PL133764B1 - Method of obtaining new derivatives of erythromycin a - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 11 29 133 764 Int Clr C07H 17/08 //A61K 31/71 Twórcy wynalazku: Uprawniony z patentu: Gabrijela Kobrehal, Slobodan OjokiJS Sour Pliva faraaceutska, ksaljska, prshraabena 1 kozaeticka industrija n.sol.o*.Zagrzeb /Jugoslawia/ SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH ERYTROMYCYNY A Przedaiotea wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny A o ogólnya wzorze 1 przedstawiony* na rysunku, w którya R1 oznacza grupe aetylowe, R2 i R3 sa jednakowo lub rózne i oznaczajf atoay wodoru lub grupy C^-C^-alkanoilowe, a R. IR, razea tworze grupe C«0« Zwiezki te wykazuje dzialanie przeciwbakteryjne.Wiadoao, ze amoniak oraz aainy pierwszo rzedowe i drugorzedowe aozna alkilowac za pomoce odpowiednio aldehydów i ketonów, uzyskujec aainy trzeciorzedowe /Org« Reactions 4, 174-225, 1948; Org. Rsactione 5, 301, 1949; J. Org. Chea, 37, 1673, 1972; Synthesis 55t 1974/.Wiadoao równisz, ze Betylowanie aain pierwezorzedowych i drugorzedowych prowadzi sie glów¬ nie aetode Eechweila-Clarka, to znaczy przez reakcje aainy z foraaldehydea w obecnosci kwaeu arówkowego /Ber. 38, 880-882, 1905; 0. Aa. Chea* Sos. 55, 4571-4587, 1933; The Acyclic Alip- hatlc Tertiary Aainee, strony 44-52, The Macaillan Company, New York 1965/* Ponadto wiadoao, ze przez przegrupowanie Beckaanna okeyau erytroaycyny A, a nastepnie re¬ dukcje otrzyaanego produktu uzyskuje sie 15-czlonowy pólsyntetyczny antybiotyk z grupy erytro¬ mycyn, to znaczy ll-aza-10-dezokey-10-dihydroerytroaycyne A /opis patentowy RFN DOS nr 3012533/« Wiadoao takze, ze przez reakcje erytroaycyny A z weglanea etylenowya uzyekuje eie cyklicz¬ ny 11,12-weg la n erytroaycyny A, bedecy jedne z tych rzadkich pochodnych erytroaycyny, która wy¬ kazuje zwiekszone dzialanie przeciwbakteryjne w porównaniu z antybiotykiea wyjeciowya /ople patentowy St« ZJedn. Aa. nr 3 417 077; Rocz, Chea, 46, 2212-2217, 1972/.Sposób wytwarzania nowych pochodnych erytroaycyny A polega wedlug wynalazku na tya, ze 11-aza-lO-dezckey-lO-dihydroerytrowycyne A o wzorze przedstawionym na rysunku, w którya R^, R2« R3, R4 i R- ee jednakowe i oznaczaje atoay wodoru, poddaje sie reakcji z foraaldehydea, powsta¬ ly zwiezek o wzorze przedstawionya na ryeunku, w którya R1 oznacza grupe aetylowe, a R2# R3, R. i R5 oznaczaje atoay wodoru, poddaje eie reakcji z weglanea etylenowya i otrzyaany zwiezek e wzorze przedstawionya na ryeunku, w którya R^ oznacza grupe aetylowe, R2 i R3 oznaczaje ato¬ ay wodoru a R4 i R5 razea tworze grupe ")C««0# ewentualnie acyluje eie bezwodnikaal kwasów kar- boksylowych o wzorze Rg-O-Ry, w którya Rg i R7 se jednakowe lub rózne i oznaczaje grupy C^-C^- elkanoilowe.w 2 133 764 Reakcje metylowania 11-aza-lO-dezokey-lO-dihydroerytromycyny A najkorzystniej prowadzi sie z uzyciem 1-3 molowego nadmiaru formaldehydu i kwasu mrówkowego w obojetny* rozpuszczalniku, or¬ ganicznym, korzystnie w chlorowcowanym weglowodorze, np. w chloroformie lub czterochlorku wegla, a takie w chlorku metylenu, w poblizu teaperatury wrzenia. Reakcja przebiega