PL131784B1 - Method of manufacture of novel derivatives of erythromycin a - Google Patents
Method of manufacture of novel derivatives of erythromycin a Download PDFInfo
- Publication number
- PL131784B1 PL131784B1 PL1982235329A PL23532982A PL131784B1 PL 131784 B1 PL131784 B1 PL 131784B1 PL 1982235329 A PL1982235329 A PL 1982235329A PL 23532982 A PL23532982 A PL 23532982A PL 131784 B1 PL131784 B1 PL 131784B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aza
- deoxy
- dihydroerythromycin
- methyl
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC=NN1 FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- -1 Acyclic Aliphatic Tertiary Amines Chemical class 0.000 description 1
- 241000194106 Bacillus mycoides Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny A, o ogólnym wzo¬ rze przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza grupe metylowa, R2,- Ra i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy Ci-C3-alkanoilowe, a R5 oznacza atom wodoru. Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwbakteryjne.Wiadomo, ze amoniak oraz aminy pierwszorzedowe i drugorzedowe mozna alkilowac za pomoca odpowie¬ dnio aldehydów i ketonów, uzyskujac aminy trzeciorzedowe (Org. Reactions 4,174-225,1948; Org. Reactions 5, 301,1949; J.Org.Chem. 37, 1673,1972; Synthesis 55,1974).Wiadomo równiez, ze metylowanie amin pierwszorzedowych i drugorzedowych prowadzi sie glównie me¬ toda Eschweila-Clarka, to znaczy przez reakcje aminy z formaldehydem w obecnosci kwasu mrówkowego (Ber. 38, 880-882, 1905; J.Am.Chem.Soc. 55, 4571-4587, 1933; The Acyclic Aliphatic Tertiary Amines, strony 44-52, The Macmillan Company, New York 1965).Ponadto wiadomo, ze przez przegrupowanie Beckmanna oksymu erytromycyny A, a nastepnie redukcje otrzymanego produktu uzyskuje sie 15-czlonowy pólsyntetyczny antybiotyk z grupy erytromycyn, to znaczy ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyne A (opis patentowy RFN DOS nr 3 012 533).Sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny A polega wedlug wynalazku na tym, ze 1 l-aza-10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyne A o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 sa jednakowe i oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z formaldehydem w obecnosci kwasu mrówko¬ wego i otrzymany zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza grupe metylowa, a R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie poddaje sie acylowaniu bezwodnikami kwasów karboksylo- wych o wzorze R«-0-R7, w którym R6 i R7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy Ci -C3-alkanoilowe.Reakcje metylowania 1 l-aza-10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyny A najkorzystniej prowadzi sie z uzyciem 1-3 molowego nadmiaru formaldehydu i kwasu mrówkowego w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ko¬ rzystnie w chlorowcowanym weglowodorze, zwlaszcza w chloroformie lub w czterochlorku wegla, a takze w chlorku metylenu, w poblizu temperatury wrzenia. Reakcja przebiega do konca w ciagu 2-8 godzin w tempera- /2 131 784 turze wrzenia. Produkt reakcji wyodrebnia sie zwyklym sposobem, najdogodniej przez schlodzenie do tempera¬ tury otoczenia, dodanie wody, doprowadzenie pH do okolo 5,0 za pomoca 2N kwasu solnego, oddzielenie rozpuszczalnika i ekstrakcje warstwy wodnej tym samym rozpuszczalnikiem, a nastepnie doprowadzenie pH do okolo 7,5 za pomoca wodorotlenku sodowego o stezeniu 20% wagowych. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad weglanem potasowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem uzyskujac chromatograficznie czysta N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A (po eluowaniu mieszanina dwumetyloformamid:meta¬ nol 3:1).• W wyniku reakcji N-metylo-ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A z bezwodnikami kwasów karboksylowych o wzorze R6 -O-R7, w którym R0 i R7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy Ci -C3 -alka- noilowe, uzyskuje sie korzystnie pochodne acylowe o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza grupe metylowa, R2 oznacza grupe Ci-C3-alkanoilowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe Ci C3-alkanoilo- wa, R4 oznacza atom wodoru hib grupe Ci-C3-alkanoilowa, a R5 oznacza atom wodoru. Reakcje acylowania korzystnie prowadzi sie w pirydynie, w temperaturze od zblizonej do temperatury otoczenia do okolo 80°C.W przypadku ogrzewania proces nalezy prowadzic w atmosferze azotu. Uzyskany produkt wyodrebnia sie znany¬ mi sposobami ekstrakcji (J.Med.Chem. 15,631, 1972).Zgodnie z korzystnymi wariantami sposobu wedlug wynalazku w przypadku wytwarzania 2'-acetylo-N-me- tylo-ll-aza-10 -dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, 11 -aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-ll-aza-lO-dezoksy-10 -dihydroerytromycyne A acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pi¬ rydynie w ciagu 90 minut w temperaturze otoczenia; w przypadku wytwarzania 2'-propionylo-N-metylo-ll-aza- 10 -dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, ll-aza-10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytrpmycyne A acyluje sie bezwodnikiem propionowym w pirydynie, wciagu 1 godziny w temperaturze otoczenia; w przypadku wytwarzania 2',4"-dwuacetylo-N-metylo- ll-aza-10- dezoksy-10- dihydroerytromycyny A, ll-aza-lO-dezoksy-10- dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A acetyluje sie bezwodnikiem octwym w pirydynie,w cia¬ gu 7 dni w temperaturze otoczenia; w przypadku wytwarzania 2\4"-dwupropionylo-N-metylo- ll-aza-10-dezo- ksy-10- dihydroerytromycyny A, 1 l-aza-lO-dezoksy-10- dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-me- tylo-ll-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyne A acyluje sie bezwodnikiem propionowym w pirydynie, wciagu 7 dni w temperaturze otoczenia; w przypadku wytwarzania 2\4",13-trójacetylo-ll-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyny A, 1 l-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-11- -aza-10-dezoksy-10 -dihydroerytromycyne A acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pirydynie, w ciagu 36 go¬ dzin w temperaturze 60- 80°C; w przypadku wytwarzania 2\4",13-trójpropionylo- N-metylo-1 l-aza-10-dihydro- erytromycyny A, ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-1 l-aza-10-de- zoksy- 10-dihydroerytromycyne A acyluje sie bezwodnikiem propionowym w pirydynie, wciagu 42 godzin w temperaturze 60-80°C; w przypadku wytwarzania 2'-formylo-N-metylo-ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytro- mycyny A, ll-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-1 l-aza-10-dezoksy- 10- dihydroerytromycyne A traktuje sie mieszanym bezwodnikiem mrówkowooctowym w eterze i w obecnosci pirydyny, w temperaturze 0 5°C w ciagu 30 minut.Nowe zwiazki przebadano in vitro wobec szeregu drobnoustrojów. Uzyskane wyniki podano w tablicy 1, jako minimalne stezenie hamujace (MIC) w porównaniu z wyjsciowa 1 l-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyna A. Aktywnosc przeciwbakteryjna nowych zwiazków zasadniczo odpowiada aktywnosci substancji porównawczej, jednak N-metylo-1 l-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyna A i jej pochodne wykazuja silniejsze dzialanie wobec pewnych badanych drobnoustrojów, niz wyjsciowa 1 l-aza-10-dezoksy-10 -dihydroerytromycyna A.131 784 Tablica 1 Minimalne stezenie hamujace (MIC) Badane szczepy Streptococcus faecalis ATCC 8043 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Staphylococcus aureus ATCC 6538 -P Micrococcus flavus ATCC 10240 ' Sarcina lutea ATCC 9341 Bacillus cereus var. mycoides ATCC 11778 Bacillus subtilis [ \TCC663.MIC Oig/ml) A 0,05 0,5 0,5 0,05 0,05 0,5 0,5 I 0,01 0,5 0,5 0,01 0,05 0,5 0,1 II 0,1 0,5 0,5 0,5 0,1 0,5 0,1 III 0,5 2 5 0,5 0,1 0,1 0,5 2,5 IV 1,0 5,0 0,1 2,5 0,5 2 5 ' 5,0 V 0,05 0,05 0,1 0,05 0,05 0,5 0,5 VI 0,1 0,1 0,5 0,5 0,05 0,5 0,1 VII 2,5 10,0 1,0 5,0 0,5 1,0 5,0 VIIIX 0,05 0,1 0,5 0,05 0,05 0,1 0,5 1 A — Substancja porównawcza: ll-aza-10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyna A I - N-metylo-ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyna A II - 2'-acetylo-N-metylo-l l-aza-10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyna A III - 2'4"-dwuacetylo-N-metylo-l l-aza-10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyna A IV - 2\4,\13-trójacetylo-N-metylo-l l-aza-10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyna A V - 2,-propionylo-N-metylo-ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyna A VI -- 2,,4,,-dwupropionylo-N-metylo-ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyna A VII - 2',4,\13-trójpropionylo-N-metylo-l l-aza-10-dezoksy-10-dihydromycyna A VIII - 2'-formylo-N-metylo-ll-aza-10-dezoksy-10-dihydromycyna A x/ Liczby rzymskie odpowiadaja numeracji przykladów.Badania aktywnosci przeciwbakteryjnej wobec szeregu izolatów klinicznych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych wykazaly, ze badane szczepy sa znacznie bardziej wrazliwe na N-metylo-1 l-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyne A w porównaniu z erytromycyna A, przy czym znacznie zmniejszyla sie liczba opor¬ nych drobnoustrojów. Wyniki podano w tablicach 2 i 3, w których symbol E oznacza erytromycyne A, symbol A-ll-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyne A, a I - N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A. Wspomniane zwiazki oznaczono takimi samymi symbolami w tablicach 4 i 5.Badania ostrej toksycznosci na myszach NMRI przeprowadzone metoda Lichtfielda-Wilcoxona wykazaly, ze N-metylo-1 l-aza-lO-dezoksy-10- dihydroerytromycyna A ma nizsza toksycznosc niz erytromycyna A, W tabli¬ cy 4 podano wyniki okreslajace najmniejsza dawke smiertelna LD5 o LDi 6, LDg4 powodujaca smierc odpowied¬ nio 50%, 16% i 84% otrzymujacych ja osobników. Badane zwiazki stosowane w postaci laktobionianów.W przypadku dawki LDso liczby w nawiasach sa wartosciami przeliczonymi na zwiazek aktywny.Badania stabilnosci nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przeprowadzone w kwasnym srodowisku wykazaly, ze N-metylo-1 l-aza-10-dezoksy-dihydroerytromycyna A ma polepszona stabil¬ nosc w porównaniu z erytromycyna A przy wartosci pH = 1,2, to jest w warunkach symulujacych warunki w przewodzie zoladkowo-jelitowym. Testy przeprowadzono poddajac badane zwiazki dzialaniu IN HC1 w ciagu 30 minut, 1, 3 i 6 godzin i okreslajac minimalne stezenie hamujace (MIC) wobec drobnoustroju Staphylococcus aureus ATCC 6538-P. Wyniki podano w tablicy 5.4 131 784 Tablica 2.Aktywnosc przeciwbakteryjna wobec klinicznych izolatów bakterii Gram-dodatnich Badany organizm Enterococcus Staph. aureus Staph. albus Streptococcus pneumoniae Streptococcus haemolyticus Liczba izolatów dla poszczególnych stezen Zwia¬ zek E A E A I E A E A.E A I E A I MIC (jUg/ml) 0,5 26 20 15 9 10 11 22 24 30 9 12 11 17 20 13 83 86 80 1,0 11 6 13 7 7 10 6 9 12 7 4 5 3 7 34 26 47 ?Q 9 11 10 12 12 4 12 4 33 27 14 4,0 1 6 1 6 2 4 12 8,0 6 5 3 2 8 8 3 16,0 3 4 3 4 32,0 1 1 64,0 1 4 4 1 4 1 128,0 Liczba opornych izolatów 7 12 15 13 10 7 20 22 12 Ogólna liczba izolatów 63 41 42 16 20 182 182 182 Tablica3 Aktywnosc przeciwbakteryjna wobec klinicznych izolatów bakterii Gram-ujemnych Badany organizm 1 E.coli Klebsiella pneumon.Klebsiella aerogenes Proteus mirabilis Pseudomonas aerug.Enterobacter aerog.Enterobacter liauefac.Mima polymorpha Zwia¬ zek E A I E A I E A E A I E A I E A I E A I E A MIC (jtig/ml) 0,5 1 1,0 4 2,0 2 42 4,0 39 45 3 4 1 3 1 8,0 2 50 5 1 4 3 9 13 2 2 1 1 1 6 1 1 | 16,0 28 2 2 1 3 1 1 5 1 5 6 i 1 1 32,0 40 1 1 1 2 1 1 3 10 2 1 j 7 2 3 1 | 64,0 8 2 1 2 2 1 1 3 5 1 | 4 1 1 | 128,0 Liczba opornych izolatów 22 3 0 4 1 7 2 3 10 2 9 4 3 17 1 1 2 Ogólna liczba | izolatów 100 9 10 16 18 1 3131784 5 c.d. Tablicy 3 1 Here Ha Haemophylus. influ.Liczba izolatów dla poszczególnych stezen 2 E A I E A 1 E A 3 1 l 3 1 2 3 4 1 1 3 3 0 4 8 5 . 