CZ422097A3 - Aminofosfonátové sloučeniny alfa-substituované fenolovou skupinou, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

Aminofosfonátové sloučeniny alfa-substituované fenolovou skupinou, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ422097A3
CZ422097A3 CZ974220A CZ422097A CZ422097A3 CZ 422097 A3 CZ422097 A3 CZ 422097A3 CZ 974220 A CZ974220 A CZ 974220A CZ 422097 A CZ422097 A CZ 422097A CZ 422097 A3 CZ422097 A3 CZ 422097A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aminomethylphosphonate
formula
pyridyl
hydroxyphenyl
diethyl
Prior art date
Application number
CZ974220A
Other languages
English (en)
Inventor
Lan Mong Nguyen
Eric Niesor
Craig Leigh Bentzen
Hieu Trung Phan
Vinh Van Diep
Simon Floret
Raymond Azoulay
Alexandre Bulla
Yves Guyon-Gellin
Robert John Ife
Original Assignee
Symphar S. A.
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar S. A., Smithkline Beecham Plc filed Critical Symphar S. A.
Publication of CZ422097A3 publication Critical patent/CZ422097A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

P .1 a z rn e a
Ve výhodném provedení jsou výrobě léčebného prostředku pro a tkáňového lipoproteinu(a) ty, ktor
A
ί a re ου zvláště
V Ώ
Jako další aspekt tento vynález proto poskytuje am.inofcsfonátové deriváty obecného vzorce la, kde:
X je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomu uhlíku nebe alkoxyskupina obsahující 1 až θ atomu uhlíku;
skupina obsahující τ p,
1'1
j. J
h > i “ uhlíku nebo
tvořit a]kyIidendioxvlový kruh mající od 1 do 4 atomu uhlíku;
o,·, R“, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou vodík nebo· alkylová skupina obsahující 1 až £ atomů uhlíku;
B je skupina vzorce CH_-CH:, CH=CH nebo CH.-.;
u je nula nebo 1;
Z je vodík r.ebo alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomu uh 1íku;
dierhy1 - aj~ \3, 5-di--terc .butyl. -4-hydrczyf enyl pvririvl.; aminornothylfosfonátuj ;
« « · r* .· pyridylethyl) aminomethylfosfonátu] a vodík .LI '·/ ášté výhodně vodík, methyl nebo methoxyskupina.
a lne atomy a
T-1 ti oxyskupina obsahující 1 ai cl Z.
kučma.
a anupin k·
Cl cl β *
Výhodně je 7/ vodík.
Výhodně je <3;: přímá vazba.
Účelně jsou ?.· a R- každý alkylová skupina obsah až 3 atomy uhlíku, výhodněji alkylová skupina cbsai nebe 3 atomy uhlíku, zvláště je Pz a F: ethyl nebo
Výnohně je Z vodík.
<4 ! v-»i r·, -
u:.
r
,4
r ·.
f
IV !
>j
O
tli
13872 pot.
po sny ého vzor účinné pro i žení pro:
'77/1 OPIC hto ’Ί primánu je podobny v ycn
Lhe Abundařit gus Monkey vvnále de 1 '-χ j sou
N.
proto rálně vhodné
Tento vynález
c.
r oro sni z terapeuti ta zvláště OOSkvtUOl
V Ol rro choroby pe líhání, rrombózu, je nezáv.1
Ιd *_
I jak .π. i
·. r z t ran spi ar:
at i * *
Γ' ί!
V7Il3_
1. Armstrong, hutz of Pro
291 ieru!' \\ f
x i?
O U j. Ol v ζ-11 . / / C7 rarrra ys± .· /
J.
přísady. Mohou být injektovány par e n t e ?
IUZ.UC ,
L*
’.:r který muže obsahovat jir ::t· . u f:d .1ČZ
i.05 <·
?.i ..
vne
r.ě sestávat ze .71
Iii t~·, νη dnem •r~ pevnv' hor eči.^lý/ skťób, nepoužiti giycerina nebo na použití standardních nosičů a poté jsou naplněny do tvrdé muže být připraver nebo suspenze
OOUŽÍtí t, r i če r^b d_ oe
Ί,._
O J “i C· •'-t 1 1 r-s t A I O v- <Γ.
ao o napa 1 nrier ální nv ol lad polye thylenglykolu, polyvinyl
Γ.
d' po mo pr
z..z ορκοζορ pro o r Ό rí K Z ci n i n U i a 5 -Z 0 .... 0 u
vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou su ‘ /
aktivní, když jo po dávána touto cestou,
ýir. a /nebo lubrikačn ím přípravkem, jako jsou
'1 • · · ♦ · · · · • · · « * · · on v ost jol· í s nízko;
Vvnodn je
Dodáváni ob oo do pro car vzorce její a zeno a rn.a utickv c-r e Ir normai pac /1 orální dávka mezi 1 mg
Γ’ ι p
O J C6ni Γι soli, počít “I oodávána čtyřikr denně.
C.15 r,
Cl varantv uveden c; r-hp
rianta 1 je použita, kdy Z je vodík, to je když vymezí aram.
os připraveny
Ideti vdu je použita, když Z ne vodík, to je kdy vzorce
-· -í u· připraven benzen nebo toluen, za současné eliminace vody, například použiti
Dean-Starkova nástavce.
fosfitovou sloučeninou obecného vzorce III
HPOÍOR-) (0R-; Ξ Ξ Σ .
ve .ížerem a R mají význam jako je definován, výše, nebo s jejím triaikylsilylovým derivátem, výhodně triΉθΓηνίδίΙνίίΟΞίίϋθΐπ, nebo její kovovou soli, například sodncu solí, vytvořenou in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce III s vhodnou bází, například natriumhvdridem nebo ethoxidem nebo methoxidem sodným.
Reakce může být provedena v přítomnosti nebo nepřítomnosti katalyzátoru. Vhodné katalyzátory zahrnuji amin jako je diethylamin nebo triethylamin. Reakce muže by: provedena bez nebo v přítomnosti rozpouštědla. Vhodná rozpouštědla zahrnují petrolether, benzen, toluen, diethylether, tetrahydrofuran a 1,2-dimechoxyethan. Vhodné reakční teploty jsou v rozmezí od 30 až do 140 °C.
Ivanová sloučenina obecného vzorce ZI muže byt ziskár.a kondenzací aldehvdové sloučeniny obecného vzorce V
(B) ,CHO ve kterém
3, X-, X'·, X; a n mají význam jako je definován výše;
Λ • · ·
V ammem obecného vzorce VI ve re.m má význam jako je definován výše;
za podmínek tvorby iminu.
Výhodně může být kondenzace provedena s nebo bez jako je ether, tetrahydrofuran, oenzen, toluen nebo ethanol.
Vhodné katalyzátory zahrnuji jselina p-to Luensulfonová, titamčitý, etherát fluoridu boritého, nebo báze, jako je uhličitan draselný. Reakce je vhodně prováděna při teplotě v rozmezí od 0 o r· až do teploty varu použitého rozpouštědla. U méně reaktivních aminú/aldehydů může být reakce vhodně prováděna pod Dean-Starkovým nástavcem.
Nové sloučeniny obecného vzorce la, ve kterých Z ní vodík, mohou byt připraveny způsobem, který zahrnuje kvimo lamího množství aldehydu obecného vzorce V, sekundárního aminu
HNZA (VI n s/upina obsahující 1 až 8 atomu uhlíku a
A na význam jako je definován výše;
a fosforu obecného vzorce III, výhodně v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové jako katalyzátoru, v uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je petrolether, benzen, toluen nebo xylen, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědle a za současné eliminace vody, například za použití Dean-Starkova nástavce.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém m není nula, mohou být připraveny také způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém v, R , R , X , X , výše;
a n mají vyznám jako je definován s aldehydem obecného vzorce IX
ve kterém ni ie celé číslo od 1 do 5 a
X’ má význam jako je definován výše;
za raduktivnich aminačnich podmínek.
Takové vhodné podmínky zahrnují provádění reakce v přítomnosti natriumkyanborhydridu v alkoholickém rozpouštědle, výhodně methanolu, při ρΗ mez. 3 až 6 a při teplotě mezi 0 “C a 25 °C.
Sloučenina obecného vzorce VIII muže být získána podle výše popsaného' způsobu pro sloučeniny obecného vzorce la z aldehydu obecného vzorce V, sekundárního aminu obecného vzorce VII, ve kterém Z je chránící skupina, která muže být odstraněna hydrogenolýzou, jako je například asubstítuovaný benzyl nebo benzyloxykarbonyl, a fosfitu obecného vzorce III. Tak se tvoře meziprodukt, který je poté podroben hvdrogenolýze za standardních podmínek, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vílí.
Přes svou aminovou funkční skupinu může aminofcsfonátový ester obecného vzorce I tvořit soli s anorganickými kyselinami, jako je HC1, H.SO.:, nebo organickými kyselinami, jako je kyselina oxalová,
Přiklad hydrochloridové sou amir.ofosfonátu obecného vzorce I je uveden ;v přikladu 5) .
Všechny tyto soli jsou integrální součásti tohoto vynalezu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou racemáty, neboť maní alespoň jedno chirální centrum, kterým je atom uhlíku v pcloze a k fosfonátové skupině. Sloučeniny obecného vzorce í tak existuji ve dvou enantiomerních formách. Racemická směs (50 1 každého enantiomeru) a čisté er.antiomery jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
• · některých případech muže být žádoucí rozdělit tyto enantiomery.
Jako další aspekt tento vynález poskytuje způsob enantíomerini syntézy derivátu obecného vzorce I, který zahrnuje reakci buď (+)- nebo -entaniomeru asubstituovaného aminomethylfosfonátu obecného vzorce X
ve kterém
3, R:, R\ X1,
X”, X3 a n mají význam ako je definován vvše;
s alcehynem obecného vzorce XI
R--CHO
ve kterém
R·' má význam jako je definován výše;
za reduktivnich podmínek.
lakově vhodné podmínky zahrnují prováděni reakce v přítomnosti natriumkyanborhydridu v alkoholickém rozpouštědle, výhodně methanolu, při pH mezi 3 až 6 a při teplotě mezi 0 °C a 25 °C.
