CZ418991A3 - N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin a, and derivatives thereof - Google Patents

N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin a, and derivatives thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ418991A3
CZ418991A3 CS914189A CS418991A CZ418991A3 CZ 418991 A3 CZ418991 A3 CZ 418991A3 CS 914189 A CS914189 A CS 914189A CS 418991 A CS418991 A CS 418991A CZ 418991 A3 CZ418991 A3 CZ 418991A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aza
methyl
deoxo
erythromycin
dihydro
Prior art date
Application number
CS914189A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabrijela Kobrehel
Slobodan Djokic
Original Assignee
Pliva Fharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25550598&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ418991(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pliva Fharm & Chem Works filed Critical Pliva Fharm & Chem Works
Publication of CZ418991A3 publication Critical patent/CZ418991A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových sloučenin typu erythromyciňh e 0 0 konkrétně ll-methyl-ll-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxa- . cyklopentadekan-2-onu, a derivátů odvozených od této sloučeniny, a rovněž tak i způsobu přípravy a použití těchto nových sloučenin na bázi erythromycinu A ke kontrolování některých druhů bakterií.
Dosavadní stav techniky
Podle dosavadního stavu techniky je známo, že amoniak, primární aminy a sekundární aminy je možno redukčně alkylovat za pomoci aldehydů a ketonů, přičemž se připraví terciární aminy (viz Org. Reactions 4,
174-225, 1948 ; Org. Reactions 5, 301, 1949 ,’ J. Org. Chem. 37, 1673, 1972 ; Synthesis 55, 1974).
Rovněž je z dosavadního stavutechniky známo, že methylace primárních a sekundárních aminů se nejčastěji provádí metodou podle Eschweila a Clarka, konkrétně je možno uvést reakcí aminu s formaldehydem v přítomnosti kyseliny mravenčí (viz. Ber. 38, 880-882 , 1905 J J. Amer. Chem. Soc. 55, 4571-4587, 1933 ,’ The Acydic Aliphatic Tertiary Amines, str. 44-52 , The Macmillan Company, New York, 1965).
Dále je podle dosavadního stavu techniky známo, že Beckmannův přesmyk oximu erythromycinu A, po kterém následuje redukce takto získaného reakčního produktu, vede k přípravě 15-ti členných semisyntetických antibiotik
- 2 ze skupiny erythromycinů, konkrétně k přípravě ll-aza-10deoxo-10-dihydro erythromycinu A (viz DOS patent č.
12 533 ) .
Z dosavadního stavu techniky je rovněž známo, že při reakci erythromycinu A s ethylenkarbonatem vzniká 11,12-cyklický karbonát erythromycinu A , který patří k těm vzácným erythromycínovým derivátům, které projevují lepší antibakteriální účinnost než výchozí antibiotikum (viz patent Spojených států amerických č. 3 417 077 I Rocz. Chem. 46, 2212-2217 , 1972) .
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu jsou nové sloučeniny typu N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythromycinu A, t. zn. 11-methyl-ll-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethy1-oxacyklopenta dekan-2-onu, a deriváty odvozené od této sloučeniny, které je možno charakterizovat následujícím obecným vzorcem I :
ve kterém znamená :
R^ methylovou skupinu, přičemž
R2 , Rg , R^ a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R^ a R^ mohou společně tvořit skupinu \ přičemž tyto sloučeniny projevují antibakteriální účinnost. V případě, že přinejmenším jeden ze substituentů Rg a R^ znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, potom R2 má jiný význam než atom vodíku.
- 4 Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že N-methyl11-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycin A výše uvedeného obecného vzorce I , ve kterém znamená R^ methylovou skupinu, přičemž R2 , R^ , R^ a R^ znamenají atomy vodíku, je možno připravit reakcí 11-aza-lO-deoxo-lOdihydro erythromycinu A výše uvedeného obecného vzorce I , ve kterém R^ , R2 , R^ , R^ a R^ jsou stejné a znamenají atom vodíku, s formaldehydem v přítomnosti kyseliny mravenčí.
Tato výše uvedená methylace ll-aza-10-deoxo10-dihydro erythromycinu A se nejvýhodněji provádí s 1 až 3 molárním přebytkem formaldehydu a kyseliny mravenčí ve vhodném rozpouštědle, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v halogenovaném uhlovodíku, jako je například chloroform nebo chlorid uhličitý. Tato reakce se dokončí v intervalu 2 až 8 hodin, přičemž se provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Takto získaný reakční produkt se isoluje běžným způsobem, nejvýhodněji ochlazením na teplotu okolí, přičemž potom se přidá voda, upraví se hodnota pH na asi 5,0 přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové, potom se oddělí rozpouštědlo a potom se extrahuje vodná vrstva stejným uvedeným rozpouštědlem, přičemž potom následuje úprava hodnoty pH na asi 7,5 přídavkem hydroxidu sodného o koncentraci 20 % hmot./hmot. Takto získané spojené organické extrakty se potom suší za pomoci uhličitanu draselného ^00^ a potom se provede odpaření za sníženého tlaku a tímto způsobem se získá chromatograficky čistý N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythromycin A (eluování se provádí pomocí směsi dimethylformamidu a methanolu v poměru 3:1).
Podle uvedeného vynálezu bylo rovněž zjištěno, že reakcí výše uvedeného N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10dihydro erythromycinu A s 1 až 6 molárním přebytkem ethylenkarbonátu v přítomností alkalického činidla, jako
R_ odpovídají významům R£ resp. R^ je například uhličitan draselný , ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako je například benzen nebo ethyl ester kyseliny octové, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 60 °C do asi 80 °C , během intervalu 1 až 8 hodin, se připraví 13,14-cyklický karbonát N-methyl11-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythromycinu A . Tento produkt je potom možno isolovat běžným způsobem, nejvýhodněji promýváním takto získaného organického roztoku vodou a potom sušením za pomoci chloridu vápenatého CaC^ .
