 2011-10-03 | 2013-04-04 | Kelly Foods Corporation | Probiotic composition for pets and method of providing the same |
| US20130089638A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Mead Johnson Nutrition Company | Compositions Comprising Maltotriose And Methods Of Using Same To Inhibit Damage Caused By Dehydration Processes |
| EP2780448B1 (en) | 2011-11-18 | 2019-09-11 | Codexis, Inc. | Biocatalysts for the preparation of hydroxy substituted carbamates |
| BR112014015030A2 (pt) | 2011-12-20 | 2017-06-13 | Codexis Inc | variantes da endoflucanase 1b (eg1b) |
| HUE036985T2 (hu) | 2012-03-23 | 2018-08-28 | Codexis Inc | Biokatalizátor és eljárások triptamin és triptamin-analógok származékainak szintetizálására |
| US20130251829A1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Mead Johnson Nutrition Company | Probiotic derived non-viable material for infection prevention and treatment |
| SG11201407295YA (en) | 2012-05-08 | 2014-12-30 | Codexis Inc | Biocatalysts and methods for hydroxylation of chemical compounds |
| EP2847214B1 (en) | 2012-05-11 | 2017-12-27 | Codexis, Inc. | Engineered imine reductases and methods for the reductive amination of ketone and amine compounds |
| US8980578B2 (en) | 2012-06-11 | 2015-03-17 | Codexis, Inc. | Fungal beta-xylosidase variants |
| BR112015011466A8 (pt) | 2012-11-20 | 2018-05-02 | Codexis Inc | Célula hospedeira fúngica recombinante, constructo de ácido nucleico recombinante, sequência de polpeptídeo isolada, e, métodos para produzir um produto de fermentação e pelo menos um produto final a partir de pelo menos um substrato celulósico |
| US9738915B2 (en) | 2012-12-07 | 2017-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biocatalytic transamination process |
| WO2014099730A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Codexis, Inc. | Engineered biocatalysts and methods for synthesizing chiral amines |
| EP2946006B1 (en) | 2013-01-18 | 2019-04-10 | Codexis, Inc. | Engineered biocatalysts useful for carbapenem synthesis |
| DK2961844T3 (da) | 2013-02-28 | 2019-01-02 | Codexis Inc | Modificerede transaminasepolypeptider til industriel biokatalyse |
| CN103355405A (zh) * | 2013-04-07 | 2013-10-23 | 苏州旭优食品科技有限公司 | 一种低过敏性含乳制品的加工工艺 |
| KR102218930B1 (ko) | 2013-04-18 | 2021-02-23 | 코덱시스, 인코포레이티드 | 조작된 페닐알라닌 암모니아 리아제 폴리펩티드 |
| JP6643987B2 (ja) | 2013-11-13 | 2020-02-12 | コデクシス， インコーポレイテッド | ケトン化合物およびアミン化合物の還元的アミノ化のための操作されたイミンレダクターゼおよび方法 |
| WO2015161019A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Codexis, Inc. | Engineered tyrosine ammonia lyase |
| US9708587B2 (en) | 2014-07-09 | 2017-07-18 | Codexis, Inc. | P450-BM3 variants with improved activity |
| DK3224354T3 (da) | 2014-11-25 | 2021-03-01 | Codexis Inc | Manipulerede iminreductaser og fremgangsmåder til den reduktive aminering af keton- og aminforbindelser |
| MA41020A (fr) | 2014-11-25 | 2017-10-03 | Evelo Biosciences Inc | Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome |
| FI3237621T3 (fi) | 2014-12-22 | 2023-06-01 | Codexis Inc | Ihmisen alfa-galaktosidaasivariantteja |
| WO2016130412A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the synthesis of chiral compounds |
| AU2016258091B2 (en) | 2015-05-07 | 2020-10-01 | Codexis, Inc. | Penicillin-G acylases |
| CA2991195C (en) | 2015-07-07 | 2021-06-29 | Codexis, Inc. | Novel p450-bm3 variants with improved activity |
| SG11201808957UA (en) | 2016-05-05 | 2018-11-29 | Codexis Inc | Penicillin-g acylases |