« 9
Klíčový α-substitucvaný primární aminomethylfosfonát obecného vzorce X je získán reakcí aldehydu obecného vzore 7, jar. je výše definován, s ( + ;- nebo (-) -a-methylbenzyiammem, kterou se tvoří meziprodukt imin, který je poté peereben reakci s fosfitem, esterem obecného vzorce
HP0(CR7 Í0R7 za vzniku směsi diastereoisomerú, které mohou být odděleny konvenčními technikami, například frakčni krystalízací neb chromatografii. K odstranění benzylových skupin z dusíku muže být poté použito hydrogenolýzy, čímž vznikne asubstituovaný primární aminomethylfosfonát obecného vzorce X. Tento přistup je ilustrován přípravou enantiomeru sloučenin č. 7 a 15 z tabulky 1. Alternativně muže být štěpení aminofosfonátových racemátu provedena preparativni chiráini chromatografií, zvláště chiralní vysokoúčmnou kapalinovou chromatografii (HPLC). Experimentální podmínky pro chromatografickou separaci enantiomernů sloučeniny č.
jsou uvedeny. U libovolné separačni metody může byt posouzena konečná dosažená čistota enantiomerů měřením specifické rotace oddělených isomeru.
Struktura sloučenin obecného vzorce ř byla určena jejich elementární analýzou, jejich infračerveným (IČ), hmotnostním spektrem ÍMS) a nukleárním magnetickým resonančnim spektrem (NMR). Čistota sloučenin byla zkontrolována tenkovrstevnou, plynovou nebo vysokcbčmnou kapalinovou chromatografii.
Vynález je dále popsán v následujících příkladech provedeni, které jsou určeny pouze k ilustraci vynálezu, bez jakéhokoliv omezeni jeho rozsahu. V tabulkách je n normální, i je iso, s je sekundární a t je terciární.
popisu u NMR spekter je s singlet, d dublet, t triple- a m multiplet. TsOH je monohydrát kyseliny p-toiuensulfonové. Teploty byly zaznamenány ve stupních Celsia a teploty táni nebyly korigovány. Při měřeni optické aktivity je enantiomer, který otáčí rovinu polarizovaného světla dc prava nazýván dextrorotačni a je označován ( + ) nebo (D) . Naproti tomu jako levotočivý enantiomer se definuje enantiomer, který otáčí rovinu polarizovaného světla do leva a je označován (-) nebo (L) . Pokud není uvedeno jinak,· fyzikální konstanty a biologická data uváděná pro aminofosřonáty obecného vzorce I se týkají racemátu.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1
Dimetnyi-[a-(3,5-di-terc.butyl-4~hydroxyfenyl)-N-(3p yr i dy 1) aminomet hy 1 f o s f oná t j
Směs 50 g (0,206
3,5-di-terc.butvl-420,3 g (i16 mol' 3-aminopyridínu ozpuštěného v 300 ml toluenu a katalytického množstv p-toluensul‘onove (asi napojené na Dean-Starkúv nástavec byla refluxována po dobu hodin. Roztok byl odpařen do sucha, čímž byla získána * *· « · « ♦· · ·«· ·t· · • · ·
pevná Látka, která byla přečištěna rekrystaiizaci z ligroinu; teplota táni = 125 až 13C °C, íKBr : 1 590 cm*' : CH=N.
Oimethylfosfit (63,8 g, 0,58 mol; byl přidán k 60 g (0,19 mol) dřivé popsaného iminu rozpuštěného v 230 ml tetrahydrofuranu a směs byla refluxována po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn kolcncvcc chromatografií (SiO-, 9/1 CHCI 7MeOH) . Rekrystalizace ze směsi methyl-terc.butylether/petrolether dala bílou pevnou látku, teplota tání = 168 až 170 °C.
1Č (KBr; = 3300 cm; NH, 1240: P=O, 1030: P-O-C.
NMR ÍCDClp : δ - 8,06, 7,96, 7,4 a 6,9 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 7,2 (d, J?-H = 2 Hz, 2H) : aromatický H, substituovaný fenyl, 5,24 (s, 1H): OH, 4,66 (ά,σ:.Η = 22 Hz, 1H) : CH-POjMe.-, 4,75 - 4,68 (m, 1H) : NH,
3,7 4 a 3,3 9 = (dva d, J = 11 Hz) : P-O-CH:, 1, 42 (s, 18 H) : terč.-Bu.
MS: m/e - 419: Μ* -1, 311 (100 c) : MT - PO5Me:.
Přiklad 2
Dietnyl- [ct- (3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl 1 -N- (2 pyridvl;aminomethylfosfonátJ
POíEt t-Bu
C-H
• • ·· • • • • · ·*
v · • · • • 9 99· *
• « · • • • • • •
·· · *· ·· • « *
o -
Způsob popsaný v přikladu 1 byl proveden za použití 2amincpyridinu jako aminu a diethylfosfitu jako fosfcnátového činidla. Titulní sloučenina byla přečištěna kolonovou chromatograf 11 (95/5 CHCl^/MeOH) , čímž byla získána pevná Látka '61 %); teplota táni = 116 až 113 (AcGEt-lígroin).
MS (m/e) = 448: M’, 311: M’ - PO?Et;, 78 '100 : C-;H;N.
NMR. (CDC1.,) δ = 8,09, 7, 38 a 6,57 a 6,44 (4m, 1H každý; : aromatický H, 2-pyridyl, 7,28 (d, J-_H = 2 Hz, 2H) : aromatický H, substituovaný fenyl, 5,46 (dd, J = 9 a 22 Hz, 1ΗΪ : CH-POjEt., 5,3 (m, 1H) : N-H, 4,14 - 3,66 (3m, 4H celkově): P-O-CH.;-CH._, 1,42 (s, 18H) : terc.-Bu, 1,21 a 1,16 (2t, 3H každý): P-O-CH2-CH3.
Přiklad 3
Diethyl-[a-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-N- [5-í2chlorpyridyl.) 1 aminomethylfosfonát]
Způsob popsaný v příkladu 1 byl proveden za použití 5amino-2-chlorpyridinu jako aminu a diethylfosfitu jako fosfonátového činidla. Titulní sloučenina byla získána v výtěžku po kolonové chromatografi i (98/2 CHCUMeCH;· a irituraci v petroletheru; teplota taní = 124 až 126 °C.
MS (m/e) = 483: Mr +1, 345 (100¾): 347 (301): M” - PO.Et:
aroma ý H, pyr idv_, 7,13 aromatický H, ucvany
1Η) j
N-H, řdd,
7, o a 22,t Hz i
CH-PC-.Et_, 4, , 3,86 a
1,23 a
Přiklad 4
Diethyl-[a-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-N(4-pikolyl)aminomethylfosfonát]
Směs acetanhydridu (1,4 g, 14 mmol), diethyl-[a-(3,5di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(4-pikolyl)aminomethylfcsfonátuj (6 g, 13 mmol) a triethylaminu (1,9 ml, 14 mc-1 : v 20 ml toluenu byla refluxována po dobu 16 hodin. Reakční směs byla extrahována roztokem chloridu sodného, vysušena a odpařena do sucha. Odparek byl rekrystalizován ze směsi dichlormethanu a petroletheru, čímž bylo získáno 3, 7 g (57-j výtěžek') “itulni sloučeniny, teplota táni = 160 až 162 ’C.
MS (m/e'j = 504: M’, 461: M' - COCH. , 367: MT - PO;Et- , 3 í 1'j0 : M* 1 - PO,-Et ,-COCH,.
DO
Přiklad 5 »»♦
Hydrochloridová sul diethyl-Γ.α- Í3,5-di-terc.butyl-4hydrcxvfenyl)-N-(3-pyridyi, aminomethylfosfonátu]
Diethyl·- [a- ( 3, 5-di-terc. -butyl-4-hydroxyfenyl} -N- · 3pyridyl; ammomethylfosfonát] (3 g, 6,7 mmol) byl rozpuštěn za slabého ohříváni v 60 ml toluenu a výsledná směs byla nasycena plynným chlorovodíkem. Po 16 hodinách při 0 °C byla směs odpařena do sucha a odparek byl rekrystalizován z ethanolu; teplota táni = 193 až 194 °C.
Elementální analýza pro C_. M^ylln.C.P:
vypočteno K) : C 59,43 H 7,90 Cl 7,31 N 5,78 P 6,39 nalezeno (?·): C 59, 53 H 8,10 Cl 7,02 N 5,72 P 6,21
Příklad β
Diethy^-l a-(3,4-methylendioxyfenyl)-N-(3-pyridyl)ammomezhyl f os f onát ]
- 29 ··
Postupovalo se způsobem popsaným v příkladu 3.
Titulní sloučenina byla přečištěna kolonovou chrcmatograf-i 3/1 CHCl,./MeOH) ; 601 výtěžnost,
Γ Θ C L 3. táni = 98 až 99 °C, Ο-Η.:Ν·0=?.
1Č 'KBr- = 1240 cm'': P=Q , 1 030: p-o-c.
MS ;m/e' = 365: M* +1 , 228 í 1001 ) : M’ - PChEt
NMR ÍCDC1.>: δ = 8, 1, 7,95, 7,05 a 6,95 (4m, 1H každý!: aromatický H, 3-pyridyl, 6,90, 6,85, 6,75 (3m, 3H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,95 (2H) ; = O-CH:-O, 4,86 (d x d, 1H, J = 8 a 10 Hz): N-H, 4,63 (d x d, 1H, j = 8 a 24 Hz): CH-PCREL·, 4,18 až 3,70 (3m, 4H celkově): P-OCH;-CHj, 1,31 a 1,16: (2t, J = 7 Hz): P-C-CH -CIR .