Reakcí výše uvedeného N-methyl-ll-aza-10-deoxo10-dihydro erythromycínu A a jeho 13,14-cyklických karbonátů s anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce II
R6 - 0 - R? (II) ve kterém Rg a nebo R. resp. R_ , s tou podmínkou, že znamenají alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, se připraví odpovídající acylové deriváty obecného vzorce I , ve kterém R^ znamená methylovou skupinu R2 znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R^ představuje atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku , R^ znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R^ a R^ společně představují skupinu
C = 0 , přičemž R^ znamená atom vodíku nebo společně s R^ znamenají skupinu C = 0 . Tato reakce se provádí v pyridinu při přibližně teplotě okolí až asi 80 °C . Při zahřívání je možno použít atmosféry dusíku.
Takto získaný produkt je možno isolovat běžnými extrakčními postupy (viz J. Med. Chem. 15, 631, 1572) .
Tytc nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu
- 6 byly testovány in vitro na řadě testovaných mikroorganismů. Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách č. 1 a 2 , přičemž účinek těchto sloučenin je vyjádřen pomocí minimální inhibiční koncentrace (MIC) v porovnání s výchozím 11-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycinem A . Antibakteriální účinnost těchto nových sloučenin podle uvedeného vynálezu v podstatě odpovídá účinnosti kontrolní látky, ovšem N-methyl-ll-aza-lC-deoxo-lO-dihydro erythromycin A a deriváty odvozené od této sloučeniny projevují značně lepší účinek na některé testované mikroorganizmy v porovnání s výchozím 11-aza-lC-deoxo-lC-dihydroerythromycinem A .
Minimální inhibiční koncentrace ip
X
G X O
4)
C.
SO
O
Ci
AI CM
Ό
G
Φ >Ct X
Ό '03 i-3 >
& Έ •n oj φ «σ §
'>> X > ω
rH LP ip ip O LP rH
*k *k •k •k •k
o o o O O o
ip ip IP LP
O O rM o O IP LP
*k «k •k *k •k •k «k
o o O o O o O
LP IP IP rH r—1 IP LP
•k •k •k •k *k •k •k
o CM o O O o CM
rH LP LP LP rd LP rH
«k * w «k •k «k •k
O O O O o o o
rH rd IP
o IP IP o O IP rH
«k «k «k •k «k «k •k
O o O o o o O
IP IP LP
o LP LP O O LP LP
*k «* •k •k •k «k •k
o O O o o o o
<n n
x
Ό
X a
Ci
Φ
i 03 Ό Φ Ci CO
O X Ci 03 CO o-
I Φ a 3 3 > f—
| ® Φ CO > X
I A CO 03 X
i c 03 03 X 3
« | Φ 03 3 3 <H CO Φ o
a 3 o O Φ Ci o
At ! 22 O o o a co X Φ A
1 O o CO o 1 3 O 3 O «0
X i xp o X o CM o 00 O X X
1 G o o CM o X o CM X co 03
3 1 03 o o X CM X LP o O CO X 3 Φ
1 > X co >> X >3 co o X G σ, X Ό
G l 0 (λ G G o X X X
_ I X Φ o a O a o Cl o o o X O
ffl 03 Ct p CO o co p O o c, o O o
1 Φ X A X X X X X X CO X 03 >>
x 1 X co < M <0 CZ3 «0 2 <c co <0 CQ a
Bacillus subtilis ATCC 6633 l
I i
I i
Standard : ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin
O P § P
>
C P
oí 3 CD
•P O
o 3
q c >» 3
•P a P
O o XJ
3 (4 Ό
a •P X!
3 o o P 3
•P 3 >s O
O X3 >
P o D P
£3 >» 3 T>
o 3 x: O o
μ <u P 3 AI
x: >> TJ O
p o μ f>l CL
^5 3 φ Λ CD
c TJ •P □
•P O Φ £ o 3 T, 1 3
>> O •P TJ o O
S 3 T >> iP c
O TJ 1 x: 1 TJ
3 £ o P o XB
x: i—1 TJ X >N
-p •P » 1 o o
>> TJ O o Φ TJ a
μ 1 X rP TJ co r-l
4) o o 1 1 r-l a
r—1 Φ o o >
O 1 TJ X r-l M o
3 O 1 o 1 >3 >
TJ X o Φ CO CL Φ
£ o r-l TJ N Ό
Φ 1 1 a XP O
•P TJ a o I C 3
TJ 1 N r-l r—1 Φ CL
1 o CO 1 r-l K} Φ
O r-l t CO 1 co 3
r-l 1 r-l to r-l c
1 a r-l Φ >í N
o N 1 1 x: O M
X (0 rP r-l P
o 1 >> r-l 4) P
v rP x: 1 a •o 3
TJ r-l P rP co TJ
1 1 φ >s 2 TJ a
o rP 9 XJ 1 P rP
r-l 1 § 1 s P Φ rP >> > o Λ0 P
P 1 a 3 CL >3
N Φ r-l 1 O TJ CL
β a >1 s •P O •
1 | P I CL Φ
r-1 sl Φ r—1 O Φ r-l z—X
rP 1 O >» Cl o TJ 3
1 rp co 3 CL P O P
rP >> •p o •P r-l 3. a
>» P TJ •H TJ OJ φ
x- Φ 1 Cl 1 P a -P
p O X O X XJ 3
Φ a X μ * •P a
a 1 1 ·* o. 1 xd Λ 3 Φ XD β
s CM * X OJ XJ XD
04 CM CM XJ 3 TJ
a O XB
II II II II II 3 rp >
a a 3
r-l CM ir\ MO +
CM as
Λ4
rH ir\ ir\ ir\ lí\ O o o
·* ·*
o CM CM o o rH rH
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) i—I
Λ o
4)
Í4 tm o
Sh .M •H a
Ό c
Φ
Ό
OJ o
r—1 σ\ £ CO ž
Ό
Φ i-t
CO '>s . > ř£
Ό)
C ce >
o
-P co <u t-t
rH ir\ tí\ tr\ tr\ o lí\
«* ·. «*
o O o o O o
trs m O r-1 ir\
·* ·* ·» ·* •K «*
o CM CM rH o CM CM
trs trs
O trs r4 o r-4 rH
·*
o o O O o O O
co
Ό •H
B CO
<n φ 3 • 00
Ή Ό « P
ř—t •H co as r~
co a 3 3 > c—
o φ ca > r-S
Φ (0 <n r-t
CO co co r-H 3
3 3 <Ei (O Φ O
O o Φ f. 8
co o o a co -P Φ
3 o co o 1 3 O 3 o «4
O o CM o co O H r-1
o M· o CM o o CM •sf 00 (0
o Q r—t CM r-1 trs o O ¢0 3 Φ
o a 00 ^3 JC i-1 £ vo o o rH α •H CT* r-t r-t Ό •H
Φ o a O a O k O o o •H O
ÍM o co O co o o O t, o O O
4-» -p -p •H t-t CO E-t ce >3
ω <: cb <5 cb < S Cb C aa a
Bacillus subtilis ATCC 6633