| IL263448B2 (en) | 2016-06-09 | 2023-10-01 | Codexis Inc | Biological catalysts and methods for hydroxylation of chemical compounds |
| JP2019517801A (ja) | 2016-06-15 | 2019-06-27 | コデクシス， インコーポレイテッド | 操作されたβ−グルコシダーゼおよびグルコシル化方法 |
| WO2018038906A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Codexis, Inc. | Engineered imine reductases and methods for the reductive amination of ketone and amine compounds |
| MX2019008096A (es) | 2017-01-05 | 2019-09-04 | Codexis Inc | Penicilina g acilasas. |
| KR102905512B1 (ko) | 2017-02-03 | 2025-12-29 | 테이트 앤드 라일 솔루션스 유에스에이 엘엘씨 | 조작된 글리코실트랜스퍼라제 및 스테비올 글리코시드 글루코실화 방법 |
| AU2018217495B2 (en) | 2017-02-13 | 2021-03-04 | Codexis, Inc. | Engineered phenylalanine ammonia lyase polypeptides |
| KR102582624B1 (ko) | 2017-04-24 | 2023-09-22 | 테사로, 인코포레이티드 | 니라파립의 제조 방법 |
| CA3061133A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides and polynucleotides |
| MX2019013289A (es) | 2017-05-08 | 2020-01-15 | Codexis Inc | Variantes de ligasa modificadas geneticamente. |
| CN111032682B (zh) | 2017-06-14 | 2024-04-12 | 科德克希思公司 | 用于工业生物催化的工程化转氨酶多肽 |
| US11643642B2 (en) | 2017-06-27 | 2023-05-09 | Codexis, Inc. | Penicillin-g acylases |
| CN111417724A (zh) | 2017-06-30 | 2020-07-14 | 科德克希思公司 | T7 rna聚合酶变体 |
| US10793841B2 (en) | 2017-06-30 | 2020-10-06 | Codexis, Inc. | T7 RNA polymerase variants |
| SG11202003094PA (en) | 2017-11-07 | 2020-05-28 | Codexis Inc | Transglutaminase variants |
| BR112020011881A2 (pt) | 2017-12-13 | 2020-11-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | biocatalisadores de carboxiesterase |
| WO2019118557A1 (en) | 2017-12-13 | 2019-06-20 | Codexis, Inc. | Carboxyesterase polypeptides for amide coupling |
| US10900055B2 (en) | 2018-06-12 | 2021-01-26 | Codexis, Inc. | Engineered tyrosine ammonia lyase |
| CA3103514A1 (en) | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Codexis, Inc. | Engineered galactose oxidase variant enzymes |
| IL279886B2 (en) | 2018-07-09 | 2026-03-01 | Codexis Inc | Engineered variant purine nucleoside phosphorylase enzymes |
| MX2021000326A (es) | 2018-07-09 | 2021-03-25 | Codexis Inc | Desoxirribosa-fosfato aldolasas modificadas geneticamente. |
| SG11202012136YA (en) | 2018-07-09 | 2021-01-28 | Codexis Inc | Engineered pantothenate kinase variant enzymes |
| EP3821026A4 (en) | 2018-07-09 | 2022-06-01 | Codexis, Inc. | MANIPULATED ENZYME VARIANTS OF PHOSPHOPENTOMUTASE |
| JP2021531749A (ja) | 2018-07-12 | 2021-11-25 | コデクシス， インコーポレイテッド | 操作されたフェニルアラニンアンモニアリアーゼポリペプチド |
| IL280302B2 (en) | 2018-07-30 | 2025-09-01 | Codexis Inc | Engineered glycosyltransferases and methods for glycosylation of steviol glycoside |
| IL282456B2 (en) | 2018-10-29 | 2025-07-01 | Codexis Inc | Engineered dna polymerase variants |
| SG11202105668PA (en) | 2018-12-14 | 2021-06-29 | Codexis Inc | Engineered tyrosine ammonia lyase |
| SG11202106348QA (en) | 2018-12-20 | 2021-07-29 | Codexis Inc | Human alpha-galactosidase variants |
| JP2022518212A (ja) | 2019-01-15 | 2022-03-14 | コデクシス， インコーポレイテッド | 操作されたトランスアミナーゼポリペプチド |
| JP7584804B2 (ja) | 2019-05-01 | 2024-11-18 | コデクシス， インコーポレイテッド | 操作されたイミンレダクターゼ、ならびにケトンおよびアミン化合物の還元的アミノ化のための方法 |
| EP3963058A4 (en) | 2019-05-01 | 2024-01-03 | Codexis, Inc. | MODIFIED GLUCOSE DEHYDROGENASES AND PROCESSES FOR THE REDUCTIVE AMINATION OF KETONE AND AMINO COMPOUNDS |
| WO2021003132A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Codexis, Inc. | Engineered sucrose phosphorylase variant enzymes |