Příklad 7
Diethyl-(a-(4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyL!amincmethylfos fonát i
Při teplotě místnosti byl podroben 4-hydroxybenzaldehyd (6 g, 49 mmol) reakci s 3-aminopyridinem (4,5 g, 52 mmol; v 30 ml tetrahydroiuranu, čímž bylo získáno 9,9 g světle hnědé pevné látky. Takto· získaný imin (5,9 g, 30 mmo±; oyl rozpuštěn v 50 ml tetrahydroiuranu, ve dvou dávkách byl přidán diethylfosfit, první na začátku reakce a druha po 6 hodinách refluxování, (celkové množství: 8,2 g, 60 mmol). Reakční směs byla refluxována přes noc. Filtrace • · ♦·
- 30 » · * • · · · < · · • · · · · · • · · ·· · · vzniklé sraženiny dala 7,5 g (7o *; žlutohnědé pevné látky, teplota táni = 210 až 212 °C (ethanol· .
MS ím/ej = 337: M' -i-l, 199 (100U : M* - PO2St ...
NMP. 'OMSO-ch;: δ = 9,35 (s, 1H) : OH, 3,15, 7,7, 7,1 a 7,1· í4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 6,5 (d x d, LH):
N-H, 7,3 a 6,7 (2m, 2H každý): aromatický H, 4nydroxyfenyl, 4,93 (d. x d, 1H) : CH-PO,Et:, 4,1 až 3,6 (3m, 4H celkově): P-O-CH:-CHj, 1,15 a 1,02: (2t, 3H každý): P-OCH -CH>.
Přiklad Θ
Diethyi-[a-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyl;aminomethylfosfonát]
Směs 3 g (16,4 mmol) syringaidehydu a 1,63 g :1~,3 mmol, 3-aminopyridinu rozpuštěného v 10 ml toluenu a katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové (asi 5 mg) obsažená v baňce napojené na Dean-Starkův nástavec byla refluxována po dobu 17 hodin. Roztok byl odpařen do sucha, čímž bylo získáno 4,2 g (100 U surového iminu. Byl přidán diethylfosfit (4,8 g, 35 mmol) k 4,2 g (17, 3 mmol) dříve popsaného iminu rozpuštěného v 10 ml tetranydrofuranu a směs byla refluxována po dobu 7 hodin. Bylo přidáno dala_ množství diethylfosfitu (4,8 g, 35 mmol) a směs byla refluxována přes noc (celková doba reakce 17 hodin).
• · · · * ·
- 31 Rozpouštědlo a přebytek diethylfosfitu byly odpařeny a odparek byl rekrystalizován ze směsi ethanolu a dlchlormeznanu, čímž bylo získáno 4,2 g (61 1) bílé pevné látky, teplota tání 181 až 183 °C.
IČ 'KBrj = 1240 cm:: P=O a 1030: P-O-C.
MS ;m/e; - 397: M’ rl, 259 (1001; : M* - POEt .
NMR ; CDC1j : Ó = 8,08, 7,98, 7,04 a 6,34 (4m, 1H každý ) : aromatický H, 3-pyridyl, 6,69 (d, J = 2 Hz, 2H) : aromatický H, substituovaný fenyl, 5,8 (široký, 1H): OH, 4,84 (d x o, 1H, J = 7 a 10 Hz): N-H, 4,62 (d x d, 1H, J = 7 a 23 Hz; : CH-PO:Et;, 4,18 - 3,65 (3m, 4H celkově): P-O-CH£-CH3, 3,36
(s, 6a) : OCHi,, 1,31 a 1, 1 x“ 1 o : (2t, J = 7 Hz) : P-O-CH-CH
Elementálni analýza pro C:, .H :.N C1.P:
vypočteno (i): C 54,54 H 6, 36 N 7,07 P 7, 31
nalezeno (): C 54,50 H 6, 38 N 6,99 P 7,65
Příklad 9
Dl ethyl-[a-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-N-í 3-pyridyl)aminomethylfosfonát]
Směs 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu -10 g, 51 mmol,, 3aminopyridinu (4,8 g, 51 mmol; a katalytického množství TsOH v 50 ml toluenu byla refluxována po dobu 16 hodin v baňce napojené na Dean-Starkův nástavec. Odpaření toluenu • ·
- 32 dalo 12, 9 g (93 « j surového iminu, který byl použit přímo v další reakci. Směs obsahující imin '6 g, 22 mel/ a diethylfosfit (6,1 g přidaného na začátku a 6,1 g po 4 hodinách, celkové množství 12,2 g, 38 mino 1} v 50 ml tetrahydrofuranu byla refluxována 9 hodin. Odparek po odpaření tetrahydrofuranu a přebytku HPO;Et-_ byl triturován v petroletheru, čímž bylo získáno 7,12 g (79 2) bílé pevné látky, teplota tání 135 až 137 °C.
MS (m/ei = 410: M’, 273 (1002) : M’ - PO2Et2.
NMR (CDC1.): 6 = 8,1, 8,0, 7,05 a 6,85 (4m, 1H každý): aromaticky H, 3-pyridyl, 6,69 a 6,68 íd, J = 2 Hz, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 4,86 (d x d, 1H, J = 8 a 10 Hz): N-H, 4,63 (d X d, 1H, J = 7 a 23 Hz): CH-PO2EtL, 4,18 - 3,70 (3m, 4H celkově): P-O-CH:-CH:,, 3,86 (dvě s, 9H) ; OCH;, 1,31 a 1,16: (2t, J = 7 Hz;·: P-O-CH -CH;..
Přiklad 10
Diethyl-(a-(3-ethoxy-4-hydroxvfenylΪ-N-(3-pyridyl)ammcmethylfosfonát ]
Směs 50 ml toluenového roztoku obsahujícího 3-ethoxy-
4-hydroxybenzaldehyd (10 g, 60 mmol), 3-aminopyridin (5,6 g, 60 mmol) a 50 mg TsOH 'umístěná v baňce napojené na Dean-Starkův nástavec byla refluxována po dobu 4 hodin, čímž bylo získáno 14,62 g (95 i) odpovídajícího iminu.
• · · ·
- 33 ·« • · · · · • · «·
K suspenzi natriumhydridu (1,19 g 60* směsi, 30 mmol v 20 ml suchého tetrahydrofuranu byl přidán HPOjEt. '9,12 g, 66 mmol) pod dusíkem a výsledná směs byla míchána dc· né doby, dokud se původní zakalená suspenze zcela nevyjasnila. K tomuto roztoku NaPChEt. byl přidán výše uvedený imin (9 g, 33 mmol) rozpuštěný v 10 ml tetrahydrofuranu a výsledná roztek byl refluxován po dobu 2 hodin. Tetrahydrofuran byl odpařen a odparek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Odpařeni organické fáze do sucha dalo 3,1 g bílé pevné lánky, teplota táni 184 až 187 °C.
MS (m/e) = 380: Mr, 243 (1001) : MT - PCLEt;.
NMR (DMSO-d,) : δ = 8,9 (s, 1H) : OH, 8,15, 7,3, 7,0 a 6,9 (1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 7,1 (m, 2H) a 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H): aromatický H, substituovaný fenyl, 6,5 ;d x d, 1H, J = 6 a 10 Hz): NH, 4,92 (d x d, J = 10 a 24 Hz) : CH-POjEt·, 4,05- - 3,6 (4m, 6H celkově): P-O-CH-CIM a O-CH:CH;, 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,16 a 1,04 (2t, J - 7 Hz, 3H každý): P-O-CH—CH·..
Příklad 11
Jiethvl-'a-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-M-(3-pyridyl)aminomeohylfosfonat j
Postupovalo se způsobem popsaným v přikladu 10 za použiti 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu jako výchozího * · materiálu. Titulní sloučenina je bila pevná látka, teplota taní l^O až 173 °C.
MS (m/e; = 366: M', 229: W - PO;Et:.
NMR 'DMSO-dd : δ = 8,9 (s, 1H) : OH, 3,15, 7,75, 7,0 a 6,3
4m, 4H;: aromatický H, 3-pyridyl, 7,1 (m, 2H) a 6,7 (d,
J = 8 Hz, 1H): aromatický H, fenyl, 6,5 (d x d, J = 6 a
Hz): NH, 4,92 (d x d, J = 10 a 24 Hz): CH-PO.Er, 4,05 -3,6 (3m, 4H celkově): P-O-CH—CH; 3,72 (s,3H): O-CH5 1,17 a 1,4 (2t, J = 7 Hz, 6H) : P-O-CH;-CH;.
Příklad 12
Diethyl-[a-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(4-píkolyl)amincmethylfosfonát]
Roztok 2,5 g (13,7 mmol) syrmgaldehydu a 1,6 g (14,4 mmol; 4-pikolylaminu rozpuštěného v 100 ml toluenu obsažený v baňce napojeno na Dean-Starkuv nástavec byl rerluxován po dobu 3 hodin. Toluen byl odpařen za vakua, poté byl odparek rozpuštěn v 10 ml tetrahydrofuranu a zahráván s 5,1 g (36,8 mmol) diethylfosfitu po dobu 6 hodin. Tetrahydrofuran byl odpařen a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii íSiCR, 95/5 CHCl.JMeOH) .
Rekrystalizace ve směsi dichlormethanu a petroletheru dala
3,7 g (45 i) pevné látky, teplota táni = 124 až 126 °C.
MS (m/e) = 410: M\ 273: M‘ - P0jEt;.
- 35 δ = 8,55 a 7,22 (2m, 4H): aromatický H, 4-
Hz, 2H): aromatický H, Žením, 4,15
CH-PO3Et:,
—· f (několik m, 5H)
f -
- f
O
Přiklad 13
Jie ;Νη\<- (ct- í 3, 5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl) -N- ( 3-piko 1 yl j ammomethylfosfonát ]
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 12 byl zopakován s použitím 3-pikolylaminu jako výchozího materiálu. Titulní sloučenina byla přečištěna kolonovou chromatografií (9/1 CHClj/MeOH), čímž vznikl hustý žlutý olej. Rekrystalizace ve směsi dichlormethanu a petroletheru daia žlutohnědou pevnou látku, teplota táni ~ 99 až 101 °C.