X
N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin A ve formě 13,14-cyklického karbonátu
I
I ď
o rH »
rH m r_j
44 X ·» XV
>s m a
O X 3
• XD O
•xt a <3
r-1 3 XD
o a Φ
m <x 3 >
X O
CD «3 <
>
XV Φ 3
a > X
3 <ί o
o >5
a
3 o
4) X 3
> o 3 X
>3 X X
<sí a o >3
o >> 3
3 3 a Φ
X X o
O X 3 O
>3 >3 X 3
a 3 X X
o 3 4) £ £
X O 4) •H
X 3 X
>3 X O 1
Φ £ 3 X o X
O X X $ 1 o
3 1 X X
X O X o •
>3 X 1 4)
X i o X •3
X o X 1 X
X X 1 o 3
1 o o X X
O Φ X 1 44
X X o 3 X
1 1 <D tsl >3
O o X 3 CL
X X 1 1
o 1 o pH X
4) CO X X 3
X N | 1 CD
1 « co p-l x>
O t N >3 3
X X CO X 3
1 X 1 X 3 tsi
ea i pH φ X O
to pH X a XD
CO >3 1 1 3 X
1 X pH 2 O •o
pď X >3 3 1 X 3
X t) 3 X X X 3 X
1 a X X TO >3 3 X
pH 1 TO Φ 3 3 44 . >
>3 2 3 a O O o
X 1 O 1 X X O CL
X p4 X 2 3 o. X X
Φ 3 >3 3 1 3 o XV o
a X X CO X 44 3 44
1 XD CD 44 >3 CL O 4)
2 3 O 3 O X X O
1 o co O O X X p-l X
pM X •H X X XV 1 44 X
>3 3 X XV Λ 44 X >3 3
X CO 1 44 O o * O X
v 44 X O 3 X M 1 XJ
o v •H CL X 4·
co O Tf- rH 1 44 X XV
1 X ·* 44 >3 •K 44
% XV s >3 CM O CM m 3
CM 44 CM O rH X
II B 3
il II 3
O c-4 3
CO O X rd +
Příklady provedeni vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí následujících konkrétních příkladů provedení, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah uvedeného vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycinu A .
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,54 gramu (což odpovídá 0,000722 molu) ll-aza-10deoxo-10-dihydro erythromycinu A ve 20 mililitrech trichlořmethanu CHCl^ , přidáno za míchání 0,0589 mililitru (což odpovídá 0,000741 molu) formaldehydu (koncentrace přibližně 35 % hmot./hmot.) a 0,0283 gramu (což odpovídá 0,000735 molu) kyseliny mravenčí (koncentrace přibližně 98 až 100 % hmot./hmot.). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 8 hodin při zahřívání pod zpětným chladičem, přičemž potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí, přičemž potom bylo přidáno 15 mililitrů vody (pH 5,8) . Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 5,0 pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové, přičemž potom byla chloroformová vrstva oddělena. K vodné části bylo přidáno 15 mililitrů trichlormethanu CHClj , přičemž hodnota pH této reakční suspenze byla upravena na 7,5 za pomoci hydroxidu sodného o koncentraci % hmot./hmot., takto vzniklé vrstvy byly odděleny a v následující fázi byla vodná vrstva extrahována třikrát 15 mililitry trichlormethanu CHClj . Takto získané spojené chloroformové extrakty, které mely hodnotu pH 7,5 , byly potom sušena za pomoci uhličitanu draselného K^CO^
- 12 a potoa bylo provedeno odpaření za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 0,45 gramu (výtěžek 82,4 %) N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycinu A .
Teplota tání : 113 - 115 °C J
- -20
L = ~37»° 7 CHC13) »
Příklad 2
Postup přípravy 2'-acetyl-N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycinu A .
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 1,5 gramu (což odpovídá 0,002 molu) N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycinu A ve 40 mililitrech pyridinu, přidáno 5 mililitrů (což odpovídá 0,053 molu) anhydridu kyseliny octové, přičemž tato reakční směs byla potom udržována po dobu 90 minut při teplotě okolí. Průběh reakce byl potom zastaven přídavkem přibližně 50 cm3 ledu a 30 mililitrů trichlormethanu CHClg , přičemž potom byla hodnota pH této reakční směsi upravena na 8,3 za pomoci hydroxidu sodného o koncentraci 20 % hmot./hmot. Chloroformová vrstva byla potom oddělena a vodná vrstva byla potom dvakrát reextrahována 30 mililitry trichlormethanu CHClg . Tímto způsobem byly získány chloroformové extrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl chloroformových extraktů byl potom promyt vodou (dva podíly po 50 mililitrech), přičemž potom byl tento chloroformový podíl sušen za pomoci uhličitanu draselného K^COg a potom byl odpařen za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,5 gramu (výtěžek
94,6 %) surového 2 '-acetyl-N-methyl-ll-aza-10-deoxo10-dihydro erythromycinu A . Teplota tání tohoto produktu byla 110 - 113 °C . Ještě před analyzováním byl tento
- 13 produkt vyčištěn v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1. Tento chromatograficky čistý produkt (chloroform : methanol =7:3) měl následující fyzikální charakteristiky :
Teplota tání : 118 - 124 °C J
IR (CHCl-j) : 1745 cm'1 ( C=0 ester ) , 1730 cm'1 ( C=0 lakton) a 1240 cm ( -C-O-acetát ) J
NMR (CDCl-j) : 3,33 (3H) s , 2,26 (3H)s , 2,25 (6H)s ,
1,99 (3H)s ppm .