| JP7726528B2 (ja) | 2019-07-02 | 2025-08-20 | コデクシス， インコーポレイテッド | 操作された酢酸キナーゼバリアント酵素 |
| CN114144078B (zh) | 2019-07-23 | 2024-06-11 | 菲仕兰坎皮纳荷兰公司 | 包含乳脂肪和免疫球蛋白的营养组合物 |
| EP4501403A3 (en) | 2019-08-30 | 2025-05-14 | Société des Produits Nestlé S.A. | Engineered lipase variants |
| WO2021050348A1 (en) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | Codexis, Inc. | Peroxidase activity towards 10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine |
| MX2022004017A (es) | 2019-10-02 | 2022-05-02 | Abbott Diabetes Care Inc | Deteccion de analitos por medio de interruptores de proteinas. |
| WO2021108209A1 (en) | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for hydroxylation of chemical compounds |
| KR20220129547A (ko) | 2019-12-20 | 2022-09-23 | 코덱시스, 인코포레이티드 | 조작된 산성 알파-글루코시다제 변이체 |
| WO2021158686A1 (en) | 2020-02-04 | 2021-08-12 | Codexis, Inc. | Engineered leucine decarboxylases |
| CN115427557A (zh) | 2020-04-10 | 2022-12-02 | 科德克希思公司 | 工程化转氨酶多肽 |
| MX2023002421A (es) | 2020-08-28 | 2023-05-18 | Codexis Inc | Variantes de amilasa modificadas geneticamente. |
| EP4204554A4 (en) | 2020-08-28 | 2024-08-21 | Codexis, Inc. | MODIFIED PROTEASE VARIANTS |
| WO2022125960A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Willow Biosciences, Inc. | Recombinant acyl activating enzyme (aae) genes for enhanced biosynthesis of cannabinoids and cannabinoid precursors |
| WO2022133289A2 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Codexis, Inc. | Engineered uridine phosphorylase variant enzymes |
| CN117120600A (zh) | 2021-04-02 | 2023-11-24 | 科德克希思公司 | 工程化腺苷酸激酶变体酶 |
| WO2022212828A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | Codexis, Inc. | Engineered guanylate kinase variant enzymes |
| US11913036B2 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-27 | Codexis, Inc. | Engineered acetate kinase variant enzymes |
| US12180483B2 (en) | 2021-04-02 | 2024-12-31 | Codexis, Inc. | Engineered cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) variant enzymes |
| TW202313969A (zh) | 2021-05-21 | 2023-04-01 | 美商克迪科思股份有限公司 | 經工程化的甲硫胺酸γ解離酶變異體 |
| WO2023010083A2 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Willow Biosciences, Inc. | Recombinant prenyltransferase polypeptides engineered for enhanced biosynthesis of cannabinoids |
| CA3227236A1 (en) | 2021-08-19 | 2023-02-23 | Trish Choudhary | Recombinant olivetolic acid cyclase polypeptides engineered for enhanced biosynthesis of cannabinoids |
| EP4416278A4 (en) | 2021-10-15 | 2026-01-14 | Codexis Inc | MODIFIED DNA POLYMERASE VARIANTS |
| KR20240100491A (ko) | 2021-10-15 | 2024-07-01 | 코덱시스, 인코포레이티드 | 조작된 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 변이체 |
| WO2023069921A1 (en) | 2021-10-19 | 2023-04-27 | Epimeron Usa, Inc. | Recombinant thca synthase polypeptides engineered for enhanced biosynthesis of cannabinoids |
| CN118475692A (zh) | 2021-11-01 | 2024-08-09 | 森蒂斯生物公司 | 工程化亮氨酸脱羧酶 |
| CN116891839A (zh) | 2022-03-31 | 2023-10-17 | 青岛清原化合物有限公司 | 一种单胺氧化酶及其应用 |
| EP4573553A1 (en) | 2022-08-15 | 2025-06-25 | ABSCI Corporation | Quantitative affinity activity specific cell enrichment |
| IL322082A (en) | 2023-01-12 | 2025-09-01 | Novartis Ag | Engineered ketoreductase polypeptides |
| WO2025061911A1 (en) | 2023-09-22 | 2025-03-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of producing nucleotide triphosphates (ntps) |