do konca w ciegu 2-8 godzin w temperaturze wrzenia. Produkt reakcji wyodrebnia sie zwyklym sposobem, najdogodniej przez schlodzenie do temperatury otoczenia, dodanie wody, doprowadzenie pH do okolo 5,0 za pomo¬ ce 2N kwasu solnego* oddzielenie rozpuszczalnika 1 ekstrakcje warstwy wodnej tym samym rozpusz¬ czalnikiem, a nastepnie doprowadzenie pH do okolo 7,5 za pomoce wodorotlenku wodorowego o steze¬ niu 20% wagowych. Poleczone ekstrakty organiczne suszy sie nad weglanen potasowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem uzyskujec chromatograficznie czyste N-aetylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihy- droerytromycyne A /po eluowaniu mieszanine dwumetyloformamid i metanol 3:1/.Tak otrzymane N-netylo-11-aza-lO-dihydroerytroaycyne A poddaje sie reakcji z weglanem ety¬ lenowym uzytym w 1-6 molowym nadmiarze w obecnosci zwiezku alkalicznego, korzystnie weglanu po¬ tasowego, w odpowiednia obojetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w benzenie lub octanie etylowy*, w temperaturze od okolo 60 do 30°C, w ciegu 1-8 godzin, uzyskujec cykliczny 13, 14-we- glan N-aetylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydrosrytromycyny A. Produkt wyodrebnic mozna zwyklym spo¬ sobem, najdogodniej przez przemywanie roztworu organicznego wode i wysuszenia nad chlorkiem wap¬ niowym.W wyniku reakcji cyklicznego 13,14-weglanu N-aetylo-ll-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytroay- cyny A z bezwodnikami kwasów karboksylowych o wzorze R6-0-R?t w którym Rg i R? se jednakowe lub rózne i oznaczaje grupy C--C3 alkanoiiowe, uzyskuje sie korzystnie pochodne acylowe o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R. oznacza grupe metylowe, R_ oznacza grupe C^-Cg-alkano- ilowe, R3 oznacza otom wodoru lub grupe C--C3-alkanoilowe, a R4 i R5 razem tworze grupe ^00.Reakcje acylowania korzystnie prowadzi sie w pirydynie w temperaturze od zblizonej do tempera¬ tury otoczenia do okolo 80°C. W przypadku ogrzewania proces nalezy prowadzic w atmosferze azotu.Uzyskany produkt wyodrebnia sie znanymi sposobami ekstrakcji /O. Med • Chem. 15, 631, 1972/.Zgodnie z korzystnymi wariantami sposobu wedlug wynalazku w przypadku wytwarzania cyklicz¬ nego 13,14-weglanu N-metylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytromycyny A, ll-aza-10-dezok9y-10- dihydroerytromycyne A metyluje sie i powstale N-metylo-11-aza-lO-dezoksy-IO-dihydroerytroniycyne A poddaje sie reakcji z weglanem etylenowym w bezwodnym benzenie, ogrzewajec w ciegu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne w przypadku wytwarzania cyklicznego 13,14-weglanu- 2-acetylo-N-metylo-ll-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytroaycyny A, 11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroery- tromycyne A metyluje sie, powstale N-metylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytromycyne A poddaje sie reakcji z weglanem etylenowym w bezwodnym benzenie, ogrzewajec w ciegu 3 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnice zwrotne, i otrzymany cykliczny 13,14-weglan N-metylo-ll-aza-10-de- zoksy-10-dihydroerytromycyny A acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pirydynie, w ciegu 45 minut w temperaturze otoczenia; w przypadku wytwarzania cyklicznego 13,14-weglanu 2'f4"-dwuacetylo- N-aetylo-ll-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytromycyny A, 11-aza-lO-dezokey-lO-dihydroerytromycyne A metyluje sie, powstale N-aetylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytromycyne A poddaje sie reakcji z weglanem etylenowym w bezwodnym benzenie, ogrzewajec w ciegu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne, i otrzymany cykliczny 13,14-weglan N-metylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydro- erotromycyny A acetyluje sie bezwodnikiem octowym w pirydynie, w ciegu 72 godzin w temperaturze otoczenia; w przypadku wytwarzania cyklicznego 13,14-weglanu 2*-propionylo-N-aetylo-ll-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, 11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytromycyne A metyluje sie, pow¬ stale N-aetylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytromycyne A poddaje sie reakcji z weglanem etyle¬ nowy* w bezwodnym benzenie, ogrzewajec w ciegu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne, i otrzymany cykliczny 13,14-weglan N-aetylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytroaycyny A acyluje sie bezwodnikiem propionowym w pirydynie, w ciegu 1 godziny w temperaturze otoczenia; zas w przypadku wytwarzania cyklicznego 13,14-weglanu 2f'4'*-dwupropionylo-N-metylo-11-aza-10- dezoksy-10-dihydroerytromycyny A, 11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroorytromycyne A metyluje sie, pow¬ stale N-metylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytroaycyne A poddaje sie reakcji z weglanem etyle¬ nowym m bezwodnym benzenie, ogrzewajec w ciegu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne i otrzymany cykliczny 13,14-weglan N-aetylo-11-aza-lO-dezoksy-lO-dihydroerytromycyny A acyluje alf bezwodnikiem propionowym w pirydynie, w ciegu 72 godzin w temperaturze otoczenia.133 764 3 Nowe zwlezkl przebadano in vltro wobec azarogu drobnouetrojów. Uzyakana wyniki podano w tablicy jaka aialaalne etezenle haaujece /MIC/ w porównaniu z wyjsciowe 11-aza-lO-dezokey-lO- dihydroerytronycyne A* Aktywnosc przaciwbaktaryjna nowych zwiezków zaaadniczo odpowiada aktyw¬ nosci aubatancjl porównawczej, jednak niektóre pochodne N-Ba*ylo-ll-aza-10-dezokey-10-dihydro- erytroaycyny A wykazuje allnlejeze dzialania wobec pewnych badanych drobnouetrojów; niz wyj¬ sciowa 11-aza-lO-dezokey-lO-dihydroerytroaycyna a« Tablica Mlnlaalne etezenie haaujece /MIC/ Badane ezczepy Streptocecoue faecalla ATCC 8043 Staphylococcue eplderaidie ATCC 12228 Staphylococcue aureue ATCC 6638-P Micrococcua flavua ATCC 10240 Sarclna lutaa ATCC 9341 Baclllua cereue var. aycoidee ATCC 11778 1 Baclllua eubtille ATCC 6633 MIC /ug/nl/ A 0,05 0,5 0,5 0,05 0,05 0,5 1 0,5 II 0,05 0,5 0.1 o*1 0,1 I 0#1 0,1 III 0,05 0,5 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 IV 0,5 2,5 2,5 1J0 0,1 2,5 2,5 V 0,1 i °'L 0,5 0,*5 0,05 0,5 1.0 i vi V | 0,1 2,5 | 2,5 1 0,J5 1 0,05 1,0 1,0 | A - eubetancja porównawcza: ll-aze-10-dezokoy-lO-dihydroerytroaycyna