Příklad 3
Postup přípravy 2',4'*-diacetyl-N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10dihydro erythromycinu A .
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo přidáno k roztoku, který obsahoval 1,5 gramu (což odpovídá 0,002 molu) N-methy1-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycinu A ve 40 mililitrech pyridinu, 10 mililitrů (což odpovídá 0,106 molu) acetanhydridu, přičemž tato reakční směs byla potom udržována po dobu 7 dní při teplotě okolí. Tato reakce byla potom zastavena přídavkem přibližně 50 cm3 ledu, přičemž potom byl takto získaný produkt isolován stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 2 . Takto získaný surový 2',4'’-diacetát (v množství 1,52 gramu, což odpovídá výtěžku 89,9 %) byl rozpuštěn při zahřívání v n-hexanu, přičemž nerozpustný podíl byl zfiltrován a získaný filtrát byl ponechán krystalizovat na ledové lázni. Tímto způsobem byl získán analyticky řistý diacetát .
Teplota tání 98 - 102 °C ;
IR (CHCl-j) : 1745 cm1 ( C=0 ester) , 1730 cm'1 ( 0=0 lakton) a 1240 cm 1 ( -C-O-acetát ) ,* 1H NMR (CDCl-j) : 3,26 (3H)s , 2,23 (6H)s , 2,10 (3H)s ,
2,06 (3H)s , 1,98 (3H)s ppm .
- 14 Příklad 4
Postup přípravy 2 ' ,4' #-l3-triacetyl-N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10 dihydro erythromycinu A .
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 1,5 gramu (což odpovídá 0,002 molu) N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycinu A ve 20 mililitrech pyridinu, přidáno 10 mililitrů (což odpovídá 0,106 molu) acetanhydridu a tato reakční směs byla promíchávána pod proudem dusíku po dobu 36 hodin při současném zahřívání na teplotu v rozmezí od 60 0 do 80 °C .
Tato reakce byla potom zastavena přídavkem přibližně 100 mililitrů ledu a takto získaný produkt byl potom isolován extrahováním chloroformem (čtyři podíly po 30 mililitrech) při pH 8,5 . Získané chloroformové extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt hydrogenuhličitanem sodným o koncentraci 5 % hmot./hmot. (dva podíly po 50 mililitrech) a potom bylo provedeno sušení za pomoci uhličitanu draselného K^CO^ . Po odpaření chloroformu byla zbytková sraženina sušena benzenem, přičemž potom byl tento produkt sušen chromátografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1.
Tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 0,89 gramu (což odpovídá výtěžku 51 %) analyticky čistého triacetátu. Teplota tání : 126 - 130 °C ;
IR (CHCl^) : 1738 cm ( C=0 ester, lakton) , 1245 cm ( -C-O-acetát) j ΧΗ NMR (CBC13) : 3,28 (3H)s, 2,29 (6H)s , 2,13 (3H)s ,
2,20 (3H)s , 2,03 (3H)s .
Příklad 5
Postup přípravy 2 -propionyl-N-methyl-ll-aza-lO-dihydro
- 15 erythromycinu A
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,7 gramu (což odpovídá 0,00094 molu) N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihyčlro erythromycinu A ve 20 mililitrech pyridinu, přidáno 6 mililitrů (což odpovídá 0,046 molu) anhydridů kyseliny propionové a tato reakční směs byla potom udržována po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Tato reakce byla potom zastavena přídavkem ledu a takto získaný produkt byl potom isolován extrakcí chloroformem při pH 8,6 , což bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 2 . Takto získaný surový 2'-monopropionát (v množství 0,73 gramu, což odpovídá výtěžku 97,3 %) byl potom suspendován v eteru, přičemž nerozpuštěná sraženina byla odfiltrována a opakovaně byla rozpuštěna ve 40 mililitrech dichlormethanu CHgClg , přičemž dichlormethanový roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku na jednu třetinu původního objemu, v důsledku čehož došlo k vykrystalování analyticky čistého 2'-propionyl-N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-10dihydro erythromycinu A .
Teplota tání : 164 - 166 °C ,*
IR (CHCl-j) : 1730 cm^· ( C=0 ester a lakton), 1180 cm ( -C-O-propionát).
Příklad 6
Postup přípravy 2 ' ,4' '-dipropionyl-N-methyl-ll-aza-10deoxo-10-dihydro erythromycinu A .
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,7 gramu (což odpovídá 0,00094 molu) N-meťnyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycinu A ve 20 mililitrech pyridinu, přidáno 20 mililitrů anhydridu kyselinypropionové (což odpovídá 0,155 molu) a
- 16 takto připravená reakční směs byla potom udržována po dobu 7 dní při teplotě okolí. Potom byla tato reakce zastavena přídavkem ledu a získaný produkt byl isolován stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 2 . Výtěžek byl podle tohoto provedení 0,72 gramu (což odpovídá 89,4 % ) . Tento produkt byl potom zpracováván chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu v poměru 7:3, přičemž tímto způsobem byl získán analyticky čistý produkt.
Teplota tání : 80 - 83 °C .
Příklad 7
Postup přípravy 13,14-cyklického karbonátu N-methyl-ll-aza 10-deoxo-10-dihydro erythromycinu A .
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k roztoku, který obsahoval 1,5 gramu (což odpovídá 0,002 molu) N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycinu A ve 30 mililitrech suchého benzenu, přidán za míchání 1 gram (což odpovídá 0,007 molu) uhličitanu draselného K2C^3 a 1 gram odpovídá 0,011 molu ethylenkarbonátu.
Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, přičemž potom byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu okolí, tento benzenový roztok byl potom promyt vodou (ve formě tří podílů po 30 mililitrech) a potom byl sušen za pomoci chloridu vápenatého CaCl^ . Po odpaření benzenu bylo získáno 1,37 gramu (což odpovídá výtěžku 88,38 %) surového N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycinu A ve formě 13,14-cyklického karbonátu, který byl ještě před analyzováním vyčištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu v
- 17 poměru 7:3. Teplota tání :
: 115 - 119 °C ;
-31° (roztok o koncentraci 1 % hmot./hmot. ve
trichlořmethanu CHCI-^) J
IR (CHCI,) : 1805 cm-1 ( C=0 karbonát) a 1740 cm' ( C=0 lakton) .
P ř í k 1 ad 8
Postup přípravy 13,14-cyklického karbonátu 2 -acetyl-N· methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycinu A .
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 1 gram (což odpovídá 0,0013 molu) 13,14-cyklického karbonátu N-methyl-ll-aza-10deoxo-10-dihydro erythromycinu A ve 20 mililitrech pyridinu, přidáno 5 mililitrů (což odpovídá 0,053 molu) acetanhydridu a takto připravená reakční směs byla potom udržována po dobu 45 minut při teplotě okolí. Potom byla reakce zastavena přídavkem ledu a získaný reakční produkt byl izolován extrakcí chloroformem při hodnotě pH 8,8 , což bylo provedeno stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 2 . Potom byl použitý chloroform odpařen a vzniklý pryskyřicovítý zbytek byl rozpuštěn v malém množství eteru a potom byl tento podíl zfiltrován. Potom byl přidán n-hexan a reakční směs byla ochlazena na ledové lázni, čímž bylo dosaženo krystalizace 2 '-monoacetátu.
Výtěžek : 0,64 gramu ( 60,7 % ) J
Teplota tání : 153 - 158 °C J
IR (CHC13) : 1805 cm“1 ( C=0 karbonát) , 1740 cm'1 ( C=0 ester, lakton), 1240 cm 1 ( C-0-acetát)J ΧΗ NMR (GDC1.) : 3,3 (3H)s , 2,28 (6H)s , 2,21 (3H) s a 2,05 (3H)s ppm .
- 18 Příklad 9
Postup přípravy 13,14-cyklického karbonátu 2*,4*'-diacetyl N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycinu A .
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,7 gramu (což odpovídá 0,0009 molu) 13,14-cyklického karbonátu N-methyl-ll-aza-10deoxo-10-dihydro erythromycinu A ve 20 mililitrech pyridinu, přidáno 5 mililitrů (což odpovídá 0,053 molu) acetanhydridu, přičemž takto získaná reakční směs byla potom udržována po dobu 72 hodin při teplotě okolí. Potom byla tato reakce zastavena přídavkem ledu a takto získaný produkt byl potom izolován extrakcí chloroformem při hodnotě pH
8,4 , což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 2 . Po odpaření rozpouštědla a po usušení tohoto podílu takto získaného produktu benzenem vznikl pryskyřicovítý zbytek, který byl potom suspendován v 10 mililitrech eteru, což bylo provedeno za chlazení a promíchávání. Takto získaný nerozpustný 2 ',4’'-diacetát byl zfiltrován a potom byl opakovaně promýván chladným eterem .
Výtěžek : 0,4 gramu ( 51,7 % ) í
Teplota tání 1H NMR (CDCl·,)
150 - 154 °c ;
: 3,31 (3H)s , 2,3 (6H)s ,
2,1 (3H)s a 2,04 (3H)s
Příklad
2,2 (3H)s ppm .
Postup přípravy 13,14-cyklického karbonátu 2 -propionyl-Nmethyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycinu A .
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,7 gramu (což odpovídá 0,0009 molu) 13,14-cyklického karbonátu N-methyl-ll-aza-10-deoxo- 19
10-dihydro erythromycínu A ve 20 mililitrech pyridinu, přidáno 10 mililitrů (což odpovídá 0,078 molu) anhydridu kyseliny propionové a takto připravená reakční směs byla potom udržována po dobu 1 hodiny při teplotě okolí.
Potom byl izolován surový 2'-monopropionát, což bylo provedeno stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 2 V dalším postupu byl odpařen použitý chloroform, čímž vznikl olejový zbytek, který byl potom přečištěn krystalizací z eteru a n-hexanu.
: 0,44 gramu ( 58,6 %)
Výtěžek Teplota tání IR (CHC13)
152 - 154 -1
1805 cm_J· ( C=0 karbonát) , ( C=0 ester, lakton) a 1180 cm ( C-O-propionát) .
Příklad
1740 cm -1
Postup přípravy 13,14-cyklického karbonátu 2 ,4 -dipropionylN-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythromycinu A .
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,75’ gramu (což odpovídá 0,00097 molu) 13,14-cyklického karbonátu N-methyl-ll-aza-10-deoxo10-dihydro erythromycinu A ve 20 mililitrech pyridinu, přidáno 20 mililitrů (což odpovídá 0,155 molu) anhydridu kyseliny propionové, přičemž takto připravená reakční směs byla potom udržována po dobu 72 hodin při teplotě okolí. Potom byla tato reakce zastavena přídavkem ledu a takto vzniklý produkt byl potom izolován stejným způsobem jako je to uvedeno v postupu podle příkladu 2 . Použitý chloroform byl potom odpařen a získaný produkt ve formě zbytku byl potom suspendován za současného chlazení v suchém eteru a potom byla takto vytvořená směs zfiltrována a produkt byl přečištěn chromatografickým způsobem (benzen : chloroform : methanol = 40 : 55 : 5 í atmosféra amoniaku) , přičemž tímto pos·tupém byl získán chromá- 20 tograficky čistý 2 ',4 ‘ '-dipropionát .