| WO2025144700A1 (en) | 2023-12-27 | 2025-07-03 | Absci Corporation | Nanobody library screening using bacterial surface display |
| WO2025235589A1 (en) | 2024-05-08 | 2025-11-13 | Codexis, Inc. | Dna polymerase variants |
| WO2025242702A1 (en) | 2024-05-23 | 2025-11-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Enzymatic process for producing n-acetyl galactosamine clusters |
| CN121450551A (zh) * | 2026-01-07 | 2026-02-03 | 善恩康生物科技（苏州）有限公司 | 具有抗炎活性的沙棘源益生菌及其在肠炎治疗中的应用和产品 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886288A (en) * | 1970-06-15 | 1975-05-27 | Swift & Co | Cheese manufacture using highly active proteolytic enzymes |
| JPS5279086A (en) | 1975-12-25 | 1977-07-02 | Nippon Soda Co Ltd | Preparation of antibiotic tunicamycin |
| JPS5279083A (en) * | 1975-12-26 | 1977-07-02 | Morinaga Milk Industry Co Ltd | Production of protein decomposed substance not having bitterness and antigen property |
| JPS6041751B2 (ja) | 1976-06-22 | 1985-09-18 | ジエコ−株式会社 | デジタル電子時計 |
| JPS548785A (en) | 1977-06-21 | 1979-01-23 | Kikkoman Corp | Preparation of protein hydrolyzate |
| US4839281A (en) † | 1985-04-17 | 1989-06-13 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Lactobacillus strains and methods of selection |
| DK589785A (da) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Samuelsson Ernst Gunnar | Peptidpraeparat, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelse af peptidpraeparatet |
| ATE84680T1 (de) † | 1987-12-23 | 1993-02-15 | Nestle Sa | Verfahren zur herstellung eines molkeeiweisshydrolysates und eines hypoallergenen nahrungsmittels. |
| DD281540A5 (de) | 1988-08-08 | 1990-08-15 | Berlin Chemie Veb | Verfahren zur herstellung von nutritiva |
| DK0421309T4 (da) † | 1989-10-02 | 2003-04-22 | Associated British Foods Plc | Proteinhydrolysater |
| JP3071877B2 (ja) † | 1991-06-27 | 2000-07-31 | 財団法人糧食研究会 | 経口寛容誘導能を有する低アレルゲン性酵素分解ペプチド組成物 |
| US5952034A (en) * | 1991-10-12 | 1999-09-14 | The Regents Of The University Of California | Increasing the digestibility of food proteins by thioredoxin reduction |
| EP0577903B1 (fr) * | 1992-07-06 | 1997-12-17 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Agent antigastrite |
| FI94089C (fi) | 1992-12-10 | 1995-07-25 | Valio Oy | Menetelmä allergiaa aiheuttavien yhdisteiden poistamiseksi proteiinipitoisista koostumuksista |
| RU2031586C1 (ru) | 1993-02-05 | 1995-03-27 | Тамара Георгиевна Извекова | Биологически активный кисломолочный продукт "ацидолакт-наринэ" и способ его получения |
| GB9312369D0 (en) * | 1993-06-16 | 1993-07-28 | Sandoz Nutrition Ltd | Organic compounds |
| AU1076595A (en) | 1993-11-23 | 1995-06-13 | Kabushiki Kaisha Wado Doctors Group | Intestinal flora improver composition, and apparatus and system for producing the same |
| FI104465B (fi) * | 1995-06-14 | 2000-02-15 | Valio Oy | Proteiinihydrolysaatteja allergioiden hoitamiseksi tai estämiseksi, niiden valmistus ja käyttö |
-
1995
- 1995-06-14 FI FI952926A patent/FI104465B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-11 MY MYPI96002357A patent/MY113912A/en unknown
- 1996-06-12 RO RO97-02328A patent/RO120243B1/ro unknown
- 1996-06-12 EE EE9700339A patent/EE03424B1/xx unknown
- 1996-06-12 PL PL96324010A patent/PL185123B1/pl unknown
- 1996-06-12 NZ NZ310478A patent/NZ310478A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-12 DK DK96918707T patent/DK0833649T4/da active