1 2 2 2 4 43 6 3 3 42 54 7 1 16 59 28 8 3 l 3 35 16 13 9 1 3 1 45 19 17 10 1 15 U 7 11 12 1 64 22 6 13 6 6 179 179 179 Tablica 4 Toksycznosc ostra Zwiazek E I Droga podawania dozylnie dootrzewnowo doustnie dozylnie dootrzewnowo doustnie LD50 360(241,9) 520 (349,4) — 825(421,6) 1200(513,2) 10000(5100) LD16 280 326 - 610 1010 LD84 460 840 - 1020 1400 Tablica 5 Stabilnosc w srodowisku kwasnym przy pH = 1,2 Czas dzialania (godziny) Próba kontrolna- bez kwasu 0 1/2 1 3 , 6 MIC Cug/ml) E 0,1 5 10 10 25 25 A 0,5 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 I 0,1 0,1 0,1 0,5 1,0 2,5 | Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. N-metylo-1 l-aza-10-dezoksy-10-dihydro- erytromycyna A.Do roztworu 0,54 g (0,000722 mola) 1 l-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A w 20 ml chloroformu, mieszajac, dodano 0,0589 ml (0,000741 mola) formaldehydu (o stezeniu okolo 35% wagowych) i 0,0283 g (0,000735 mola) kwasu mrówkowego (o stezeniu okolo 98-100% wagowych). Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 8 godzin ogrzewajac ja w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym ochlodzono do tempe¬ ratury otoczenia i dodano 15 ml wody (pH 5,8). Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 5,0 za pomoca 2N kwasu solnego, po czym warstwe chloroformu oddzielono. Do warstwy wodnej dodano 15 ml chloroformu i pH zawiesiny doprowadzono do 7,5 za pomoca wodorotlenku sodowego o stezeniu 20% wago¬ wych, po czym warstwy rozdzielono, a warstwe wodna ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 15 ml chloro¬ formu. Polaczone ekstrakty chloroformowe o pH =7,5 osuszono nad weglanem potasowym i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 0,45 g (82,4%) N-metylo-1 l-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyny A o tem¬ peraturze topnienia 113-115°C.6 131784 lalD° = -37»0° O* roztwór w chloroformie) NT = 748 Przyklad II. 2'-acetylo-N-metylo-l 1 -aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyna A. Do roztworu 1,5 g (0,002 mola) N-metylo-ll-aza-lO-dezoksy-10- dihydroerytromycyny A w 40 ml pirydyny dodano 5 ml (0,053 mola) bezwodnika octowego i pozostawiono na 90 minut w temperaturze otoczenia. Reakcje przerwano dodajac okolo 50 cm3 lodu i 30 ml chloroformu, po czym pH mjeszaniny reakcyjnej doprowadzono do 8,3 za pomoca wodorotlenku sodowego o stezeniu 20% wagowych. Warstwe chloroformowa oddzielono, a warstwe wodna dwu¬ krotnie ekstrahowano ponownie porcjami po 30 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemyto dwoma porcjami wody po 50 ml, osuszono nad siarczanem potasowym i odparowano pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 1,5 g (94,6%) surowej 2'-acetylo-N-metylo-ll-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyny A o tempera¬ turze topnienia 110-113°C. Przed analiza produkt oczyszczono na kolumnie wypelnionej zelem krzemionko¬ wym stosujac uklad chloroform: metanol 9:1. Po eluowaniu mieszanina chloroform:metanol 7:3 otrzymano chro¬ matograficznie czysty produkt o temperaturze topnienia 118-124°C. Widmo IR (CHC1)3: 1745 cm"1 (C=0 estru), 1730 cm"1 (C=0 laktonu)oraz 1240cm-1 (-C O -octanu). Widmo lH NMR(CDC13): 3,33 (3H, 2,26 (3H, 2,25 (6H, l ,99 (3H ppm.Przyklad III. 2',4,,-dwuacetylo-N-metylo-l l-aza-10-dezoksy -10-dihydroerytromycyna A.Do roztworu 1,5 g (0,002 mola) N-metylo-1 l-aza-lO-dezoksy-10- dihydroerytromycyny A w 40 ml pirydy¬ ny dodano 10 ml (0,106 mola) bezwodnika octowego i pozostawiono na 7 dni w temperaturze pokojowej.Reakcje przerwano dodajac okolo 50 cm* lodu, a produkt wyodrebniono tak, jak opisano w przykladzie II.Surowy 2\4"-dwuoctan w ilosci 1,52 g (89,9%) rozpuszczono ogrzewajac w n-heksanie, czesc nierozpuszczalna odsaczono, a przesacz pozostawiono do wykrystalizowania w kapieli z lodem. Uzyskano analitycznie czysty dwu- octan o temperaturze topnienia 98-102°C. Widmo IR (CHC13): 1745 cm"1 (C=0 estru), 1730 cm"1 (C=0 laktonu) oraz 1240 cm"1 (-C-0 -octanu). Widmo l H NMR (CDCI3): 3,26 (3H, 2,23 (6H, 2,10 (3H, 2,06 (3H, l,98(3H)sppm.Przyklad IV. 2\4',,13-trójacetylo-l l-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyna A.Do roztworu 1,5 g (0,002 mola) N-metylo-1 l-aza-lO-dezoksy-10- dihydroerytromycyny A w 20 ml pirydy¬ ny dodano 10 ml (0,106 mola) bezwodnika octowego, po czym mieszano przez 36 godzin w strumieniu azotu w temperaturze od 60 do 80°C. Reakcje przerwano dodajac okolo 100 cm3 lodu, po czym produkt wyodrebnio¬ no przez ekstrakcje 4 porcjami chloroformu po 30 ml przy pH 8,5. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemy¬ to dwoma porcjami po 50 ml roztworu wodoroweglanu sodowego o stezeniu 5% wagowych i osuszono nad weglanem potasowym Po odparowaniu chloroformu pozostalosc osuszono benzenem, a nastepnie oczyszczono przez chromatografie na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, stosujac uklad chloroform metanol 9:1.Uzyskano 0,89 g (51%) analitycznie czystego trójoctanu o temperaturze topnienia 126-130°C. Widmo IR (CHCb): 1738 cm"1 (C=0 estru, laktonu), 1245 cm-1 (C-0 -octanu). Widmo !HNMR (CDCI3): 3,28 (3H)s, 2,29(6H, 2,13 (3H, 2,20 (3H, 2,03 (3H.Przyklad V. 2'-propionylo-N-metylo-l l-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyna A.Do roztworu 0,7 g (0,0094 mola) N-metylo-1 l-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyny A w 20 ml piry¬ dyny dodano 6 ml (0,046 mola) bezwodnika propionowego i pozostawiono na 1 godzine w temperaturze otocze¬ nia. Reakcje przerwano przez dodanie lodu, a produkt wyodrebniono przez ekstrakcje chloroformem przy pH 8,6, tak jak w przykladzie II. Surowy 2'-jednopropionian w ilosci 0,73 g (97,3%) zdyspergowano w eterze, nie¬ rozpuszczalny osad odsaczono i ponownie rozpuszczono w 40 ml chlorku metylenu. Uzyskany roztwór zatezono przez odparowanie pod obnizonym cisnieniem do 1/3 objetosci, w wyniku czego wykrystalizowala analitycznie czysta 2'-propionylo-N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyna A o temperaturze topnienia 164-166°C. Widmo IR(CHC13): 1730 cm"1 (C=0 estru i laktonu), 1180 cm"1 (-C-O-propionianu).Przyklad VI. 2\4"-dwupropionylo-N-metylo-l l-aza-10- decoksy-10-dihydroerytromycyna A.Do roztworu 0,7 g (0,0094 