Teplota tání : 207 - 208 °C J
Výtěžek : 0,54 gramu (62,9 %) ,*
IR (CHCl^) : 1805 cm ( C=0 karbonát) , 1740 cm ( C=0 ester , lakton ) a 1180 cm (propionát).
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny typu N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10dihydro erythromycinu A a deriváty odvozené od této sloučeniny projevují velice dobrou antibakteriální účinnost proti některým druhům mikroorganizmů a je možno jich tudíž použít ke kontrolování těchto druhů mikroorganizmů.
ó, U c? - :

Claims (1)

  1. N-methyl-ll-aza-lO-deoxo-lO-dihydro erythrowycin A a deriváty odvozené od této sloučeniny obecného vzorce I
    N/
    11 10'
    CHX
    12 9 13 8 L l Rco^ >
    N(CH3)2
    R.O
    Q__________ ΐ λΛ3Γ90ν
    ΛΣΉΤ;;, ' | avar _
    C i o ε ! i i: i s o v i ’f n (I) ve kterém znamená :
    R^ methylovou skupinu, přičemž
    R2 , R3 , R^ a R^ , které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atomy vodíku, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo R^ a Rg společně tvoří skupinu \ ^->0 - 0 , přičemž jestliže přinejmenším jeden ze substituentů Rj a představují alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, potom Rg je jiný než atom vodíku.
CS914189A 1981-03-06 1991-12-31 N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin a, and derivatives thereof CZ418991A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU592/81A YU43006B (en) 1981-03-06 1981-03-06 Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ418991A3 true CZ418991A3 (en) 1993-01-13

Family

ID=25550598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914189A CZ418991A3 (en) 1981-03-06 1991-12-31 N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin a, and derivatives thereof

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4517359A (cs)
JP (1) JPS5858357B2 (cs)
AT (1) AT375945B (cs)
BE (1) BE892357A (cs)
CA (1) CA1191843A (cs)
CH (1) CH655728A5 (cs)
CZ (1) CZ418991A3 (cs)
DD (1) DD202437A5 (cs)
DE (1) DE3140449C2 (cs)
FR (1) FR2501212B1 (cs)
GB (1) GB2094293B (cs)
HU (1) HU186845B (cs)
IT (1) IT1200960B (cs)
PL (2) PL131784B1 (cs)
SE (1) SE457084B (cs)
SI (1) SI8110592A8 (cs)
SK (1) SK418991A3 (cs)
SU (1) SU1287755A3 (cs)
YU (1) YU43006B (cs)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
ZA835204B (en) * 1982-07-19 1985-02-27 Pfizer N-methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a,intermediates therefor and processes for their preparation
US4526889A (en) * 1982-11-15 1985-07-02 Pfizer Inc. Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
PH19293A (en) * 1982-11-15 1986-03-04 Pfizer Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
EP0132026B1 (en) * 1983-05-23 1986-12-30 Pfizer Inc. Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor
US4492688A (en) * 1983-11-25 1985-01-08 Pfizer Inc. Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor
JPS59225198A (ja) * 1983-05-23 1984-12-18 フアイザ−・インコ−ポレ−テツド 抗菌性を有する９―デオキソ―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ，その製造方法および組成物
US4464527A (en) * 1983-06-30 1984-08-07 Pfizer Inc. Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore
US4465674A (en) * 1983-09-06 1984-08-14 Pfizer Inc. Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor
ATE38519T1 (de) * 1983-09-06 1988-11-15 Pfizer Azahomoerythromycin-b-derivate und zwischenprodukte.
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
US4518590A (en) * 1984-04-13 1985-05-21 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method
US4921947A (en) * 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
MX12213A (es) 1987-07-09 1993-05-01 Pfizer Metodo de preparacion de dihidrato de azitromicina cristalino
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US6017894A (en) * 1988-08-03 2000-01-25 Schering Corporation Actinomadura fulva subsp uruguayensis and antimicrobial complex and antimicrobial compounds isolated therefrom
YU45590A (sh) * 1990-03-07 1992-07-20 PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
TW271400B (cs) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
WO1994026758A1 (en) * 1993-05-19 1994-11-24 Pfizer Inc. Intermediate for azithromycin
US5441939A (en) * 1994-03-04 1995-08-15 Pfizer Inc. 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
CA2189001A1 (en) * 1994-04-26 1995-11-02 Nobuhiro Narita Medicinal composition as a remedy for nonsmall cell lung cancer
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
DE69524214T3 (de) * 1994-05-06 2008-05-15 Pfizer Inc. Azithromycin enthaltende arzneiverabreichungsformen mit gesteuerter wirkstoffabgabe
RU2144924C1 (ru) * 1996-06-21 2000-01-27 Зинченко Евгений Яковлевич Способ получения азитромицина и способы получения промежуточных соединений
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
PT102006B (pt) * 1997-05-19 2000-06-30 Hovione Sociedade Quimica S A Novo processo de preparacao de azitromicina
HN1998000074A (es) * 1997-06-11 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Derivados de macrolidos c-4 sustituidos
HN1998000086A (es) * 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
JP2003512290A (ja) * 1997-09-10 2003-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド
JP2001520234A (ja) * 1997-10-16 2001-10-30 プリバ フアルマセウトスカ インダストリヤ デイオニツコ ドルストヴオ ９ａ−アザリド類から誘導される新規３，６−ヘミケタール類
AP1060A (en) 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
HRP980189B1 (en) * 1998-04-06 2004-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel 15-membered lactams ketolides
TW546302B (en) 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
US6043227A (en) * 1998-08-19 2000-03-28 Pfizer Inc. C11 carbamates of macrolide antibacterials
EP1437360A3 (en) * 1998-08-19 2005-04-06 Pfizer Products Inc. C11 Carbamates of macrolide antibacterials
US6245903B1 (en) * 1998-08-21 2001-06-12 Apotex, Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
WO2000017218A1 (en) 1998-09-22 2000-03-30 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
EE200100245A (et) * 1998-11-03 2002-10-15 Pfizer Products Inc. Uued makroliidsed antibiootikumid
UA70972C2 (uk) * 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
US6365574B2 (en) 1998-11-30 2002-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof
ATE344269T1 (de) 1998-12-10 2006-11-15 Pfizer Prod Inc Carbamat und carbazat ketolid antibiotika
DK1147121T3 (da) * 1999-01-27 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Ketolidantibiotika
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
EE200100613A (et) * 1999-05-24 2003-02-17 Pfizer Products Inc. 13-metüülerütromütsiini derivaadid
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
EP1101769A3 (en) 1999-11-18 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Nitrogen containing erythromycin derivatives
ES2177373B1 (es) * 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
CA2396426A1 (en) 2000-01-04 2001-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation method of azithromycin dihydrate
IL141438A0 (en) * 2000-02-23 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
DE10030781A1 (de) * 2000-06-29 2002-01-17 Hassan Jomaa Kombinationspräparate von 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit spezielen pharmazeutischen Wirkstoffen
US6403776B1 (en) 2000-07-05 2002-06-11 Pfizer Inc. Synthesis of carbamate ketolide antibiotics
ES2260047T3 (es) 2000-07-25 2006-11-01 Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. Proceso de etapa unica para la preparacion de 7,16-deoxi-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11,13,15-hexametilbiciclo(11.2.1)hexadeca-1(2)-en-ona y obtencion de una forma nueva de 9-deoxo-9a-metil-9a-homoeritromicina a.