, Z i z
NMR (CDClo : δ = 8, 51, 8,50, 7, 64 a 7,25 (4m, 4H; : aromatický H, 3-pikolyl·, 6, 65 (d, J = 2 Hz, 2H): aromaticky H, fenyl, 7,75 (široký, 1H) : OH, 4,15 - 3,75 (několik m, 5H'· : P-O-CH.-CH; a CH-PO?Eti, 3,9 (s, 6H) : O-CH,, 3,82 a 3,6: :2a, J = 14 Hz, 2H'· : NH-CH -Py,
Hz, 6H) : P-O-CH:-CH<.
a 1,16 *
Přiklad 14
Oiethyl- '.a- (3, 5-dimethoxy-4-hydrcxyfenyl -N- (2-pyridyl·; air.i -cme thvlf o s fonat
Směs 3,64 g (20 mmol) syringaldehydu a 1,88 g (20 mmol) 2-aminopyridinu, rozpuštěná v 20 ml toluenu, a katalytické množství TsOH obsažené v baňce spojené s DeanStarkovým nástavcem byla refluxována po dobu 24 hodin. Roztok byl odpařen do sucha, čímž bylo získáno 5,2 g (100 í) surového iminu.
K 3,6 g (14 mmol) výše uvedeného iminu rozpuštěného v 25 ml tetrahydrofuranu byl přidán diethylfosfít (5,8 g, 42 mmol) a směs byla refluxována po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo a přebytek diisopropylfosfitu byly odpařeny a odparek byl rekrystalován z ethanolu, čímž bylo získáno
4,2 g (76 «) bílé pevné látky, teplota tání = 163 až
- r- O — '3 3 7 .
IČ (KBr) - 1240-1: P=0 a 1030: p-O-C.
MS (m/e) = 397: M+, -1, 259 (100 7); M+ - POEt .
NMR -:CDCÍ3’ : δ - 8, 08, 7, 37, 6, 60 a o, 41 (4m, 1H každý) : aromaticKý H, 2-pvridyl, 6,76 (d, J = 2 Hz, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,6 (s, 1H): OH, 5,39 (m, 1H): N-H, 5,37 (d x d, 1H, J - 9 a 28 Hz): CH-PO3Et2, 4,18 - 3,69 • ·
V · · ·
Příklad 15
Diezhyl-[a-(3,o-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(4-pyridyl,ammcmethylfosfonát]
OMe
ml toluenového roztoku obsahujícího syringaldehyo (3,64 g, 20 mmol), 4-aminopyridin (1,9 g, 20 mmol) a 5 mg TsOH umístěného do baňky napojené na Dean-Starkuv nástavec bylo refluxováno po dobu 48 hodin, čímž bylo získáno 5,0 g )95 =d odpovídajícího imínu.
K suspenzi natriumhydridu (0,87 g 601 směsi, 20 mmol; v .25 ml suchého tetrahvdrofuranu byl přidán HPOgEtg (4,14 g, 30 mmol) pod dusíkem a výsledná směs byla míchána, dokud se původní zakalená suspenze úplné nevyjasnila. K tomuto roztoku NaPt^Et? byl přidán výše uvedený imin (2,6 g, 10 mmol) rozpuštěný v 5 ml tetranydrofuranu a výsledný roztok byl refluxován po dobu 2 hodin. Tetrahydrofuran byl odpařen a odparek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan. Odpaření a vysušení organické fáze dalo bílou pevnou lárma která byla rekrystalizována z ethanolu )1,84 g, 45 teplota táni 172 až 174 °C.
MS (m/e) = 396: M+, 259 (100 z): y+ - PO:Et,, v ··
- 39 • · ·
NMR 'CDC-y. : δ = 8, 18, 8,16, 6, 48 a 6,46 (4m, 1 .H každý; :
aromatický H, 4-pyrzdyi, 6,6 7 (d, J = 2 Hz, 2H) : aromati
H, substituovaný fenvl, 5,27 (d x d, . 1H, J = 7 a 10 Hz;:
H, 4,66 ; d x d, 1H, J = 7 a 2 3 Hz) CH-PO3Et2, 4,13 - 3,
3m, 4H celkově): P-O-CH2-CH3, 3,87 (s, 6H): OCH3, 1,30 a
2t, J = 7 Hz): P-O-CH2-CH3.
Přiklad 16 tnantiomery diethyl-[a-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl
N-{4-pikolyl)aminomethylfosfonátu]
PO.iEt;
a) 3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxybenzaledhyd (30 g,
123,5 mmol) a (R) - ( +)-l-fenylethylamin (15,7 g, 129,7 mmol byly míchány ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti jeden den. Roztok byl vysušen síranem horečnatým a odpařen. Odpovídající imin byl rekrystalizován z ligroir.u
teplota tání - 12~i až 128 T) .
Zrnin (30 g, 89 mmol) a diethylfosfit (15,4 g,
111,3 mmol) byly refluxovány v 80 ml toluenu po dobu 5 hodin. Směs byla odpařena do sucha. Zkouška odparku vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií ukázala, že jeden z úiastereoisomeru je tvořen převážné (84 * proti 3 j reakční směsi). Hlavni diastereoisomer diethyl-[a-(3,5-diterc .butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(1-fenylethyl)aminomethylfosfonát] byl izolován následnou krystalízací (10 g) ; [α]Σ _ • · ·
3,33° (c = 1,649, CHCI3); teplota tání = 105 až 106 ’0 .
-Diethyl-[a-(3,5-di--erc.butyl-4-hydroxyfenyl)-N- '1ienylethyl)aminomethylfosfonát] (9,5 g, 20 mmol; byl hydrogenován v ethanolu v přítomnosti 2,5 g 10% palladia na aktivním uhlí, čímž byl získán (-)-diethyl-[a-(3, 5-diterc.bucyl-4-hydroxyfenyl)aminomethvlfosfonát] (5,6 g, 76/ výtěžek; teplota táni = 143 až 145 °C (rekrystalizováno ze soustavy ligroin/CH^Cp; Md -12,12° (c = 1,650, CHCI3) ) .
(-)-Diethyl-[a-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)aminomethylfosfonát] (11 g, 29,6 mmol) a pyridin-4karboxaldehyd (6,3 g, 59,3 mmol) byly rozpuštěny v 125 ml methanolu. Směs byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (indikátor bromfenolová modř). Po půl hodině mícháni při teplotě místnosti byl přidán NaBH?CN (5,6 g, 89 mmol) rozpuštěný v 30 ml methanolu a pH bylo upraveno opět pomocí kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, potě odpařena do sucha a extrahována dichlormethanem a vodou. Organická fáze byla vysušena síranem horečnatým a odpařena. Odparek byl oddělen kolonovou chromátografií (silikagel, 95/5 CHCl;/MeOH), čímž byl získán (-)-diethyl-[a-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyí )-N-(4-pikolyl; amincmethyl· fosfonátj l(11 g; S0? výtěžek; teplota táni = 66 až 69 °C; [aý -44,05° íc = 1,992, CHCI,) ] .
b) 3, 5-Di-terc.butyl-4-hydroxybenzaldehyd (30 g, 123,5 mmol) a (S)-{-)-1-fenylethylamin (15,7 g, 129,7 mmci byly míchány ve 100 ml tetrahydrofuranu jeden den, čímž z.u získán odpovídající imin (36,5 g; 88/ výtěžek; teplota taní = 127 až 128 °C). Imin (20 g, 59,3 mmol) a diethylfosfit (10,2 g, 74,2 mmol) byly refluxovány v 60 ml toluenu po dobu 7 hodin. Směs byla odpařena do sucha. Zkouška odparku • · ··
- 40 4 4 « · ♦· ·
4« 444 44 « 4444e
44* 444444
4 4 4 4 · * · · ♦·· vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii ukázala, že poměr diastereciscmerú je 60 ku 40 t navíc oproti výchozím -útkám. Posledně jmenovaná sloučenina byl stripcvána kolonovou chromatografii na silikagelu (98/2 CH-Ci_/MeCH) . Frakce obsahující směs diastereoisomerů byly odpařeny do sucha a rekrystalizovány třikrát z lígroinu/MTBE, čímž by± získán hlavni diastereoisomer, diethvl-[a-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(1-fenylethyl)aminomethyifosfonátj [(12 g; teplota tání = 104 až 105 °C; 10., 53’ (c = 1,- 643, CHCI/ ] .
(-)-Diethvl-[a-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-N(1-fenylethyl)aminomethylfosfonát] (42 g, 88,4 mmol) byl hydrogenován v ethanolu v přítomnosti 6 g 10% palladia na aktivním uhlí, čímž byl získán (+)-diethvl-ία-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)aminomethylfosfonátj (24,5 g; 75 í výtěžek; teplota tání = 143 až 144 °C (rekrystalizovaný z xigrcinu/MTBE) ; [a]% ^11,04’ (c = 1,714, CHCI,)].
( +) -Diethvl- [a- (3, 5-di-terc .butyl-4-hydroxyfenyl) aminomethylfosfonát] (il g, 29,6 mmol) a pyridin-4karbc-xaldehyd (6,35 g, 59,3 mmol) ve 125 ml methanolu byiy podrobeny reakci s NaBH.CN (5,6 g, 89 mmol) stejným způsobem, jaký byl popsán u (-[-enantiomeru, Kolonová chromatografie na silikagelu (95/5 CHCl,/MeOH) dala (+)diethyx-[a-(3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyfenyl)-N- (4pikolyi)aminomethylfosfonát] (12 g, 87b výtěžek; teplota tam - 6^ až 70 °C; ία]:?' = +43, 03° íc = 1, 984, CHCiJ].
Příklad 17
Enantiomery diethyl-[a-(3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyfenyl)N-(3-pikolyl)aminomethylfosfonátu] • ·νν • W 9 9 · ♦ · • · · * · · ··· ·· · • · 9 9 *a • ♦· • ·99
a) Stejným způsobem jako v přikladu 16 byly podrobeny reakci ( - ’ -diethyl- [a-(3,5-di-terč. butyl-4-hydroxyfenyl i aminomethylfosfonát] (1 g, 2,7 mmol) a pyridin-3karboxaldehyd (0,43 g, 4 mmol) s NaBí-bCN (0,34 g, 5,4 mmol) v MeOH po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, čímž byl získán po trituraci v petroletheru (+)-diethyl-[a-(3,5-díterc.butyi-4-hydroxyfenyl) -N-(3-pikolyl)ammomechylfosfonát] (1 g, 80¾ výtěžek; teplota tání = 116 až 119 ’C; [a]/13 +42,88 ° (c = 1,614, CHC13) ] .
b) respektive í-;-diethyl-[a-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl) aminomethylfosfonát] (1 g, 2,7 mmol a pyridin-3karbcxaídehyd (0,43 g, 4 mmol) byly podrobeny reakci s NaBH.CN (0,34 g, 5,4 mmol) v methanolu, čímž byl získán (-)-diethyl-[a-(3,5-di-terč.butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3píkoiyl)aminomethylfosfonát] (0,7 g, 56*; teplota tání =
Příklad 18 tnanticmery diethyl-(a-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-Npyridyl aminomethylfosfonátuj
Enantiomery racemické směsi byly odděleny preparativni vysokoúčmné kapalinové chromatografie na Chiracel OD a isokratickou. elucí hexanem a ethanolem (9 : 1), UV detekce ř -i 9^4 τη
linie a obsah onou piku byi odpařen na bílou pevnou látku, ve které nebyl detekován žádný jiný isomer analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií.
První pík: doba retence 18 min, ·α.': -7,4’ (c = 0,244 * hmotn./obj., EtOH).
Druhý pík: doba retence 34 min, [a]p; +8,3° (c = 0,255 hmotn./obr., EtOH).
Struktury obou enantiomerú byly potvrzeny NMR a MS spektroskopií a elementární analýzou.
C 54,25
N 6, 94 • ·
Přiklad 19
Enantiomery diethyi-[a-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl.N- ( 3-fenylpropyl} aminomethylfosfonátu]
t-Bu RCsEtz
\—C-H
0 NH- (CHd
t-Bu
a) [-)-Diethyi-[a-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl;aminomethylfosfonát] (1,7 g, 4,5 mmol) a 3-fenvlpropionaledhyd (0,6 g, 4,5 mmol) ve 20 ml absolutního methanolu byly míchány pod dusíkem při teplotě místnosti po dobu 30 minut. NaBH?,CN (0,3 g, 4,5 mmol) rozpuštěný v 10 ml methanolu byl přidán a směs byla ponechána reagovat při teplotě místnosti další hodinu. Reakční směs byla odpařena do sucha a odparek byl zředěn dichlormethanem. Organická fáze byla promyta vodou, poté vysušena síranem horečnatým. Kolonová chromatografie s 98/2 CHCl./MeOH jako eluentem poskytla {-'-diethvl-[a-(3, 5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)
N-(3-íenylpropyl)aminomethylfosfonát] [1,2 g; 5óe výtěžek;
[a] i -33,1° (c - 2,055, CHCI,;)].
b) (+)-Diethyi-[a-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)aminomethylfosfonát] [1,2 g, 3,2 mmol) a 3-fenylpropionaldehyd <0,4 g, 3,2 mmol! ve 20 ml absolutního methanolu byly podrobeny reakci stejným způsobem s NaBH-CN i 0,2 g,
3,2 mmol) v 10 ml methanolu, čímž byl po kolonové chromatografn získán ( + )-diethyi-[a-(3,5-di-terc.butyi-4hydroxvfenyl)-N-(3-fenylpropyl)aminomethylfosfonát] [0,94 g; 61/ výtěžek; [a]·/5 +31,l°(c - 1,930, CHCl.d ] .
• 11 ♦ · ·
c' Struktury obou enantiomerů byly potvrzeny pomocí ZČ, NMR a MS. Enantiomery byly odděleny analytickou vysokcůčinncu kapalinovou chromatografii na Chiralpak AD a isckratickou eluci hexanem/2-propar.olem (9:1/ob j . : ob j . ) .
Přiklad 20
Diisopropvl-(a-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3pyridyl 1 aminomethylfosfonát ]
POjiPr?
N-Z^
K 2,58 g (10 mmol) 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehydN-3-pyrrdyl) iminu rozpuštěnému v 15 ml toluenu byl přidán diisopropvlfosfit (3,3 g, 20 mmol) a směs byla refluxována pod dobu 17 hodin. Rozpouštědlo a přebytek diisopropylfosfitu byly odpařeny a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografi i (9/1 CH2Cl?/MeOH) a rekrystalizací ze směsi
EtOH/AcOEt, čímž bylo získáno 1,56 g (37 1) bílé pevné látry, teplota tání = 157 až 160 °C.
MS (m/e) = 425: M+, 259 (100%) : M+ - POjPr
NMR íCDC13) : δ = 8,08, 7,96, 7,03 a 6,84 (4m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 6,69 (d, J = 2 Hz, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,8 (široký, 1H): OH, 4,82 (d x o, 1H, 3 = a 10 Hz) : N-H, 4,55 (d x d, 1H, J = 7 a 23 Hz; : ΟΗ-ΡΟβίΡο?, 4,75 - 4,65 a 4,55 - 4,45 (2m, 2H celkově): PO-CH-(CH3j2, 3,86 (s, 6H) : 0CH3, 1,34, 1,28, 1,24 a 0,9:
Í4d, J = 7 Hz) : P-O-CH2-(CH3) 2 • ·
Příklad 21
Diisopropyl- [a- (4-hydroxy-3-methoxy-5-methylfenyl) -N- '3pyridyl;aminomethylfosfonát;
Hi
N
Směs 1,9 g (11 mmol) 4-hydroxy-3-methoxy-5methylbenzaledhydu (teplota táni 98 až 100 °C) a 1,08 g (11 mmol) 3-aminopyridinu, rozpuštěná v 15 ml toluenu, a katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové (asi 5 mg] obsažená v baňce spojené s Dean-Starkovým nástavcem byla refluxována po dobu 15 hodin. Roztok byl odpařen do sucha, čímž bylo získáno 2,7 g (100 1) surového iminu.
K 2,77 g (11 mmol] výše uvedeného iminu rozpuštěného v 20 ml tetrahvdrofuranu byl přidán diisopropylfosfít (5,48 g, 33 mmol) a směs byla refluxována po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo a přebytek diisopropylfosfitu byly odpařeny a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii (95/5 CH^dii/MeOH) a rekrystalizací ze směsi petrolether/CH^C^> čímž bylo získáno 1,9 g (43 «) bile pevné látky, teplota táni 123 až 124 °C.
MS :m/e) = 408: MT, 243 (100 1) : - ?O i?r .
NMR .CDClj) : δ - 8,07, 7,95, ?,02 a 6,84 (4m, 1H každý’: aromatický H, 3-pvridyl, 6,83 - 6,81 (m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,8 (s, 1H): OH, 4,78 (d x d, 1H, =
7,5 a 10 Hz): N-H, 4,30 (d x d, 1H, J = 7,5 a 23 Hz): ,'h 4 o
2, 4, 7 3 - 4,65 a < í, 48 - 4,40 (2m, 2H celkově)
i3, 2, 3,35 (s, 3H; : 0CH3, 2,22 (s, 3H) ’ ru Ί
1,24 a 0, 96: ! 4d, J = 7 Hz) : P-O- ch2- (CH3)2.
Příklad 22
Diisopropyl-[a- (3-n-butyl-4-hydroxy~5-methoxyfenyl)-N-í 3p y r i d y 1 i a m i n o m e t h y 1 f o s f o n á t ]
PCuiPrw
Směs 6,1 g (30 mmol) 3-n-butyl-4-hydroxy-5“ methoxybenzaldehydu a 2,76 (30 mmol) 3-aminopyridinu, rozpuštěného v 50 ml toluenu, a katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové (asi 5 mg) obsažená v baňce
spojené s Dean-Starkovým nástavcem byla refluxována pc dob
16 hodin. Roztok byl odpařen do sucha, čímž bylo získáno
7,8 g (94 •j) surového iminu.
K 2,4 g (8 mmol) výše uvedeného iminu rozpuštěného v 30 ml tetrahydrofuranu byl přidán diispopropylfosfít (4,20 g, 25 mmol) a směs byla refluxována po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo a přebytek diisopropvlfosfitu byly odpařeny a zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií (95/5 CHCl3/'MeOE) a rekrystalizaci ze směsi petrolether/Cl^Cl·?> čímž byle získáno 1,9 g (43 v bíle pevné látky, teplota taní = 142 až 144 ’C.
MS (m/e) - 450: M+, 285 (100 i): T - POÚPr
NMR 'CDCL3j : δ = 3,07, 7,95, 7,0 a 6,34 (4m, 1H každý;: aromatický H, 3-pyridyl, 6,83 - 6,80 (m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,8 (s, 1H): OH, 4,74 (d x d, 1H, J = 7,5 a 10 Hz) : N-H, 4,54 íd x d, 1H, J = 7,5 a 23 Hz; : CH-
PGjiPiO' 4,7 5 - 4,65 a 4, 50 - 4,40 (2m, 2H celkově!; P-Q-
CH-(CH3;2, 3, 85 (s, 3H) : OCH3, 2,60 ί L f 2H): CH3, 1, 50 m,
2H) , 1,31 (m, 2H) a 0,90 (t, 3H) : n- Bu, 1, 33, 1,26 a 0,94 :
(4d, J = 7 Hz); Ρ-Ο-ΩΗ3-! :ch3)2.
Příklad 23
Diethyl-[a-(3,5-dimethoxv-4-hydroxyfenyl)-N-methyl-N-(3pikolyl)aminomethylfosfonát]
Směs 3,0 g (16,5 mmol}syringaldehvdu, 2,03 g :16,6 mmol) N-methyl-3-pikolylaminu a 2,3 g (16,6 mmol! diethylfosfitu, rozpuštěná v 15 ml toluenu, a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové (asi 5 mg) obsažené v baňce spojené s Dean-Starkovým nástavcem byla refluxována po dobu 2 hodin. Roztok byl odpařen a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií (95/5 CHCl3/MeOH) , čímž bylo získáno 3,2 g (46 A žlutého oleje.
MS !m/e: = 2 87: 0Γ - PCkEt,.
NMR (CDC13) : δ = 8, 55, 8,51, 7,72 a 7,27 (4m, 1H každý);
aromatický H, 3-pikolyl, 6,73 (d, 2H); aromatický H, · « « substituovaný fenyl, 5,3 (široký, 1H): OH, 4,25, 3,94 a 2 3m, 4H,: ?-O-CH2-CH3, 3,99 ;d, J = 23 Hz, 1H): CH-?O3£t2, 3,9 a 3,4 (2d, 2H) : N (CH3) -CH2-Py, 3,91 (s, 6H) : OCH3, 2,41 :s, 3H) : N (CH3-CH2-PyCH3, 1,39 a 1,98 í 2t, J = 7 Hz,
Přiklad 24
Dusopropyl- [a- (4-hydroxy-3-methoxy~5~methylfenyl) -Nmethyl-N-(3-pikolyl)aminomethylfosfonát]
Směs 2,0 g (12 mmol) 4-hvdroxy-3-methoxy-5methylbenzaldehydu, 1,8 g (13,2 mmol) N-methyl-3pikolylammu a 2,2 g (13,2 mmol) diisopropylfosfitu, rozpuštěná v 15 ml toluenu, a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové (asi 2 mg) obsažené v baňce spojené s
Dean-Starkovým nástavcem byla refluxována po dobu 2 hodin.
Roztok byl odpařen a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografii (95/5 CHClj/MaOH) ř
Λ 4 m X U , r 1 ~ -» 4 1 - Λ - ~ 1 -(
PJ.Č JS-CILLU z- t l. U (40 1) žlutého oleje.
MS m/ei ~ 271: — ?O IPr
NMR :CRC13) : δ - 8,54, 8,50, 7,72 a 7, 24 (4m, LH každý1 : aromatický H, 3-pikolyl 6,97 a 6,77 Í2m, 2H): aromaticky H, substituovaný fenyl, 5,75 (široký, 1H) : OH, 4,86 - 4,78, a 4,51 - 4,42 (2m, 2H celkově): P-O-CH(CH3)2, 3,84 (d, J = 24
- 49 - M a • · · · • · · · • · · • * a * a a · 9 • « « • · · • · · • ♦ ·
Hz, 1H', : TH-PC )3iPr2, 3,97 a 3,34 (2d, J = 13, 5 H z, 2
N:CH3;-CH2-?ý, 3, 91 [s, 3H) : OCH3, 2 ,36 í s, 3H;: CH
2,2c : s, 3H.) : N(CH,/-CH2-Py, 1,39, 1, 70 i 7 1 7 / 4- a 0,33
- 7 Hz, 12H): P-C-CH2-(CH3)2 .
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 24 mohou být také získány dále uvedené sloučeniny:
Diethvl-[a-(4-hydroxy-3-methoxy-5-n-propylfenyl)-N-(3pyndyl'aminomethylfosfonát] ;
Diiscpropyl-[a-(4-hydroxy-3-methoxy-5-n-propylfenyl)-N-( 3pvridyl.) aminomethylfosfonát] ;
Diethyl- [ct- (3-isobutyl-4-hydroxy-5-methoxyfenvl) -N- (3pvridyl)-aminomethylfosfonát] a
Diisopropyl- [ct- (3-isobutyl-4-hydroxy-5-methoxyfenyl) -N- í Ορνιθάν!) aminomethylfosfonát].
Tabulka 1 ukazuje fyzikálně chemické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I, které byly připraveny způsoby uvedenými v příkladech 1 až 24 a obsažených v tomto patentů. Tyto způsoby jsou popsány v EP 0 559 079 A (odpovídající US patentu č. 5 424 303).
• « * · · • · · ·· ·· abulka 1- Aminefosfonáty obecného vzorce _
V í A ' 1 X- X3 Z A R - - .. - 1 ' r··.·.
1 lBu : lBu u H 3-pyridyl Me 168-170 i C22H33N2O4P i
*! Bu iBu JJ H 3-pyridy! 122—13C ! C24H37N2O4P
3 3u LBu H H 3-pyridyl LPr 135-237 ! 1 ^26^41^2^4^ í
< T 3u ' lBu H T * Π 3-pradvl nPr 133-135 i CogHdiNoOdP
5 lBu LBu H tt Π - -j j-pvndví nBu l 1 Λ 1 C28H45N2O4P j
ó lSu lBu n rr n 4-pikolyl Me C03H35N2O4P i
tBu 1 LBu H H 4-pikolvl •7 p S7-9L ; C25H39N2O4P
8 Bu : lBu H H 4-pikolyl ipr 126-128 i ^27^43^2^4^
9 Bu LBu H H 4-pikoly! nPr 108-110 : C27H43N2O4P
10 Bu ' LBu H H 4- pikoly! nBu 60-61 C29H47N2CUP
11 Bu ; LBu H COMe —pikoly! Eí 150-162 1 <-273341^*2θ5°
12 Bu LBu H H 5-íZchlor pyridyl) El 124-126 C24H3OCIN2O4P
1 Λ i Λ Bu lBu H H 2-pyndyi — l 116-118 C24H37N2O4P
u LBu : íBu H u x* 4-pyridyl Ξι 116-119 ' C24H37N2O4P
15 Bt : LBu H H 3-pikoiyi P J-w- 100-101 C^ř/qNoCh?
16 Bu LBu H u Ajl 2-pikoiyl El 90-91 CncH^gNeOgP
17 Bu i : i LBu H 2-(2-pyridyl)ethy! 7n-7íí i i i CnrHjiNnOíP -ςυ—tr
Tabulka 1 - pokračováni
3. X- . Á“ : X- Σ i A
18 n rr r* H ( i 3-pvridyl -i i _ — cl6H2l^2°4? 1
i9 OMe i OMe n ρτ i 3-pyridyi Me • 13Ó-2S7* C 1ÓH21*2<V I
OMe OMe n ! H I : 3-pyrřdyí E; 180’33 C i gHv-jNriOgP ί
7 1 OMe : OMe H i 3-pyridyi iPr 12 i -l óu ^20^29^2^6° i
1 OMe OMe i H i H | 2-pikoiyi El C; 9H27N2O5? í i
23 OMe 1 OMe H H 1 l 3-pikolyl E: 99-101 C; aHvpčňOň? 1 1 1
?4 OMe OMe i F i h i 4- niko ly i 1 El C^aHcvOriOg?
25 OMe i H : H : H 3-pvridyl El 171-173 C; 'H-apPOíP
26 OEl ; H ; K ' H J 3-pyridvl El 185-187 . CI8—25N2O5P i i
27 OMe ; OMe Me ! H í ‘ ! 3-pyridyl El 1 a 4 · A - 1>-UC ; Ci Qr^yNriOgP 1 1 1
28 Me I Me : H ! H i i 3-pyndyl El 176-178 0;δΗ25^2θ4ρ 1 i
29 OMe j OMe H H i 2-pyndvi El in ϊ n ClS^W
30 OMe i OMe H ! H ' -t-pyridyi í Ek 172-17- C; srřxNACkP
31 OMe i OMe : H H 3-pyridyi nPr 142- M3 Ο^οΗποΝΑΟήΡ
32 OMe OMe i 1 H H 3-pyndyl nBu 158-160 . ^-22^33^'2θ6°
OMe j NO2 ί H H 3-pyndvl El 212-213 1
* < jíl OMe I OMe YT H 5-(2-chior pvridyi) El 193-195 ' ^18”24θ^*2θ6°
35 OMe OMe i r * n H 5-12-ínethoxviDvndvI) El 135-137 ^19^27-^2^°
> JO OMe ( 1 OMe : r γ n H 3-í2-meihylpyridyI) íPr 1 AS-150 C21H31N2O5P
J/ OMe OMe ; H H 5-(2-meihyipyridyi) c· * 139-190 : Ci 9^127^2^6°
38 OMe OMe H H 5-í'2-rnethyipyridyI) ÍPr 150-152 C21H3ΐΝ2θΰ°
39 Me : i-Bu H H 3-pyridyi El 90-91 Czi^31 NnOd,P
40 ipr 1 iP? H H 3-pyndyl El C22EÍ33N2O4.P
41 sBu I sBe H H 3-pyridyl El I t 0. ’ < 1 C24H37N2O4P
/H ! El E Z- Γ H H 3-pvndyi C r : 170-171 ( CvoHcoNiOd? ~r\J — > —
43 OMe Me H H 3-pyridyi El j 164-166 i C18H25N2O5P
,i 4 OMe 1 Me * Y Π H 3-pyridyl ipr 123-125 ’ CjQrnpNvOjP i 1 1
45 ! OMe nBu H fJ 3-pyridyi £ 1 <5- » C^ 1H31N2O5P
40 i OMe iiBc n H ' 3-pyridyi ÍPr J ’ * J C 23H35N2O5P
47 • OMe Me n T Π 1 3-pikoiyi -i- £ O τ Q ; C á:-3'<č
48 OMe Me H : H 3-pikolyl ipr 35-86 Cji Ης [Ν’2^5°
49 OMe Me H i H i A-pikaiyl i ' 1-9-130 C 19^27^2θ5°
50 OMe Me r ’ n 1 H I 4- oikolv! ipr 138-141 Cv i Ης t NriOsP
• ·♦· · · • φ * · · * • · · · · • · · · * · ·
Tacii-ka 1- pokračováni
~ * 1 X1 :· X- X- Σ i A R • -.-..i· _ '