mola) N-metylo-1 l-aza-lO-dezoksy-10- dihydroerytromycyny A w 20 ml piry¬ dyny dodano 20 nil (0,155 mola) bezwodnika propionowego, po czym pozostawiono na 7 dni w temperaturze otoczenia. Reakcje przerwano przez dodanie lodu, a produkt wyodrebniono tak, jak w przykladzie II, otrzymu¬ jac go w ilosci 0,72 g (89,4%). Po chromatografii na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym z zastosowa¬ niem ukladu chloroform:metanol 7:3 uzyskano analitycznie czysty produkt o temperaturze topnienia 80-83°C.Przyklad VII. 2',4",13-trójpropionylo-N-metylo-l 1-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycynaA.Do roztworu 3,5 g (0,0268 mola) N-metylo-1 l-aza-lO-dezoksy-10- dihydroerytromycyny A w 90 ml piry¬ dyny dodano 20 ml (0,212 mola) bezwodnika propionowego i mieszajac utrzymywano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 42 godzin. Reakcje przerwano przez dodanie lodu, a produkt wyodrebniono przez ekstrakcje chloroformem (3 x 50 ml) przy pH = 9,0. Polaczone ekstrakty chloro-131784 7 formowe przemyto woda (2x50 ml), osuszono nad K2CO3 i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 4,27 g surowego produktu. Po chromatografii na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym przy uzyciu ukladu CHCl3:CH3OH (7:3) otrzymano 3,2 g (78,0%) analitycznie czystego 2\4'\13-trójpropionianu o temperaturze topnienia 76-80°C.Przyklad VIII. 2'-formylo-N-metylo-l l-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyna A.Do roztworu 1,5 g (0,002 mola) N-metylo-11-aza-l0-dezoksy-10--dihydroerytromycyny A w suchym eterze dodano 1 ml pirydyny, po czym mieszajac w temperaturze 0~5°C w ciagu 30 minut wkroplono 3,2 bezwodnika mrówkowo-octowego. Calosc mieszano w ciagu 1 godziny w tej samej temperaturze, a nastepnie w ciagu 1 godzi¬ ny w tej samej temperaturze, a nastepnie wciagu 6 godzin w temperaturze 20-25°C. Reakcje formylowania przerwano dodajac 150 ml 5% roztworu NaHCCb uprzednio ochlodzonego do temperatury 0-5°C, a produkt wyodrebniono przez ekstrakcje chloroformem (3 x 50 ml) i odparowanie osuszonych ekstraktów chloroformo¬ wych. Otrzymano 1,2 g surowego produktu, który dwukrotnie przekrystalizowano z mieszaniny eteru i eteru naftowego, otrzymujac analitycznie czysta 2'-formylopochodna o temperaturze topnienia 178-181°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny A o ogólnym wzorze przedstawionym na, rysunku, w którym Ri oznacza grupe metylowa, R2, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy Ci -C3-alkanoilowe, a R5 oznacza atom wodoru, znamienny tym, zel 1-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyne A o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri, R2, ^3, R4 i Rs sa jednakowe i oznaczaja atomy wodoru, podaje sie reakcji z formaldehydem w obecnosci kwasu mrókowego i otrzymany zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza grupe metylowa. aR2, R3, R4 i Rs oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie poddaje sie acylowaniu bezwodnikami kwasów karboksylowych o wzorze Re-O-R7, w którym R6 i R7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy Ci -C3 -alkanoilowe. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje metylowania prowadzi sie z uzyciem 1-3 molowego nadmiaru formaldehydu i kwasu mrówkowego w obojetnym rozpuszczalniku organicznym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje metylowania prowadzi sie w temperatu¬ rze zblizonej do temperatury wrzenia. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chloroform lub czterochlorek wegla. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje acylowania prowadzi sie w temperaturze od zblizonej do temperatury otoczenia do okolo 80°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje acylowania prowadzi sie w pirydynie. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2'-acetylo-N-metylo- 11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, ll-aza-10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-11-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyne A acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pi¬ rydynie, w ciagu 90 minut w temperaturze otoczenia. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,-propionylo-N-me- tylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, 11-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A acyluje sie bezwodnikiem propionowym w pirydynie w ciagu 1 godziny w temperaturze otoczenia. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2',4"-dwuacetylo-N- metylo-11-aza- 10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, 11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pirydynie, w ciagu 7 dni w temperaturze otoczenia. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2\4"-dwupropiony- lo-N-metylo- 11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, 11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyne A me¬ tyluje sie i powstala N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A acyluje sie bezwodnikiem propio¬ nowym w pirydynie, w ciagu 7 dni w temperaturze otoczenia. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2\4,,,13-trójacetylo- 11-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyny A, ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-11-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyne A acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pi¬ rydynie, w ciagu 36 godzin w temperaturze 60-80°C. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2\4'\13-trójpropio- nylo- N-metylo-11-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyny A, 11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyne A8 131 784 metyluje sie i powstala N-metylo-1 l-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A acyluje sie bezwodnikiem pro- pionowym w pirydynie, w ciagu 42 godzin w temperaturze 60 80°C. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2'-formylo-N-metylo- ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, ll-aza-10-dezoksy -10-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-1 l-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyne A traktuje sie mieszanym bezwodnikiem mrówkowo-octowym w eterze i w obecnosci pirydyny, w temperaturze 0-5°C w ciagu 30 minut.Wzór Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 100 zl PL PL PL
Claims (13)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny A o ogólnym wzorze przedstawionym na, rysunku, w którym Ri oznacza grupe metylowa, R2, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy Ci -C3-alkanoilowe, a R5 oznacza atom wodoru, znamienny tym, zel 1-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyne A o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri, R2, ^3, R4 i Rs sa jednakowe i oznaczaja atomy wodoru, podaje sie reakcji z formaldehydem w obecnosci kwasu mrókowego i otrzymany zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza grupe metylowa. aR2, R3, R4 i Rs oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie poddaje sie acylowaniu bezwodnikami kwasów karboksylowych o wzorze Re-O-R7, w którym R6 i R7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy Ci -C3 -alkanoilowe.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje metylowania prowadzi sie z uzyciem 1-3 molowego nadmiaru formaldehydu i kwasu mrówkowego w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje metylowania prowadzi sie w temperatu¬ rze zblizonej do temperatury wrzenia.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chloroform lub czterochlorek wegla.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje acylowania prowadzi sie w temperaturze od zblizonej do temperatury otoczenia do okolo 80°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje acylowania prowadzi sie w pirydynie.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2'-acetylo-N-metylo- 11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, ll-aza-10-dezoksy-lO-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-11-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyne A acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pi¬ rydynie, w ciagu 90 minut w temperaturze otoczenia.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,-propionylo-N-me- tylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, 11-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A acyluje sie bezwodnikiem propionowym w pirydynie w ciagu 1 godziny w temperaturze otoczenia.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2',4"-dwuacetylo-N- metylo-11-aza- 10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, 11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pirydynie, w ciagu 7 dni w temperaturze otoczenia.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2\4"-dwupropiony- lo-N-metylo- 11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, 11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyne A me¬ tyluje sie i powstala N-metylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A acyluje sie bezwodnikiem propio¬ nowym w pirydynie, w ciagu 7 dni w temperaturze otoczenia.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2\4,,,13-trójacetylo- 11-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyny A, ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-11-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyne A acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pi¬ rydynie, w ciagu 36 godzin w temperaturze 60-80°C.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2\4'\13-trójpropio- nylo- N-metylo-11-aza-10-dezoksy-10- dihydroerytromycyny A, 11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyne A8 131 784 metyluje sie i powstala N-metylo-1 l-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyne A acyluje sie bezwodnikiem pro- pionowym w pirydynie, w ciagu 42 godzin w temperaturze 60 80°C.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2'-formylo-N-metylo- ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, ll-aza-10-dezoksy -10-dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstala N-metylo-1 l-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyne A traktuje sie mieszanym bezwodnikiem mrówkowo-octowym w eterze i w obecnosci pirydyny, w temperaturze 0-5°C w ciagu 30 minut. Wzór Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz. Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU592/81A YU43006B (en) | 1981-03-06 | 1981-03-06 | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL235329A1 PL235329A1 (pl) | 1982-09-27 |
| PL131784B1 true PL131784B1 (en) | 1985-01-31 |
Family
ID=25550598
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982244022A PL133764B1 (en) | 1981-03-06 | 1982-03-05 | Method of obtaining new derivatives of erythromycin a |
| PL1982235329A PL131784B1 (en) | 1981-03-06 | 1982-03-05 | Method of manufacture of novel derivatives of erythromycin a |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982244022A PL133764B1 (en) | 1981-03-06 | 1982-03-05 | Method of obtaining new derivatives of erythromycin a |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4517359A (pl) |
| JP (1) | JPS5858357B2 (pl) |
| AT (1) | AT375945B (pl) |
| BE (1) | BE892357A (pl) |
| CA (1) | CA1191843A (pl) |
| CH (1) | CH655728A5 (pl) |
| CZ (1) | CZ418991A3 (pl) |
| DD (1) | DD202437A5 (pl) |
| DE (1) | DE3140449C2 (pl) |
| FR (1) | FR2501212B1 (pl) |
| GB (1) | GB2094293B (pl) |
| HU (1) | HU186845B (pl) |
| IT (1) | IT1200960B (pl) |
| PL (2) | PL133764B1 (pl) |
| SE (1) | SE457084B (pl) |
| SI (1) | SI8110592A8 (pl) |
| SK (1) | SK418991A3 (pl) |
| SU (1) | SU1287755A3 (pl) |
| YU (1) | YU43006B (pl) |
Families Citing this family (153)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| ZA835204B (en) * | 1982-07-19 | 1985-02-27 | Pfizer | N-methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a,intermediates therefor and processes for their preparation |
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| EP0132026B1 (en) * | 1983-05-23 | 1986-12-30 | Pfizer Inc. | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor |
| US4492688A (en) * | 1983-11-25 | 1985-01-08 | Pfizer Inc. | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor |
| JPS59225198A (ja) * | 1983-05-23 | 1984-12-18 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | 抗菌性を有する９―デオキソ―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ，その製造方法および組成物 |
| US4464527A (en) * | 1983-06-30 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
| DE3475073D1 (en) * | 1983-09-06 | 1988-12-15 | Pfizer | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates thereof |
| US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
| US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| US4921947A (en) * | 1986-03-31 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrolide derivatives |
| WO1989000576A1 (en) | 1987-07-09 | 1989-01-26 | Pfizer Inc. | Azithromycin dihydrate |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| HRP20020231A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US6017894A (en) * | 1988-08-03 | 2000-01-25 | Schering Corporation | Actinomadura fulva subsp uruguayensis and antimicrobial complex and antimicrobial compounds isolated therefrom |
| YU45590A (sh) * | 1990-03-07 | 1992-07-20 | PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. | Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| TW271400B (pl) * | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| US5686587A (en) * | 1993-05-19 | 1997-11-11 | Pfizer Inc. | Intermediate for azithromycin |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US5795871A (en) * | 1994-04-26 | 1998-08-18 | Nobuhiro Narita | Pharmaceutical composition for treatment of non-small cell lung cancer |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| HUT77530A (hu) * | 1994-05-06 | 1998-05-28 | Pfizer Inc. | Azitromicint tartalmazó, szabályozott hatóanyag-felszabadítású dózisformák |
| RU2144924C1 (ru) * | 1996-06-21 | 2000-01-27 | Зинченко Евгений Яковлевич | Способ получения азитромицина и способы получения промежуточных соединений |
| ES2122905B1 (es) * | 1996-07-11 | 1999-11-16 | Astur Pharma Sa | Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato). |
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| HN1998000086A (es) * | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
| JP2003512290A (ja) * | 1997-09-10 | 2003-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド |
| DK1036083T5 (da) * | 1997-10-16 | 2005-04-04 | Pliva Istrazivacki Inst D O O | Nye 9A-azalider |
| AP1060A (en) | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
| TW546302B (en) | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| CA2245398C (en) | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| ES2243066T3 (es) | 1998-09-22 | 2005-11-16 | Pfizer Products Inc. | Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida. |
| TR200101241T2 (tr) * | 1998-11-03 | 2001-09-21 | Pfizer Products Inc. | Yeni makrolit antibiyotikler |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| SI20639A (sl) | 1998-11-30 | 2002-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Etanolat azitromicina, postopek za njegovo pripravo in njegovi farmacevtski sestavki |
| DE69933897T2 (de) | 1998-12-10 | 2007-03-15 | Pfizer Products Inc., Groton | Carbamat- und Carbazatketolid-Antibiotika |
| CA2359708C (en) * | 1999-01-27 | 2005-10-25 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| US6239113B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| HUP0201516A3 (en) * | 1999-05-24 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| EP1101769A3 (en) | 1999-11-18 | 2001-10-24 | Pfizer Products Inc. | Nitrogen containing erythromycin derivatives |
| ES2177373B1 (es) * | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
| EP1246831B1 (en) * | 2000-01-04 | 2008-03-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation method of azithromycin dihydrate |
| IL141438A0 (en) * | 2000-02-23 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| DE10030781A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-17 | Hassan Jomaa | Kombinationspräparate von 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit spezielen pharmazeutischen Wirkstoffen |
| US6403776B1 (en) | 2000-07-05 | 2002-06-11 | Pfizer Inc. | Synthesis of carbamate ketolide antibiotics |
| DE60026718T2 (de) | 2000-07-25 | 2006-11-16 | Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. | Einstufiges verfahren zur herstellung von 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle(11.2.11)hexadeca-1(2)-en-8-ona undeine neue form von 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
| US20020115621A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-08-22 | Wei-Gu Su | Macrolide antibiotics |
| JP2004506664A (ja) * | 2000-08-23 | 2004-03-04 | ウォックハート・リミテッド | 無水アジトロマイシンの製造法 |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| HRP20030430B1 (hr) | 2000-11-27 | 2011-11-30 | Biochemie S.A. | Makrolidni solvati |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| RU2263117C2 (ru) | 2001-04-27 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Способ получения 4"-замещенных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| ES2258142T3 (es) * | 2001-05-22 | 2006-08-16 | Pfizer Products Inc. | Nueva forma cristalina. |
| US6861413B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| SI1390377T1 (sl) | 2001-05-22 | 2006-06-30 | Pfizer Prod Inc | Nova kristalna oblika azitromicina |
| CA2458135A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-03-06 | Pfizer Products Inc. | Single dose azithromycin for treating respiratory infections |
| US20080149521A9 (en) * | 2001-10-18 | 2008-06-26 | Michael Pesachovich | Methods of stabilizing azithromycin |
| ES2324527T3 (es) * | 2001-10-18 | 2009-08-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Composiciones de azitromicina estabilizadas. |
| WO2003048786A2 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pipette configurations and arrays thereof for measuring cellular electrical properties |