US20020115621A1 (en) * 2000-08-07 2002-08-22 Wei-Gu Su Macrolide antibiotics
AU2001280000A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-04 Jaweed Mukarram, Siddiqui Mohammed Process for preparation of anhydrous azithromycin
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
HU229488B1 (hu) 2000-11-27 2014-01-28 Sandoz Ag Eljárás makrolid hidrátok elõállítására
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
CA2445306C (en) 2001-04-27 2008-02-12 Pfizer Products Inc. Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
EP1652851A1 (en) 2001-05-22 2006-05-03 Pfizer Products Inc. New crystal form of Azithromycin
DE60209704T2 (de) * 2001-05-22 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Neue kristallforme von azithromycin
US6861413B2 (en) * 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
KR20040032942A (ko) * 2001-08-21 2004-04-17 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 호흡기 감염증을 치료하기 위한 일회분량의 아지트로마이신
WO2003032922A2 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabilized azithromycin compositions
US20080149521A9 (en) * 2001-10-18 2008-06-26 Michael Pesachovich Methods of stabilizing azithromycin
JP2005528081A (ja) * 2001-11-30 2005-09-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 細胞電気特性計測用のピペット形態及びそのアレイ
US20040005641A1 (en) * 2002-02-15 2004-01-08 Michael Burnet Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
EP1483277A4 (en) 2002-02-15 2007-10-03 Merckle Gmbh CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS THEREOF
US20040186063A1 (en) * 2002-02-15 2004-09-23 Hans-Jurgen Gutke Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
AU2003211113B2 (en) * 2002-02-15 2007-08-09 Merckle Gmbh Antibiotic conjugates
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
WO2003072589A1 (fr) * 2002-02-26 2003-09-04 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveau compose azalide cyclique a 15 chainons, nouveau derive diazalide cyclique a 16 chainons et procede de production de ceux-ci
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
US20040043073A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-04 Chih-Ming Chen Pharmaceutical compositions for drugs having pH-dependent solubility
RU2223103C1 (ru) * 2002-07-17 2004-02-10 Открытое акционерное общество "Биосинтез" Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальным действием
US6855813B2 (en) * 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) * 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
ITMI20022292A1 (it) 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US7670627B2 (en) * 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
EP1606299A1 (en) * 2003-03-25 2005-12-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Degradation products of azithromycin, and methods for their identification
US6645941B1 (en) * 2003-03-26 2003-11-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
ES2220229B1 (es) * 2003-05-29 2005-10-16 Quimica Sintetica, S.A. Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion.
PL1638529T3 (pl) * 2003-06-16 2017-03-31 Andrx Pharmaceuticals, Llc. Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu
GB2395482A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate
JP2006528185A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
JP2006528190A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
CA2533178C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005019238A1 (ja) * 2003-08-22 2005-03-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法
JP5686494B2 (ja) 2003-08-29 2015-03-18 シオノギ インコーポレイテッド 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1663169A4 (en) 2003-09-15 2010-11-24 Middlebrook Pharmaceuticals In ANTIBIOTICS, ITS USE AND FORMULATION
US7276487B2 (en) * 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US20050101547A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Sadatrezaei Mohsen Stabilized azithromycin composition
JP2007513147A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
WO2005053651A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
BRPI0417338A (pt) * 2003-12-04 2007-04-17 Pfizer Prod Inc formas de dosagem de azitromicina multiparticulada por processos a base de lìquido
BRPI0416535A (pt) * 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc processo de congelamento por vaporização empregando um extrusor para preparar composições de azitromicina de multiparticulado contendo preferivelmente um poloxámero e um glicerìdeo
RU2331410C2 (ru) * 2003-12-04 2008-08-20 Пфайзер Продактс Инк. Способ получения фармацевтических мультичастиц
US7943585B2 (en) 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
RU2258070C1 (ru) * 2004-01-29 2005-08-10 Открытое акционерное общество "Акционерное курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" Способ получения азитромицина
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
WO2006011160A1 (en) * 2004-06-28 2006-02-02 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate
JP3933683B2 (ja) * 2004-07-02 2007-06-20 わかもと製薬株式会社 アジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその調製方法
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
US20060046970A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Insite Vision Incorporated Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections
SI1836211T1 (sl) 2004-12-21 2010-04-30 Pfizer Prod Inc Makrolidi
US8546423B2 (en) 2005-05-18 2013-10-01 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US20090318375A1 (en) * 2005-06-08 2009-12-24 Hanmi Pharm Co., Ltd Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same
RU2008106915A (ru) * 2005-07-26 2009-09-10 Меркле Гмбх (De) Макролидные конъюгаты пирролиновых и индолизиновых соединений
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
WO2007091393A1 (ja) * 2006-02-07 2007-08-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １０ａ－アザライド化合物
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
CN101541331A (zh) 2006-08-24 2009-09-23 沃克哈特研究中心 具有抗微生物活性的新颖大环内酯和酮内酯
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
JPWO2009019868A1 (ja) * 2007-08-06 2010-10-28 大正製薬株式会社 １０ａ、１２位架橋型１０ａ−アザライド化合物
US20090062220A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched azithromycin
WO2009139181A1 (ja) 2008-05-15 2009-11-19 大正製薬株式会社 ４員環構造を有する１０ａ－アザライド化合物
AU2009302478B2 (en) 2008-10-07 2015-09-03 Horizon Orphan Llc Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics
CN102325532B (zh) 2008-10-07 2015-06-17 Mpex医药有限公司 用于减轻肺部炎症的左氧氟沙星吸入剂
US20170128481A9 (en) 2009-03-06 2017-05-11 Insite Vision Corporation Ocular treatment with reduced intraocular pressure
WO2011015219A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Shifa Pharmed Industrial Group Co. Process for the purification of azithromycin by separation from its thermal degradation products and/or isomers
LT2473170T (lt) 2009-09-04 2019-10-10 Horizon Orphan Llc Aerozolizuoto levofloksacino panaudojimas cistinės fibrozės gydymui
RU2601550C2 (ru) 2010-12-09 2016-11-10 Вокхардт Лимитед Кетолидные соединения
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
CN103619849B (zh) 2011-03-01 2016-05-25 沃克哈特有限公司 酮内酯中间体的制备方法
EP2688900B1 (en) 2011-03-22 2016-09-28 Wockhardt Limited Process for preparation of ketolide compounds
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
JP2016503051A (ja) 2012-12-24 2016-02-01 ラモット・アット・テル−アヴィヴ・ユニヴァーシティ・リミテッド ナンセンス変異に起因する遺伝性疾患を治療する作用剤、及びこれを同定する方法
US9044508B2 (en) 2013-03-15 2015-06-02 Insite Vision Corporation Concentrated aqueous azalide formulations
US20150141328A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 The Schepens Eye Research Institute Stimulation of human meibomian gland function
AR102810A1 (es) 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
CN104910222B (zh) * 2015-06-29 2018-02-13 石药集团欧意药业有限公司 阿奇霉素新晶型化合物及其制备方法
CN105061528B (zh) * 2015-08-05 2017-10-17 浙江维康药业股份有限公司 一种阿奇霉素化合物及含有该化合物的阿奇霉素软胶囊
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681326A (en) * 1971-01-11 1972-08-01 Abbott Lab 9-substituted erythromycin a and b oximes
SI7910768A8 (en) * 1979-04-02 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives
US4283527A (en) * 1980-04-01 1981-08-11 Pfizer Inc. Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2501212A1 (fr) 1982-09-10
US4517359A (en) 1985-05-14
BE892357A (fr) 1982-07-01
PL235329A1 (cs) 1982-09-27
IT8267263A0 (it) 1982-03-05
ATA440081A (de) 1984-02-15
SU1287755A3 (ru) 1987-01-30
GB2094293B (en) 1985-12-18
JPS5858357B2 (ja) 1983-12-24
SK418991A3 (en) 1995-07-11
YU43006B (en) 1989-02-28
SE457084B (sv) 1988-11-28
CA1191843A (en) 1985-08-13
CH655728A5 (de) 1986-05-15
IT1200960B (it) 1989-01-27
PL131784B1 (en) 1985-01-31
DE3140449C2 (de) 1984-06-20
AT375945B (de) 1984-09-25
DD202437A5 (de) 1983-09-14
HU186845B (en) 1985-09-30
SI8110592A8 (en) 1996-06-30
PL133764B1 (en) 1985-06-29
YU59281A (en) 1983-06-30
GB2094293A (en) 1982-09-15
FR2501212B1 (fr) 1985-08-09
SE8201311L (sv) 1982-09-07
JPS57158798A (en) 1982-09-30
DE3140449A1 (de) 1983-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4670549A (en) Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
US4517359A (en) 11-Methyl-11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one and derivatives thereof
EP0467331B1 (en) O-methyl derivatives of azithromycin A, process and intermediates for their preparation, and use thereof in the preparation of pharmaceuticals
US5621087A (en) Process for making morphine-6-glucuronide or substituted morphine-6-glucuronide
DK170405B1 (da) Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse
EP0080818B1 (en) Erythromycin b derivatives
US4464527A (en) Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore
HK79887A (en) Process for the production of 4&#39;-deoxydaunorubicin and 4&#39;-deoxydoxorubicin, and 4&#39;-epi-4&#39;-trifluoromethyl-sulphonyloxy-n-trifluoroacetyl daunorubicin
IE53120B1 (en) Anthracyclines
HU207867B (en) Process for producing benzopiranon-beta-d-thioxylozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK283899B6 (sk) Spôsob prípravy antiparazitického prostriedku
SE445739B (sv) 3&#34;, 4&#34;-diacyltylosinderivat
EP0080819A1 (en) 11-0-Alkylerythromycin A derivatives
US5696244A (en) Method for preparing 1-N-ethylsisomicin
DE68911855T2 (de) 4-Substituierte-Anthracyclinone und Anthracyclin-Glycoside und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP0081305B1 (en) Erythromycin a derivatives
US6121449A (en) Process for preparing carboxamido-4-azasteroids
GB2083039A (en) Spectinomycin analogues and their preparation
JP2004536075A (ja) Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体を機能化するためのアリール化方法
CH661513A5 (de) 14-de-(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-verbindungen.
US2883386A (en) Lower alkyl
US4252970A (en) 6-Deoxyneamines
US3429926A (en) 7-halo and 6-halo,6-dehydro a-norprogesterones
SK278717B6 (sk) Deriváty 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmykozínu, spô