- 1996-06-12 WO PCT/FI1996/000350 patent/WO1997000078A1/en not_active Ceased
- 1996-06-12 ES ES96918707T patent/ES2191103T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-12 US US08/973,963 patent/US6506380B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-12 AT AT96918707T patent/ATE230606T1/de active
- 1996-06-12 IL IL12257796A patent/IL122577A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-12 BR BR9607827-8A patent/BR9607827A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-12 SK SK1715-97A patent/SK284245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-12 JP JP50267197A patent/JP3983804B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-12 EP EP96918707A patent/EP0833649B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-12 CZ CZ19973997A patent/CZ291904B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-12 KR KR1019970709383A patent/KR100494741B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-12 CA CA2224320A patent/CA2224320C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-12 CN CNB961947527A patent/CN1154506C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-12 DE DE69625690T patent/DE69625690T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-13 AR ARP960103134A patent/AR003960A1/es unknown
- 1996-06-14 ZA ZA965088A patent/ZA965088B/xx unknown
-
1997
- 1997-12-11 MX MX9710109A patent/MX9710109A/es unknown
- 1997-12-11 NO NO19975832A patent/NO321504B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 BG BG102144A patent/BG63153B1/bg unknown
-
2002
- 2002-12-18 US US10/321,661 patent/US7172756B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ399797A3 (cs) | Způsob výroby proteinového hydrolyzátového prostředku pro tlumení hypersensitivních reakcí a podporu imunitní bariéry ve vnitřnostech | |
| Sütas et al. | Suppression of lymphocyte proliferation in vitro by bovine caseins hydrolyzed with Lactobacillus casei GG–derived enzymes | |
| Majamaa et al. | Probiotics: a novel approach in the management of food allergy | |
| Mine et al. | Recent advances in the understanding of egg allergens: basic, industrial, and clinical perspectives | |
| Prioult et al. | Mucosal immunity and allergic responses: lack of regulation and/or lack of microbial stimulation? | |
| Kirjavainen et al. | New aspects of probiotics–a novel approach in the management of food allergy. | |
| WO2001037865A1 (en) | Compositions and methods for treatment of allergic disorders | |
| Vandenplas et al. | Symptoms, diagnosis, and treatment of cow's milk allergy | |
| Prioult et al. | Allergenicity of acidic peptides from bovine β-lactoglobulin is reduced by hydrolysis with Bifidobacterium lactis NCC362 enzymes | |
| Xu et al. | Effect of lactic acid bacteria fermentation on cow milk allergenicity and antigenicity: A review | |
| US6506388B1 (en) | Immunomodulator, immunomodulator food | |
| RU2174012C2 (ru) | Способы профилактики или лечения аллергии | |
| AU710126C (en) | Methods of preventing or treating allergies | |
| HK1010081B (en) | Methods of preventing or treating allergies | |
| Rosetta et al. | On the role of breastfeeding in health promotion and the prevention of allergic diseases | |
| Kirjavainen et al. | Probiotics and the management of food allergy | |
| Biscola et al. | Lactic Acid Bacteria Application to Decrease Food Allergies | |
| AU1373401A (en) | Compositions and methods for treatment of allergic disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160612 |