A, II - cykliczny 13,14-weglan N-aetylo-ll-aza-lO-dezokay-lO-dihydroarytroaycyny A, III - cykliczny, 13,14- weglan 2*-acetylo-N-aetyle-ll-eza-10-dezokey-10-dihydroerytronycyny A, IV - cykliczny 13,14- weglan 2';4'*-dwuacetylo-N-Betylo-ll-aza-10-dezokey-10-dihydroerytroBycyny A, V - cykliczny, 13,14-weglan 2'-propionylo-N-aetylo-ll-aza-10-dezokey-10-dihydroerytroaycyny A, VI - cyklicz¬ ny 13,14-weglan 2*,4"-dwupropionylo-N-netylo-10-ll-aza-lO-dezokey-lO-dihydroerytroaycyny A, x/ liczby rzyaakia odpowiadaje nunaracji przykladów.Wynalazek iluetruje neetepujece przyklady* Przyklad I. N-netylo-11-aza-lO-dezokey-lO-dihydroerytroaycyna A.De roztworu 0,54 g /O,000722 aola/ 11-aza-lO-dezokey-lO-dihydroerytroaycyny A w 20 al chloroforau, aieezejec dodano 0,0589 al /0;00741 aola/ faraaldehydu /o etezeniu okolo 35% wa¬ gowych/ 1 O0283 g /0,000735 aola/ kwaau arowkowago/o atezeniu okolo 90-100% wagowych/* Mie- ezanine reakcyjne wlaczane w ciegu 8 godzin ogrzewajec Je w teaperaturze wrzenia pod chlodni¬ ce zwrotne, pa czya ochlodzono de teaperatury otoczenie i dodeno 15 al wody /pH 5,8/* Wartosc pH aleezeniny reakcyjnej doprowadzono do 5,0 za poaoce 2N kwaau eolnego, po czya warstwe chlo¬ roforau oddzielone. Do waratwy wadnej dodano 15 al chloroforau 1 pH zawleelny doprowadzono do 7,5 za poaoce wodorotlenku oodowego o atezeniu 20% wagowych, po czya waratwy rozdzielono, a waratwe wedne eketrahowano trzykrotnie porcjaai po 15 al chloroforau. Poleczene ekstrakty chlo¬ roforaowe e pH«7,5 oauazeno nad weglanea poteeowya i odparowano pod obnizonyn clsnieniea uzys¬ kuj ec 0,45 g /82,4%/ N-aetylo-ll-oza-lO-dezokey-lO-dihydroerytroaycyny A o teaperaturze topnie¬ nia 113-115°C, /cW2^ - -37,0° /!% roztwór w chloroforaie/, M+ - 748.Przyklad II. Cykliczny 13,14-weglan N-netylo-ll-aza-10-dezokoy-10-dihydroerytro¬ aycyny A.Do roztworu 1,5 g /O,002 aola/ N-eetylo-11-aza-lO-dezokey-lO-dihydroerytroaycyny A w 30 al bezwodnego benzenu, nieezajec, dodano 1 g /O,007 aola/ weglanu potaeowego lig /O,011 aola/ weglanu etylenowego. Mieszanine reakcyjne nieezano ogrzewajec je w teaperaturze wrzenia pod4 133 764 chlodnice zwrotne w ciegu 3 godzin, ochlodzono do temperatury otoczenia, roztwór benzenowy prza¬ nyto trzykrotnie porcjami po 30 al wody 1 oeuezono nad chlorkiem wapniowy¦• Po odparowaniu benze¬ nu otrzymano 1,37 g /88,38%/ eurowego cyklicznego 13,14-weglanu N-netylo-ll-aza-10-dezokey-10- dihydroerytronycyny A, który przed analize oczyszczono przez chromatografie na kolumnie wypelnio¬ nej zelem krzemionkowym, etoeujec uklad rozpuszczalników chloroform: metanol 7x3* Temperatura topnienia U5-119°C. / di /p° —31° /!% roztwór w chloroformie/. Wideo IR /CHCL^/ilSOS01""1 /C-0 weglanu/ i 1740 ca"1 /C-0 laktonu/.Przyklad III* Cykliczny 13,14-weglan 2*acetylo-N-aetylo-ll-aza-10-dezakey-10-di- hydroerytroeycyny A.Oo roztworu 1 g /0#0013 eola/ cyklicznego 13,14-weglanu N-wetylo-ll-aza-l(MJezoksy-10-di- hydroeryt rowycyny A w 20 wl pirydyny dodano 5 al /0,053 eola/ bezwodnika octowego 1 pozostawio- 3 no na 45 einut w temperaturze otoczenia• Reakcje przerwano dodajec okolo 50 en lodu i 30 al chloroformu, pe czya pH Mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 8,8 za pomoce wodorotlenku sodo¬ wego o etezenlu 20% wagowych. Warstwe chloroformowe oddzielono, a warstwe wodne dwukrotnie ek¬ strahowano porcjami po 30 ml chloroformu* Poleczone ekstrakty chloroformowe przemyto dwoma por¬ cjami po 50 ml wody, osuszono nad siarczanem sodowym i odparowano* Zywiczne pozostalosc rozpusz¬ czono w niewielkiej ilosci eteru i przeeeczono* W wyniku dodanie n-heksanu i schlodzenia w ke- piell z lodem na8tepila krystalizacja 2~-jednooctanu* Wydajnosc 0,64 g /60,7%/» Temperatura top¬ nienia 153-158°C. Widmo IR /CRCI3/1I8O5 cm"1 /C-0 weglanu/, 1740 cm"1 /C-0 estru, laktonu/, 1240 cm"1 /-C-O-octanu/. Widmo ±H NMR /C0Cl3/i3,3 /3H/a, 2,28/6H/s, 2,21/3H/s i 2#05/3H/a ppm.Przyklad IV* Cykliczny 13,14-weglan 2*,4"-dwuacatylo-N-aetylo-ll-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycyny A.Oo roztworu 0,7 g /O,0009 mola/ cyklicznego 13,14-weglanu N-aetylo-ll-aza-lO-dezokey-10- dihydroerytromycyny A w 20 ml pirydyny dodano 5 ml /O,053 mola/ bezwodnika octowego i pozosta¬ wiono na 72 godziny w temperaturze otoczenia* Reakcje przerwano przez dodanie lodu, a produkt wyodrebniono przez ekstrakcje chloroformem przy pH 8,4, tak jak opisano w przykladzie III* Po odparowaniu rozpuszczalnika i oeuezeniu uzyskanego produktu benzenem zywiczne pozostalosc zdys- pergowano w 10 ml eteru podczas chlodzenia i mieszania* Nierozpuszczalny 2',4*'-dwuoctan od- seczono i ponownis przemyto zimnym eterem* Wydajnosc 0,4 g /51,7%/« Temperatura topnienia 150- 154°C* Widmo XH NMR /CDCl3/:3,31/3H/e, 2,3 /6H/s, 2,2 /3H/s, 2,1 /3H/s, 2,04 /3H/s ppm* Przyklad V* Cykliczny 13,14-weglan 2*-propionylo-N-aatylo-ll-aza-10-dezoksy-10- dlhydroerytromycyny A* Do roztworu 0,7 g /O,0009 mola/ cyklicznego 13,14-weglanu N-metylo-ll-aza-lO-dezokay-10- dihydroerytromycyny A w 20 ml pirydyny dodano 10 ml /O,078 mola/ bezwodnika propionowego i po¬ zostawiono na 1 godzine w temperaturze otoczenie* Surowy 2*-propionian wyodrebniono tak jak w przykladzie III* Chloroform odparowano, a oleiste pozostalosc oczyszczono przez krystali¬ zacje z mieszaniny eteru i n-heksanu* Wydajnosc 0,44 g /58,6%/* Temperatura topnienia 152-154°C, Widmo IR /CHCl3/:1805 cm"1 /C-0 weglanu/, 1740 cm"1 /C-0 eetru, laktonu/ i 1180 cm"1 /-C-0- propionianu/* Przyklad VI* Cykliczny 13,14-weglan 2',4"-dwupropionylo-N-metylo-ll-aza-10-de- zokey-10-dihydroerytromycyny A* Oo roztworu 0,75 g /O,00097 mola/ cyklicznego 13,14-weglanu N-metylo-11-aza-lO-dezoksy- 10-dihydroarytroeycyny A w 20 ml pirydyny dodeno 20 ml /O,155 mola/ bezwodnika propionowego 1 pozostawiono na 72 godziny w temperaturze otoczenia* Reakcje przerwano przez dodanie lodu, • produkt wyodrebniono tak, jak w przykladzie III* Chloroform odparowano, a pozoetaly produkt zdyepergowano w bezwodnym eterze podczas chlodzenia i przeeeczono /benzenichloroformtmetanol 40s55s5 w atmoeferze NH~ /uzyskujec chromatograficznie czyety 2',4"-»dwupropionian o tempera¬ turze topnienia 207-208*C* Wydajnosc 0,54 g /62,9%/* Widmo IR /CHCL^/tlSOS cm"1 /C-0 weglanu/, 1740 cm"1 /C-0 estru; laktonu/ i 1180 cm"1 /proplonlan/* PL PL PL PL