| AU2003219770B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-10-09 | Merckle Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| US20040186063A1 (en) * | 2002-02-15 | 2004-09-23 | Hans-Jurgen Gutke | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| EP1483579A4 (en) * | 2002-02-15 | 2006-07-12 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS THEREOF |
| US7271154B2 (en) * | 2002-02-15 | 2007-09-18 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| US20050209446A1 (en) * | 2002-02-26 | 2005-09-22 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Novel 15-membered cyclic azalide, novel 16-membered cyclic diazalide derivative, and process for producing these |
| ITMI20021209A1 (it) * | 2002-06-04 | 2003-12-04 | Chemi Spa | Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza |
| WO2003105810A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Andrx Corporation | Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility |
| RU2223103C1 (ru) * | 2002-07-17 | 2004-02-10 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальным действием |
| US6855813B2 (en) * | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
| HRP20020614A2 (en) * | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
| ITMI20022292A1 (it) | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US7670627B2 (en) * | 2002-12-09 | 2010-03-02 | Salvona Ip Llc | pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients |
| US20040266997A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-12-30 | Michael Pesachovich | Degradation products of azithromycin, and methods for their indentification |
| US6645941B1 (en) * | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| ES2220229B1 (es) * | 2003-05-29 | 2005-10-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion. |
| EP1638529B1 (en) * | 2003-06-16 | 2016-08-10 | ANDRX Pharmaceuticals, LLC. | Oral extended-release composition |
| GB2395482A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate |
| AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258953B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528185A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| CA2535177A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1661904A1 (en) * | 2003-08-22 | 2006-05-31 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Novel azalide and azalactam derivatives and process for the production of the same |
| AU2004270170B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2538064C (en) | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005030227A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| US20050101547A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Sadatrezaei Mohsen | Stabilized azithromycin composition |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| MXPA06005913A (es) * | 2003-12-04 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosificacion de multiparticulas de azitromicina por procedimientos basados en liquidos. |
| CA2547597A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| ES2600577T3 (es) * | 2003-12-04 | 2017-02-09 | Bend Research, Inc. | Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| KR100844628B1 (ko) * | 2003-12-04 | 2008-07-07 | 화이자 프로덕츠 인크. | 제약상 다입자의 제조 방법 |
| EP1701702A1 (en) * | 2003-12-04 | 2006-09-20 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
| US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
| RU2258070C1 (ru) * | 2004-01-29 | 2005-08-10 | Открытое акционерное общество "Акционерное курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Способ получения азитромицина |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| WO2006011160A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-02-02 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate |
| CA2572292A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| JP3933683B2 (ja) * | 2004-07-02 | 2007-06-20 | わかもと製薬株式会社 | アジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその調製方法 |
| US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
| US20060046970A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Insite Vision Incorporated | Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections |
| UA85937C2 (uk) | 2004-12-21 | 2009-03-10 | Пфайзер Продактс Інк. | Макроліди |
| US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US20090318375A1 (en) * | 2005-06-08 | 2009-12-24 | Hanmi Pharm Co., Ltd | Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same |
| RU2008106915A (ru) * | 2005-07-26 | 2009-09-10 | Меркле Гмбх (De) | Макролидные конъюгаты пирролиновых и индолизиновых соединений |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8097708B2 (en) * | 2006-02-07 | 2012-01-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 10a-Azalide compound |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| CA2661538A1 (en) | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Wockhardt Research Centre | Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity |
| US7704959B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-04-27 | Dow Pharmaceutical Sciences | Azithromycin for the treatment of nodular acne |
| JPWO2009019868A1 (ja) | 2007-08-06 | 2010-10-28 | 大正製薬株式会社 | １０ａ、１２位架橋型１０ａ−アザライド化合物 |
| US20090062220A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched azithromycin |
| US8299035B2 (en) * | 2008-05-15 | 2012-10-30 | Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. | 10a-azalide compound having 4-membered ring structure |
| CA2739893C (en) | 2008-10-07 | 2016-10-04 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation of levofloxacin for reducing lung inflammation |
| KR101959873B1 (ko) | 2008-10-07 | 2019-03-19 | 랩터 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 약동학 개선을 위한 에어로졸 플루오로퀴놀론 제형 |
| US20170128481A9 (en) | 2009-03-06 | 2017-05-11 | Insite Vision Corporation | Ocular treatment with reduced intraocular pressure |
| WO2011015219A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Shifa Pharmed Industrial Group Co. | Process for the purification of azithromycin by separation from its thermal degradation products and/or isomers |
| WO2011029059A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis |
| PT2673285T (pt) | 2010-12-09 | 2017-10-19 | Wockhardt Ltd | Resumo |
| AR085286A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
| JP5718488B2 (ja) | 2011-03-01 | 2015-05-13 | ウォックハート リミテッド | ケトライド中間体の調製方法 |
| WO2012127351A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Wockhardt Limited | Process for preparation of ketolide compounds |
| WO2013088274A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate |
| KR20150098675A (ko) | 2012-12-24 | 2015-08-28 | 라모트 앳 텔-아비브 유니버시티 리미티드 | 넌센스 돌연변이로부터 생긴 유전적 질환을 치료하기 위한 물질 및 이를 확인하는 방법 |
| US9044508B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-02 | Insite Vision Corporation | Concentrated aqueous azalide formulations |
| US20150141328A1 (en) * | 2013-11-18 | 2015-05-21 | The Schepens Eye Research Institute | Stimulation of human meibomian gland function |
| AR102810A1 (es) | 2014-08-18 | 2017-03-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4 |
| CN104910222B (zh) * | 2015-06-29 | 2018-02-13 | 石药集团欧意药业有限公司 | 阿奇霉素新晶型化合物及其制备方法 |
| CN105061528B (zh) * | 2015-08-05 | 2017-10-17 | 浙江维康药业股份有限公司 | 一种阿奇霉素化合物及含有该化合物的阿奇霉素软胶囊 |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3681326A (en) * | 1971-01-11 | 1972-08-01 | Abbott Lab | 9-substituted erythromycin a and b oximes |
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| US4283527A (en) * | 1980-04-01 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof |
-
1981
- 1981-03-06 SI SI8110592A patent/SI8110592A8/sl unknown
- 1981-03-06 YU YU592/81A patent/YU43006B/xx unknown
- 1981-09-22 US US06/304,481 patent/US4517359A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-07 GB GB8130256A patent/GB2094293B/en not_active Expired
- 1981-10-12 DE DE3140449A patent/DE3140449C2/de not_active Expired
- 1981-10-14 AT AT0440081A patent/AT375945B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-27 JP JP56189381A patent/JPS5858357B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-03-03 CA CA000397477A patent/CA1191843A/en not_active Expired
- 1982-03-03 SE SE8201311A patent/SE457084B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 BE BE0/207464A patent/BE892357A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 FR FR8203601A patent/FR2501212B1/fr not_active Expired
- 1982-03-04 DD DD82237882A patent/DD202437A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-05 SU SU823402600A patent/SU1287755A3/ru active
- 1982-03-05 IT IT67263/82A patent/IT1200960B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-03-05 HU HU82683A patent/HU186845B/hu unknown
- 1982-03-05 PL PL1982244022A patent/PL133764B1/pl unknown
- 1982-03-05 PL PL1982235329A patent/PL131784B1/pl unknown
- 1982-03-05 CH CH1363/82A patent/CH655728A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-31 SK SK4189-91A patent/SK418991A3/sk unknown
- 1991-12-31 CZ CS914189A patent/CZ418991A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL235329A1 (pl) | 1982-09-27 |
| GB2094293B (en) | 1985-12-18 |
| IT8267263A0 (it) | 1982-03-05 |
| YU43006B (en) | 1989-02-28 |
| AT375945B (de) | 1984-09-25 |
| SI8110592A8 (en) | 1996-06-30 |
| FR2501212A1 (fr) | 1982-09-10 |
| SE457084B (sv) | 1988-11-28 |
| ATA440081A (de) | 1984-02-15 |
| DE3140449C2 (de) | 1984-06-20 |
| HU186845B (en) | 1985-09-30 |
| CA1191843A (en) | 1985-08-13 |
| DE3140449A1 (de) | 1983-10-13 |
| CZ418991A3 (en) | 1993-01-13 |
| BE892357A (fr) | 1982-07-01 |
| JPS57158798A (en) | 1982-09-30 |
| US4517359A (en) | 1985-05-14 |
| YU59281A (en) | 1983-06-30 |
| DD202437A5 (de) | 1983-09-14 |
| JPS5858357B2 (ja) | 1983-12-24 |
| FR2501212B1 (fr) | 1985-08-09 |
| SK418991A3 (en) | 1995-07-11 |
| IT1200960B (it) | 1989-01-27 |
| PL133764B1 (en) | 1985-06-29 |
| SE8201311L (sv) | 1982-09-07 |
| GB2094293A (en) | 1982-09-15 |
| SU1287755A3 (ru) | 1987-01-30 |
| CH655728A5 (de) | 1986-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL131784B1 (en) | Method of manufacture of novel derivatives of erythromycin a | |
| EP0467331B1 (en) | O-methyl derivatives of azithromycin A, process and intermediates for their preparation, and use thereof in the preparation of pharmaceuticals | |
| US4382892A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| Asobo et al. | Heterocycles of biological importance. Part 5. 1 The formation of novel biologically active pyrimido [1, 2-a] benzimidazoles from allenic nitriles and aminobenzimidazoles | |
| Wentland et al. | Novel amino-substituted 3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents: synthesis and structure-activity relationships | |
| Cooper et al. | Preparation and in vitro and in vivo evaluation of quinolones with selective activity against Gram-positive organisms | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| US4066753A (en) | Neomycin and paromomycin derivatives | |
| CA1215713A (en) | Substituted quinolinecarboxylic acid | |
| PL176696B1 (pl) | Nowe pochodne 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny | |
| WO1999007696A1 (en) | Quinolizine carboxylic acid derivatives | |
| EP0080763A1 (en) | Chemical process for the synthesis of macrolide antibiotics | |
| US5605905A (en) | Antitumoral compounds | |
| EP0080819A1 (en) | 11-0-Alkylerythromycin A derivatives | |
| US4476298A (en) | Erythromycin A derivatives | |
| US4051315A (en) | 6"-Deoxykanamycin B and 6"-deoxytobramycin | |
| US4880825A (en) | Mitomycin derivatives | |
| Uno et al. | Synthesis of antimicrobial agents. 3. Syntheses and antibacterial activities of 7-(4-hydroxypiperazin-1-yl) quinolones | |
| US4362866A (en) | Aprosamine derivatives | |
| NZ204900A (en) | 1,3-dioxolo(4,5-g)quinolines and pharmaceutical compositions containing such | |
| US4103082A (en) | Aminocyclitol derivatives and process for producing the same | |
| DE2820637A1 (de) | Fortimicin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen | |
| JPH0572906B2 (pl) | ||
| US4603212A (en) | Analogs of the antibiotic spectinomycin | |
| US4169834A (en) | Rifamycin derivatives |