5’ Me Me A X i 3-pyndyi iPr CcnrdayMO.iP
J- OE: ' λ A H tt X A 3-pyridyi ; iPr 192-19^
53 ! OEí : : Me T » H 1 ! 3-pyridy! í ” r * -- —~ C i qrdpNNO^P_____i
s' OEí j Me H H ΐ 3-pyndv! ί j f iPr I77-27S ' <-21^31-^2θ5^1
OEí í OE: H í 3-pyridvl - * r ' * n : 1 C^nrdaNnO^? í
56 OEí OEí H i 3-pyrioy! iPr M9-150 ' CdaHy.X-OóP
57 OMe i 7 f Γ * £7 H λ . ! j-pynavi · Hí 139-ie· C ].ard7idO<P i
58 OMe El Η í H ! 3-pvridyl ' ÍPr dó-dS CiiHyXSOíP i
59 OMe ' OEí H H 1 1 3-pvridyl ' El 156-15’ í ^-19^27^2^6^ ,
60 OMe OEí r- H 3-ovndvl i ; ‘ “ i iPr ; 159-160 c21h3ín2°6? í
6i OMe i OMe U X 1 Me 3-pikolyl ' Ec “NMR a MS I
62 OMe | OMe H ' Me ' 3-pikoiyi i ÍPr i “ ' · “NMR a MS
63 OMe ' Me Me i 3-pikolyl i kw * i f “NMR a MS
d OMe Me H Me i 3-pikolyl ! íPr t “NMR a MS 1
65 OMe 1 OMe ! P f H ! 3-Dvridvl 1 , ... | El 153-157 ““C; gřdóNNOgP I
00 OMe 1 i OMe ) H H 3-pvridvi ί ' - * I bt Cl §h2šN2Oi$y
67 OMe OMe ! K ' H E: i 1-3- dó ; Ci 9Η25ΝΟΛ?
68 OMe í OMe H H í dr.v_ j i?r i i—dó ' C2iH3QNOgP
69 OMe 1 Me H TT Π ' 5-(7-memylpyndyi) ; 1 t- r 15—155 C19-27 N2O5P
70 OMe 1 Me Γ Ύ n H ! 5-(2-meíhyipyridyl) íPr i M9-15Q CainppNoOjP
7 i OMe : Me n H ' 3-(2-methyipyridyD El i 150-152 C19H27N2O5P
OMe Me pp r Xa 3-i'2-meíhylpyriayl) ΐ iPr d8-’, 50 O21H31N2O5P
ί 7 , OMe ! OMe 1 L7 xl H 1 3-í2-methyipyridyl) i i ' i El dc-d8 O19H27N2O5P
* »
- Aminofosřonázy obecného vzorce I (pokračování
xi X- V Λ A* (B)n Z R 1 i Í 1
h l 0 ch2 H P f 98-99 )
OMe OMe π CH=CH H Er i *NMR a. MS 1
OMe OMe w CHg-CH- E: 13d->38 ? i
Biologické údaje
Hodnoty in vitro
Sloučeniny obecného vzorce I byly testovány na sníženi produkce Lp(a) v primárních kulturách hepatocytů opic Cynomoigus podle dále popsaných zkoušek. Jako dvě mkubačni doby byly použity: 4 hodiny pro zkoušku 1 a 24 hodin pro zkoušku 2.
Pracovní postup
Heoatocyty byly izolovány z jater dospělých opic Cvnomolgus metodou dvoukrokové kolagenázové per fuze jak popsal C. Guguen-Guiílouzo a A. Guillouzo „Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes, str. 1 az 12 v „ísolateu ano. Gultured Hepatocytes, vydáno Inserm Paris ano Jchn Libbey Surotext London · 1986; .
životaschopnost buněk byla zkoušena barvením trypanovou modři. Buňky byly poté zaočkovány na hustotu 1,5 • · ·
- 2.10 životaschopných buněk na 2 cm- do tkáňových kultivačních desek se 24 jamkami v objemu 500 μΐ kultivačního tkáňového média Williams E obsahujiho 13 ·· četálniho telecího séra na jamku. Buňky byly inkubovár.y po 4 až 6 hodin při 37 °c v inkubátoru obsahujícím oxid uhličitý (5 * C0:) v přítomnosti 20 μΜ testovaných sloučenin rozpuštěných v ethanolu. Pro každou sloučeninu byly použity 4 jamky. Jako srovnávací látky byly použity kyselina nikotinová a steroidní hormony, aby se vyhodnotil zkušební systém, neboť je známo, že snižuji Lpía) u člověka. Kontrolní buňky byly inkubovány pouze v přítomnosti ethanolu.
Množství Lp(a) vylučovaného v kultivačním mediu by_o přímo zkoušeno testem ELISA za použiti komerčně dostupného kitu. Buňky byly promyty a lyžovány, jak popsal v A. L. White a kol., Journal of Lipid Research, sv. 34, str. 509 až 517 (1993) a buněčný obsah Lp(a) byl zkoušen, jak ze popsáno výše.
Změny v koncentraci Lp(a) v kultivačním médiu jsou udány jako procenta hodnoty naměřené u kontrolních desek po 4 hodinách (zkouška 1) nebo 24 hodinách (zkouška 2'.
Výsledky
- zkouška T_ ; u sloučeniny 2, 7, 11, 15, 15, 18 a 20 bylo
z j i s t e n o, že mění koncentrace Lp(a) v kultivačním mediu
v rozmezí od -12 do - 3 4 ? .
- zkcusoa 2 : u sloučeniny 1, 7 Z Z V 1 π p ’ z - ’ — f f -J f f ± f ± « f — f — /
19, 20, 2 • -I i, z :6 až 29, 32, 34 až 52, 57 až 60, 65 a óó o y
zjištěno, že mění koncentrace Lp(a) v kultivačním mediu
v rozmezí od -7 do -37 z.
* · ·
Hconocy zn vivo - pracovní postup
Samci opic Cynomolgus o hmotnosti mezi 3 a 7 kg byly rozděleni do skupin po 3 až 4 zvířatech v každé z nich. Před ošetřením byly hladiny jejich plazmatíckých íp(a, sledovány po dobu dvou měsíců pro zjištěni základní hodnoty. Testované sloučeniny byly podávány orálně sondou v dávkách 25 mg/kg za den po dobu 4 týdnů a Lp(a) bylo měřeno ve dni 28. Na konci doby podáváni byla zvířata ponechána bez ošetřeni po dobu 4 týdnu, přičemž se jejich hladiny plazmatíckých Lp(a) vrátily na hodnotu před ošetřením. Tato kontrola dokázala, že snížení naměřených hodnot Lpfa) bylo způsobeno farmakologickou aktivitou testovaných sloučenin.
Výslebky
Ve dni 7 a 28 po noci bez podáváni potravy byly odebrány krevní vzorky na EDTA a byly měřeny Lpía; pomocí vysoce citlivého a specifického ELISA testu. Výsledky (průměr 3 až 4 hodnot z každé skupiny) byly vyjádřeny jako hodnoty před podáním dávek (den -7) . Vybrané sloučeniny obecnéh vzorce I byly testovány za experimentálních podmínek pro zjištěni jejich farmakologické aktivity in v ivo.
? 9
--/ dO
Sloučeniny číslo /“s
1, z,
32, 39, 44 a 52 snižuji v rozmezí od -1 (hodnoty měřene ve změny vzhledem ke stavu před podáváním dávek, ve dni
Sloučeniny obecného vzorce I mají proto terapeutický potenciál pro léčeni dále uvedených chorob, kde Lp (a) je spojeno s urychlenou atherosklerózou, abnormální prolité raci buněk hladkého svalstva a zvýšenou trcmbogenózou: koronární nemoci srdce, choroby periferních arterii: střídavé kulháni, extrakraniálni karotická atherosklerčza, mrtvice, restenóza po angtoplastice a atherosklerčza vyskytující se po transplantaci srdce. První indikaci těchto sloučenin by mělo být léčení výše uvedených chorob.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    ÚPRAVA PRO VSTUP DO NÁRODNÍ RÁZE • · · •4 ·· •4 4 •4 4 (náhradní stranaJT” ·* • 4 ··
    4 · ·· • 4 ·· · ·
    4 4* •· « · *
    •·
    - 58 X’ je vodík, alkylová skupina obsahující i až i atomu uhlíku, a 1 sexyskupina oosahujicí 1 až S atomu uhiiku r.ebo halogen;
    a pyridylový kruh je napojen a- nebo β-atomem uhlíku kruh na dusík (2- nebo 3-pyridyl);
    nebo její farmaceuticky přijatelná sál.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce la X' je vodík, methylová skupina nebo m.ethoxyskupina.
    - i, tť .18 ’ioxyvzorce Ia X' a X“ jsou oba alkoxyskupiny obsahující 1 a j eaen z X' nebo X' je alkylová skupí až co
    A ze a methyl s .-zup i r s kučma.
    6.
  3. 3.
    iř ci kde ve
    Ti 7.
    Oj z nároku kd ždý z R',
    R4 (náhradní strana)***
    9. Sloučenina podle nároku 8, kde ve sloučenině obecného vzorce Ia každý z R*, Fů je alkylová skupina obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku.
    10.
    nároku
    11.
    kcliv
    10, kde i vzorce ia vodik nebo methylová
    12. .Sloučenina nároků 1
    11, kd kruhu na dusík vzorce vybraná (4-nydroxyfenylΪ-Ny] ; p * V ;; | _ Γ7 — .·' R — H ’ rri r·» h n y t / — Z — Ή >' v ’ ’ c. Ί J — NT — {jj \T O ' 1 ' ~ a n i n o-e t h y i i o s f o n á t u ] , d methyl- [a- ; 3, 5-dimemoxy-4-hydroxyfenyl) ~N~ í 3oyrudvli aminonethylfosfonátu], u iuoρ r o p y i - hu - ( 3, 5 - dme tm x v i - h vd r ox vf e n y ’ \ - í\ - · 3 ti i ethyl - _u- í 3, 5-di methoxy-4 - hydroxyf enyl) -N- (2-pyridyl aminomethylfosfonátu], • ♦ v
    (náhradní strana)***
    - 60 diethyl- (a- (3, 5-dimethcxy-4-hydroxyfenyl) -N- (4-pyridyi) aminometlnylfosfonátu], diethyl-[a-(3,5-dimethozy-4-hydroxyfenyl)-N-(2-pikolyl)a m i n o m e t h y 1 f o s f o n á t u ] , diethyl-[a-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-N-í3-pikoiyl'> aminomethylfosfonátu], diethyl-[a-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(4-pikolyl)aminomethylfosfonátu] , diethyl-[a-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminomethylfosfonátu], diethyl-[a-(3-ethoxy-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyi)aminomethylfosfonátu], diethyl-[a-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-N-(3-pyridyl)aminomethylfosfonátu], diethyl-[a-(3, 5-dimethyi-4-hydroxyfenyl)-N-(3-pyridyi)a min omethylfosfonátu], (i)-diethyl-[a-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-X-(3pyrtdy' )aminomethylfosfonátu], í-j-diethyl-(a-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-X-(3pyr: áy) i aminomethylfosfonátu], diisopropyl- [a- (3, 5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl) -X- Í5- (2methylpyridyl) ]aminomethylfosfonátu] , d: ethyl- [v- i 4-hydrcxy-3-methoxy-ó-methy] fer.yl; -X- i 3ο·'/ι i /1; amir. ome thvl fosfonátu1 , di i s op ropy 1- [ ct- (4-hy drcxy- 3-met noxy - 5-me thyl fer.yl) - N- (3pyridyl)aminomethylfosfonátu] , diethyl-[a-(4-hydroxy-3-methoxy-5-n-propylfenyl;-N-(3pyridyl)aminomethylfos fonátu] a ·· ·· • · · ·· • «» · · • · ·· (náhradní strana?** ** • · · • · ·· > * · · • * ·· ··
    - 61 diiscpropyl-[a-(4-hydroxy-3-methoxy-5-n-propylfenyl-N- ' ípyridyliarňnomethyifosfonátu].
    14. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce la jak je definována v nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič r.ebo excipient.
    15. Sloučenina obecného vzorce la jak je definována v nároku 1 pro použiti v terapii.
    16. Použiti sloučeniny obecného vzorce la jak je definována v nároku 1 k přípravě léčivého prostředku pro léčeni choroby periferních arterií snížením hladin lipoprotein(a) v plazmě.
    17. Použiti sloučeniny obecného vzorce la jak je definována v nároku 1 k přípravě léčivého prostředku pro lečem trombózy snížením hlad in 1ipoprotein i a) v plaz mě. 18. Použití sloučeniny obecného vzorce la jak je definována v nároku 1 k přípravě léčivého prostředku pro 1éčení
    restenězy po angioplastice snížením hladin lipoprotein (a) v clazrně 19. P0..Ž1.LÍ sloučeniny ooecného vzorce ía jak je definovala
  4. 7 nároku 1 přípravě léčivého prostředku pro léčen;
    vyznačující se tím, že zahrnuje:
    reakci iminu obecného vzorce Ií
    20 .
    (náhradní strana)·· · χ- k z e r ém nam jak je definován sloučeninou obecného vzorce III
    HPO (0R-) í OŘ' ) ve kterém
    R' a R- mají význam jako je definován v nároku 1, nebo s jejím trialkylsilylovým derivátem nebo její kovovou soli; v přítomnosti hěio nepřítomnosti kataly-zatoru, popřípadě v rozpouštědle;
    b; pro sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém Z není vodík, reakci ckvimolárních množství aldehydu obecného
    B, X’, X , X’ a n mají význam jak je definován v nároku 1;
    « · « » (náhradní strana)··* • · t
    se s
    A rc.a ondá mim aminem obecného vzorce
    HNZA význam jak je definován výše
    I, Ví reakci sloučenir.v obecného vzorce
    VIII >· · k · za reduktivr.ích aminačních podmínek.
    (náhradní strana)*’* ···
    9 ·· • ··
    Φ ·♦ ♦
    » ·· * «tt ·
    - 64 21.
    enantlomeru
    Ia podle nároku obecného vzorce vyznačující se tím, že zahrnuje reakci bud í+í- nebo (-)-entaniomeru ctsubstituovaného amir.omethylfosfonátu obecného vzorce X.
    (X) ve kterém
    XJ, X a n mají význam jak je definován v nároku 1;
    s aldehydem obecného vzorce XI ve kterém
    R: je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo per fluoralkýlová skupina obsahujíc! od I do 4 atom: ,ο-ι ; : i · u 1 - -l. ’ - <1 / za reduktivních aminačnich podmínek.
    22. Způsob1 pa ala nároku 21, vyznačující se tím, že reakot v alkoholickém rozpouštědle, výhodně raethanolu, při hodnotěph mezi 3 a 6 a při teplotě mezi O °C a 25 °C.
CZ974220A 1995-06-30 1996-06-26 Aminofosfonátové sloučeniny alfa-substituované fenolovou skupinou, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití CZ422097A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH01920/95A CH690264A5 (fr) 1995-06-30 1995-06-30 Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ422097A3 true CZ422097A3 (cs) 1998-10-14

Family

ID=4221681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ974220A CZ422097A3 (cs) 1995-06-30 1996-06-26 Aminofosfonátové sloučeniny alfa-substituované fenolovou skupinou, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6060464A (cs)
EP (1) EP0835116A1 (cs)
JP (1) JPH11508576A (cs)
KR (1) KR19990028542A (cs)
CN (1) CN1113654C (cs)
AP (1) AP778A (cs)
AR (1) AR004498A1 (cs)
AU (1) AU705206B2 (cs)
BG (1) BG102215A (cs)
BR (1) BR9609653A (cs)
CA (1) CA2225391A1 (cs)
CH (1) CH690264A5 (cs)
CZ (1) CZ422097A3 (cs)
EA (1) EA199800106A1 (cs)
HU (1) HUP9901684A3 (cs)
IL (1) IL122717A0 (cs)
MA (1) MA24340A1 (cs)
MX (1) MX9800189A (cs)
NO (1) NO976128L (cs)
NZ (1) NZ312696A (cs)
OA (1) OA10554A (cs)
PL (1) PL187024B1 (cs)
SK (1) SK178397A3 (cs)
TR (1) TR199701700T1 (cs)
TW (1) TW413681B (cs)
WO (1) WO1997002037A1 (cs)
ZA (1) ZA965505B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9626615D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
DE19748659A1 (de) * 1997-11-04 1999-05-06 Hoechst Ag Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische Verwendungen
US6017918A (en) * 1998-08-06 2000-01-25 Warner-Lambert Company Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6284795B1 (en) 1998-09-04 2001-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonamide compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
IL149308A0 (en) 1999-10-27 2002-11-10 Teva Pharma Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of manic disorders
NZ520752A (en) 2000-02-16 2004-03-26 Smithkline Beecham P Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
US20030114421A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-19 Phan Hieu Trung Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
EP1320536A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-25 Ilex Oncology Research S.A. $g(a)-SUBSTITUTED $g(b)-AMINOETHYL PHOSPHONATES
GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0025849D0 (en) * 2000-10-23 2000-12-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA04007797A (es) * 2002-02-11 2005-09-08 Ilex Products Inc Derivados de fosfonato heteroarilalquilo a-sustituidos.
AU2003228990A1 (en) * 2002-05-11 2003-11-11 Ilex Products, Inc. Hydroxyphosphonates and phosphonophosphates as apolipoprotein e modulators
EP1534679A4 (en) * 2002-08-30 2007-06-06 Biostratum Inc INHIBITORS OF POST-AMADORI ADVANCED GLYCATION ENDPRODUCTS
KR101861883B1 (ko) 2010-12-06 2018-05-28 글락소 그룹 리미티드 Lp-PLA₂에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 피리미디논 화합물
EP2739627A4 (en) 2011-07-27 2015-01-21 Glaxo Group Ltd 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-C] PYRIMIDIN-5 (1H) -ONE COMPOUNDS AND USE AS INHIBITORS OF LP-PLA2
EP2736908A1 (en) 2011-07-27 2014-06-04 Glaxo Group Limited Bicyclic pyrimidone compounds
SI2751094T1 (sl) 2011-09-01 2018-10-30 Glaxo Group Limited Nova kristalinična oblika
UY35276A (es) 2013-01-25 2014-08-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos que inhiben la actividad de Lp-PLA2
CA2899124A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
BR112015017397A2 (pt) 2013-01-25 2017-07-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos pirimidona bicíclica como inibidores de lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
CN114805389B (zh) 2019-11-09 2023-08-29 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683996A5 (fr) * 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4433244A1 (de) * 1994-09-19 1996-03-28 Hoechst Ag Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU705206B2 (en) 1999-05-20
AR004498A1 (es) 1998-12-16
US6660724B1 (en) 2003-12-09
HUP9901684A3 (en) 2000-04-28
KR19990028542A (ko) 1999-04-15
ZA965505B (en) 1998-03-30
JPH11508576A (ja) 1999-07-27
CN1113654C (zh) 2003-07-09
MX9800189A (es) 1998-04-30
CA2225391A1 (en) 1997-01-23
EP0835116A1 (en) 1998-04-15
US6060464A (en) 2000-05-09
PL324341A1 (en) 1998-05-25
NO976128D0 (no) 1997-12-29
AU6418596A (en) 1997-02-05
EA199800106A1 (ru) 1998-08-27
MA24340A1 (fr) 1998-07-01
OA10554A (en) 2002-05-29
PL187024B1 (pl) 2004-04-30
CH690264A5 (fr) 2000-06-30
IL122717A0 (en) 1998-08-16
NZ312696A (en) 1999-10-28
TR199701700T1 (xx) 1998-03-21
TW413681B (en) 2000-12-01
NO976128L (no) 1998-02-10
AP9701160A0 (en) 1998-01-31
CN1193913A (zh) 1998-09-23
WO1997002037A1 (en) 1997-01-23
AP778A (en) 1999-10-29
BR9609653A (pt) 1999-12-21
BG102215A (en) 1998-09-30
SK178397A3 (en) 1998-06-03
HUP9901684A2 (hu) 1999-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ422097A3 (cs) Aminofosfonátové sloučeniny alfa-substituované fenolovou skupinou, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití
US6303784B1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
RU2598849C2 (ru) Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3
KR20220149558A (ko) Gpr40 작용제
MXPA98000189A (en) Compounds and pharmaceutical compositions that contains them
JPH0649083A (ja) 置換アミノホスホネート誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物
WO1998028311A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
WO1998028312A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
AU2001294792B2 (en) Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates
CN112608327B (zh) 呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用
CZ219699A3 (cs) Farmaceutické deriváty kyseliny aminofosfonové
US20020111488A1 (en) Beta-substitued beta-aminoethyl phosphonate derivatives
US20050124586A1 (en) Alpha-substituted arylalkyl phosphonate derivatives
US20050124581A1 (en) Alpha-substituted heteroarylalkyl phosphonate derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic