TW413681B - An aminophosphonate compound having the ability to decrease the plasma lipoprotein levels, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

An aminophosphonate compound having the ability to decrease the plasma lipoprotein levels, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof Download PDF

Info

Publication number
TW413681B
TW413681B TW085107922A TW85107922A TW413681B TW 413681 B TW413681 B TW 413681B TW 085107922 A TW085107922 A TW 085107922A TW 85107922 A TW85107922 A TW 85107922A TW 413681 B TW413681 B TW 413681B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
patent application
compound
item
diethyl
Prior art date
Application number
TW085107922A
Other languages
English (en)
Inventor
Lan Mong Nguyen
Eric Niesor
Craig Leigh Bentzen
Hieu Trung Phan
Vinh Van Dier
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Symphar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc, Symphar Sa filed Critical Smithkline Beecham Plc
Application granted granted Critical
Publication of TW413681B publication Critical patent/TW413681B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

413681 A7 B7. 經濟部中夬標举局貝工消费合作社印装 五、發明説明（2 ) ft本曰 補充 \___- and Possible Involvement in Thrombogenesis and Atherogenesis" A.D. MBewu and F.H.Durrington； Atherosclerosis 85, p.1-14 (1990). 血栓造成之血管閉塞與急性的心血管徵候間的關係已漸爲 人所認知。媒介動脈粥瘤斑點破裂之血栓機制之一包括脂蛋 白値之增加。Lp(a)的結構包括類似低密度脂蛋白（LDL)之粒 子與醣蛋白，載脂蛋白Up〇(a)]，其係經由雙硫鍵橋接至 LDL之apo B-100部位、apo(a)與胞漿素原（一種胞漿素之前 趨物，其會斷開纖維素以溶解血塊）之結構極類似。然而， 與胞漿素原不同的是，apo(a)不是胞漿素原活化劑之受質。 其結構的類似性使硏究人員假設且不久即證明ap〇(a)會干擾 胞漿素原的正常生理作用，導致Lp(a)的潛在血栓形成活性 ，參見，例如： ''Activation of Transforming Growth Factor-^ is Inversely Correlated with Three Major Risk Factors for Coronary Artery Disease： Lipoprotein (a), LDL-Cholesterol and Plasminogen Activator Inhibitor-1" ,A.Chauhan, N.R. WilHams,J.C. Metcalfe, A.A. Grace, A.C. Liu, R.M.lawn, P.R. Kemp, P.M. Schofield and D.J. Grainger； Circulation, Vol 90, No.4. Part 2, p. I-623<1994) ； and "Influence of Human Apo(a) Expression on Fibrinolysis in vivo in Trangenic Mice.” T.M.Palabrica, A.C· Liu, M.J. Aronovit2, B. Furie, B.C. Furie and R. Lawn； —^ — ------—I — - -- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中BS家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413681 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（1 ) //本發明相翮於一種使用胺基膦酸酯類化合物供降低血漿 1及組織之脂蛋白的新療法。特別是，本發明提供胺基膦酸 _衍生物之新穎用途，用於供製備可供治療血漿及姐織中 之高最脂蛋白濃度所引起之疾病；例如，動脈硬化，血栓， 血管造形術後之再狹窄及中風。本發明亦提供一種增加血 栓溶解與預防血栓之方法，K及一種治療血管造形術後之 再狹窄之方法，係對有需要的病人施用有效量的胺基膦酸 酷化合物，降低其血漿及组織中的脂蛋白值。此外，本發 明也提供一類新穎的胺基膦酸酯化合物供上逑用途及製備 組成物。 最近的流行病學研究顯示，血漿中升高的脂蛋白[U(a)] 值與冠狀心臓病，中風及周圃動脈疾病之發生，其間有強 烈關聯。U>(a)目前已被認為係心與血管疾病上之獨立危 瞼因子；其會減少血栓溶解而提升血栓作用的角色也漸為 人知，參見，例如，”Lipoprotein(a) as A Risk Factor for Preclinical Atherosclerosis” P.J.Schreiner, J.D. Morrisett, A.R. Sharrett, W. Patsch, H.A. Tyroler.K.Vu and G.Heiss； Arteriosclerosis and Thrombosis 13, p.826-833(1993) ； ^'Detection and Quantification of Lipoprotein (a) in the Arterial Wall of 107 Coronary Bypass Patients*' M. Rath, A. Niendorf, T. Reblin, M. Dietel, H.J. Krebber and U. Beisiegeli Arteriosclerosis 9T p.579-592 (1989)； and "Lipoprotein(a)： Structure, Properties 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公嫠） ---------择衣------1T------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413681 at • Β7·_ ____________ 經濟部中央標率局員工消费合作社印装 五、發明説明（4) LDL-apheresis使具有高血獎Lp (a)植乏焉慮減^其1^1> (a) 值逄50X,能明顯減少再狹窄的速率；參見》例如： "Effectiveness of LDL-Apheresis in Preventing Restenosis After Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty(PTCA)：LDL-Apreresis Angioplasty Restenosis Trial(L-ART)" H.Yamaguchi, Y. J.Lee, Ή.Dai da, H.Yokoi, H. Miyano, T.Kanoh, S. Ishivata, K.Kato, H.Nishikawa-, ?- Takatsu, Y.Kutsuni, H.Mokuno, H.Yamada and A.Honta； Cheaistry and Physics of Lipids, Vol 67/68, P.399-403(1994). 上述討論可推論出，減低病人的高量血漿LpU)值（20- 30毫克/dl)，可免於危險。個體的Lp(a)湄度似乎高度受 天賦所影響且不易经欧食管理達到控制。已證明人體中 的血漿Lp(a)值會受各種荷爾蒙影銮，包括受類固醇荷爾 蒙，生長荷爾蒙，甲狀腺荷爾蒙等之影響。尤值得注寬的 是，能有效_说的_，例如膨碰(bi le acid)，消膽胺 (sequestrant cholestyEamine )或ffliGCoA還原Ipp制劑羅華史坦丁( lovastat in)或普華史坦丁（pravastatin)均不會影響Lp(a)値。袪脂 酸酯雛的藥物：袪脂乙酯(clofibrate麻扎袪脂鹏(beza-f ibrate)與^化劑藥物两丁酚(pr〇bucol)，也均無效。據報導唯 一能降LP(a)值之藥物係菸齡酸。然而，其用量需相當的 高（4克/天），這樣的1會造成許多嚴重的副作用而使之不 能被應用，例如其舍造成潮紅，血管擴張與肝毒性。因此 一種被用來降低LpU)血漿值，其為一種獨立的心與血管 -6 - ------------穿-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本X ) 本纸張尺度適用中0國家揉準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 413681 A7 B7. 經濟部中夬標举局貝工消费合作社印装 五、發明説明（2 ) ft本曰 補充 \___- and Possible Involvement in Thrombogenesis and Atherogenesis" A.D. MBewu and F.H.Durrington； Atherosclerosis 85, p.1-14 (1990). 血栓造成之血管閉塞與急性的心血管徵候間的關係已漸爲 人所認知。媒介動脈粥瘤斑點破裂之血栓機制之一包括脂蛋 白値之增加。Lp(a)的結構包括類似低密度脂蛋白（LDL)之粒 子與醣蛋白，載脂蛋白Up〇(a)]，其係經由雙硫鍵橋接至 LDL之apo B-100部位、apo(a)與胞漿素原（一種胞漿素之前 趨物，其會斷開纖維素以溶解血塊）之結構極類似。然而， 與胞漿素原不同的是，apo(a)不是胞漿素原活化劑之受質。 其結構的類似性使硏究人員假設且不久即證明ap〇(a)會干擾 胞漿素原的正常生理作用，導致Lp(a)的潛在血栓形成活性 ，參見，例如： ''Activation of Transforming Growth Factor-^ is Inversely Correlated with Three Major Risk Factors for Coronary Artery Disease： Lipoprotein (a), LDL-Cholesterol and Plasminogen Activator Inhibitor-1" ,A.Chauhan, N.R. WilHams,J.C. Metcalfe, A.A. Grace, A.C. Liu, R.M.lawn, P.R. Kemp, P.M. Schofield and D.J. Grainger； Circulation, Vol 90, No.4. Part 2, p. I-623<1994) ； and "Influence of Human Apo(a) Expression on Fibrinolysis in vivo in Trangenic Mice.” T.M.Palabrica, A.C· Liu, M.J. Aronovit2, B. Furie, B.C. Furie and R. Lawn； —^ — ------—I — - -- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中BS家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413681 A7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（11) l^a|. 二乙基ct -(3,5-二甲基-4-羥基苯基）-Η-(3-吡啶基）-胺 基甲基膦酸酯。 撇開前面已公開的活性不說，本發明相關於未預料到的發 現，即，具式（I)之胺基膦酸醅衍生物類可有效降低 Cynomolgus猴子肝细胞初次培養物中之Lp(a)產生。這些 萑長類的UU),其免疫特性類似於人類的Lp (a)且在血漿 中出現的頻率幾乎相同> 參見： wPlasma Lipoprotein (a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) Protein Size and the Abundance of Hepatic Apo (a) mRNA in a Cynomolgus Monkey Model", H.Azrolan, D.Gavish and J.Breslov； J. Biol. Chen., Vol 2M., P. 13866-13872 (1991) ° 故本發明之化合物為.極有潛力，可兩於降低人類之Lp(a) 之物質而提供治療助益。 尤其是，本發明提供式（I)之胺基甲基膦酸醏化合物類 具一種降低U(a)童之新的治療兩途。.因血漿與組織中之·· 脂蛋白質量增加而起之疾病包括，例如，冠狀動脈疾病, 周豳動脈疾病，藺欺跛，血栓，血管造形術後之再狹窄， 顧外頸動脈硬化，中風與心臟移植後之動脈硬化。 此新近發現式（I)之胺基膦酸盥類具有使Lp (a)降低的活 性.，與从前報告所指，其具降低血清脲固酵與血液過氧化 物頚之藥理活性是不相關的。最近的臨床研究證明，不管 是降血脂醇用之pravastatin藥物或是probucol類之抗氧 化劑藥物均無法減少人頚的Lp(a)值。參見，例如： -13 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國S家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印架 413681 A7 B7 五、發明説明（3 ) Circulation, Vol 90, No.4, Part 2, p.1-623(1994). 基於其令人質疑的形成血栓之活性，Lp(a)也巳被認為 與周圍的動脈疾病相闥，特別是中風。最近臨床戡師已證 明，中風病人的血清UU)值明顯要比正常族群者高： ”Lp(a) Lipoprotein In Patients with Acute Stroke" K. Asplund, T. Olsson, M. Viitanen and G.Dahlen； Cerebrovasc. Diseases 1, p.90-96(1991), 做過經皮進行移植的血管造形術後，有40¾的情形脅在 3-6個月內產生再狹窄之併發症。其主要原因一般認為係 不正常的血管平滑肌细胞之活化與增生作用。從下面兩個 研究證明，高量的血漿Lp(a)值在活體外及在活體内畲伴 睡平滑肌细胞之增生與活化： "Proliferation of Human Smooth Muscle Cells Proaoted by Lipoproteinia)" 15.J.Grainger, H.L. Kirschenlohr, J.C. Metcalfe, P.L. Weissberg, D.P. Wade and R.M. Lawni Science, Vol 260, p.1655-1658 (1993)i and "Activation of Transforming Growth Factor-/3 is Inhibited by Apolipoprotein (a) in viv〇n, D.J. Grainger, P.R. Kemp, A.C.Liu, R.M. Lawn and J.C. Metcalfe； Circulation» V〇] 90, No.4, Part 2. p.I~ 623(1994) 〇 根捶這些観察所提出的假說為，增加血漿Lp(a)值會導 致再狹窄的意外。這種假說已經臨床的研究證實，利用 ~ 5 - 111—I III *^衣 I— I n IΓ L~r 訂 n I I (請先閱讀背面之注意事,f再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 413681 at • Β7·_ ____________ 經濟部中央標率局員工消费合作社印装 五、發明説明（4) LDL-apheresis使具有高血獎Lp (a)植乏焉慮減^其1^1> (a) 值逄50X,能明顯減少再狹窄的速率；參見》例如： "Effectiveness of LDL-Apheresis in Preventing Restenosis After Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty(PTCA)：LDL-Apreresis Angioplasty Restenosis Trial(L-ART)" H.Yamaguchi, Y. J.Lee, Ή.Dai da, H.Yokoi, H. Miyano, T.Kanoh, S. Ishivata, K.Kato, H.Nishikawa-, ?- Takatsu, Y.Kutsuni, H.Mokuno, H.Yamada and A.Honta； Cheaistry and Physics of Lipids, Vol 67/68, P.399-403(1994). 上述討論可推論出，減低病人的高量血漿LpU)值（20- 30毫克/dl)，可免於危險。個體的Lp(a)湄度似乎高度受 天賦所影響且不易经欧食管理達到控制。已證明人體中 的血漿Lp(a)值會受各種荷爾蒙影銮，包括受類固醇荷爾 蒙，生長荷爾蒙，甲狀腺荷爾蒙等之影響。尤值得注寬的 是，能有效_说的_，例如膨碰(bi le acid)，消膽胺 (sequestrant cholestyEamine )或ffliGCoA還原Ipp制劑羅華史坦丁( lovastat in)或普華史坦丁（pravastatin)均不會影響Lp(a)値。袪脂 酸酯雛的藥物：袪脂乙酯(clofibrate麻扎袪脂鹏(beza-f ibrate)與^化劑藥物两丁酚(pr〇bucol)，也均無效。據報導唯 一能降LP(a)值之藥物係菸齡酸。然而，其用量需相當的 高（4克/天），這樣的1會造成許多嚴重的副作用而使之不 能被應用，例如其舍造成潮紅，血管擴張與肝毒性。因此 一種被用來降低LpU)血漿值，其為一種獨立的心與血管 -6 - ------------穿-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本X ) 本纸張尺度適用中0國家揉準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 413681
五、發明说明（5 ) 疾病之危險因子，之S藥品，尚未被見過。 相較於LDL, Lp(a)僅存在於較進化的哺乳動物（人類與 非人類的靈長類）中，且僅能由肝细胞合成。Cynonolus猴 類具有類似人類Lp(a)之Lp(a),包括具有唯一的載脂蛋白 aP〇(a)。此δ長類提供一種實驗機會Μ供研究Lp(a)之合 成與Lp(a)在動脈硬化與血栓形成時之角色。選用 Cynonolus猴的肝细胞之初次培養物進行活體外測試，篩 遘式（I)之胺基膦酸醅衍生物調節UU)值的能力。於篩選 前，分析系铳先使用爵照用的菸龄酸及類固酵[其為已知 可降低人類的Lp(a)之物質]來做確認比較。 本發明相瞄於未預期到的發現，胺基膦酸酯衍生物可有 效地供降低血漿與组镟中的脂蛋白質。因此，第一點，本 發明提供具式（I)的化合物之用途： 0 ：X1 II/0R
---------裝— (讀先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中： X1，X2 ,可為相同或相異基，為H，具卜8個碳原子之直鏟 或支鍵烷基或烷氧基，羥基或硝基， X3為H，具卜4涸碳原子之烷基，χ：3 0且另兩個取代基 Χΐ或X2之一可形成具1-4個碳原子之烷二氧基； R1，R2 ,可為相同或相異基，為Η或具〗_6個碳原子之直 一 7 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΪΟΧ297公缝） Α7 Β7 五'發明説明（6 ) 鐽或支鐽烷基， B 為CH2 ,CH2 -CH2 或 CH=CH， η為0或1; Ζ為Η,具卜8個碳原子之直鐽或支鍵烷基，R3 -CO之醢 基，其中的R3為具1-4個碳原子之烷基，具1-4個碳原 子之全氟烷基， A為H, CH2—CHz =CH2，具1至8個碳原子之直鍵，支鐽 或瓖形烷基，或為選自K下的基團： ---------社衣------1Τ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -δ - 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 413681 A7 五、發明説明（ 7 ]CH，）
分
•(CK2V -*CH山
k -CH — (CH；；)^ CK3
_(ch3),
-(CH3).-CK CH. -〇 -«ch2 j,
----------批衣------訂------m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 其中：
為2至4之聱數，n為0或1至5之聱數，X4 ,X5，X6 ,為相同或相異基，為Η,具1至8個碳原子之直鐽 或支鐽烷基或烷氧基，羥基，三氟甲基，硝基，胺基一 9 一 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） 鲤_部中央標準局員工消費合作杜印製 413681 A7 B7 五、發明説明（δ) ，二甲基胺基，二乙基胺基，鹵素（F, Cl, Br, I),X4 與X5可形成具1-4倕碳原子之烷二氧基環，X7為H或 CH3 為具卜6個碳原子之直鐽或支鐽烷基，具6-9個 碳原子之芳基或芳基烷基； 或其藥理可接受之鹽； 用於製備一種轚藥品供降低血漿及組缬脂蛋白之用。 歃洲專利申請荼EP 0’559’079(1993)[相當於美圃專利 5 424 303]揭露具式（I)之化合物及Μ其做為降血澝膽固 醇與血液過氧化物之用途。 具式（I)之化合物中，較逋於用来供製備具降低血漿及 组纗中脂蛋白的醫藥品者係具式（la)之化合物：
其中的 B, R1 ,R2 ,Χ1 ,Χ2，Χ3，Χ4 ,Ζ ,η 與 m 之定義 同前； 或其藥理可接受之鹽。 因此，從另一觀點，本發明提供一種具式（la)之胺基膦 酸酯衍生物，其中 X1為H, 烷基或烷氧基； X2為烷基或烷氧基； -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4坑格（J10X297公麓） ---------装------1Γ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413681 A7 經濟部中央標準局男工消費合作杜印製 五、發明説明（n) 9 X3為Η, 0^-4·)烷基，或X3 0且另兩個其他取代基χΐ 或X2可形成具1-4個碳原子之烷二氧基； R1，R2可為相同或不相同基，為Η或Cb-幻烷基； B 為CH2-CH2，CK=CH,或CH2 ; η 為0或1; Ζ 為Η或ei)燒基； m為0至5之整數； X4為H, C(i-8)烷基或烷氧基或鹵素； 而吡啶基環係接於相鄰氮原子為α-或/3-之環碳原子上（ 2-或3-吡啶基）； 或為Μ上化合物之一種鹽，宜為藥理可接受之鹽；且包括 « * 二乙基cc-(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-Η-(3-吡啶基）胺 基甲基膦酸酯； 二乙基cf-(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-Ν-(2-甲基吡啶 基）胺基甲基膦酸酯； 二乙基ct-(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）(3-甲基毗夜 基）胺基甲基膦酸酯； 二乙基α -(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-1(-甲基-«-(3-甲 基吡啶基）胺基甲基膦酸酷； 二乙基α-(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-N-(2-吡啶基乙 基）胺基甲基膦酸酯，與· 二乙基α -(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-H-(2-甲基吡啶 適當地，X1可為H，烷基或烷氧基，宜為 -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 413681 A7 B7 五、發明説明（1G) Ci 3烷基或烷氧基，更佳者為氫，甲基或甲氧基。 適當地，X2可為心烷基或％-〇烷氧基，宜為 Cb-：f)烷基或烷氧基，更佳者為甲基或甲氧基。 適當地，X1與X2均為甲氧基或X1與X2之一為烷基， 另一者為烷氧基，X1與X2之一為Cb-o烷基而另一者為 燒基。 X1與X2之適當组合包括其分另為甲氧基與甲氧基，甲 氧基與甲基，正丙基或異丙基，甲基興甲基或特丁基。 X3宜為氫。 X4宜為氫或甲基，其宜接在相鄰Η之環碳上。 呲啶基環宜位在相1於氮原子為;S -位置之環碳上（3-吡 啶基）。 文中所指的”烷基”及”烷氧基”包括直鐽與具分枝鐽之基 團，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁 基，另丁基，特丁基等等。 較佳的式（IaHb合物包括： 二異丙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基）-N-(3-吡哮 基）-胺基甲基膦酸酯； 二異丙基ex-(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基）-N-(3-吡啶基） -胺基甲棊膦酸酯； 二乙基ot -(3-甲基-4-羥基-5-丁基苯基）吡啶基）-胺基甲基膦酸酯； 二乙基α - (3,5-二甲氣基-4-羥基苯基）-N-(3-吡啶基）-胺基甲基膦酸酯；與 I I I n n 訂 一 線 (請先閱讀背面之注意事彳為填寫本頁) 本纸張尺度適用t國國家標率（CNS ) Λ4规格（2丨0>< 297公釐） 413681 A7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（11) l^a|. 二乙基ct -(3,5-二甲基-4-羥基苯基）-Η-(3-吡啶基）-胺 基甲基膦酸酯。 撇開前面已公開的活性不說，本發明相關於未預料到的發 現，即，具式（I)之胺基膦酸醅衍生物類可有效降低 Cynomolgus猴子肝细胞初次培養物中之Lp(a)產生。這些 萑長類的UU),其免疫特性類似於人類的Lp (a)且在血漿 中出現的頻率幾乎相同> 參見： wPlasma Lipoprotein (a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) Protein Size and the Abundance of Hepatic Apo (a) mRNA in a Cynomolgus Monkey Model", H.Azrolan, D.Gavish and J.Breslov； J. Biol. Chen., Vol 2M., P. 13866-13872 (1991) ° 故本發明之化合物為.極有潛力，可兩於降低人類之Lp(a) 之物質而提供治療助益。 尤其是，本發明提供式（I)之胺基甲基膦酸醏化合物類 具一種降低U(a)童之新的治療兩途。.因血漿與組織中之·· 脂蛋白質量增加而起之疾病包括，例如，冠狀動脈疾病, 周豳動脈疾病，藺欺跛，血栓，血管造形術後之再狹窄， 顧外頸動脈硬化，中風與心臟移植後之動脈硬化。 此新近發現式（I)之胺基膦酸盥類具有使Lp (a)降低的活 性.，與从前報告所指，其具降低血清脲固酵與血液過氧化 物頚之藥理活性是不相關的。最近的臨床研究證明，不管 是降血脂醇用之pravastatin藥物或是probucol類之抗氧 化劑藥物均無法減少人頚的Lp(a)值。參見，例如： -13 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國S家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 413681 A7 B7 輕濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（12 ) "Serum Lp (a) Concentrations are Unaffected by Treatment with the HMG-CoA Reductase Inhibitor Pravastatin** Results of a 2-Year InvestigationM H.G.Fieseler, V.V.Armstrong, E.Wieland, J.Thiery, E.Schutz, A.K.Walli and D.Seidel； Clinica Chimica Acta, Vol 2M, P.291-300(1991);與”Lack of Effect of Probucol on Serum Lipoprotein (a) Levels", A.Noma； Atherosclerosis 12., p.267-269(1989) ° 供治療使用時，本發明之化合物通常被做成標準的酱藥 组成物使周，視投藥方式，使之與適當的藥理載劑混合而 成。例如，供口眼投藥時，可加入澱粉或乳糖之類的賦形 劑做成錠劑，單獨或摻入賦型劑裝成的膠囊、卵形或菱形 錠劑，做成含矯味劑或著色劑之酏劑或懸浮劑。可被做成 供非經腸胃使用之注射劑，例如，經靜脈，經肌肉或經皮 者。供非經腸1之投藥法時，最好將之配成無菌水溶液型 式，其內可含有其他的物質，例如，足夠的鹽類或葡萄糖 使溶液與血液成等滲性。投藥的方式與有效的劑董要視各 種情況，尤其是患者之病情而定。热悉本行技藝者能選用 適當的投蔡方式與劑量。 具活性，结構為（I)之化合物及其藥理可接受的鹽類之 供口服投藥型式，可予配成液態，例如澹漿液，懸濁液或 乳劑或做成固態，例如錠劑，膠囊劑及菱形錠劑。液態的 配方通常係此化合物或其藥理可接受的鹽類置於適當的液 髖載劑（例如乙酵，甘油，非水性溶劑，如聚乙二醇，油 -14 - ---------^.-------II------0 (諸先閱讀背面之注意事^>'填寫本頁) 本紙張尺度適用中國闺家標準（CNS ) Λ4規格（2 i 0 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 413681 五、發明説明（13 ) 質，或水）中，與懸浮劑，防腐劑，矯味劑或著色劑等做 成的懸濁液或溶液。 呈錠劑型態之姐成物可使用任何逋當的習用藥理載劑製 備。這類載劑包括硬脂酸鎂，澱粉，乳糖，蔗糖與缕維素 圼膠囊劑型態之组成物可使甩習用的製備膠囊方式製備 。例如，使用標準的載劑將活性成分做成小丸粒後充填至 硬明膠囊裡；或是使用任何逋當的藥理載劑，例如含水膠 鹫，繼維素，矽酸鹽類或油質將活性物質做成懋浮劑或分 散液，再充填入軟質明膠囊裡。 典型的非經胃腸施藥之組成物，包括令化合物或其藥理 可接受之強置於無菌的含水載劑或非經胃腸可接受之油質 中，例如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷質，花生油或 芝廐油，做成溶液或懸浮液。或是，可將此溶液予以冷凍 乾燥，當要使用前再加入適當的溶劑還原。 典型的栓劑組成物包括令式（I)结構之活性化合物或其 藥理可接受之鹽，配合粘结劑及/或潤滑試劑，例如聚甘 醇類，動物膠或可可脂或其他低熔點之植物油或合成蟠或 脂質Μ製備。 較佳的组成物係簞位劑量型式者，例如錠劑或藤囊爾。 每個供口服投藥之劑量單位宜含有自1至25〇毫克（非經 賈腸使用者宜含有0.1至25毫克）的具式（I)结構之化合物 或其藥理可接受之鹽，以其Μ基態物計量。 本發明藥理可接受之化合物對患者之每日施用劑置為， -15 - ---------^------1T------線 (請先閲讀背ώ之注意事項再填寫本頁) 尺度適用中國國家標準（CNS } Λ4規格（210X297公釐） ~~~~~~' 413681 五、發明説明4 4) 例如，Μ成人而言，口腋劑最為介於1毫克與500奄克間， 宜為介於1毫克與250毫克間，經靜脈、經皮，或經肌肉注 射時之劑量為介於0.1奄克與100毫克間，宜為介於0.1毫 克與25毫克間之具式（I)结構之化合物或其藥理可接受之 鹽，Μ其盥基態物計量。 式（I)的化合物可依歡洲專利申請案卯〇 559 〇79-Α( 1993)[相當於美画専利5 424 303]所述方法製備。此製 法另有兩種製法如下： ------------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ΪΤ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度邊用中國國家椋準（CNS ) Λ4規格（2Ι()Χ297公釐} ^13681 A7 B7 五、發明説明.,（ 一般的合成圖表
X
B 1 2 ▼
X
X Η 一 ρ 0 ιII/0R,
X or Na ρ 0 iII/0R.
L〇^D~( B H
0 i ll/0R2 f'-'OR
-H X* 當Z為H時 製法 ---------裝----III1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十央標準局員工消費合作.社印製
X
Β )!；—CHO Ο H 11/° z
X
Ο ι ll/0R2 ?、OR 2 X-17 當Z不為H時 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 __^13681_Η? _ 五、發明説明（16〉 當Ζ為Η,即，當起始化合物為一级胺時，使用第一種方 法。簡言之，式（I)的胺基膦酸酯類係由二烷基亞磷酸酷 或其鈉鹽進行用親核性加成反應而來，令二烷基亞磷酸酯 與氫化納當場作用由缠當的醛與一级胺缩合成的亞胺而得。 當Ζ不為Η,即，起始化合物係二級胺時，使甩第二種方 法。式（I)的胺基膦酸酯類由等莫耳量的缠當醛與二级胺 及一種二烷基亞磷酸酯反應而來。此反應宜於對甲苯磺酸 當催化劑，於烴類溶劑（例如苯或甲苯）中，同時脫水（例 如，使甩Dean-Stark装置）下製之。 具式（la)的新穎化合物，其Z為Η者，其製法為，令式 (II)之亞胺X3。 (Π) 其中的Β, X1 ,Χ2，Χ3，Χ4 ,Ζ ,Β與η之定義同前；. 與具式（ΠΙ)之亞膦酸化合物反懕； HPOiOR1 )(0R2 ) (III) 其中的R1與R2之定義同前；或其三烷基矽烷基衍生物， 苴為三甲基矽烷基亞膦酸酯，或其金靥鹽，例如，納鹽， 使式（III)化合物當場以缠當的鹼處理，例如使用氫化鈉， 乙酵化物或甲酵化物。 -18 -
I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事if-ft填寫本頁) 本紙展尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 413681 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) 此反應可於催化劑存在或不用催化劑下反應。適當的催 化劑包括胺，例如二乙基胺或三乙基胺。此反應可於溶劑 存在或不用溶劑下反應。缠當的溶劑包括石油醚，苯，甲 苯，二乙醚，四氩呋哺，1,2-二甲氧基乙烷。瘸當的反懕 溫度範圍為30至140*C。 具式（Π)的亞胺化合物，可令具式（V)之醛化合物 {B)bcho (V) 其中的B, X1，Χ2 ,Χ3與n之定義同前； 在形成亞胺的條件下，使之與具式（VI)之一级胺反應： Η2 ΝΑ (VI) 其+的Α之定義同前； 此反應可逋當地於催化劑存在或不存在下，在溶劑（例 如乙醚，四氫呋哺，苯，甲苯或乙酵）中反應。逋當的催 化劑包括分子篩，酸，例如冰酯酸，對甲苯磺酸，硫醯氯 ，四氯化鈦，三氟化硼乙醚化物，或鹼類，例如碳酸鉀。 逋當的反懕溫度範圍為〇〇至所用溶劑之沸點間。對反懕 性較弱之胺類/醛類，反應較好於Dean-Stark裝置中進行。 其Z不為Η之新穎的式（la)化合物的製備，可使用等量的 式（V)之醛，式（VII)之二级胺： -19 -
(請先閲讀背面之注意事吁-ft填寫本頁) -裝- 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4地格（210X 297公费） 413681 A7 B7 五、發明説明（ΐδ ) HNZA (VII) 式中的Z為Ci 8烷基且A為前述定義之基；與式（III)之亞 膦酸酯，在適當的對甲苯磺酸為催化劑，烴溶劑（例如石 油醚，苯，甲苯或二甲苯）裡，常溫至所用溶劑之沸點間 的溫度下，在除去水分，例如於Dean-Stark裝置中進行。 其b不為0之式（la)化合物的製備，可使兩的製法為， 令式（VIII)之化合物： 〇 II/OR1per|、0R2
(B)nC NHj 其中的B, R1 ,R2 ,Χ1 ,X2 ,X3與n之定義同前； 在還原性胺化反應條件下，使之與具式（IX)之醛反應： (K) ----------i------IT------痒 (請先閱讀背面之注意事項-ft填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中的JB為1至5之整數且X4之定義同前i 逋當的這類反應條件包括於氮硼化鈉存在下，在酵（宜為 甲酵）中，pH介於3至6，溫度介於or：與25*0。 式（VIII)的化合物可依前述由式（V)之醛、其Z為可藉水 解除去之保護基團（例如oc經取代之节基或苄氧基羰基） 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Λ4说格（210'〆297公楚） 經濟部中央標隼局員工消費合作钍印製 413681 A7 _____B7 五、發明説明（19) 之式（VII)的二鈒胺，及式（ΙΠ)之亞膦酸酯製備式（13)之 方法製備。再依標準條件將所形成之中間物進行水解，製 得式（VIII)化合物。 式（I)之胺基膦酸酷可經由其胺基官能基與無機酸類， 例如HC1，H2 S04或與有機酸類，例如草酸，馬來酸，磺 酸等，形成鹽類。 结構為（I)之化合物因為具有至少一個不對稱中心而為 消旋異構物，不對稱中心係枏對於膦酸酯基為CC位置之碳 原子。因此，化合物（I)有兩種葑掌體。消旋混合物（各50 无的澍掌體）Μ及純態的對掌四構物均靥於本申請專利範園 於某些情況，有必要將兩種對掌異構物分開。 此外，本發明也提供式（I)的衍生物的對掌異構性合成 法，包括，令式（X)的（+)或（-)的α-經取代的胺基甲基膦 酸酯之對掌異構物：
其中的B, Ri ,R2 ,χι，χ2 ,χ3與„之定義同前； 在暹原性胺化反應條件下，使之與具式（XI)之醛反應： R3 -CH0 (XI) 其中的R3之定義同前。 適當的這類反應條件包括於氮砸化納存在下，在醇（宜 -21 - ----------^------1Τ--^-----Φ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Α4現糌（2丨0X297公釐） 413681 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20 ) 為甲醇）中，pH介於3至6，溫度介於Ot：與25C間。 式(X)的主要的ct -經取代的一鈒胺基甲基膦酸酯係將前 面已定義過的式（V)的醛，Μ (+)或（-)〇t -甲基苄基胺處理 ，形成亞胲之中間物，使之再與HPiHOR1 )(0R2 )之亞膦 酸鹿反應，製得非對映立體異構物之混合物，其可藉習用 技術將之分開，例如使用分劃结晶法或層析法。其後可使 甩氫解法將氮原子上之苄基除去，製得式（X)的ct-經取代 之一级胺基甲基-膦酸酯。藉製備表1之化合物H〇.7與15之 澍掌異構物說明此情況。或是，胺基膦酸酯消旋異構物之 解析可有效地藉製備性不對稱層析法進行，特別是使甩不 對稱HPLC。餍析分雛化合物20的澍掌異構物之實驗條件已 提供如後。不管甩何種方法解析，最後的葑掌異構物之纯 度可經測定所得異構物之比旋光度而確認。 式（I)化合物之结構經元素分析，IR光譜，質譜（MS)及 核磁共振（HMR)光譜而建立。化合物的纯度可經薄層層析， 氣液或高功能液態層析法檢測。 本發明更Μ下述實例另做詳细說明，但未限定本發明僅 上於此。於表中，η代表”正”，i代表”異"，s代表”另”， 而t代表”特"（基）。NMR光譜中，s代表”單個”，d代表 ”雙個"，t代表”三個"，而b代表”多個”。TsOH為對甲 苯磺酸單水合物。溫度以攝氏度數表之，熔點係未經校定 者。漸定光學活性中，將偏光平面旋至右方者，謂之右旋 性，標示成（+)或（D)。反之將偏光平面旋至左方者，謂之 左旋性，標示成（-)或（L)。無特別說明下，各項式（I)之 .物理常數或生物數據均為胺基膦酸酯類之消旋異構物者。 —丨一_ - 22 ~ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ™~~ " 1 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事彳再填寫本頁) 413681 A7 B7 五、發明説明 Μ_1 -二甲基二特丁基-4-羥基笼甚 _基）-胺某田某瞌酯 21 t-Bu 】 P〇3M€2 -C-H 將連接至Dean Stark裝置之瓶中，裝入由50克（0.206莫 耳）的3,5-二特丁基-4-羥基节醛與20.3克（2.16莫耳）溶解. 於300毫升甲苯中的3-胺基吡啶溶液所成混合物，及催化 劑量的對甲苯磺酸（約50奄克），予以加熱迴流17小時。將 溶液蒸發至幾乎乾，所得固形物置於石油醚中經再結晶純 化：熔點=125-1301, IR(KBr) :1590 cnT1 : CH=N。 將二甲基膜酸酯（63.8克4 0.58莫耳）加入至60克（0.19 莫耳）前述溶解於230毫升THF之亞胺溶液並將混合物加熱 迴流六小時。將溶劑蒸發，並將殘留物經柱層層析（Si〇2 ，9/1 CHC13 /MeOH)。使置於甲基-特丁基醚/石油醚之混 合液中經再结晶，可得白色固髖，熔點=168-170^：» IR (KBr) = 3300 cm*1: NH, 1240 : P=0,1030: P-OC NMR {CDCI3): 5 = 8.06,7.96,7.4 and 6.9 (4m, 1H each): aromatic H, 3-pyridyl 7.2 (d, J p_H = 2Hz, 2H): aromatic H, substituted phenyl, 5.24 (s, 1H): OHt 4.66 (d, Ip.H = 22Hz, 1H): Cfi-K>3Me2- 4.75 - 4.68 (m, 1H): NH, 3.74 and 3.39 = (rwo d, J = 11Hz): P-0-Cii3,1.42 (s, 18H): len-Bu MS : We = 419 : MM, 311 (100%): M+- P〇3Me2 t-Bu ----------#------ΐτ------.^ (讀先閲讀背面之注意事項"填寫本頁) 奩例 7,某二特丁某-4-筠某笼某卜N-(2- 吡畦基）-防某串甚皤酴酯 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
使用2-胺基吡啶做為胺，二乙基膦酸酯為膦酸酯試劑， 進行實例1所述製法，經柱層層析法純化（95/5 CHC13 / MeOH),可得固體（6U);熔點=j^^-118t：(AcOEt-石油醚）MS (m/e) = 448 : M+ 311: M+ - PO3E12, /1 C5H4N 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X29 A 7 B7 413681 五、發明説明匕）. '
δ = 8.09,7.38 and 6JS7 and 6.44 (4m, 1H each): aromaiic H, 2-pyridyl, 7.28 (d, J p.H=2Hz, 2H): aromatic H, subsiituted phenyL 5.46 (dd, J = 9 and 22 Hz, 1H): Cfi-P〇3Et2,5.3 (m, lH): N-£L 4.1 本3.66 (3m, 4H total): P-OC&'C®. L42 (s，1册)： ten-Bu, 1.21 and L16 (21, 3H each): P-O-CH2-CH3 —管俐3 -二Z某a -(.W二特丁某-4-捭華笨基).-_Ιζ「5二 ft短Btf.啶某Η-防某申某胧醏酷 t-Bu
依實例1之製法，使用5-胺基-2-氯吡啶做為胺，並以二 乙基膦酸酯為膦敢酯試劑，產品經柱層層析（98/2 CHC13 /MeOH)及分散於石油醚中純化後，可得產率為50¾之固體； 熔點 Μ24-126Ό MS (m/e)= 483: M+ + 1,345 (100%), 347 (30初:M+ · Ρ〇3&2 NMR(CDQ3)：5= 7.78,7.05 and 6.09 (3H): aromatic ft 3-pyridyl, 7.18 (d, J=2Hz, 2H): aromatic H, subsiitated phenyl, 5.22 (s, 1H): OH, 4.83 (t, J=8Hz): N-H, 4.57 (dd, J=7 J and 22.5Hz): CH-P〇3-Et2,4.1,3.86 and 3.56 (3m, 4H): P-OCJ^-CH5t 1.40 (s, 18H): t-Bu, U8 and 1.05 (21, }-ΊΒζ)\ P-0*CH2-CIi3 管例4 -二7,某nr-dk二特丁甚禪基苯基)二Ηγ-Ι 趣基·_Ν-(4-甲基PH:啶蕞卜胺基甲基臌酸醅
基二經基本基）-Ν-(4-甲基吡啶基）-胺基甲基膦酸酯（6克， 13奄奠耳）與溶解於20毫升甲苯中之三乙基胺（19毫升 14毫莫耳）所成混合物予以加熱迺流16小時。以-水萃命 反應混合物，乾煉後將之蒸發至幾乎乾，令殘存物置於二 氯甲烷與石油醚之混合物中行再结晶，可得3.7克（57¾產 率）；熔點=160-162t：。 MS (m/e): 504: M' 461: Μ十-COCH3, 3唆每+- P〇3Et2, 325 (100%): M+ + 卜 P03Et2-C0CH3 j；J；^ ! i2*»· err 批衣------1T------^ (請先鬩讀背面之注意事項為填寫本莧) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-----{ jg> .. k紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 413681 A7 B7 五、發明説明（23 )鸾例5 -二乙基__〇^-(3,5-二恃丁甚-/1-筠某笼某）1-(：^ 糾晾某）肪某甲某瞄醏酷夕皤醏#
HC] 將二乙基ot -(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-N-(3-吡啶 基)胺基甲基膦酸酯（3克· 6.7毫其耳）與溶解於微溫的60 毫升甲苯中，將所得溶液飽和入氣態氯化氫。在〇1〇下經 16小時後，將混合物蒸發至幾乎乾，於乙醇中令殘存物行 再结晶；熔點=193-194t：。 元素分析：C24H38ON204I> X 計算值 C5M3 Η7.90 X 實測值 C59.53 Η8.10啻例ft C17.31N5.78 C17.02N5.72- P6.39P6.21 二乙基α-(3·4-申二氡某笼某卜N-(3-吡啶某） -胺基甲基膦酸酯
P03 Et; C-H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依實例8之製法製備之，產品經柱層層析纯化（9/1 CHC13 /HeOH);產率為60L 熔點=98-9910，. C17H21N2O5P. IR (KBr) = 1240 cm-1: P=0,1030: P-O-C MS (m/e) = 365 M++l, 227 (100%): M+- P03Et2 NMR (CDCI3) δ=. 8.1,7.95,7.05 and 6.95 (4m, 1H each); aromatic H, 3-pyridyl, 6.90,6.85,6.75 (3m, 3H): aromatic H, subsiimied phenyl, 5.95 (2H): = O-Cife-0, 4.86 (d x d, 1H, and 10Hz): N-a 4.63 (d x d, IR J=8 and 24 Hz): 〇Η-Ρ〇3Ει2, 4.18-3.70 (3m, 4H total): P-OCfi；2*CH3,1.31 and 1.16: (¾ J=7Hz): P-OCH2OI3复例7 -二乙基a-f4-邳某笼某胺甚）-肪甚 甲基膦酸酷 -25 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) 規格（2IOX297公釐） I.--------裝------1T----- (請先閲讀背面之注意事項A填寫本頁) 413681 Λ7 B7 五、發明説明（24 )
P03Et3 NH-λΡ 穿室溫下，令4-羥基苄醛（6克，49毫莫耳）與溶解於30 毫升THF之3-胺基吡啶（4.5克，52毫莫耳）反應，得9.9克 淡棕色固體。將所得亞胺（5.9克，30毫莫耳）溶解於60毫 升的THF中，分兩次加入二乙基膦酸酯，一次於反應之初 ，一次於加熱迴流六小時後，（總量為8.2克，60毫莫耳）。 將反應混合物迴流過夜，瀘下沈澱，得7.5克（75¾)棕色固 體，熔點=210-212t (EtOH)。 MS (m/e) = 337 : M+ + 1,199 (100%): M+-P〇3Et2 NMR (DMSO-d6): δ =9.35 (s, 1H): OHf 8.15,7.7,7.1 and 7.0 {4m, 1H each): aromauc H, 3-pyridyl, 6JS (dxd, 1H): N-H, 7.3 and 6.7 (2m, 2H each): aromatic H, 4-hydroxyphenyl, 4.93 (dxd, 1H): Cfi-P〇3Et2,4.1-3.6 (3m, 4H total): P-O-CB2-CH3,1.15 and 1.02 (2t, 3H each): P-O-CH2-CB3 管例只-二7,某二申氬某-4-緙某笼某）-H二la -PH:啶某卜防某田某瞄酸酷 (Me
OMe P〇3 Et2 經濟部中央標準局J工消費合作杜印製 將連接至Dean Stark裝置之瓶中，裝入由3克（16·4@ 耳）的西林酸（syringaldehyde)與1.63克（17,3毫箅耳）^^ 解於10毫升甲苯中的3-胺基吡啶溶液所成混合物，及催化 劑量的對甲苯磺酸（約5毫克），予从加熱迺流17小時。將 溶液蒸發至幾乎乾，得4.2克（100幻的亞胺粗製喆。將二 乙基膦酸酷（4.8克，35毫莫耳）加入至4.2克（17.3毫箅耳） 前述溶解於10毫升THF之亞胺溶液並將混合物加熱蹈流七 小時。加入另外量的二乙基膦酸酯（4.8克，35毫莫耳）， 將混合物予以加熱酒流過夜（總反應時間：17小時h將溶 劑及過量的二乙基膦酸酯蒸發，使殘留物自乙醇與二氯甲 烷的混合物中行再结晶，可得4.2克（61¾)白色固體， 熔點=181-1831。 IR CKBr) = 1240 cm-1: P=0 and 1030 : P-O-C MS (m/e) = 397 ： M+ *-1,259 (100%): M+ - P〇3Et2 26 - — ___________ ^ '紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐 1 裝~~ 订 線 (諳先聞讀背由之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（ 2¾¾ NMR (CDCI3): δ = 8^^.98.7.04 and 6.84 (4m, 1H each): aromatic H, 3-pyiidyl, 6.69 (dj = 2Hz, 2H): aromatic H, substituted phenyl, 5.8 (broad, 1H): 〇H, 4.84 (d x d, ia J=7 and 10Hz>: N-H，4.62 (d x d, 1R J=7 and 23 Hz): ί：Η-Ρ〇3Β2,《18-3.65 (3m,4H total): P-OCfl2-CH3·3·86 (s* 6H)： 〇Cfi3,1.31 and 1.16: (2t, J=7Hz): P-O-CH2*Qi3 元i分析：C18H25N2〇6P 5；計算值 C54.54 H6.36 N7.07 P7.81 % 值 C54*50 Η 6.38 N 6.99 P7.65 管例9 -二7,某nr -(3.4,5-三甲氣基宏基卜mm 甚1-胳某田某滕酸酷
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ~ 將連接至Dean Stark trap裝置之瓶中，裝入3,4,5-三 甲氧基苄醛（10克，51毫莫耳）與3-胺基吡啶（4.8克，51毫 莫耳），及催化劑量的TsOH,於50毫升的甲苯中予Μ加熱 迴浼16小峙。將甲苯蒸發後可得12.9克（93%)的亞胺粗製 品，可被直接用於下一步反應。 將含有亞胺（6克，22毫莫耳）與二乙基聰酸_ (初時加入 6.1克，35毫奠耳，4小時後再加人6.1克，共12.2克，88 毫莫耳）之50牽升THF混合物加熱迴流八小時。蒸發除去 THF與過量的二乙基膦酸酯後，令殘留物分散至石油醚中 ，可得7.12克（7戢）白色固體，熔點=135-1371。 MS <m/e) = 410: Μ+，273 Cl_): Μ+ - P〇3Et2 NMR (CDCI3): δ = 8.1, 8.0,7.05 and 6.85 {4m, 1H each): aromatic H, 3-pyridyl, 6.69 and 6.68: (ci, J = 2Hz, 2H): aromatic H. substituted phenyl, 4.86 (d x d, 1H, J=8 and 10Hz): N-H, 4.63 (d x d, 1H, }~1 and 23 Hz): Cfl-P〇3Et2,4.18-3.70 (3m, 4H total): 3.86 (two、9H): OCH3,1·31 and 1.16: C2U J=7Hz): P-O·CH2-CH3 實例10 -二Z某》-门-7,氳某-4-禪甚笼某）-H-Ο-帆 啶基）-防某田某蹯酴酷 27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2Ϊ0Χ297公釐） 裝 I ί訂— I I I I '線 (讀先閱讀背面之注意事亨再填寫本頁) «3681 A7 A / __—__,_B7 五、發明説明（26 ) 3
將連接至Dean Stark trap裝置之瓶中，裝入含3**乙氧 基-4-羥基苄醛（1〇克，GO毫箅耳），3-胺基吡啶（5.6克，60毫莫耳）及50毫克TsOH之50毫升甲苯溶液，加熱迴流4小 時，製得14.62克（95%)的亞胺。 對置於20毫升乾燥THF中的氫化納（1.19克的60¾混合物， 30奄莫耳）懸浮液，在氮氣層中加入HP〇3 Et2 (9.12克， 66毫萁耳），將所得混合物攪拌直至原為混濁之懸浮液變 成完全澄清後，加入前述溶解於10毫升THF中的亞胺溶液 ，將所得溶液迴流二小時。蒸發除去TAF後，令殘留物置 於水與二氛甲垸的混合液中分配，將有機層乾燥後可得3.Ϊ*克白色固體，熔點=1δ4-187°ρ。 MS : (m/e) * 380 : M+, 243: M+ * Ρ〇3Εί2 NMR (DMSO-d6): δ =8.9 (s, 1H): OH, 8.15,7.3.7.0 and 6.9 (1H each): aromatic H. 3-pyridyl, 7.1 (m, 2H) and 6.68 <d, J = 8 Hz, 1H): aromatic H, phenyl, 6.5 (dxd, J = 6 and 10 Hz): NH, 4,92 (dxd, J = 10 and 24 Hz): Cfl-P〇3Et2,4.05-3.6 (4m. 6H total): P-0-CH2-CH3 and OCfl2 CH3,1.29 (t, J* 7Hz, 3H): O-CH2-CB3,1.16 and 1.04 (2u J= 7Hz, 3H each): P-O-CH2-CH3 實例11 -二乙某ff-U-鸦某氬甚笼某姙 啶某）-肪某申某塍B怒酯 -----^------^------IT------# (請先閱讀背面之注意事if再填寫本頁) 經_部中夹標準局員工消費合作杜印聚 ΟΆΒ
依實例10之製法製備之，使用4-羥基-3-甲氧基节醛為 起始物，產品為白色固體，熔點=170-1731。 MS (m/e) = 366: M+. 229: M+ - P〇3Et2 NMR (DMSO-d6) δ =8.9 (s, 1H): OH, 8.15,7.75,7.0 and 6.9 (4m, 4H): aromatic H, 3-pyridyl, 7.1 (m, 2H) and 6.7 (d, J = 8 Hz, 1H): aromatic H, phenyl, 6.5 (dxd, J = 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2丨0X297公嫠） 413681 A7 B7 五、發明説明（27 ) ~ ’ and 10 Hz): NH, 4.92 (dxd, J = 10 and 24 Hz): CH-P〇3Et2.4.05-3.6 (3m, 4 H total)； P-〇Cfl2"CH3,3.72 汰 3H): OCH3,1.17 and 1.4 (2U = 7¾¾ 6H): P*OCH2~Qi3 當例12 -二Z某a-(3.5-二_茔_氩基-4-羥基苯基）-N-(! 田甚相睢某防基甲基滕酸鹿· OMe
OMe "Ο 將連接至Dean Stark裝置之瓶中，裝入溶解於100毫升 甲苯中之西林醛（2.5克，13.7毫冥耳）與4-甲基吡啶胺（ 1.6克，14.4毫莫耳）之溶液，加熱迴流3小時後，真空蒸 餾除去甲苯，再溶解入10毫升的THF,使與5.1克（36.8毫 莫耳）的二乙基膦酸酯一同加熱6小時，蒸發除去THF後， 珐留物經柱磨層析（Si02 ,95/5 CHCI3 /MeOH)。置於二氯 甲烷-石油醚中行再结晶，可製得3.7克（45¾)的固體，熔 點=124-126*C。 MS (m/e) s 410: M+ 273: M+-P〇3Et2 NMR (CDCI3) δ *8.55 and 7.22 (2m, 4H): aromatic H, 4-picolyl, 6.75 (d,J = 2Hz, 2H): aromatic H, phenyl, 4.15-3.77 (several m, 5 H): P-0-Cfi2*CH3 and CH* P03Et2,3.89 (s, 6H): OCHj, 3.82 and 3.62 (2dt J = 14 Hz): NHCJ^-Py, 1.33 and 1.16 (2t, J = 7Hz, 6H): P-OCH2CH3 啻例13 -二乙基a-(3.Γ>-二甲氬某笼某-4-輝某笼某^ Η-(3-甲基吡啶某防甚申某膦醏酯 (請先閲讀背面之注意事疗再填寫本頁) -裝 -訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
OtAe 依實例12之製法製備之，使用3-甲基吡啶胺為起始物， 產物經柱層層析純化（9/1 CHC13 /MeOHh可得濃稠黃色 油質物。置於二氯甲烷-石油醚中行再结晶，得棕色固體， 熔點=99-101¾。 MS (m/e): 410: M+, 273 - M+-P〇3Et2 NMR (CDQ3) δ =8.51，8·50,7.64 and 7*25 (4m, 4H): aromatic H, 3*picolyl, 6·65 (d, J = 2Hz, 2H): aromatic H, phenyl, 7.75 (broad, 1H): OH, 4.15-3,75 (several m, 5H): -29 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2[0X297公釐） 413681 A7 B7
OMe 五、發明説明（28 ) P-0-Cfl2-CH3 and Cfi-P〇3Et2,3.9 (s, 6H): OCH3,3.82 and 3.61 (2d. J MHz. 2H): NH^CHyPy，L31 and 1.16 (2W = 7Hz，6H): P-〇CH2Oi3 -二7,某二申氬基-4-筠某笼某）-N-i? dth啶某）-防某申某瞄酿酯 Η Ι—ίΓ^Ί 將連接至Dean Stark裝置之瓶中，裝入溶解於20奄升 甲苯中之3.64克（20毫莫耳）西林醛與1.88克（20毫莫耳），. 2-胺基吡啶所成混合物，Μ及催化劑量的TsOH,予Μ加熱 迺流24小時。將溶液濃縮至幾乎乾，可得5.2克（100¾)的 亞胺粗製品。 將對溶解於25奄升THF中的前述亞胺（3.6克，.14毫莫耳） f液，加入二乙基膦酸酯（5.8克，42毫莫耳），並將混合 物予K加熱迴流20小時。蒸發除去溶劑與過董的二乙基膦 酸酯後，令殘留物自乙酵中行再结晶，可得4,2克（76%)的 白色固體，熔點=163-165¾。
IR (KBr) s= 1240 cm-i: P=0 and 1030 : P-OC MS (m/e) = 397 : M+ + 1.259 (100%): M+ - POgEtj NMR (CDCI3): 5^.08,7.37,6.60 and 6.41 (4m, 1H each): aromatic H, 2-pyridyl, 6.76 (dj = 2Hz, 2H): aromatic H, substituted phenyl 5.6 (s, 1H): Οβ, 5.39 (m, 1H): N-H, 5.37 (d x d, 1H, J=9 and 28 Hz): CH-P〇3Et2,4.18-3.69 (3m. 4H total): P-O-CH2-CH3,3.S7 (s, 6H): OCH3,1-24 and 1.15: (2t, Js：7Hz): P-0-CH2-Cfl3
50L15.-二乙基a-(3.5-二甲氬某-4-鸦某笼甚）-M-fA 二趾啶某肪某φ某騮酿酯
將連接至Dean Stark trap裝置之瓶中，裝入溶解於25 奄升甲苯中之3.64克（20奄箅耳）西林醛，1.9克（20毫箅耳 )之4-胺基吡啶與5毫克的TsOH,予Μ加熱迴流48小時，製 得5.0克（95¾)的亞胺。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2!0X297公釐） ---------^------,玎------0 (請先聞讀背面之注意事亨再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 413681 五、發明説明（29 ).三 : 對置於25毫升乾燥THF中的氫化納（0.87克的60%混合物， 20毫莫耳）懸浮液，在氮氣層中加入肿〇3^：12(4.14克， 30毫莫耳），將所得混合物搜拌直至原為混濁之懸浮液變 成完全澄清後，加入前述溶解於5毫升THF中的亞胺（2·6克 ，：10毫莫耳）溶液，將所得溶液迴流二小時。蒸發除去THF 後，令殘留物置於水與二氛甲烷的混合液中分配，將有櫬 岑濃縮層乾燥後，置於乙醇中行再结晶，可得1.84克（45¾) 白色固體，熔點= 172-174t：。 MS (m/e) = 396 : M+ 259 (100%): M+ - P〇3Et2 NMR (CDCI3)： 5 =8.18,8.16,6.48 and 6.46 1H each): aromatic H, 4-pyridyl, 6.67 (tU = 2Hzf 2H): aromade H, sobstimted phenyL 5-27 (d x d, 1H, J=7 and 10Hz): N-H, 4.66 (d x d, 1H, J=7 and 23 Hz): CH-P〇3Et2,4.18-3.60 (3m, 4H total): P-O CH2-CH3,3.87 (s, 6H): OCH3,130 and 1.15: (2u J=7Hz): P-0-CH2-CIi3 窗例Ifi -二7,某二特丁某-4-鸦某茉某卜N-(4 -申某服晾某胺某甲某瞄酪酷> 對篁里檐物
a)在室溫下將3,5-二特丁基-4-羥基苄醛（30克，123.5 毫莫耳）與（R)-( + )-1-苯基-乙基胺（15.7克，129.7毫其耳 )置於100毫升的THF中攪拌一天。於硫酸鎂上乾煉後濃缩 之。將所得之亞肢置於石油醚中行再结晶，可得產率為 88¾之38克固體，熔點=127-1281。 將此亞胺（30克，89毫莫耳）與二乙基膦酸酯（15.4克， 111.3毫莫耳）共置於80毫升甲苯中加热迴流五小時。將混 合物濃縮至幾乎乾，經HPLC分析殘留物顯示主要生成的為 非對映立體異構物（84%相對3¾反應混合物）。經相繼结晶 法，將主要的二乙基or-(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-N-(1-苯基乙基）-胺基甲基膦酸酯之非對映異構物分離U0克 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------1T------it (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) A7 413681 __；_B7 五、發明説明（30 ) );[a]f +8.33° (c = ：l.(349, CHC13 );熔點=105-10610 )。將（ + )-二乙基a -(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-N-(l-苯基-乙基）-胺基甲基膦酸酯（9.5克，20毫莫耳）置於乙醇 中，在2.5克的10%鈀附碳存在下予Μ氫化，可得（-)-二乙 基α -(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-胺基甲基膦酸酯（5.6 克；76¾產率；熔點=143-145¾(自石油醚/二氮甲烷中再 结晶所得）；[ot]P -12.12° (c = 1.650，CHCb )。 將（-)-二乙基ct -(3,5-二特丁基-4-羥基笨基）-胺基甲 基膦酸酯Π〗克，29.6毫莫耳）與吡啶-4-羰醛（6.3克，59.3 毫莫耳）溶解於125毫升的甲醇，以濃鹽酸將此混合物酸化 (藍色溴酚當指示劑）。在室溫下授拌半小時後，加入溶解 於30毫升甲醇之NaBH3 CN(5.6克，89毫莫耳），再Μ鹽酸 調整pH。將混合物於室溫下攪拌四小時後，濃縮之，並Μ 二氯甲烷及水萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥後，濃縮。Κ 柱層層析（δ夕膠，95/5 CH3 /MeOH)將殘存物分離，製得 (-)-二乙基α -(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-H-(4-甲基 吡啶基）-胺基甲基膦酸酯[(Π克；產率80X;熔點=66-69Ό； [α]2· -44.05° (c=1.992, CHC13 )3 〇 1>)將3,5-二特丁基-4-羥基苄醛（30克，123.5毫莫耳） 與（S)-(-)-1-苯基-乙基胺Π5.7克，129.7毫莫耳）一同置 於100毫升的THF中攪拌一天，製得相當的胺（36.5克；88¾ 產率；熔點=127-1281；)。 將此亞胺（20哀，59.3毫莫耳）與二乙基膦酸酯（10.2克， 74.2毫莫耳）共置於⑼毫升甲笨中加熱迴流七小時。將混 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事ir.A填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 經濟部中央梯準局員工消費合作杜印製 «3681 Λ7 Β7 赫 _ . — ' m« ι · —. , B f 五、發明説明（3l ) 合物湄縮至幾乎乾，經HPLC分析殘留物顯示，除起始物質 夕卜，其中的非對映立體異構物比例為60至40¾。將後者於 δ夕膠（98/2二氯甲烷/甲醇）上分離。將含所要非對映立體 異構物之劃分弄乾，使於石油醚/ΜΤΒΕ之混合液中進行三 次再結晶，製得主要的非對映立體異構物：二乙基α-( 3,5-二特丁基-4-羥基笨基）-N-(l-苯基乙基）-胺基甲基膦 酸酯[12克；熔點=104-105Ό; [ot]g8 -10.53° (c = l,643, CHCU )]。 將（-)-二乙基a -(3,5-二特丁基-4-羥基笨基）-N-(l-苯基-乙基）-胺基甲基膦酸酯（42克，88.4毫其耳）置於乙 酵內，在6克的10¾鈀附碳存在下予Μ進行氫化反應，製得 (+)-二乙基α-(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-胺基甲基膦 酸酯[24.5克；產率75%;熔點=143-14410(自石油醚/}^£ 中行再结晶）；[ot]f +11.04° (c = K714，CHCh )]。 將（+)-二乙基α -(3,5-二特丁基-4-羥基笨基）-胺基甲 基膦酸酯Π1克，29. G毫莫耳）與吡啶-4-羰醛（6.35克， 59.3毫莫耳）一同置於120毫升的甲醇内.，依對（-)非對映 立體異構物之處理方式，使與HaBH3 CN(5.6克，89毫箅耳 )作用。於矽膠上行柱層層析（95/5 CHC13 /甲醇）。可得 (+)-二乙基α -(3,5-二特丁基-4-羥基笨基）-«-(4-甲基 吡啶基）-肢基甲基膦酸酯（12克；87¾產率；熔點=67-70*C; [〇t +43.03° (c = l.984，CHC】3 )]。 -33 - 本紙張尺度適用中囡國家標準（CNS )戍衫見格（2丨0X297公釐） I!-------裝------ΐτ----- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413681 五、發明説明（32 ) Λ7 B7 赏例17 -二7,某nr-f.VFi-二恃丁甚-4-鞞某笼基卜N-11 -田甚HH:晾某防某甲某贐酪酯^對當里谱物 / (->
a) 利用實例16所述相同方法，使（ + )-二乙基α-(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-胺基甲基膦酸酯（1克，2.7毫莫耳 )與吡啶-3-羰醛（0.43克，4毫莫耳）與NaBH3 CH(0.34克， 5·4毫莫耳）在甲醇中，室溫下反應五小時，使置於石油 醚中分散可得（+)-二乙基-α -(3,5-二特丁基-4-羥基苯基 )-Ν-(3-甲基吡啶基）-胺基甲基膦酸酯（1克；80¾產率；熔 點=116-119t：; [ot]f +42.88。（c=1.614, CHCb )]。 b) 分別地， D 令（-)-二乙基-ot -(3,5-二特丁基-4-羥基笨基）-胺基甲基 膦酸酯（1克· 2·7毫莫耳）與吡啶-3-羰醛（0.43克，4毫其 耳）與HaBH3 CM0.34克，5.4毫冥耳）在甲酵中反應，製 得（-)-二乙基-ct-(3,5-二特丁基-4-羥基笨基卜N-(3-甲 基吡啶基）-胺基甲基膦酸酿（0.7克；56¾產率；熔點=118-120t!)。 管例18 -二乙某二甲氬某-4-筠甚笼某V-N- (3-吡啶基）-胺基甲基脯醏酷夕對置里樓物 °?e PO,Et ---------扣衣------II------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -)1 ¢-)
-C-H OMe 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 利用製備性HPLC於Chiralcel 0D上將此消旋異構物混合 物分離，Μ己烷/乙醇（9:1)為流洗液，在254nm做UV檢測 。可得基線分離，分將兩頂峰物質濃縮成白色固體，經 HPLC分析，其中各不含另種異構物。 第一個頂峰：滯留時間為18分磕，[〇〇广7,4。(c = 0.244% w/v，EtOH) 第二個頂峰：滯留 ΒΪ 間备 34 分鐘，[α]，+ 8.3。(c = 0.255% w/v，EtOH) 兩種異構物之結構均經過HMR與MS光譜以及元素分析確認。 34 本纸張尺度適财@國家榡準（CNS ) Μ規格（2!Gx29?公着） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413681 at B7 五、發明説明（33 ) 元素分析：C18H25N2〇6P % 計算值 C 54,54 Η 6.36 Η 7.07 (+)對螯異構物： 熔點：153-157t： X 實測值 C 53.85 Η 6.22 Η 6.81 (->對掌異構物： 熔點：155-158*0 X 實測值 C 54.25 H 6.24 Ν 6.94 實例」乙基or-(3.5-二特Τ某-4-掷某笼某）-Μ-η -苯基丙基卜胺基甲基滕酸酯> 對重里滏物
a) 在氮氣層中，室溫下，將置於20毫升絕對酒精中的 (-)-二乙基-α-(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-胺基甲基膦 酸酷（1.7克，4.5毫莫耳）與3-苯基丙醢醛（0.6克，45毫 箕耳）攪拌三十分鐘。其後加入溶解於10毫升甲醇之 衫3別3〇1(0.3克，4.5毫莫耳），室溫下使之再反應一小 時，濃縮至幾乎乾後將殘存物溶解於二氯甲烷裡，以水將 有櫬層洗過，經硫酸鎂乾煉。行柱層層析，Μ98/2之CHC13 /»^0«流洗，製得（-)-二乙基-«-(3,5-二特丁基-4-羥基 苯基）4-(3-苯基丙基）-胺基甲基膦酸酯（1.2克；56¾產率； [a]f +33.Γ (c=2.055, CHC13 )] 〇 b) 將置於20毫升絕對酒精中的（ + )-二乙基-ot -(3,5-二特丁基-4-羥基苯基）-胺基甲基膦酸酯（1.2克，3.2毫箅 耳）與3-笨基丙醢醛（0.4克，3.2毫萁耳），依同樣方式使 與溶解於10毫升甲醇之1^8!130»(0.2克，3.2毫冥耳）反 應，經柱層層析後，可得（+)-二乙基-ot-(3,5-二特丁基-4-羥基笨基）(3-苯基丙基）-胺基甲基膦酸酯[0.94克； 61% 產率；[α]Ρ +31.Γ (c = 1.930, CHC13 )]。 c) 兩種異構物之结構均經過JR, HMR與MS確認。其係使 用分析性HPLC，於Chiralcel 0D上，K己烷/2-丙醇（9:1/ -v:v)為流洗液之方式將之分雛。 -35 - I. i I i I I I 裝—— I I I 訂 i I I 1 線 (請先閲讀背面之注意事項馬填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413681 五、發明説明（34 ) A7 B7 里丙基 富例20 -__ Ν- mh啶某）-胺基甲某膦Β楚胤 OMe 某-4-筠某笼某 α (3.5二· P03 iPr3
將二異丙基膦酸酯（3.3克，20毫莫耳）加至溶解於〗5毫 升甲苯之2.58克（10毫箅耳）的3,5-二甲氧基-4-羥基苄醛 N-(3-吡啶基）亞胺，將此混合物加熱迴流十七小時後，將 溶劑與過量的二異两基膦酸酯蒸發除去，殘存物經柱層層 析純化（9/1 CH2 Cl2 /甲酵）並自乙酵/乙酸乙酯之混合液 中行再结晶，可得1.56克（37%)的白色固體，熔點=157-160t：。 MS (m/e) = 424 : M+f 259 (100%): M+ - Ρ〇3ΪΡτ2 NMR (CDCI3)： δ =8.08,7.96,7.03 and 6.84 (4m, 1H each): aromanc H, 3-pyridyl, 6.69 (dj = 2Hz, 2H): aromatic H. substituted phenyl, 5.8 (broad, 1H): OIL 4.82 (d x d, 1H,J=7 and 10Hz): N-ii 4*55 (d xi ia and 23Hz): Cfl.P〇3iPr2,4.75^4.65 and 4.55·4_45 (2m，2H total): P~0<H-(CH3)2, 3·86 (s，6H): OCH3,1.34,1]8,1*24 and 0.9: (4d, J=7Hz): P-0-CH*(Cfl3)2 (請先閱讀背面之注意事γ為填寫本頁) ’裝- 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裂 管例21 -二里丙某γυ -U-锊某-3-甲氯基-5-甲基苯基 啶甚肪某甲基膦酸鹿_ OMe
將1.9克（Π毫莫耳）之4-羥基_3-甲氧基-5-甲基苄醛（熔 點=98-100tO與溶解於毫升甲苯之1.08克（Π毫冥耳）的 3-胺基吡啶及催化劑量的對甲苯磺酸（約5毫克）混合物置 入連接至Dean Stark裝置之瓶中，予Μ迴流15小時。將溶 液濃締至幾乎乾，得2.7克（1〇⑽〗之二 將二異丙基膦酸酯（5.48克，33毫莫耳）加至溶解於20 毫升THF之上述亞胺（2.77克，11毫莫耳），加熱迴流24小 時。^溶劑與過量的二異丙基如酸酯蒸發，殘存物經柱層 層析純化（95/5 i：HC〗3 /甲醇）並自石油醚/二氯甲烷之混 合液中行再结晶，得1.9克（43¾)的白色固體，熔點=〗23_ 12代。 -36 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ297公釐}
413681 A7 B7 五、發明説明（35 ) MS (m/e) = 408 : M+ 243 (100%): M+ - P〇3iPr2 NMR (CDCl3^:^ ~ 7.95, 7.02 and 6.84 (4m, 1H each): aromatic H, 3-pyridyl, 5 6.83-6.81: (m,2H): aromatic H, substituted phenyl, 5.8 (s, 1H) :〇H, 4.78 (dx d, 1H, 2=1.5 and 10Hz): N-H, 4.30 (d xd, 1H, 3=1.5 and 23Hz): Cfi-P〇3iPr2,4.73-4.65 and 4.48-4.40 〇m, 2H total): P-0-CH-(CH3)2,3.85 (s, 3H): OCH3,2.22 (s, 3H):
Cfi3,1.33,1‘26, L24 and 0.96: (4d, J=7Hz): Κ〇·<：Η·(αί3)2 當例22 -二M丙某α-ΟΐΡΤ某-4-锊甚-5-甲氣基苯 甚ΐ-Η-ΟΡίΚ啶某肪基甲某賭酿酯 OMe 將6.1克（30毫莫耳）之3-正丁基-4-羥基-5-甲氨-苄醛 與2.76克（30毫莫耳）溶解於50毫升甲苯之3-胺基吡啶及催 化劑量的對甲笨磺酸（約5毫克）混合物，置入連接至Dean Stark裝置之瓶中，予Μ迴流16小時。將溶液澹縮至幾乎 乾，得7.δ克（94¾)之亞胺粗製品。 將二異丙基膦酸酯（4.20克，25毫莫耳）加至溶解於30 毫升THF之上述亞胺（2·4克，δ毫莫耳），加熱酒流24小時 。將溶劑與過量的二異丙基膦酸酯蒸發，殘存物經柱層層 析純化（95/5 CHCb /甲醇）並自石油醚/二氯甲烷之混合 液中行再结晶，得1.9克（43¾)的白色固體，熔點=142-144 MS (ra/e) = 450*: M+, 285 (100%): M+ - P〇3iPr2 25 NMR (CDQ3)i δ = 8.07,7.95,7.0 and 6.84 (4mt 1H each): aromatic H, 3-pyridyl, 6.83- 6.80: (m, 2H): aromatic H, substituted phenyl, 5.8 (s, 1H): OH, 4.74 (d x d, 1H, J=7J and 10Hz): N-H, 434 (d xd, 1H, J=7^ and 23Hz): CH-P〇3iPr2,4.75>4.65 and 4.50-4.40 (2m. 2H total): P-0-CH-(CH3)2,3.85 (s, 3H): OCH3,2.60 (t, 2H), 1J (mT 2H), 1.31 (m, 2H) and 0.90 (t, 3H): n>Buf 1.33,1.26.1.24 and 0.94: (4d, J=7Hz): 30 P-OCH-(CIi3)2 管例23 -二7.某-a -(3.5-二甲氣基-4-羥基-H-申基-N-田甚帆晗甚1-肪某甲基膦酸酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /U規格（210X297公釐> 裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標孪局員工消費合作社印製 413681 A7 B7 五、發明説明（36
ΡΟ, 1ΡΓ,
將3·0克（16.5毫莫耳）之西林醛，2.03克（16.6毫莫耳） 之[甲基-3-甲基吡啶基胺與溶解於15毫升甲苯中之2.3克 (16.6毫莫耳）之二乙基膦酸酯及催化劑量的對甲笨磺酸（ 約5毫克）混合物，置入連接至Dean Stark裝置之瓶中，予 Μ迴流2小時。將溶液濃縮至幾乎乾，殘存物經柱層層析 纯化（95/5 CHC13 /甲酵），得3.2克（46¾)的黃色油質物。 MS im/e) = 287 : M+ - Ρ〇3&2 NMR (CDC13)： δ *= 8 J5,8.51,7.72 and 727 (4m, 1H each): aromatic H, 3-picolyl, 6.73 (d, 2H): aromatic H, substituted phenyl, 5.8 (broad, 1H): QH, 4^5,3.94 and 3.7 (3m, 4H): P-0-CH2-CH3,3.89 (d, J= 23Hz,lH): Cfi-P〇3Et2,3.9 and 3.4 (2d, 2H): 3.91 (s, 6H): OCife, 2.41 (s* 3H): N(Cfl3KH2-Py，1·39 and 1.08 (2i, J = 7 Hz, 6 H): P-O-CH2-CH3 管例24 -二里丙某a -(4-鞸某-.νφ氲甚田甚笼某） N-申基-N-门-申甚PH:啶甚防某珥某陇酴酷 OMe ^ 將2.0克（12毫冥耳）之4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苄醛， 1.8克（13.2毫莫耳）之甲基-3-甲基吡啶基胺與溶解於15 毫升甲苯中之2.2克（13.2毫莫耳）之二異丙基膦酸酯及催 化劑量的對甲苯磺酸（約2毫克）混合物，置入連接至Dean Sta「k裝置之瓶中，予K迴流2小時。將溶液濃縮，殘存物 經柱層層析純化（95/5 CHC13 /甲醇），得2.1克（40¾)的黃 色油質物。 MS (m/e) = 271 (100%): Μ+ - ΡΟ31ΡΓ2 NMR (CDCI3)： δ = 8.54,8.50,7.72 and 724 (4m, 1H each): aromatic Hf 3-picolyl, 6.97 and 6.77 (2 m, 2H): aromatic H, substiruted phenyl, 5.75 (broad, 1H): OH, 4.86-4.78 and 4.51-4.42 (2m, 2H total)： P-0-Qi(CH3)2.3.84 (d, J = 24Hz,lH): CH* P〇3iPr2, 3.97 and 334 (2d, J = 13·5 Hz, 2H ): N(CH3K：£t2-Py, 3.91 (s, 3H): 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨OX297公釐） ----------蘇------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 25 413681 A7 ___^_B7 五、發明説明（37)： OCfi3,2·36 (s, 3Η): CH3,2.26 (s，3Η): N(Cfi3K：H2-Py，1.39,1.37,1.21 and 0.83 (4d,J r= 7 Hz, 12 H): P-0-CH(Cfi3)2 下述化合物也可依類似於實例1至24之方法製得： 二乙基ot -(4-羥基-3-甲氧基-5-正丙基笨基）-N-(3-甲基 吡啶基卜胺基甲基膦酸酯； 二異丙基oc -(4-羥基-3-甲氧基-5-正丙基笨基）-N-(3-甲 基吡啶基）-胺基甲基膦酸酯； 二乙基〇£ -(3-異丁基-4-羥基-5-甲氧基笨基）-H-(3-甲基 吡啶基）-胺基甲基膦酸酯；與 二異丙基oc-(3-異丁基-4-羥基-5-甲氧基苯基）-N-(3-甲基 吡啶基）-胺基甲基膦酸酯。 表1列出依本案實例卜24說明之方法製備的，具式（I) 化合物之物理化學數據。這些方法被揭露於EP 0 559 079A (相當於美國專利5 424 303)。 (請先閲讀背面之注意事^>再填寫本頁) .裝· 訂 經濟·邓中夬標隼局”貝工消費合作衽印製 -39 - ____ _ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS ) A4規格{ 21〇X297公釐） A7 B7 413681 五、發明説明（38 ) 表1 -具式(I)之胺基滕酸酯類 y
請 先 聞 讀 背 之 注 Ο >ά χΐ X2 X3 Z A R mp(°C) Microanalysis 1 J tBu tBu H H .3-吡啶基 Me 168-170 C22H33N2O4P ΐτ 4 tBu tBu H H 3Htt啶基 Ει 155-156 C24H37N2O4P n * tBu tBu H H 3-B喊基 iPr 135-137 C26H4}N2〇4P 4 ί 1 tBu tBu H H >吡链 ηΡτ 133-135 C26H41N2O4P 4 tBu IBu H H 3-吡啶基 nBu 112-114 c28H45n2〇4P ( tBu tBu H H 4-甲基If喊基 Me 120-122 c23h35n2〇4P tBu tBu H H 4-甲基吡ι®基 Et 87-91 C25H39N2O4P iBu tBu H H 4-甲基吡啶基 iPr 126-128 C 1 tBu tBu H H 4-甲基吡啶基 nPr 108-110 C27H43N2O4P 1 ) tBu tBu H H 4-甲基毗啶基. ηΒυ 60-61 C29H47N2O4P 1 1 IBu tBu H COMe 4-甲基_基 Et 160-162 C27H41N2O5P 1 1 tBu tBu H H 5-(2-氯吡啶基） Et 124-126 C24H36C1N204P 1 Ϊ tBu tBu H H 2~€啶基 Et 116-118 C24H37N2O4P 1 1 tBu tBu H H 4-吡啶基 Et 116-119 C24H37N2O4P 1 5 tBu tBu H H 3-甲基吡啶基 Et 100-101 c25h39n2°4p 1 5 tBu tBu H H 2-甲基吡I®基 Et 90-91 C25H39N2O4P 1 1 tBu tBu H H 2-(2-吡啶基)乙基 Et 76-78 C26H41N2O4P 訂 濟 部 t 央 標 準 裝 消 合 作 社 印 製 -40 本紙張尺度適用中囡國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413681 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（39 级表1 ) : : Cpd χΐ X2 X3 Z A R mD(°C) Microanalysis 18 Η H H H 3-吡啶基 Ει 210-212 C16H21N2〇4P 19 OMe OMe H H 3-¾啶基 Me 186-187 Ci6H21N2〇6P 20 OMe OMe H H 3-Blt啶基 Ει 181-183 c18h25n2〇6p 21 OMe ΟΜε H H 3-·基 iPr 157-160 c2〇H29n2°6p 22 OMe OMe H H 2-甲基他麵 Et oil Ci9H27N2〇6P 23 OMe OMe H H 3-甲基耻啶基 Et 99-101 Cl9H27N2〇6p 24 OMe OMe H H 4-稱嫉基 Et 125-127 C19H27N2O6P 25 OMe H H H 3-ttb陡華 £t 171-173 C17H23N2O5P 26 OEt H H H 基 & 185-187 C|^H25N2〇5P 27 OMe OMe Me H 3H&嗤基 Et 134-136 C19H27N2O6P 2% Me Me H H 3-tams Et 176-178 C18H25N2O4P 29 OMe OMe H H 2Htt啶基 Et 163-165 C18H25N2〇6P 30 OMe OMe H H Et 172-174 CirHtsN，。# 31 OMe OMe H H 3-^mm nPr 142-143 C20H29N2O6P 32 OMe OMe H H 3-Stt〇£S nBu 158-160 C22H33N2O6P 33 OMe NCb H H 3-耻症基 Et 212-213 C17H22N3Q7P 34 OMe OMe H H 5-(2-舰链） Et 193-195 ClSH24ClN2〇6P 35 OMe OMe Ά E 5-(2-甲®*%!®基） Ei 135-137 Cl9H27N2〇7P 36 OMe OMe H H 3-(2-甲基啦唾基） iPr 14S-150 C2iH31N2〇6P 37 OMe OMe H H 5-(2-甲基_基） Et 189-190 C29H27N2O6P 38 OMe OMe H H 5-(2-甲基批唾基） iPr 150-152 C21H31N2〇6P 39 Me t-Bu H H 3-¾¾ 基 Et 90-91 C2iH31N2°4P 40 iPr iPr H H Et 174-176 C22H33N2O4P 41 sBu $Bu H H 3-WM基 Et 140*141 C24H37N2O4P 42 Et Et H H 啶基 Et 170-171 C2〇H29N2〇4P 43 OMe Me H H Et 164-166 C18H25N2O5P 44 OMe Me H H 3-峨基 iPr 123-125 C20H29N2O5P 45 OMe nBu H H 3-etoffi5 Et 133-134 02^31^20^ 46 OMe ηΒυ H H 3~rtt症基 iPr 142-144 C23H35N2〇5P 47 OMe Me H H 3-甲魏陡基 Et 99^101 C19H27N2O5P 4« OMe Me H H 3-甲基B比啶基 iPr 85-86 C21H31N2O5P 49 OMe Me H H 4-甲基耻啶基 Et 129-130 C19H27N2O5P 50 OMe Me H H 4-申基吡啶基 iPr 138-141 Ο^Η^ιΝ-ΐΟςΡ -41 - I 裝-- (請先聞讀背面之注意事f冉填寫本頁) 訂-- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 413681 A7 B7 五、發明説明（40 ) = ：
孃表1 Cod χΐ X2 X3 z A R mp(°C) Microanalysis 51 Me Me H H 3-itB® 基 iPr 169-171 c20H29N2°4p 52 OHt H H H 3Htt啶基 iPr 192-194 c20h29n2°5p 53 OEt Me H H 3-吡啶基 Et 172-173 C19H27N2O5P 54 OEt Me H H 3~IH;啶基 iPr 177-178 C2iH31N2〇5P 55 OEt OEt H H 3飛啶基 Et 130-132 C20H29N2O6P 56 OEt OEt H H 3遙旋基 iPr 149-150 c22h33n2°6p 57 OMe Et H H 啶基 Et 139-141 C19H27N2O5P 58 OMe Et H H 啶基 iPr 146-148 c21h31n2°5p 59 OMe OEt H H 3-ftBSS Et 156-157 C19H27N0O5P 60 OMe OE【 H H 3·%啶基 iPr 159*160 C2iH3iN2〇6P 61 OMe OMe H Me 3-甲基赃基 Et oil *NMR and MS 62 OMe OMe H Me 3-甲舰踐 iPr oil *NMRandMS 63 OMe Me H Me 3-甲基耻症基 Et oil ^NMRandMS 64 OMe Me H Me 3-甲基批啶基 iPr oil *NMRand MS 65 OMe OMe H H 3-吡啶基 Hi 153-157 -C18H25N2〇6P 66 OMe OMe H H 啶基 Et 155-158 *"C18H25N2〇6P 67 OMe OMe H H 苯基 Et 143-146 Ci^eNOgP 68 OMe OMe H H 链 iPr 144-146 69 OMe Me H H 5-(2-甲基艰啶碁） Et 154-155 C19H27N205P 70 OMe Me H H 5-(2-甲基眼旋基} iPr 149-150 C21H31N2〇5P 71 OMe Me H H 5-(2-甲规啶棊） Et 150-152 C19H27N205P 72 OMe Me H H 3-(2-甲基阳艰碁）. iPr 148*150 C2iH31N2〇5P 73 OMe OMe H H 3-(2-甲规捉基） Et 146-148 C19H27N2〇6P ί :经HMR與HS光譜驗證遇 祥：化合物20之W掷異娜 # :化合物2〇之㈠對家異_ -42 i 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪X度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） A7 B7 413681 五、發明説明（41 ) 表]-具式¢1)之基膦酸酯類，（績）
B
•H 請 先 閲 讀 之 注 Q—^ 2一N， X (D Cpd X1 X2 X3 (B)n 2 R mp(*C) Microanalysis Η 0 ch2 bond H Et 98-99 C27H21N2O5 OMe OMe H CH=CH H Ei foam *NMRand MS OMe OMe H CH，*CH， H Et 13^-138 C，ftH，gN，O^P * :經NMR與MS光譜確認 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 牛物璺的齡搪 4：物髂外數楗 > 使周下逑的分析法测試具式（I)的化合物 降低Cynoniolus猴子肝细胞的初次培養基中的Lp(a)之惰形 。使用兩種培育時間：供分析1使用的4小時，供分析2 使用的24小時。 記^-使甬兩階段膠原酵素灌流法，由成年的 〔711〇21〇1115猴子之肝分雜出肝细胞，方法係依據0.5叩1；1611-Guillouzo and A.GuUl<^zo提出之”Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes” P.1-12 in "Isolated and Cultured Hepatocytes", les edition Inserm Paris and John Libbey Eurotext London(1986) 〇 以錐藍染色法測試细胞的活力。將细胞以在每2cm2下 -43 ~ 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 413681 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（42) 含1.5-2xl05個能存活的细胞數之密度植入24洞的組織培 養板上，每洞中的WUliams E組織培養基體積為500微升 ,其中含10¾的小牛胎兒血清。在溶解於酒精中的20aM濃度 之受試物質存在下，於37^,含5!KC〇2的培養箱中將细胞 培養4-6小時。每種化合物使闱四個培養洞。使闬菸鹼酸 與類固醇荷爾蒙為參考Μ便確認分析系统，它們係已知可 降低人類UU)的物質。對照組的细胞僅培育在含酒精之 培養基中。 分泌於培養基中的Lp (a)量，直接使甩市售購得的套組， 藉ELISA驗析。依照A.L.White等人發表於Journal of Lipid Research vol 34, P.509-517, (1993)之方法將细 胞洗過及溶解，细胞内的LpU)含量則依上述方法分析。 在培養基中Lp (a)澹度之改變K相對於澍照組於4小時（ 分折或24小時（分析2)測得之值的百分比表之。 结果-分析1:化合物2, ?, 11, 15, 16 18與20可改變 培養基中的Lp(a)澹度達-12至-34¾。 分析2:化合物 1, 2, 3，5，7, 11，13，15, 17，19，20 ，21，26至2S，32，34至52，57至60，65 與 66 可改變 培養基中的LpU)濃度達-7至-37%。 生物體内數據-研究記錄-將重量介於3至7公斤的雄性 cynomolgus猴，每3-4隻區分成一组。處置前，Μ二個月 期間確認其Lp(a)值之基線值。受試化合物Κ灌食法予Μ 口服投藥，平均劑量為25毫克/公斤/天，經四星期，在第 -44 - ^ i 裝 I、一丢I 線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作在印製 413081 A7 ____B7 ____ 五、發明説明（43 ) 28天測其Lp(a)。於投藥期之後，不受治療經四星期，其 Lp(a)值會回復至未治療前之值。這種對照實驗證明，所 涵得降低Lp(a)之值係由受試化合物的藥理活性所致。 结果-於第7與28天，經一夜的斷食後，收集血樣品於 EDTA上，以高敏性及專一性的elisa法測定U(a)之量。 结果（各组3-4個數值之平均值）κ相對於施藥前期（第7天〉 的百分比（¾)表示。測試經選擇的式QHb合物在實驗條件 下，在活體内的藥理活性。 化合物 1，2，3，7，15，Π，19，20，21> 27, 28，32 ，39，44與52可改變血漿的LP(a)值達-13¾:至-51¾(於 第28天所測得之值，自第7天的投藥初期起之變化）。 本發明的具式（I)化合物因此被認為對與Lp(a)有關之下 列疾病有治療潛力：動脈硬化，不正常的平滑肌綑胞之增 生與增加的血栓形成：冠狀心臟疾病，周圍動脈疾病：間 歐跛’頸動脈硬化，中風，血管造彤衛後之再狹窄及心臟 移植後之動脈硬化。這類化合物的初步徵象將可使闱於治 療上逑疾病。 -45 - 本紙張尺度適用中國i家榡準（CNS ) A4规格（210X297公楚） ---------1------tr------0 (請先閱讀背面之注意事項弄填寫本頁)

Claims (1)

  1. 413681 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    專利申請案第85107922號 ROC Patent Appln. No.85107922 修正之申請J Amended CaiTOT (Submitted InChineS-f7神月iUET送j [on February； J.具式（la)之化合物： Ο
    X1爲Η，C(l-3)燒基，輕基或C(l-4)燒氧基； 式中： X2爲Η，Cn-3)垸基或C(i-4)烷氧基； P爲H，Cn-4)炫基； R1，R2，可爲相同或不相同基，爲Η或C(i-3)垸基； B 爲CH2-CH2, CH=CH，或CH2; η 爲0或1 ; Ζ 爲Η或C(i:8)炫基； μ 爲0或1 ; X4爲Η，C(l-8)统基或C(l-8)燒氧基或鹵素； 且毗啶基環係藉由c(-或/8-之環碳原子被連接至氮上 (2-或3-〇Λ咬基）； 或其蔡理可接受之鹽。 -46 ~ -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2.丨ox 公釐）98-9SYMSMI.223A-L 413681 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 · 2. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中於式（la)化 合物中，XI爲氫，甲基或甲氧基。 3. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中於式（la)化 合物中，X2爲甲基或甲氧基。 4. 根據申請專利範面第1項之化合物，其中於式（la)化 合物中，Γ與P均爲C(l-4)燒氧基或X1與X2之一爲C(l-3> 狡基且另一者爲C(l-4)燒氧基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中於式（la)化 合物中，X1輿X2分别爲甲氧基與甲氧基，甲氧基與甲 基，正丙基或異丙基，或甲基與甲基或特丁基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中於式（la)化 合物中，X3爲氫。 7. 根據申請專利範面第1項之化合物，其中於式（la)化 合物中，（B)n爲直接鍵結。 S.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中於式（Ia>化 •合物中，Ri與P各爲直鏈或具分枝的C〗-3燒基圈。 0.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中於式（la)化 合物中，Ri與R2各爲C2或C3垸基。 瓜根據申請專利範園第1項之化合物，其中於式（la)化 合物中，Z爲氫。 江根據申請專利範圍第1項之化合物，其中於式（la)化 合物中，X4爲氫或甲基，宜接在相鄰於氮原子之環碳 -47 - --------I. ^ i— -----訂 C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS > Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413681 鉍 C8 D8六、申請專利範圍 ， 上。 12根據申請專利範圍第1項之化合物，其中於式（la)化 合物中，毗啶環係藉由位置之環碳被連接至氮上（ 3-地咬基）。 议根據申請專利範園第1項之式（la)化合物，選自： 二乙基 ot _(4_難基苯基）-Ν-(3-〇Λ咬基）-胺基甲基 膦酸醏， 二乙基 ot _(3,4_亞曱二氧基苯基）-N-(3-mt咬基）-胺基膦酸醏， 二乙基 〇£ _(3,5-二甲氧基-4-躁基苯基）-Ν-(3-〇Λ咬 基）-胺基甲基膦酸酯， 二甲基 0(-(3,5-二甲氧基-4-钱基苯基）-Ν-(3-毗啶 基）_胺基甲基鴉酸酯， 二異丙基 〇<-(3,5-二甲氧基-4-钱基苯基）-卜（3-毗 啶基）-胺基甲基膦酸醏， ，二乙基 〇( _(3,5-二甲氧基-4-#里基苯基）-Ν-(2-〇Λ咬 基）-胺基甲基鱗酸酯， 二乙基 〇£ _(3,5_二甲氧基-4-程基苯基）-Ν-(4-〇Λ咬 基）_胺基曱基膦酸醏， 二乙基 α _(3，5-二曱氧基-4-程基苯基）_Ν-(2-甲基 地啶基）-胺基甲基膦酸S旨， 二乙基 a-(3,5_二甲氧基-4-_基苯基）-Ν-(3-甲基 -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413681 cl 上 D8 六、申請專利範_ · 她啶基）-胺基甲基膦酸酯， 二乙基 〇(-(3,5-二甲氧基-4-經基苯基）-N-(4-甲基 毗啶基）-胺基甲基膦酸酯， 二乙基 ot 經基-3-甲氧基苯基交基）-胺基甲基膦酸酯， 二6基 〇( ~(3-乙氧基-4-担基苯基）-Ν-(3-〇Λ咬基）-胺基甲基膦酸醏， 二乙基 〇(-(3,4,5-三甲氧基苯基）-1(3-〇*啶基）-胺基甲基膦酸酯， 二乙基 α-(3,5-二甲基-4-#圼基苯基）-Ν-(3-她咬基 )-胺基甲基膦酸酯， (+)-二乙基 α-(3,5-二甲氧基-4-搜基苯基）-[(3-甲基批啶基）_胺基甲基膦酸酯， (_)_二乙基 ot _(3,5-二甲氧基-4-經基苯基）-Ν-(3-甲基批啶基）-胺基甲基膦酸酯， 二異丙基<^-(3,5-二甲氧基-4-蹀基苯基）-卜[5-(2 -甲基毗啶基）]-胺基甲基膦酸醏， 二乙基 ot_(4-經基-3-曱氧基-5-曱基苯基）-Ν-(3-毗啶基）-胺基甲基麟酸酯， 二異丙基 cx-(4-m基-3-甲氧基-5-甲基苯基）-Ν-(3 -毗啶基）-胺基甲基膦酸醏， 二乙基 ot-(4-經基-3-甲氧基正两基苯基）-Ν-(3 - --II- - - ^^1 —i ^^1 p 1--- —^1 .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 413681 AS Β8 CS D8 六、申請專利範園 -«t咬基）-膝基甲基鱗酸酯， 二異丙基〇1_(4-羥基-3-甲氧基-5-正丙基苯基）-1<-(3-此啶基）·胺基甲基腩酸醏。 从一種用於減少血漿脂蛋白含量之脊禁组成物，其包含 有效量之根據申請專利範团第1項之式（la)化合物及 禁理可接受的載劑或賦形刻。 苽一種根據申請專利範面第1項之具式（la)化合物的製 珐，包括 (a)當Z爲氳時，令具式（II)的亞胺：
    式中，B，X1，X2, X3與η之定義同申請專利範圍第1 項中所給定義； 舆具式（III)之麟酸酯化合物反應： HP0(0Ri)(0R2) (ΙΠ) 式中的Ri與R2之定義同申請專利範園第1項中所给定 義；或一種三垸基矽垸基衍生物或其金屬费； 使用或不使用催化劑下，選擇地於溶劑中進行； 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS > A4规格（2!〇xm公釐） 413681 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (b)當Z不爲氫時，令等莫耳量具式（V)的醛：
    (B)„cho (V) 式中，Β，Γ，P，X3與η之定義同申請專利範圍第1 項中所給定義； 與具式（VII)之仲胺反應： ΗΝΖΑ (VII) 式中的Ζ爲C(i-8)垸基且Α之定義同前； 並與具式（ΙΠ)之膦酸酯反應； (c)其m不爲0之具式（I)化合物，令具式（VIII)之 化合物·· 〇 i J---- ^^1 ^n· n ^^1 » in 1^1 i ^^1 ^"J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    (B)nC x2 ,ΟΗ1 (VIII) 式中，Β，Ri，R2，Γ，Ρ，Χ3與^之定義同申請專利 範園第1項中所給定義； 與具式（IX)之醛反應： -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 六 1 β β 3 1 4 8 88 8 ABCD 、申請專利範圍
    -HCH^CHO (ϊχ) 式中in爲1至5之整數且X4之定義同於還原性胺化 反應條件之定義。 m —種製備根據申請專利範固第1項之具式（la)之胺基 腩酸鹽的個别的對掌異構物的方法， 此製法包括將具式（X)之經〇ί-取代的胺基甲基艄酸錯 之（+)或（-)之對掌異構物： 2 、OR
    (X) 式中，B，R]，R2, XI，X2, X3輿n之定義同申請專利 範園第1項中所給定義； 與具式（XI)之醛反應： Ε3 - CH0 (XI) ---I---- . ϋ n n ^ .(請先聞讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中之F同申請專利範圍第i項中所給定義； 依還原性胺化反應條件進行。 苁一種根據申請專利範固第16項之方法，反應係於象痛 氫化鈉存在下的溶劑（宜爲甲醇）中，在介於3與6的 pH，及溫度介於0¾及25¾下進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2i〇x297公楚）
TW085107922A 1995-06-30 1996-07-01 An aminophosphonate compound having the ability to decrease the plasma lipoprotein levels, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof TW413681B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH01920/95A CH690264A5 (fr) 1995-06-30 1995-06-30 Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW413681B true TW413681B (en) 2000-12-01

Family

ID=4221681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW085107922A TW413681B (en) 1995-06-30 1996-07-01 An aminophosphonate compound having the ability to decrease the plasma lipoprotein levels, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6060464A (zh)
EP (1) EP0835116A1 (zh)
JP (1) JPH11508576A (zh)
KR (1) KR19990028542A (zh)
CN (1) CN1113654C (zh)
AP (1) AP778A (zh)
AR (1) AR004498A1 (zh)
AU (1) AU705206B2 (zh)
BG (1) BG102215A (zh)
BR (1) BR9609653A (zh)
CA (1) CA2225391A1 (zh)
CH (1) CH690264A5 (zh)
CZ (1) CZ422097A3 (zh)
EA (1) EA199800106A1 (zh)
HU (1) HUP9901684A3 (zh)
IL (1) IL122717A0 (zh)
MA (1) MA24340A1 (zh)
MX (1) MX9800189A (zh)
NO (1) NO976128L (zh)
NZ (1) NZ312696A (zh)
OA (1) OA10554A (zh)
PL (1) PL187024B1 (zh)
SK (1) SK178397A3 (zh)
TR (1) TR199701700T1 (zh)
TW (1) TW413681B (zh)
WO (1) WO1997002037A1 (zh)
ZA (1) ZA965505B (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9626615D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
DE19748659A1 (de) * 1997-11-04 1999-05-06 Hoechst Ag Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische Verwendungen
US6017918A (en) * 1998-08-06 2000-01-25 Warner-Lambert Company Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6284795B1 (en) 1998-09-04 2001-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonamide compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
IL149308A0 (en) 1999-10-27 2002-11-10 Teva Pharma Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of manic disorders
NZ520752A (en) 2000-02-16 2004-03-26 Smithkline Beecham P Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA2 inhibitors
US20030114421A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-19 Phan Hieu Trung Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
EP1320536A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-25 Ilex Oncology Research S.A. $g(a)-SUBSTITUTED $g(b)-AMINOETHYL PHOSPHONATES
GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0025849D0 (en) * 2000-10-23 2000-12-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MXPA04007797A (es) * 2002-02-11 2005-09-08 Ilex Products Inc Derivados de fosfonato heteroarilalquilo a-sustituidos.
AU2003228990A1 (en) * 2002-05-11 2003-11-11 Ilex Products, Inc. Hydroxyphosphonates and phosphonophosphates as apolipoprotein e modulators
EP1534679A4 (en) * 2002-08-30 2007-06-06 Biostratum Inc INHIBITORS OF POST-AMADORI ADVANCED GLYCATION ENDPRODUCTS
KR101861883B1 (ko) 2010-12-06 2018-05-28 글락소 그룹 리미티드 Lp-PLA₂에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 피리미디논 화합물
EP2739627A4 (en) 2011-07-27 2015-01-21 Glaxo Group Ltd 2,3-DIHYDROIMIDAZO [1,2-C] PYRIMIDIN-5 (1H) -ONE COMPOUNDS AND USE AS INHIBITORS OF LP-PLA2
EP2736908A1 (en) 2011-07-27 2014-06-04 Glaxo Group Limited Bicyclic pyrimidone compounds
SI2751094T1 (sl) 2011-09-01 2018-10-30 Glaxo Group Limited Nova kristalinična oblika
UY35276A (es) 2013-01-25 2014-08-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos que inhiben la actividad de Lp-PLA2
CA2899124A1 (en) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
BR112015017397A2 (pt) 2013-01-25 2017-07-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos pirimidona bicíclica como inibidores de lp-pla2
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
CN114805389B (zh) 2019-11-09 2023-08-29 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683996A5 (fr) * 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4433244A1 (de) * 1994-09-19 1996-03-28 Hoechst Ag Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU705206B2 (en) 1999-05-20
AR004498A1 (es) 1998-12-16
US6660724B1 (en) 2003-12-09
CZ422097A3 (cs) 1998-10-14
HUP9901684A3 (en) 2000-04-28
KR19990028542A (ko) 1999-04-15
ZA965505B (en) 1998-03-30
JPH11508576A (ja) 1999-07-27
CN1113654C (zh) 2003-07-09
MX9800189A (es) 1998-04-30
CA2225391A1 (en) 1997-01-23
EP0835116A1 (en) 1998-04-15
US6060464A (en) 2000-05-09
PL324341A1 (en) 1998-05-25
NO976128D0 (no) 1997-12-29
AU6418596A (en) 1997-02-05
EA199800106A1 (ru) 1998-08-27
MA24340A1 (fr) 1998-07-01
OA10554A (en) 2002-05-29
PL187024B1 (pl) 2004-04-30
CH690264A5 (fr) 2000-06-30
IL122717A0 (en) 1998-08-16
NZ312696A (en) 1999-10-28
TR199701700T1 (xx) 1998-03-21
NO976128L (no) 1998-02-10
AP9701160A0 (en) 1998-01-31
CN1193913A (zh) 1998-09-23
WO1997002037A1 (en) 1997-01-23
AP778A (en) 1999-10-29
BR9609653A (pt) 1999-12-21
BG102215A (en) 1998-09-30
SK178397A3 (en) 1998-06-03
HUP9901684A2 (hu) 1999-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW413681B (en) An aminophosphonate compound having the ability to decrease the plasma lipoprotein levels, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof
US6303784B1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
MXPA98000189A (en) Compounds and pharmaceutical compositions that contains them
WO1998028312A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
US6706698B2 (en) α-Substituted β-aminoethyl phosphonate derivatives
US7208481B2 (en) Aminodiphosphonate apolipoprotein E modulators
US20030114421A1 (en) Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
US20020111488A1 (en) Beta-substitued beta-aminoethyl phosphonate derivatives
JP2005517711A (ja) α−置換アリールアルキルホスホン酸エステル誘導体
JP2005529071A (ja) α−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体
CZ219699A3 (cs) Farmaceutické deriváty kyseliny aminofosfonové

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees