CZ53194A3 - 0-heteroaryl-, 0-alkylheteroaryl-, 0-alkenylheteroaryl- and 0-alkinylheteroaryl macrolide compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Description

O-heteroaryl-, Ο-alkylheteroaryl-, O-alkenylheteroaryl- a O-alkinylheteroarylmakrolidové sloučeniny, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká Ο-heteroaryl-,_O-alkylneteroaryl-, O-alkenylheteroaryl- a O-alkinylheteroarylmakrolidových sloučenin, které je možno použít k léčeni autoimunních onemocnění u savců, jako jsou juvenilní diabetes mellitus, roztroušená skleposa a rheumatoidní arthritis, k léčení oslabeného imunitního systému, infekčních chorob a/nebo k prevenci odmítnutí cizorodých transplantátů, například transplantátů kostní dřeně, srdce a xenotransplantátů, sloučeniny je možno užít také. k místnímu léčení zánětlivých a hyperproliferativních kožních onemocnění a .kožních projevů imunologicky zprostředkovaných onemocnění, jako jscu lupenka, atopická dermatitis, kontaktní darmatitis a další exematosní dermatitidy, ssborrhická dermatitis, liohen planus, pemfigus, puchýřovité pemfiogidní projevy, epidermolysis bullosa, kopřivka, edemy na cévním podkladě, záněty malých cév., erythemy, kožní eosinofilie, lupus erythematosus, a .alopecia areata» dále alopecie mužského typu, senilní alopecie, reversibilní obstruktivní onemocnění dýchacích ces-t, zvláště asthma, vypadávání vlasů, zánětlivá onemocnění sliznic a krevních cév, infekce cytomegalovirem, odolnost proti většímu počtu léčiv., idiopathická thrombocytopenická purpura, Behcetův syndrom, zánět spojivek, Crohnova nemoc, Moórenúv vřed, zánět duhovky, těžké nitrooční záněty a/nebo poškození jater, spojené s ischemií.

Mimoto mohou mít některé ze sloučenin podle vynálezu antagonistické vlastnosti a mohou být použitelné k překonání imunmosupresivní účinnosti a/nebo ke snížení toxicity jiných imunosupresivních látek.

Vynález ss zvláště týká sloučenin obecného vzorce I

, '1 kde

R/R,R,R,_R., ;a W .a :n mají dále uvedený význam.

Vynález se týká rovněž farmaceutických prostředků, ki_eré tyto látky obsahují a způsobu výroby těchto látek.

Dosavadní stav techniky _ __________V US patentové.- spisu č.. .4 -394. .3-6.6-Z- .16-. -ledna 199-0,- — -z EP č. 134 162 a (Fujisawa) a z různých dalších publikací, například J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031 a J. Antibiotics

1337, 40, 1249, jsou známy některé látky, například 17-allyl“1,14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4-hydroxy-3-methcxycyklohexyl) -.1 ' -methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21 ,27-tetraméthyl-ll, 25u, 9

-croxa-4-azatricyklo-/:.22.3.1.0 /oktakos-13-sn-2,3,10,15-tetraon, označovaný FR-900506, EK-506, nebo L-579 934, nebo 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2(4 ”-hydroxy-3 ”-metho;:ycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19/21,27-tetramethyl -11,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^' ^/okta‘kos-18-en-2., 2,10,15 -tstraon (FR-900520) a další příbuzně sloučeniny,, které jsou výchozími látkami pro výrobu sloučenin podle vynálezu,. V poslední době byla popsána syntéza výchozí látky (FR-900506') v J. Am. Chem. Soc ., .1989., .111., 1157,.. V .E? 356 39.9. I.Sandoz) se popisují stereoisomery sloučeniny FR-900'505 a deriváty této 'látky v poloze 17. V £P 323 '04.2 (Tiscns.') a v PCT -zveřejněné přihlášce WO 89/05304 -(Písons') se popisuji různé deriváty FR-900506, FR-900520 a příbuzných .sloučenin. V .E? -437 .,680 (Sandoz) se popisuji chlorované, hromované , jodované deriváty a azidoderiváty FR-900.506, FR-900520 a příbuzných látek.

V EP 423 36.5 (Merck) se popisují různě aminoderiváty FR .900506 FR-900520 a příbuzných sloučenin. V GB 2 24.5 891 .(Fujisawa) se popisují různé deriváty FR-900506 s heterocyklickou skupinou.

US patentové spisy č. 4 929 611 z 20. května 1990, .956 352 z 11. září 1990 a 5 .110 811 z 5. května 1992 (všechny Fujisawa), popisují použití sloučenin typu FK-506 k léčení odmítnutí transplantátů. V EP 315 978 (Sandoz) se popisuje použití FR-900506 a příbuzných sloučenin k léčení zánětlivýoh a hyperproliferativních kožních onemocnění a kožních projevů imunologicky zprostředkovaných onemocnění.

Ve zveřejněné PCT patentové přihlášce č. WO 91/04025 (Fisons) se popisuje použití různých derivátů FR-900506 k léčení snížené reaktivity imunologického systému. Ve zveřejněné PCT patentové přihlášce WO 90/14326 (Fisons) se popisuje použití FR-900506 a příbuzných sloučenin k léčení obstruktivních onemocnění dýchacích cest, zvláště asthmatu. V EP 423 714 (Fujisawa) se popisuje použití FK-505 a derivátů této látky k obnově životaschopnosti vlasů. P.ůszné další studie podporují možnost použití FX-505 jako účinně látky pro léčení celé řady onemocnění, například rheumatoidní arthritis podle C. Arita a další, Clinical exp. Immunol., 1990, 82, 455 - 461, M. Inamura a další, Clin, ..Immunol., „Immunopathol., 1983., 46, .82 - 90, ..diabetes s časným nástupem podle N. Murase a další, Diabetes, 1990, 39., 1534 - 1585, N. Murase a další, .Lancet, 1990, 336,. 373 - 374, uveitis postsrior podle H. Kawashima, Invest, Ophtalmol.» Vis. Sci., 1988, 29# 1265 - 1271, poškozeni jater., spojeného s is.chemií podle M. Sakr a další, Life Sci., 19.90, 47, 687 — 691, alergické encefalomyelitidy podle K. Deguchi a další, Brain Nerve, 1990, 42, 39.1 - 397, glonterulonfritidy podle J. McCauley a další, Lancet, 1990;, 335,

674, systemickéao lupus erythematosus podle K. Tákabayashi

I a další, Clin.. Immunol. Immunopathol?., 198.9, .51, 110 - 117,, mnohočetné odolnosti proti léčivům podle M. Naito a další, Cancer Chemcther. Pharmacol., 1992„ 29, 195 - 200., zšnětlivých onemocnění sliznic a krevních cév podle zveřejněné PCT patentové přihlášky WO 91/17754, infekci cytomegalovirem podle GB 2 '247 620, a proti idiopathické thrombocytopenícké purpuře a'Basedovowě chorobě podle PCT patentové přihlášky, zveřejněné pod č. WO 91/19495.

Bylo prokázáno, že abnormality regulačního systému pro imunologický systém se projevují jako široká škála tak zvaných autoimunních a chronických zá.nětlivých onemocnění, jako jsou systemický lupus erythematosus, chronická rheumatoidní arthritida, cukrovka typu I a II, zánetlivá onemocnění tračníku, biliární cirhcsa, záněty duhovky, roztroušená sklerosa a další onemocnění, jako Crohnova nemoc, uloerativní colitis, bullósní pemfiogidní onemocně není, sarkoidosa, lupenka, ichthyosa a Gravesova ophtalmopathie. Přesto že pathogenesa každého z těchto onemocnění může být zcela odlišná, mají tato onemocnění společné to, že se objevuje celá řada protilátek proti vlastním tkáním a lymfocyty, které rovněž reagují na přítomnost určitých vlastních tkání. 2 části může jít o ztrátu homeostatického řízení, .která za obvyklých podmínek řídí činnost imunního systému.

. Podobně po transplantaci kostní dřeně nebo některého .orgánu ..rozpoznávají lymfocyty hostitele antigeny cizorodé tkáně a vytvářejí-protilátky, které vedou k odmítnutí translantátu.

Výsledky .autoimunního onemocnění nebo odmítnutí transplantátu je destrukce tkáně, která je způsobena tak zvanými zánetlivými .buňkami -a mediátory, které tyto buňky uvolní . Protizánětlivé látky, například typu NSAID a kortikcstercidy účinkují převážně -tak, že blokují účinek nebo vylučování těchto mediátorů, avšak nijak nemění imunologickou podstatu -těchto onemocnění. Na druhé straně cytotoxické látky, jako cyklofosfamid .působí nespecificky tak, že jsou přerušeny normální i autoimunní reakce. To znamená, že nemocní, kteří jsou léčeni takovou nespecifickou imunosupresivní látkou, mohou stejně dobře podlehnout běžné infekci po potlačení svého autoimunního onemocnění.

Cyklosporin A, který byl v USA povolen k používání v roce 1933, je v současné době hlavním lékem, užívaným k prevenci odmítnutí transplantovaných orgánů. Tato látka působí tak, že vyvolá inhibici imunního systému organismu, který by jinak odmítnul transplantát jako cizorodou * bílkovinu. Přestože je cyklosporin A účinný proti odmítnu- ;

ti transplantátu, je nefrotoxický a je známo, že vyvolává různé nežádoucí vedlejší účinky, jako jsou selhání ledvin, puruchy normální funkce jater a nežádoucí příznaky v zažívací soustavě.

Z uvedených důvodů jsou stále hledány nové, bezpečnější látky pro uvedené použití..

..Tricyklomákrolidní imunosupresivní látka s -obsahem 23 atomů v kruzích, tacrolimus, FR-900506, FK-506, (17-allyl—1,14-dihydroxy-12-/2 (4-hydroxy-3—methoxycyklo..hexyl) -1 '-methyl vinyí/-23_i,25-dimethoxy-13,, 19*, 21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa--4-azatricyklq/22,.3.*l..'Q ’'^,^,/;bktakos-18—en-2.,3,10,,16-tetraon·) byly izolovány a .podrobně popsány spolu s příbuznými sloučeninami 've Fujisawa Eharmaceutical Co·. ,

Japonsko, (Tanaka, Kuroda) podle J„ Am. Chem. Soc., 1987,

I

109., .5031, a podle US patentového .spisu č. 4 894 ,356 ze

1.6- ledna 1990* Tyto látky ma.jí výjimečnou účinnost při ) potlačování odpovědi imunního systému* V US patentových ~ ' - * V· spisech č. 4 929 611 z.29.. května 1990, 4 956 .352 z 11. září .1990 a 5 110 811 z 5* května 1992 se popisují nově sloučeniny typu FK-506 jako látky., použitelné k léčení odolnosti proti transplantacím. Bylo popsáno, :že zvláště sloučenina FR-900506 je lOOx účinnější .než -cyklosporin při potlačení imunního systému in vitro podle ,J. Antibiotics 1987, 40-,

1256. Mimoto mají tyto látky místní účinnost při léčeni zánětlivých a hyperprolif.erativních kožních onemocnění a kožních projevů imunologicky zprostředkovaných chorob podle EP 315 978.

FP-20050S je možno vyjádřit vzorcem

Mimoto bylo popsáno, že sloučeninu FK-506 a příbuzně látky je s úspěchem možno použít k léčení obstruktivních onemocnění dýchacích cest, zvláště asthmatu podle zveřejně né PCT patentové přihlášky WO 90/14826, alopecie mužského typu nebo senilní alopecie podle EP 423 714, rheumatoidní arthritidy podle C. Arita a další, Clinical Ecp. Immunol., 13 90, 82, 456 - 461, N. Inamura a další, Clin. Immunol.

Immunopathol. , 1938, 46, 82 - 90, diabetů 5 časným nástupem podle H. Murase a další, Diabetes, 1990, 39, 1534 - 1586,

1-1. Murase a další, Lancet, 1990, 336, 373 - 374, uveitis posterior podle H. Xavashima, Invest. Opnthaimol. Vis. Sci.,

1933, 29, 1265 - 1271, poškození jater, spojeného s ischamii _ř podle M. Sakr a další, life 3c., 1990, 47, 537 - 591, aler- j gické encefalomyelitidy podle S. Deguohi a další, Brain Nerve, 1990, 42, 391 - 397,- glomerulonefritidy podle J.MoCauley a další, Lanoet, 1990, 335, 574, systemického luous erythomatosus, podle X. Takabayashi, a další, Clin. Immunol, Immunopathol., 1939, 51, 110 - 117, vícenásobné účinnosti proti léčivům podle M. Naito a další, Cancer Chemother.

Pharmacol., 1992, 29, 195 - 200, zánětlivýoh stavů sliznic a .krevních cév ..podle„zveře jněné PCT -patentové -přihlášky č.

770 3 2/177.54při-infekci cytomehalovirem podle .GB 2 .247 .620 a proti idÍOpatické ~thrombocytopenické .purpuře ;a Bazedovcvě nemoci podle zveřejněné PCT patentové přihlášky č. WO 91/19495.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří O-heteroaryl—, O-álkylheteroaryl-, O-alkenylheteroaryl- a O-alkinylhetaroarylmákroTidoI v'3 sloučeniny obecného vzonce Z· ·«

kde — · .

Ί

R se volí ze skupiny

1) heteroaryl, '

2) substituovaný heteroaryl, v neuž substituenty .jsou skupiny X, Y a Z, .3) heteroarvlalkyl s alkylovou částí o 1 až 10 atomech uhlíku,

4) substituovaný heteroarylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíxu v alkvlové části, v němž heteroarylová část je substituována substituenty X, Y a Z a alkylová část může být substituována jedním nebe větším počtem substituentů ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkexyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) aryialkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) substituovaná aryialkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové .části., přičemž substituenty na arylové části jsou X, Y a Z, f j nesubstituovaná aebo 'substituovaná .aryloxyskupina v níž substituenty na .arylové -části jsou X, Y a Z

g) -OCO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylevé části.,

7 6 7

h) -NR R , kde R a R se nezávisle volí ze skupiny

i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku., popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem sub stituentů ze skupiny a') aryl, popřípadě substituovaný X, Y a Z, b') heteroaryl,, -popřípadě substituovaný X, Y a Z., c') hydroxyskupina,

ď) alkexyskupina 1 až 6 atomeh uhlíku, e') -CO₂H,

-f') -CO₂~alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, g ) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a h') -0R¹¹, iv)

-alkenyl o -3- až IQ atomech uhlíku', popřípadě substituovaný jedním, nebo větším počtem substituentů ze skupiny a ) aryl, popřípadě substituovaný X, Y a Z, b') heteroaryl, popřípadě substituovaný X, Y a Z, c') hydroxyskupina,

ď) alkoxyskupina, ey) -CC₂H, f ) -CO^-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové částí,

g) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku .a h') -0R¹¹,

7 nebo v. případě, že ,R .a 'R mohou tvořit společně s atomem dusíku na nějž jsou vázány nesubstituovaný .nebo substituovaný heterocyklický kruh,o 3 až '7 atomech v kruhu, popřípadě obsahující 1 nebo 2 další 6 7 heteroatomy se R a R nezávisle volí ze 14 14 skupiny G, SCO^, nebo 1TR , kde R“ je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný ..nebo substituovaný fenylovým zbytkem a'.p znamená 0, 1 nebo 2, například moříolinová·, thiomorrolinová, piperidinová nebo piperizinová skupina,

-NR^CQ-aikyl-R'”, s alkylovou částí o mech uhlíku, kde R^..a R^ mají svrchu až 6 atouvedený význam,

i)

S 7

j) -UR CO₂~alkyl-R s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

k) -kr⁶conr⁶r^{7 * * *}, *7

l) -OCONR°R ,

m) -COOR°,

n) -CIIO,

o) aryl,

p) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

o) -0R¹¹, a

r) -S(0) -alkyl o 1 až .6 atomech uhlíku v alkylové . části., · -'

5) heteroarylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, v němž jeden nebo větší počet uhlíkových atomů v alkylové části je .nahrazeno .některou ze skupin

-NR⁶-, -0-,

-nr⁶conr⁷-,

5(0) -, -CO--, -0-C-, -COUR -, -NR CO-, ρ x x

6) substituovaný heteroarylalkyl s alkylovou častí p 1 až 10 atomech .uhlíku,, . v němž jeden nebo větší počet atomů uhlíku v alkylové části je nahrazeno některou ze skupin -NR⁶-, -0-, — S(O) -C0._-, -O-C-,

5 6 7 P

-CONR -, -NR C0-, a -NR COUR -, přičemž .heteroarylová skupina jé· substituována X, Y a Z a alkylové skupina může být substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

- -13 e) substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, v níž substituentem na arylové části.je. X,.Y a Z, ...

f)	nesubstituovaná nebo substitucvaná arylcxyskupi na, v níž substituenty na arylové části jsou X, Y a Σ,
g)	-OCO-alkyl o 1 až 6	atomech uhlíku v alkyiové
	časti,	/
h)	-NR6R7, kde R6 a R7	mají svrchu uvedený význam,
i)	-NR^CO-alkyl-R7 s alkylovou částí o 1 až‘ 6'atomech. uhlíku,
j)	-I7R6CO2-alkyl-R7 s atomech uhlíku,	alkylovou částí o 1 ač 5
k)	-NR6CORR6R7,
1)	-ocokr6r7,
-m)	-COCR5,
n)	-CHO,
o)	aryl,
p)	substituovaný aryl,	v němž substituenty jsou
	X, Y a Z,
q)	-CR11, a ...
r)	—S(O) -alkyl o 1 až P	δ atomech uhlíku,
7) heteroarylalkenyl o 3	až 10 atomech uhlíku v alke-

nylové části, která obsahuje 1 až 4 dvojně vazby,

8) heteroarylalkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku v alkenylové části, která obsahuje 1 až 4 dvojné vazby, přičemž jeden nebo větší počet atomů uhlíku v této části je nahrazen skupinou -ΝΚθ-, -Ο-, -5(0)-, —C0₂-, -CONR⁶-, -NR⁶C0- nebo -NR⁶CONR⁷-,

9) substituovaný heteroarylalkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku v alkenylové části, která obsahuje 1 až 4 dvojné vazby, přičemž jeden nebo větší počet atomů uhlíku v této části může být nahrazen skupinou

-NR⁶-, -0-, -S(O) -, —CO_—.,-O„C—, -COUR⁶-, -NR°CO_{5 7} p 2 z nebo -NR COUR -, heteroarylová sxupina je substituována X, Y a Z a alkylová skupina může být substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny ,

a) hydroxyskupina,

b) oxoskupina,

c) .alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) .arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkcxylové části,

e) substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, v níž substituenty na arylově částí jsou X, Y a Z,

f) nesubstituovaná nebo substituovaná ary.loxyskupina, v níž substituenty na arylové části jsou X, Y a Z,

g)	-OCO-alkyl o 1	až 6 atomech uhlíku v alkylove
	části,
h)	-nrV' >ías rS	a R7 mají svrchu uvedený význam,
i)	-NR5CO-alkyl s	alkylovou částí o 1 až 6 atomech
	uhlíku, kde R^	má svrchu uvedený význam,
3)	-KR6CO2-alkyl	s alkylovou částí o 1 až 5 ato-
	mech uhlíku.
•k)	-nr5conr6r7,
1)	-CCONR6R7,
m)	-COOR5,

n) -CHO, ο) -aryl,

	ρ) substituovaný aryl, X, Y a Z,	v němž	substituenty jsou
	, i l q) -OR , a r) -S(C)_-alkyl o 1 až	o čťcoíns	ch uhlíku,
se 1)	volí ze skupiny skupiny ve významu .r\
2)	atom vodíku,
3)	f enyl·.
4)	substituovaný fenyů, v X, Y a z,	němž substituenty jsou
5)	1- nebo .2-naftyl,
6 λ	substituovaný 1- nebo 2 tuenty jsou X, Y a 2,	-naftyl	, v němž substi-
7)	bifenyl,		/
8)	substituovaný bifenyl, X, y a z,	v iicmž	substit-uenty jsou
s.)	alkyl o 1 až 10 atomech	uhlíku	t
10)'	substituovaný, alkyl o 1 v němž jeden nebo větší volí ze skupiny a) hydroxyskupina,, b) oxoskupina,	až 10 uočet	atomech uhlíku, substituentů se
	c) alkoxyskupina o 1 až	6 atom	ech uhlíku,
	d) arylalkoxyskupina o alkoxylové části,	1 až3 atomech uhlíku v

e) substituovaná aryloxyskupina s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, v níž substituenty na arylové části jsou X, Y a Z,

f) nesubstituovaná nebo substituovaná aryloxyskupina, v níž substituenty na arylové části jsou X, Y a Z, gj -OCO-alkyl s alkylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku,

7 6 7

h) -KR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam,

i) -NR^cO-alkyl-R? .s alkylovou částí o 1 až 6 ato6 7 mech „uhlíku, kde R a R mají svrchu uvedený význam,

j) —COOR^, kde Κθ má svrchu uvedený význam,

k) -eso,

l) fenyl,

m) substituovaný fenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

η) 1- nebo 2-naftyl, oj substituovaný 1- nebo 2-naftyl, v němž substi, tuenty jsou X, Y a Z,

p) bifenyl,

q) substituovaný bifenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,'·

r) -OR¹¹, a.

s) -S(O) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

11) aíkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku,

12) substituovaný alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, v němž se jeden nebo’ větší počet substituentú volí ze skupiny:

a) hydroxyskupina,

b) oxosku.pina,

c) alkoxyskuoina o 1 až 6 atomech uhlíku,

d) fe.nylalkoxyskupina s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku,

e) substituovaná fenylalkoxyskupina s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná na fenylové části substituenty X, .Y a Z,

f) -OCO-alkyl o .1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

7 5 7

g) -NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam,

h.) -NR^CO-alkyl s alkylovou částí o 1 až 5 atomech 6 uhlíku, kde R má .svrchu uvedeny význam,

6

i) -COOR ., kde R má svrchu uvedený význam,

j) -CHO,

k) fenyi,

l) substituovaný fenyi·, v němž substituenty .jsou X, Y a Z,

m) 1- nebo 2-naftyl,

n) substituovaný .1- nebo 2-naftyl, v němž substituenty jsou X, Ύ a Z.,

o) bifenyl.,

p) substituovaný bifenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z, li

g) OR , a

r) -S(0) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

13) alkinyl o 3 až 10' atomech uhlíku,

14) substituovaný alkinyl o 3 až 10 atomech, uhlíku, v němž ss jeden je.no větší počet substituentů vodlí ze skupiny:

a) hydroxyskupina,

b) oxcskupina,

o) alkoxyskupina o 1 až o atomech uhlíku,

d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

e) substituovaná fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, substituenty na fenylové části jsou X, Y a Z,

f) -OCO-alkyl s alkylovou částí o .1 ač 6 atomech uhlíku,

g) —NR°R^Z, kde R° a & mají svrchu uvedený význam,

h.) —NR°CO-alkyl s alkylovou částí o 1 až 5 atomech . uhlíku, kde .R^ .má svrchu uvedený význam,

i) -C00r6, kde R^ má svrchu uvedený význam,

j) -CHO, ¹ k) fenyl,

1.) substituovaný fenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Σ,,

m) 1- nebo 2-naftyl,

n) substituovaný 1- nebo 2-naftyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

o) bifenyl,

p) substituovaný bifenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

q) -OR¹¹ a 11

15) R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, -OR^ nebo alkoxyskupi.nu o 1 až 6 atomech uhlíku,

R^ znamená atom vodíku nebo tvoří R^ a R^ společně dvojnou vazbu, r5 znamená methyl, ethyl, propyl nebo allyl,

R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, -CR* nebe atom fluoru,

R se voli ze skupiny:

a) -RO(CH)O M⁺, kde ,M⁺ je kladně nabitý anorganický - nebo organický ion,

b) -SO~M⁺, b

o) -CO(CH₂')_CO₂ J5⁺, kde q znamená 1 až 3, a .X - .x

7

d) —CO-alkyl—NR' R s alkylovou částí o 1 až 6 atomech ó 7 uhlíku* kde ,.R° »a R^z -mají svrchu uvedený význam a alkyl je nesubstituovaný nebo je .substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny:

i) hydroxyskupina-, ii) alkoxyskupina . . .\ 16 17 iii) -KR R ' , kd

1 ;a:

'□atomech uhlíku,

R-7 se nezávisle volí ze kupiny a') atom vodíku a b'J alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

6 iv) -COOR , kde R má svrchu uvedený význam,

v) fenyl, vi) substituovaný fenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z, vii) heteroaryl viii) -SH, a ix) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená O nebo (H, OH),

X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny: a) atom vodíku,

t) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný

i) aryl, ii) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou X', Y' a Z,' iii) heteroaryl, vi) substituovaný heteroaryl, v němž substituenty jsou X', Y' a z',

v) nesubstituovaná nebo substituovaná aryloxyskupi na, v níž substitutenty na arylové části jsou X', Y' a Z',

Vi) -OR⁶, viij -OR¹¹, viii) -OCOR⁶, ix) -oco₂r⁵,1

-NR^SR⁷, xiii xii

< ./· *7 (xiv) -NR CONR°R , (;:v) -OCONR⁶R⁷, (xvij.....’-COŇŘ⁶R⁷’,

c) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde jeden něho větší počet atomů uhlíku je nahrazen skupinou r-NR°~, -C-, -S(O) -, -CO₂~, -O₂C-, -COUR -, -NR^SCO-, _-i:R^OCCNŘ⁷-, -CO-, -CH(OH)-, alkenyl nebo alki.oyl, přičemž alkyl je nesubstituovaný nebo je substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny?

i) aryl, íi) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou X', Y' a 2', iii) heteroaryl, .iv) substituovaný heteroaryl, v němž substituenty jsou X', Y' a Z',

v.) nesubstituovaná nebo substituovaná aryloxy skupina·, v níž substituenty na arylové části jsou X', Y' a Z' ., •ví.) — OR^.., vii) -OR¹¹, v.iii ) -OCOR⁶, íx) -OCO₂R⁵,

x) -NR⁶R⁷, xi) -CHO,

V xii) —NR CO-alkyl—R s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

7 xiii) —NR CO₂-alkyl-R s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷,

XV) -OCOIÍR R⁷,

XVÍ) -conr⁶r⁷,

d) atom halogenu, £

e) -NR°R⁷,

f) -CN,

g) -CHO,

h) -cf₃, ,

3

i.) -SR kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, triflucrmethyl nebo fenyl,

j) -SOR⁸, :

k) -SO₂R⁸,

i) -conr⁶r⁷, g o

m) 7R kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech Uhlíku-, hydroxyalkyl o 2 až 3 -atomech •'uhlíku, — C-F^, fenyl, R^* nebo nafty1 a m znamená Ό., 1_:,, 2 :nébo 3,, , n) -CH(OR^⁸)(OR*⁸), kde R^⁸ a R^8-' znamenají alky· love zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku nebo spo. léčně tvoří ethylový nebo propylový můstek, a m mají svrchu uvedený •a m mají .svrchu uvedený ze symbolů X, Y a,Z mohou

o) R⁹CO(CK-J -, kde R⁹ z m .význam,

p) R⁹OC(CH~) -, kde R⁹ z m význam a gi-Λ nebo kterékoliv dva společně tvořit nasycený kruh, obsahující 5,

S nebo 7 atomů v kruhu, přičemž z těchto atomů v kruhu mohou být jeden nebe dva atomy kyslíku a ostatní jsou atomy uhlíku, jde tedy například o dioxolanyl nebo dioxanyl, a 2

a)

b)

c)

d)

e)

f)

5)

h)

i) , ^j)

k)

l)

m)

n)

o) se nezávisle volí ze skupiny:

atom vodíku, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 -atomech uhlíku, atom halogenu,

-(G^) -NR R kde R°, R^z a m .mají svrchu uvedený význam,

-CN,

-CHO,

-cf₃,

8

-SR , kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku., trifluormethyl .nebo íenyl,,

8

-SOR , kde R má svrchu uvedený význam,

8

-SO^R , kde R má svrchu uvedený význam,

-6 7 6 7

-COHR R kde R a R^z mají svrchu uvedený význam,

S 9

R O(CH_) , kde R a m mají svrchu uvedený význam, /13.

.12

-CH (OR¹*') (0R^J”'), kde R^{J t} a R ^J ma jí svrchu uvedený význam,

O

9

R 00(0Η„) -, kde R a m mají svrchu uvedení z m -⁷ význam,

O

9

p) R OC(CH_ ) kde R a m mají svrchu uvedenv z m význam, a x 11

q) -R , a n znamená 1 nebo 2, jakož i soli těchto sloučenin, při jafcelné z farmaceutického hlediska.

Sloučeniny podle vynálezu mají asymetrické atomy uhlíku a vzhledem k .těmto středům asymetrie zahrnuje vynález všechny optické isomery a jejich směsi.

Kromě sloučenin s meziuhlikovými'dvojnými vazbami se mohou sloučeniny podle vynálezu vyskytovat v Z— -a Έ-f.ormách, přičemž všechny isomerní formy sloučenin podle vynálezu jsou do rozsahu vynálezu zahrnuty.

V .případě, že se jakákoliv skupina, -například .alkyl., aryl, R^, R?, R®, R^, Ρ^θ-, R^, X, Y, Z, a podobně, vyskytuje ve sloučenině obecného vzorce '1 více než jednou-, je význam v každém z těchto případů nezávislý na významu ostat» nich skupin téhož symbolu»

Pod pojmem ''alkyl se -v průběhu přihlášky rozumí alkylově skupiny s vyznačeným počtem uhlíkových atomů, které mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické. 'Příkladem alkylových skupin mohou být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc.butyl, pentyl, hexýl, heptyl, ckylopropyl, cyklobutyl, cyklcpentyl, cyklohexyl, cykloheptýl, norbornyl a podobně. Alkoxyskupina je alkylová skupina s uvedeným počtem uhlíkových atomů, vázaná přes kyslíkový můstek, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina a pentoxyskupina. Pod pojmem alkenyl se rozumí uhlovodíkový řetězec s uvedeným počtem uhlíkových atomů, přímý nebo rozvětvený a alespoň jednou nenasycený, toto nenasycení se může vyskytovat kdekoliv v průbe-hu-řetezce, jde- tedy například '0' ethehyl,' próperiýl, butenyl, pentenyl, dimethylpentenyl, a podobně, zahrnuty jsou formy E i Z v případě, že padají v úvahu. Pod pojmem neteroarylalky se rozumí heteroarylové skupiny v uvedeném významu, které jsou spojeny alkylovou skupinou s přímým nebe rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku. Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Je zřejmé, že pod pojem solí, přijatelných z farmaceutického hlediska jsou zahrnuty například seli 3 anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, sírany, fosforečnany,, hydrogenfosforecnany, hydrobromidy a dusičnany, nebo také •soli s organickými kyselinami, jako jablečnany, maleáty, fumaráty, vinany, jantarany, citráty, acetáty, laktátv, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, palmoáty, salicyláty, a stearáty. Do pojmu farmaceuticky přijatelných kationů jsou zahrnuty například anion sodíku, draslíku, vápníku., hliníku, lithia a amonný kation, zejména jde o soli s aminy obecného 6 7 vzorce ΉΝΕ. R .

Beteroarylovými skupinami se v průběhu přihlášky rozumí ákridinová, karbazolová, cinnclinová, dibenzofuranová, dibenzothiofenová, chihoxalinová, pyrazolová, indolová, benzotriazolová, furanová, benzefuranová, chinolinová, isochinelinová, pyrazinová, pyridazinová, pyridinová, pyrimidinová nebo pyrrclová skupina, přičemž všechny tyto skupiny mohou být ještě dále substituovány.

Ve sloučeninách obecného vzorce I může být heteroarylová skupina substituována substituenty X, Y a Z na jakémkoliv dostupném atomu uhlíku nebo dusíku, v případě, že jej sloučenina obsahuje, avšak sloučeniny, které nesou určité skupiny ve významu X, Y a Z přímo substituované na atomu dusíku heteroarylového kruhu mohou být poměrně nestálé a nejsou výhodné.

Pod pojmem heteroaryl, tak jak je v průběhu přihlášky užíván se rozumí následující he teroaromatick-é skupiny, které mohou obsahovat substituenty X, X a Z tak jak je znázorněno a v nichž Q znamená některou ze skupin -N(X)-, -0-, -S-, -S0- nebo -30^-.

Ύ Z

Ύ Z

(Pyrazin ) (Pyrinidin )

X (Cinnclin)

• (Chinoxalin)

Arylové nebo aromatické skupiny mohou obsahovat fenyl nebo naftyl, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě dále substituovány jedním až třemi substituenty,. které .se nezávisíš volí ze skupiny alkyl, alkenyl, atom halogenu, karboxyskupina, CHO, amincskupina, monoalkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, trifluormethyl, amidoskupina, monoalkylamidoskupina, dialkylamidoskupiná, hvdroxyskupina, hydrcxyalkyl, R^O-alkyl, alkoxyskupi.na, alkoxyalkyl, formamidoskupina, aikyl-COj-r řormamidoalkyl, alkyl-CC-j-alkyl-, karboxyskupina, alkyl-CO-H, aikyl-O-C-, ^z 11 z * z alkyl-0 C-alkyl- a 03*R

Ve sloučenině obecného vzorce I se heteroaryl s výhodou volí z následujících skupin:

3.1

kde X má svrchu uvedený význam.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou také

R*

látky,	v nichž
se	volí ze skupiny:
1)	atom vodíku,
2)	methyl,
3)	ethyl,
4)	propyl,
5)	allyl,
	_n
6)	R ,
7)	-alkyl-OH o 2 až 3	atomech uhlíku a
8)	- alky l-OR^ o 2 až	3 atomech uhlíku
:se	volí ze skupiny^:
-T)	atom .vodíku.,
' 2)	'hydr oxy skupina,
	'11
3)	—QR nebo
R3	Δ. „ , a R' .spolecne tvon .dvojnou vázou,

,10 znamená atom vodíku-, hydroxyskupinu, atom fluoru nel „11

SKupinu —OR , znamená 0 a znamená 2.

- 33 V jednom z možných provedení vynálezu vou skupinou indol, který je možno vyjádřit je heteroaryl vzorcem kde

Λ· Z

mají svrchu uvedený význam.

Výhodnými sloučeninami- podle vynálezu jsou následu jící výsledné produkty:

- e t hy 1 -1,14 - d ihy dr oxy-1.2 -/2 ' - (4 -.(2-í uranyl.) methoxy-3 —methoxycyklohexyl) -1'-methyl vinyl/—‘23 ,25—dimethoxy~13.-zl9.

21.27- tetramathyl-11,.2 3-dicxa-4-aza-tricyklo/22-.3..1...0^ '^/oktakos-18-en-2,3 .,10,16-tetraon,

I »

17—ethyl-1,14~dihydroxy-12-/2 '-.(-4¹— ,(.2~f uranyΊ ).methoxy-3— —hydr.oxycyklohexylj-l '-methylvinyl/-23,2'5-dimethoxy-13,19.

21.27- tetramethyl—11,2.8—dioxa—4—azatricyklo/2.2 .3,. 1.0⁴' '/— oktakos-18-en—.2,3,10., 16-tetraon·,

-ethyl-1, .14—dihy droxy-12-/2(4 hydroxy-3 ” - (2 -f uranyl) methoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19, 21 , 27-tetramethyl-ll ,28-dioxa~4-.azatricyklc/22. 3.1.O⁴'^/oktakos-18-en-2,3,10.,16-tetraon,

17-ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2 '- (4 - (2-thiofen )methoxy-3 -methoxycyklohexyl )-l'-methylv.inyl/-23,25-dimethoxy-13,19

21,27-tetramethyl-ll, 2 8-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/~ -oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-sthyl-l, 14-dihy'droxy-12-/2'-( 4-( 2-thiofen)methoxy-3 -hydroxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^'9/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4- (3-thiofen)methoxy-3-hydroxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.. 3.1.0^{4 /} ^/oktakos-13-an-2,3,10,15-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2 '- (4 -hydroxy-3”- ( 2-thiof en) methoxycykl ohexyl.)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19, 21, 27-tetramethy.l-ll., 28-dioxa-4-azatricyklo/232,3,1,0 *' $/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl—1,14—dihydroxy-12-/2'-(4-hydroxy-3- ( 3-thiof en) methoxyryklohexyl.)—!'-rasthylvinyl/-23,25-diraethoxy-13,19, 4,9

21,27-tetramethyl-ll., 2 8-dioxa-4-azatricyklo/22,3.1,0 /ok.takos-T3-en~2,3.,10,1 5-tetraon,

17-et.hyl-l,14—lihyfiroxy-12-/2''- ( 4- (2-thiof enl) oxy-3—methoxycyklohexyl)-1'—methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,13,2Í,27-tetramethyl-ll,-28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.Ό⁴'⁵/oktakos-13-en-2,3,10,15-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydróxy-12-/2'- (4 - (2-benzothienyl) -oxy—3 -met noxy cyklohexyl) -1' -methylv'inyl/-23,25—dimethoxy-13,/19,21,27-tetramethyi-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴ ''⁹/óktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- (4” — (5-indolyl) oxy-3-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimetnoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'9/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2(4-(5-indolyl)oxy-3-hydroxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21 ,27~tetramehhyl-ll.,2-8-dÍQ.,xa:-4-aza-trieykle- — /22.3.1.0 ~/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14,20-trihydroxy-12-/2'-(4- (5-indolyl)oxy-3 -me thoxycyklohexyl) -l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21/27-tatramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^^/ ok takos-18—en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,20-dihydrcxy-12-/2'-(4 ''-(5-indolyl) oxy-3”—methoxycyklohexy1)-1'-methylvinyl/-2 3,25 —dime th oxy-1.3,19, 21,27-1 eťramethy.1-11., 23-dicxa-4—azatricyklo/22.3,1,0 ‘' ^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l—hydroxy-.12-./2.'— (4 - (3-IndolyT) oxy-3'-meťnoxy cyklóhexyl') -1”—methylvinyl/-23.,35-.dimethoxy-13 /19,,.21,27 - tetrame thy.1 -11.2 8—di oxa-4-aza tri cykl o /22,,, 3.1. 0 ~ ^r ^/— oktakos-T8-en-2/3/.10,,16-tetraon.,

17—allyl—1,24—dihydroxy-12— /2 4^-'(3-indolyi’) oxy—3~.me th oxycy kl oh e xy 1 ')—X'-me thy1 viny 1 /-23,23- dimeťh oxy—13.., 1S, .2 i , 2 7—i e tr amethyl—.1123—ďi oxa— 4- a.z atr i cyklo/23,3,1,0 ^x ’ ^/oktako.5-18-.en-2.,3/ '10.,16-tetraon/

17-ally.1-1,14-dihydr oxy-12—/2'— (4 -(5-indolyl) oxy—3 —hydroxycyklohexyl)—1 -methylvinyl/-23,25-dimethoxy-1.3., 19,21,27-tetramethyl-l.l_/.28-aioxa-4-.azatrlcyk.lo/2.2.3.1.0.⁴'9/oktakcs-18-.en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l, 14 ,.20-trihydroxy-12-/2'— (4 - ( 5-indolyl) oxy-.3 ''-methoxy cyklóhexyl methylvinyl/-2 3,25—dime thoxy-13,19,21 ,.27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l,20-dihydroxy-12-/2'-(4 - (5-indolyl)oxy-3-methoxyoyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^?i' 9/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(5-indolyl)oxy-3-ethoxyoyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,2 3-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'9/oktakos-lt!-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l,14-dihydroxy-12-/24-(5-indolyl)oxy-3-ethoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^'9/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l-hydroxy-12-/2*-(4(5-indolyl)oxy-3methoxycyklohexyl) -1'-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,1^:9., 21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22. 3.1.0⁴'9/oktakos-18-en-2,3, 10,16-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- (4 - (l-tJ-methyl-5-indolyl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25— -dimethoxý-13,19,21,2.7-tetramethyl-ll, 2S-dioxa-4—azatricyklo/22.3.1.0^'^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4 - (1—N-methyl-5-indolyl)oxy-3-hydroxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25- dimethoxy-13,19,21 /27-tetramethyl-ll,2'8-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. 0^'' “ /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,'14,20-trihydroxy-12-/2'-( 4-(l-N-methyl-5-indolyl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^'^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-1,14,20-trihydroxy-12-/2' -(4-(l-N-methyl-5- indolyl)oxy-3-hydrcxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-2 3,2 5-dimetnoxy-1.3.., 19,21,27-tetram=thyl-ll, 28-dioxa~4-aza- · tricyklo/22.3.1.O⁴*⁹/cktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-1,20-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-methyl-o-indolyl) oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23, 25-dimethoxy -13 z 19,21/27-tetramethyl-il,28-dioxa-4-azatricyklc/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-i8-en-2,3,10,16-tetraon,

17-e thyl-1 ,20-dihydroxy~12-/2'-(4-’( l-N-methyl-5-indolyl) cxy-3-hydroxycyklohexyl)-l'-methyivinyl/-23,25-dimethoxy -13₁13., 21,,.27-tetramethyl-11 ,.28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1 Ό⁴-'⁹/oktakcs-13-en-2., 3,10,16-tetraon,

17-allyl-l.,14~dihydroxy-12~/.2’'~ ( 4 — (1—N-methyl-5-indclyl) oxy-3 -methoxyoýklohexyl') -1-methylvinýl/~23,25-dimaihcxy -13.,15.,21., 27—tetrame thyl-11,2 3-di oxa— 4-azatr i cyklo/22,3.1, .0'^4,/9/oktakos-l 3-en-2,3 ,1.0,1.6-tetraon,

17—ally 1-1./14,,20-trihydr.oxy-.12-/.2 '— (4- (l-N-methyl-5—indoly!j oxy-3'—methoxy.cyk.lohexyl)-l/'—methýlv.inyl/-2.3z25—dimethoxý-13,19,,21,27—tetramethyl—11., 2 3-dioxa-4-azaz.S tricyklo/22 , 3,1,0*· / oktakos-.18-.en-2,3,10,16—tetraon,

17—állyl-l;,20-dihydroxy-T2-/2 '- ( 4- (1—N-methyl-5-indolyl) oxy-3—meihoxy.eyklohexyl )-l'—methyl vinyl/—23., 25-dimethoxy -13., 19., 21-,27-te tramethyl-11,2.8-dioxa-4-azatricyklo4 ,o /22,3.1..0 ' /ókiako£-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl—l-hydroxy-12-/2'- (4 (l-N-methyl-5-indolyl) oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo /22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2(4-(l-N-methy1-5-indoly 1 )oxy-3”-ethoxycyklohexyi)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-aratricyklo/22.3.1.0^'^/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-methyl-5-indolyl)cxy-3-ethoxycyklohexyl)~l'-methylvinyl/-23,25-aimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^'^/oktako5-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-I2-/2'-(4-(l-N-ethyl-5-indolyl)oxy-3—ethoxycyklohexyi)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,, 28-dioxa-4-.azatricyklo— /22.3.1.0⁴*⁹/oktakos-l'8-en-2^3,10,16-tetraon,

17-allyl-l—hyčLroxy-12-/2'-( 4”-( l-N-methyl-5-indolyl,) oxy—3 -methoxycyklohexyl j —.1 '—methyl viny 1/-2.3., 25-dimethoxy-13,19,21,27—tehramethyl—11., 2 8-dioxa-4-.az.atri.cyklo/22.,.3,,1-,0^¹^/ókta'kos-T8—en—.2-, 3,,10.-,16-tetraon.,

17-ethyl-1,14—dihydroxy-12-/2'-T4—(l-N-methyl-5—indoly1) — oxy-3—allyloxycyklohexyl) -1'-methyl viny1/-23,,25-.fiimet.hoxy· —13:, 1.9,2l,.27-tetramethyl—1128-dioxa-4—azatricyklo/22,3,1,0^ ' ^/oktakos-l8—en-2.,3,10.-,16-tetraon.,

17-ethyl-l—hydroxy-12-r/2 '-(--4(1—N-methyl-5-indolyl)oxy-3 —allyloxycyklohexylj-T'-methylvinyl/-23,25-di— metnoxy-13,19,, 21,27-tetramethyl-ll,28-dicxa-4-azatri— cyklo/22.3.. 1.0' ^/oktakos-l8-en-2., 3,10 ,16-tefcraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2 '— (4-(l-N-methyl-5-ináolyl)— oxy-3-n-propyloxycyklohexyl)-l'-methylviny1/-23,25-di— methoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22,3,1,O⁴'9/oktakos-18-en—2,3,10,16-tetraon,

17-sthyl-i-hydroxy-12-/2'-(4-(l-N-methyl-5-indolyl)oxy-3-n-propyloxycyklohexyl)-1'-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,2 7-tetrame.thyl-11.,. 2.S.-ciO-xa-.4-a.z.a--. .

tricvklo/22.3.1.O⁴’ ^>/oktakos-13-en-2,3,10,15-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-methyl-5-indolyl) oxy-3’'-i-?ropyloxycyklohexyl) -l'-methylvinyl/-23,25-drmethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,15-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4(i-N-sthyl-5-indolyl ) oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylviny1/-23,25-dimethóxy -13, 1.9,21,27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-4~azatricyklo/22.3.1.0^4;' ⁹/oktakcs-l8-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l, 14,20-trihydroxy-12-/2'-( 4 - (l-N-ethyl-5-indolyl) cxy-3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/— 23,2.5-dimethoxy-13,19., 21,.27-teiramethyl—Tl.,2S—dioxa-4-azatricyklc/22..3.1.0 * *⁹/oktakos-l'8-en-2,3,10,15-tetraon,

17-ethyl-l, 20-dihydroxy-12-/2 '- (4 - (1-N-ethyl-5-in.dolyI ) — oxy-3—methoxycyklohexyl) -l-methylvinyl/-23,25-dimethoxy

-23,25-dimeťhcxy-13,19,21 ,.27-tetrameíhyl—11,2.8-dioxa-44.9

-azatricyklo/22.3.1.0 /oktakos-18—en-2 ,.3,10,15-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12—/2''— (4 — (1-N—ethyl-.5-indoly 1) -cxy-3 -hydroxycyklohexyl )-l'-methylv.inyl/-23,25-dimetnoxy-1.3,19,21,27-tetramethyl-ll ,.28-dioxa-4-aza tricykio/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-13—en-2,3,10,15-tetraon,

17-allyl-l , 14-dihydroxy-12-/2*’-(4 - (l-N-ethyl-5-indolyl )cxy-3 -methoxycyklohexyl)-T*~methylvinyl/-23,25-dimethoxy

-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-d'ioxa-4-azatricyklc/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l,14,20-trihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-ethyl-5-indolyl) oxy-3—T.e thoxycyklohexyl) -1' -methy lviny 1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetraměthy1-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetracn,

17-allyl-l,20 -dihydroxy-12-/2'-(4-(Í-N-ethyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexy!) -1 '-methylvinyl/—23,25-drmethoxy-13., 19,21 ,.27-tetrame thyl-11, 23-dioxa—4-aza4 Q trrcyklo/22.3.1.0*' /oktakos-13-en-2,3,10,15-tatraon,

17-allyl-l,14-dihydroxy-12-/2' -(4-(l-N-ethyl-5-indolyl) oxy-3-hydroxycyklóhexyl) -1'-methy 1 vinyl/-23_;, 25-dimethoxy-13., 19 21,27-tetr,amethyl-11,28-dioxa—4~

9

-zaa tricyklo/22,. 3. 1.0 *' /oktakos-13-en-2,3,10,1δ-tetracn,

17—e thy 1-1—hydroxy-12-/2'—,(4—(1—N-ethyl—5~.indolyl..) oxy- 3 -methoxy cyklohexy1,) -1 ' -methyl viny1/-2325-dimethoxy-13,, 1.9^ 21,27—tstramethyl-il„,28-dioxa-4-azatri cyklo/22.. 3,.1.. O⁴·' ⁹/oktakos-18-en-2.,3,10,16-tetraon.,

17—a llyl—1— hy dr oxy-12— /2 '— (-4 - X1—N-ethýl -5 -indoly1) oxy- 3 -methoxy cy klohexyl;) — T' -met hyivi nýl/-2 3 25-dime t hoxy—13,19,21., 27-hetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricýklo/22.3.1. 0⁴' ⁹/.oktakos-l 8-en-2,,3.,10-,16-tetraon,

17—allyl-1,14-dihydroxy-12.-/2- 04-.(1-N-efchýl-5-indolyl·)oxy-3 -e thoxycyklohexyl }-l—methylvinyl/-23., 25-ďímethoxy-13·, 19,21,27—tetramethyl—11,23—dioxa-4—azatricvklo/22.3.1.0*' ⁹/oktakos-1.3-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-1.2-/2''-( 4 — (1—N-propyl—5-indolyl) oxy-3-methoxycyklohexy!)-1'—methylvinyl/-22,25-dimethoxy -13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14,20-trihyaroxy-12-/2(4-(l-N-propyl-5-indolyl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,2 5-_dimethpxy-13., 19 ,.21,27-tetramethyl-ll, 28-di.-. oxa-4-azatrioyklo/22,3.1.O⁴'^/oktakos-18-en-2,3,10,15 -tetraon,

17-ethyl-1,20-dihydroxy-12-/2'-{4-(1-N-propyl-5-indoly1)oxv-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴' '/oktakos-18-en-2,3,10,15-tetraon,

17-ethyl—1,14-dihydroxy-12-/2'-(4” - (l-N-propyl-5-indo· lyl) oxy-3-hydroxycyklohexyl)-l''-methylvinyl/-23._l,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-aza4 g tricyklo/22.3.1.0 *' /oktakos-13-en-2,3,10., 15-tetraon,

7-ethyl— 1,14 ,.20-trihydroxy-12-/2 '—(4”~ (1-N-propyl—5- indoly !) oxy-3 -hydrcxycykldhexyl) -l'—methyTvinyl/— -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll.,28-dioxa— 4-azatricyklo/22.3 .1.. O⁴' ^/oktakos-13—en-2., 3,10,16—tetraon,

17—ethy1-1,20-dihydroxy-12-/.2 ' -'( 4'-.(l-N-pr.opyl-5—Indo lyl) oxy-3 -hydroxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23 /25—dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-aza4,o tricyklo/22.3.1. 0 /oktakos-18-en-2,3,10 ,15-tetraon,

17—allyl—l,14-dihydroxy-12-/2 (4- (1—' N-propyl—5-indo lyl )oxy-3¹’—methoxycyklohexyl )-l’'-methylvinyl/-2 3 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,.10,15-tetraon,

17-allyl-l,14,20-trihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-propyl-5-indoly1)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^4/9/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l,20-dihvdroxy-12-/2'-(4(l-N-propyl-5-indolyl)oxy-3-me thoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0*' ''/oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- ( 4 - (l-lí-propyl-5-indolyl) oxy-3-hydroxycyklohexyl) -1 '-methylv±nyl/-23.,.25-d.imethoxy -13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-.azatricyklo/22.3.1.0^'^/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l-hydroxy-12 = /2 '- ( 4- (l-N-propyl-5-indclyl) cxy- 3 -methoxycyklohexyl}-1' -methyl vinyl/-23,25—dimethoxy-13, 19, 21,27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4—azatricyklo/22.3.1.0^' ^/oktakos-lS-en-2,3, 1.0,, 16-tetraon.

17-allyl-l-hyfiroxy-12-/2 '- (4 —(l-N-pr opyl-5-indoly!) oxy-3-methoxycyklohexyl)-i '-methyl'v5nyl/“23..,25-á.imethcxy-13,19,21., 27-tetramethyl—11., 28-.ďi,oxa—4-a zatři cykloví .3 -.1,. 0^' 9/oktakos-18-sn-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4-.(i—IJ-propyl-S-indolyl ) oxy-3-ethoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/-23,25-dimeťhoxy-13., 19,21,27-tetramethyl-ll ,2 S-dioxa-4-azatr.i— cyklo/22.3.1.0 °/oktakos-18-en-2_;, 3 ,10 /16-tetraon,

17-allyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'-{4— ('l-N-propyl-5-indolyl) oxy-3-ethoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo4.9 /22.3.1.0 /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2' -(4(l-N-allyl-5-indolyl)oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1' -methyl vinyl/-2 3,25-dimethcxy

-13,19-21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa.-4-azatric_ykl.or......

/22.3.1.0^,9/oktaxos-18-en-2,3,10,16-tetracn,

17-ethyl-l, 4,20-trihydroxy-12-/2 '- ( 4- (l-ii-allyl-5-indclyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—13,12,21, 27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3. i . O⁴'^/cktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l, 20-dihydroxy-12-/2 4(l-N-allyl-5-indolyi) cxy-3-methoxycyklohexyl) -1'-methylviny 1/-23,25-dimethoxy -13,19..,21,27— tetramethyl-lí ,2 8-dioxa-4-aza.tr ioyklc/22.3.1.O⁴'^S/cktakos-13-en-2,3,10,15-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2' - ( 4- (1—N-ailyl-5-indolyl) cxy—3*'-hydroxycyklohexvl ) -1' -methylviny1/-23, 25-dimethoxy -13.,19.,.21 ,.27-tetramethy 1-11, 28-dioxa-4—azatricyklo./.22.. 3-1.O⁴' ^/oktakos-13-en-2,3,10,1.6-tetraon,

17-ethyl-l,.14 ,20-trihydroxy-12-/2'- (4- (l-N-allyl-5-indolyl) cxy—3'-hydroxy cyklohexyl) -1 * -methylvinyl/-23 ,.25-dimet'hoxy-í3,13,21,27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-4-azatrieyklo .3 * - /.22.3.1..0¹ /cktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l ,.20-dihydroxý-12-/2 '- (4(l-N-aliyl-5-indolyl ) cxy-3’’—hydroxy cyklohexyl )-l' -methylvinyl/-23,25-dimethoxy —13,13 ,21,27-tetramethyl-ll ,.28-dloxa—4-azatricyklo/22.3.1.0 *' ^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l ,14—dihydroxy-12-/2 '- ( 4 (1-N-allyl— 5-indoly! ) — oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl/-23,25-dime thoxy

-13,12,21,27-tetramethyl-ll,.28-dioxa-4-azatrioyklo/22.3.1.O⁴'®/oktakos-lS-en-2,3,10,ló-tetraon,

17-allyl-l,14,20-trihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-allyl-5-indolyl)oxy-3-msthoxycyklonexyl)-1'-methylviny1/-23 / 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetrarnethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴' ⁹/oktakcs-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l,20-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-allyl-5-indolyl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-aza4 Q tricyklo/22.3.1.0''/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l,14-dihydrcxy-12-/2'-(4-{l-N-aliyl-5-indolyl) oxy-3-hydroxycyklohexyl )-lmethylvinyl/-23,, 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetrame.thyl—11.., 28-dioxa-4-azatricyklo/22. 3 .1.0^' '/oktákos-lS-en— 2,3,10,16-tetraon,

17-ethy.l-l-hydroxy-12-/2'- (4”-(l-K-allyl-5-indolyl.)oxy-3 -methoxycyklohexyl;)-1 '-methyl-vinyl/—23., 25-dimethoxy-13,19,2T, 27-tetramethyT-lT,.2.8-Sioxa-4-azatrÍcyklo/22.3 ..1,. 0^‘'⁹/oktákos—18—en—2,3.,10 ,T6—tetraon, l?-allyl-l-hydroxy-T2-/2'-/4 -(l-N-ailyl-5-indoly1)cxy-3—mathdxycyklohexyl)—1' -methylvin'ýl/-23., 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetfamethyl-Tl,/2-8-dioxa-4-azatri.cyklo/22.3.1.0*' ⁹/oktakos-l 8-en-2,'3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-allyl-S-indoly! ) oxy-3 —ethoxycyklohexyl) -1'-methylvinvl/-23,25-dimethoxy -13,19-, 21,27-tetramethyl—.11,28-dioxa-4-aza tricyklo/22.3.1.0^ '^,9/oktakos-18-en-2,3 ,10,16-tetraon,

17-allyl-l., 14-dihydroxy-12- ( 2 '- (4^rt- (l-N-allyl-5-indolyl) oxy-3-ethoxycyklohexyl)-l '—methylvinyl/-23,25-dimethoxy

-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,.28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxv-12-/2'-(4(l-N-2-hydroxyethy1-5-indoly1)oxy-3-metnoxycyklohexyl)-1'-methylviny1/- -23,25-dimethoxy—13,19,21,27-tetrsmethyl-ll723-dioxa- ” ”·

Q — 4—slzs.tricyklo/22.3.1.0 ' /oktakcs—13 — en—2,3,10,16 — tetraon,

17-sthyi-i,14,20-trihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-2-hydrcxyethyl-5-indoly1)oxy-3”-methoxycyklohexyl)-I'-methylviny 1/-2 3 , 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetraměthyl-11,2S-dioxa-4-azaoicyklc/22.3.1.0^'^/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,20-dihydroxy-12-/2'-(4-(1-N-2-hydroxyethyl-5-indolyl) cxy-3-methoxycyklohexyl) -1'-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetrameťnyl-ll, 2 3-dícxa-4-a.zatricyklo/22.3.1.0^'^/oktakos-13~en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-{l-N-2-hydroxyethyl—5-indolyl)oxy-3-hydroxycyklohexyl )-I'-methylvinyl/—2.3,25—dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,2 3-dioxa~4-azatricyk lo/2 2.3.1 0 * ^/ok t ako s -18 - en- 2, 3,10,1 6 - te tra on.,

17-ethyl-l ,14.,20-trihydroxy-12-/2 '- ( 4—(1-25-2—hydr oxye thyl - 3—in d ol y 1) oxy- 3 -rhy dr oxycy kl o nexy I j —1' -methyl vinyl /—2.3, .2 5 -dimethoxy-13,19,21, 27-tetramethyl-ll,, 28-dioxa-4—azatricyklo/22.3.1.0⁴' ^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon, .17-ethyl-l, 20—dihydroxy-.12-/2 '- (4- (l-N-2-hydroxyethyl-5—indolyl) oxy-3 -hydroxycyklohexyl )-l '-methyl vinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,, 21,27-tetramethyl-ll,,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^'^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l,14-dihydroxy-12-/2(4-(l-N-2-hydroxyethyl-5-indoly1}oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricykIo/22.3.1.0^''/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l, 14-dihydro-12-/2'-( 4 - (l-N-hydroxyethyl-5-indolyl)oxy-3”-hydroxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23, 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l ,14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4 - (I-ří-benzyl-5-indclyl)oxy-3-methoxycyklonexyl) -1'-methylvinyl/-23,2 5-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dicxa-4-aza. 4,Q trrcyklo/22.3.1.0 /cktakos-18-en-2,3,10,15-tetraon,

17-ethyl-l., 14,20-trihydrcxy-12-/2'- (4 - (l-N-benzyl-5—indoly1) oxy-3 -methoxycyklohexyl)—1' -methylvinyl/—23,,25-dimethoxy-13,,19,,21 ,,27-tetr amethyl-11,2 3-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^'^/oktakos-18-en-2,3,10,16—tetraon,

17-ethyl-l, 20-dihydroxy-12-/2'-( 4-,(l-iJ-benzyl—5-indolyl) oxy-3 -meth oxy cy kl ch exyl ’) —Ί ' -methyl viny i /—2 3,, 2 5’-dimethoxy-I3.,19.:,21.,27-,tetramethyi-11,2'3-díoxa-4-azatricyklo/22.. 3.1.0^''⁹/oktakos-i8-en-2,,3,,10.,16-tetraon,

17-ethyl-l ,14-di'hy droxy-i2-/2'' - (4 v 1

Λ -J-5-ii lyl) oxy-3 ” -hydroxycykl ohexyl.) -1' -me thylviny1/-2 3,25-dimethoxy-13-, 19,, 21,, 27-tetramethyl-ll ,2 3-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^' ^/bktakos-13-en-2,3,10,16-hetraon,.

17-ethyl-l, 14,20-trihydroxy-12-/2 '- (4 ”- (l-N-benzyl-5-indolyl ) oxy-3 -hydrcxycyklohexyl )·-! ' -methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,'27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^' ^/oktakos-18-en-2,3,10., 16— -tetraon,

17-ethyl-l,2Ο-dinydroxy-12-/2'-(4-(1-N-benzyl-5-indoly 1)oxy-3-hydroxycyklohexyl)-l'-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13_,JL9,21,27-tetramet.hyl—11,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^' ^/-oktakos-lS-en-2., 3,10,16-tetraon,

17-allyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-benzyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyi/-23,, 25-dimethoxy-12,19,21,27-tetramethyl-l.l ,28-dioxa-4-azatřicyklc/22.3.1.0~‘ ^/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl—1., 14,2Q-trihydroxy-I2-/2( 4—(l-benzyl-5—indoly 1)oxy-3methoxý cyklohexyl)—1'—methyl vinyl./—2 3^25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl—ll,2S-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.ÍK'°/oktakcs-18-en-2-,3., 10, 16-ietracn.,

17-allyl-l, 2 0-dihydroxy-12—/2'— (4 (1-N-benzyl-5—indclyl,) oxy—3—.methoxycyklohexyl.)-!''—methylvinyl/—23.,.25-dimethoxy -13,19,21,27-tetramethyl—11,.2.8-dioxa-4-azatri-.cyklo- ^: /22,3,1, 0⁴·^/9/cktakos-T8-sn-2,3,,10,lú-tetraon,

17—ally.1-1,14-dihydroxy—12—/2—,(·4 ~.(!—U—benzyl-5—indolyl) oxy-3 - hy.droxy cykl ohexyl) -1'—methylvinyl /—2.3..,2.5-dimethoxy -13-,1.9,21.,27-tetramethyl—11,28-dioxa— 4—azatricyklc- ..

/2 2,. 3, .1.. 0 4/oktakos-18-en-2,3., 10_;, 16-tetraon

17—ethyl~l-hydroxy-!2-/2~- ( 4— (1—N-íbenzyl-S-indclyl.) oxy— —3 —methoxycyklohexyl.)—1' -methyl vinyl/— .23,25-dimethcxy—13,13,21,27—tetramethyl-ll,28~dioxa—4—.azatricyklo•/22.3,1, O⁴' ^/oktakos-l 3-en-.2,3,10., 16-tetraon,

17—allyl-1—hydroxy-12-/2 ( 4 (1—Ν-benzyl—5-indolyl )— oxy-3—methoxycyklohexyl)—1 '-methylvinyl/—23 ,,25-dimethoxy-13,19,ěl,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-benzy1-5-indoly 1 )oxy-3 -ethoxycyklohexyl)-1'-methylviny1/-23,25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-4-azatriΛ 9 cyklo/22.3.1.0 *' /oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-henzyl-5-indolyl)oxy-3-ethoxycyklohexyl)-1'-methylviny1/-23,2 5-dimethoxy-13,19,21, 27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴ *⁹/oktakos-10-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydr'oxy-12-/2'-(4 - {l-N-cyklopropyl-5—indoly 1 )oxy-3-methoxycyklohexyl) -l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethýl-ll, 2o-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^' './oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,I4-dihydroxy-12-/2'- (4- (l-N-cyklopropyl-5-AndolyT)oxy-3-hydroxycyklohexyl) -1'-methylviny1/—23, 25—dimethoxy-13,19, 21,27-tetramethyl-ll, 2 3-dioxa-4-aza.tr i4.9 cyklo/22.. 3..1. 0 /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-.ally.l-l, 14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4 (1-N-cyklopropyl- 5—

-inddlyl) oxy-3-methoxyeyklohexyl) -1methylviny1/-.23,, 25- dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1 -11,2 3 -di oxa-4—az a tr i— cyklo/22.3.1 .Ό⁴'' ⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,, .

17-allyl-l ,14-dihydroxý-12-/2 '- (4 (l-N-cyklopr.opyl-5-indolyl) oxy-3—hydroxycyklohexyl) -1' -me thylvinyl/— 23,25—dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-4-azatr icyklo/22.3.. 1—0^{4 <9}/oktakos-18-en-2,3,10,15-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2''~ (4- (l-N-cyklopropyl-5—indolyl)oxy-3—ethoxycyklohexyl )-l'-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

-,4917-allyl-l,14-dihydrcxy-12-/2'-(4-(l-N-cyklopropyl-5-indolyl )oxy-3-ethoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetram=thyl-ll ,2.8-dioxa-4-azatri— 4.9 cyklo/22.3.1.0 /cktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17—ethyl-l-hydroxy-12-/2(4”- {l-N-cyklopropyl-5-indolyl) oxy-3”-methcxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatr icyklo/22.3.1.0 ^4/θ/oktakos-l3-en-2,3,10,16-tetraon,

17-allyl-l-hy.droxy-12-/2'-:(4’-(2-N-cyklopropyl-5-ind.olyl.) oxy-3 — methoxy cyklohexy 1) -Ι'-me thyl vinyl/-23., 25—.dimethoxy-13, 19, 21.,27-tetraměthyl-ll ,28-dioxa-4-azatri cyklo/22..3..1.0^ '^/oktakos-lS-en-z, 3,10,1 6-te.traon,

17— ethyl-l- hydroxy-12-/2'- (4”-methcxy-ií-tryptophany2karbonylmetho*<y-3^iW-me't3ao2tycyjťIx>hexyl3-l''-aethylvinyl/—23,25—dimehh.oxy—13,13,21,,27—tetr ame thyl—11,28—dioxa-4—azstr.icy.klo./22...3~. ®/dktá£.os-13-en-2, 3,1.0,16-tetraon,

17—ethyl—1-hydroxy-12—/2 '— (4— (3-in.doly 1,) e thylamin okar±> onylm e thoxy-3 ” —me tho xy cyklohexyl j —1/ -methyl vinyl /— —2.3,25 -dimethoxy-13,19, 21,2 7—tetr araeihyl—11, 2 8—di oxa— —4-azatricyklo/22*.3.1..ď^'''9/oktákos-18-en~.2,3,10,16—tetraon, .17— ethyl-1,14-dihydroxy-12—/2'— (4— (1— (3-hydroxypropy.l )— indol-5—yl) cxy-3—methoxycyklohexyl ) -l''-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,,21.,27—tetramethyl-Tl ,28-dioxa-4 - azatricyklo/22 * 3„l* O⁴' /óktakos-18-en- 2,3,10,16—tetraon,

17—ethyl-1,14-dihydr oxy-12— /2'— (3—hydroxy-4— (1—hydroxyethylindol-5-yl )oxycyklohexýl) -1methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,.28-dioxa-4-azatr.icyklo/22.3-. 1.0⁴ '®/oktakos-18-en—2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 ' - { 4 - (1 -hydroxy ethyl indol -5-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dicxa-4-azatricyx.lo/22.3.1.O⁴' /oktakos-13-en-2,3,10,16-tetracn,

17-e thyl-1,14-dihydroxy-12-/2'- { 4 - (i-methylindol-6-yl) oxy-3-methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21., 27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^4,^/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihyároxy-12-/2'- (4-(1-dibenzylfosfonoxyethylindol-5-yl) oxy-3-methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23 ,25-dimethoxy-13,19., 21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyZ<lo/22...3.1 - O⁴' ^/oktakcs-18-en-2,3,10,16-tetraon, monodraselná sůl 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l- .

-f osf onoxyethylindol-5-yl) cxy-3 -methoxycyklohexyl ) -1' -msthylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28 4,9 —aioxa-4-azatracyklo/22.. 3.1,. 0 /.oktakos-i 3-en-2,3,10,16—tetraon.

- athyl-1., 1 -4-dihy dr oxy-12 -./2{4 —.(1—N., N-dimethýl glycýloxy.) ethylindoi-5—yl} oxy-3-methoxycýklchexy iethylvinyl/-23,25-dimethcxy-13 ,19,21,27-tetramethyl-ll.,‘28~dioxa-4-aza.tricyklo/22-. 3.. 1, O⁴' ^/oktakos-l8-en-2,3,10,16—tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-( 4- (l-sukcinylcxyethylindol-5-yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25—d.imethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴' /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-{4 - (l-methyl-3-f enylindol-5-yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'θ/oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(1-methyl-3-(2-hydroxyethyl) indcl-5-yl.)oxy-3-methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl/

-2325-dimechoxv-13,19 ,21,27-tstráme tricyklo/22.3>1.O⁴'⁹/oktakos-13-en-2 h y 1 -11,2-8—d i oxa— 4 - a z a 3,10,10-tatraon,

17-ethyl-l, l4-dihydroxy-12-/2^v-3-dimethoxyindol-5-yl )cxy-3 -methcxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimsthoxy-13,19,21,27-tatramethyl—11,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴ ' ⁹/okcakos-13-en-2,3.,10,16-tetraon,

17-ethyl-l·, 14-dihydroxy-12-/2'- (4-(9' -methylkarbazol-3 '-yl) cxy-3—methoxycyklohexyl·) -1'-methylvinyl/-23,25-di.methoxy—13, 19, 21, .27-tetramethyi-ll,28~dioxa— 4-azatri.cyklo./22.3.. 1. O^{4 79}/oktakos—18-.en-2,3 ,ΙΌ,Ί'6—tetraon,

17—ethyl-1,14—dihydroxy-12-/2'- ( 4- ( (2 —(3 '-diethylami— nppropionyloxy) ethyl ).indol-5'⁷⁴ ’— yl·) oxy-3-mebhexycyklohexyl)-1”—methylvinýl/-23,25-dimethoxy-13,, 1.9,21, 27—tetr a-4 9 methyl-11,2 8— di.oxa--4-az.atri.cyklo/22.3.1.O '* /'.oktakos—13-en

2,,3,.1.0,16-tetraon,

17—.ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2- ( 4-;(2^:—,.(3 ^{7 ,7} ''* '—dlmethylaminoprppionylcxy) ethyl.).indol-5'⁷’⁷⁷ -yl.) oxy-3-methoxycyklo.hexyl)—1'—methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27—tetramě thy 1—11,28-dioxa—4-azatricyk!.o/22.3.1,. 0 ^{4 7} ''/oktakos-18—en-2,3,10,16-cetraon, .17—ethyl-1,14-dihydroxy-12-r/2'—’(4-.('('2-( 3⁷ ’ '-aminopropionyloxy) ethyl )indol—5^{7 7 7}— yl) oxy-3 —methoxycyklohexyl)—1' —mechy 1 viny1/-.23,25-dimethoxy-13.,13,21, 27- tetramernyl—11, 28—dioxa— 4-aza tricykl 0/22.3.1.. O^{4 7 9}/oktakos-18-en-2,3,10,16 -tstraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-( (2 ”-(3 ' -benzyloxykarbonyl-2'''’'-benzyloxykarbonylaminopropionyloxy) ethyl) indol-5' '' - yl) oxy-3 ”-methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,1S , 21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa4 9

-4-azatricyklc/22.3.1.0 ' /oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4 - ( ( 2 -(aapartyloxy) ethyl)indol-5'''-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetrame tnyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴ ' ^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-( (2-(1' ’' ' '-imidazolylkarbonyloxy) ethyl) indol—5' ' '-yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethcxy-13,19 ,-21,27-te.tramethyl-11,2 8-dioxa-4 -azatr icyklo/2 2.3.1.0 ⁴' /oktakos-18-en-2, 3 ,

10., 16-tetraon,

17-ethyl-l., 14-dihydroxy-12-/2'-(4-( (2-ď ' ' ' '-piperazi— nokarbonyloxy.) ethyl') indol— 5''' -yl) oxy-3 —methoxycyklbhexyl. )—1 '-methyl vinyl/-23., 25-dimethoxy-13,T9,21, 27-tetraměthyl4.9

-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22. 3.1.0 /cktakos-.18-en-.2,3 ,

10,16-tetraon,

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- (4- ( '-(2- ( 2 ' '-hydroxy lethylaminokarbonyloxy) ethyl ) indol-5 ' '' -yl) óxy-3-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19 ,21,274,9

-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0 /oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l ,14—dihydroxy-12-/2 '- ( 4 (1'''-( 2 -(isopropylaminokarbonyloxy) ethyl) indol-5''' -yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl ) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19-21,27— tetra4.9 methyl-11,23-dioxa-4-azatricyklo/22. 3.1.0 /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(1' - ( 2 - (1 '-piperidinokarbonyloxy)ethyl)indol-5' ' ' -yl)cxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23, 25-dimethoxy-13,19,21,27’ 4 Q

-tetramethyl-11,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0'' /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/24”-(1' -(2-(1''' -mcrfolinokarbonyloxy.)ethyl)indol-5'''-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl )-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetraměthyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22-3-l. O⁴'^/oktakos-18-en-2 ,3,10,16-tetraon,

17—ethyl—1,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(1 '-(2-(difenylaminokarboňyloxy)ethyl)indol-5'''-yl) ůxy-3-methoxycyklohexyl.)—l'-methylvinyl/-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll.,28-dioxa-4-azatricyklc/22.3.,1.0 *' ''/oktakos-18—en-2.,3,10,16-tetraon,

17-ethy 1-1,14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4- {i ' - (2 - (diethyl.aminokarbonyloxy) ethyl) indol-5' '' -yl) oxy-3 -methoxycykl o.hexyl)—1''—methyl vinyl/—23,25-dimeťhoxy-13,1.9,21,27-tetra4 9 methyl—11,28-dioxa—4-azatricyklo/22« 3.1.0 /-oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethyl-l ,14-dihydroxy-i2-/2 4- (.1' ( 2-(methansulf onyloxy ethyl) indol-5'' '-yl )oxy-3 —methoxycyklohexyl)— 1 — —methylvinyl/—2.3,25-dimethoxy-13., 19,21,27-tetramethy.l-ll, 28-dioxa—4—azatricyklc/22.3.1.0⁴' ^/oktakos-18-en-2,3,1.0,16 -tetraon,

17-ethyl-l ,l4-dihydroxy-12-/2'- (4 - (1' '' - ( 2 -azidoe.thyl) indol-5'''-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylviny1/-23, 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴ '^/oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon,

17-ethy1-1,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l'''-(2-aminoethyl)indol-5'''-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-2 3,2 5-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'^/oktakos-13-en-2,3,10,15-tetraon,

17-ethy1-1, 14-dihydroxy-l2-/2'-(4-(1'''-terč.outyldimethyΙέ ilyloxyethyoxyethylindol-5'''-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'^/oktakos-13-en-2,3 ,

10., 15-tetraon,

17-ethy 1-1., 14-dihydroxy-l 2-/2 ( 4 - (1''' -hydroxyethoxyethy1indol-5'' '-yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl.)-1 '-methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13.,19., 21., 27-tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatri'cyklo/22.,3_:,l,.,O⁴’'^/oktakos—18-en-2,3,10,, 16-tetraon,

17-ethy 1-1., 14-dihydroxy-12-/2 '-(3 -methoxy- 4- (1' ' '-(r”-oxopro?-3”-yljindol-5'^!'-yl)oxycyklohexyl)—l'mmethylyj.nyl/-.23;,25-dimethoxy-l3,,X9,.,21,,27-fetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'^/oktakos-lS-en—2,3„ 10,,15-tetraon·, a

17—ethyl-1,14-dihydrcxy-12-/2 (3 —-raethcxy-4” — (1'' - (1 karboxyeťh-2 -yl) indol-5' ' ' -yl) oxycyklohexy1) -1' —me thy1viny1/-2 32 5-dime th oxy-13,19,21,27 -t e tr ame thy1-11,2 8-dioxa-4-.azatricyklo/2 2.3.1.. 0^{4 7} θ/oktakcs-18-en-2,3., 10,15-tetraon.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecných vzorců .X, XI, XTI a XIII:

- 55 O

c.h₃o ocx₃ 'X o

XI

C^CHz) 1 -4

XII —>6 i

C 1 -4

XXII kde R^3a je E nebo CH- a významy .symbolů R², R³, R³, R³ 7 Λ a R se voli z následujících skupin substituentu:

2*	£	Z2	s3	R5
phenyl .	phenyl	ce3	OB	ethyl
phenyl	E	ce3 ..	OH	ethyl
benzyl .	E	cs3	OH	ethyl
4-HC>2C-benzýl	E	ce3	OH	ethyl

4-pyridyl ‘	5	£E3-	- E	- ethyl
3-pyridyl	5	Cň3	2 -	ethyl
2-pyridyl	IX	C33	Ή	e t hv i
4—pyridylmethyl	2	CS3		ethyl
3-pyridylmethyl	Ξ	C33	T?	ethyl
2-pyri dylmethy 1	H	C33	E	ethyl
phenyl	phenyl	C33	03	allyl
phenyl	3	ce3	03	allyl
benzyl	VT Π	C33	03	allyl
4-E02C-benzyl	H	C33	03	allyl
4—E2'NC0-benzyl	3	ce3	03	allyl
4-C330-benzyl	3	C33	03	a 1 ly .i
4-3O-benzyl	H .	CEo «J	03	allyl
4-Cl-benzyl	3	ce3	0Ε	allyl
4-(C3333Z3-benzyl	3	ch3	ΌΕ	allyl
3—302C -b enzyl	3	C33	03	allyl
3—!32’NC0-benzyl	'3	C53	' ΌΒ	allyl
3—CB3O-benzyl	3	ce3	03 '	allyl
34EO-benzyl	3	CH-5	0E	allyl
3-Cl-benzyl	3	cs3	03	allyl
3- < C33)2N-bentyl	' -3	CHo	03	allyl
•4-pyri. dyl	3	ce3	03	allyl
3-pyri d.yl	3	ce3	03	allyl
2-pyridyl	.3	ch3	03	allyl
4-pyri dylmethyl	3	ce3	03	allyl
3-pyri dylmet byl	3	C33	03	allyl
2-pyri dylme t hyl	. 3	cs3	03	allyl
ch3	3	cs3	03	ethyl
ch3 ce2	3	ch3	03	ethyl
ch3ch2ch2	3	ch3	03	ethyl
(CE3)2CE	3	ce3	03	ethyl
EO2CCH2CH2	3	ce3	03	ethyl

4-H2NC0-benzyl	H	ch3	OE	e t ny 1
4-CE30-benzyl	H	ce3	ΟΞ	ethyl
4-EO-benzyl	E	Cn.3	ΟΞ	ethyl
4-Cl-benzyl	E	CE3	0Ξ	ethyl
4-(CH3)2N-benzyl	E	ce3	OE	ethyl
S-EC^C-benzyl	H	ce3	• OE	ethyl
3-H2NC0-benzyl	H	ce3	OE	ethyl
3-CS3 O-benzyl	H	ce3	OE	ethyl
3—HO-benzyl	E	ce3	OE	ethyl
3-Cl-benzyl	H	ch3	OE	ethyl
3-.(CE3.)2N-benzyl	. H	Ca3	OE	ethyl
4-pvridyl	.. E	cs3 '	. 02	ethyl
3—pyridyl	E	ce3	OE	ethyl
2—pyridyl	E	ce3	OE	ethyl
4-pyri dvlme thyl	E	ce3	OE	ethyl
3—py r i dyimeťhy1	• 2	ce3	02 .	ethyl
2—pyridylmethyl	E	ce3	OE -	ethyl
phenyl .	. phenyl	ce3	-2	ethyl
phenyl	E	ch3	Έ	ethyl
benzyl	E	ce3 .	E	ethyl
4—H02C-benzy1	H	02.3	Έ	ethyl
4—H^NCO-benzyl	E	ce3	E	ethyl
4-CE30-benzyl	E	ch3	E	ethyl
4—HO-benzyl	' E	ce3	E	ethyl
4-Cl—benzyl	E	ce3	Έ	ethyl
4—(CH3jýN-benzyl	E	ch3	E	ethyl
3-E02C-benzy1	E	ce3	H	ethyl
3-H2NC0-benzyl	E	ce3	E	ethyl
3-CH30-benzyl	H	ce3	E	ethyl
3—HO-benzyl	E	cs3	E	ethyl
3-Cl-benzyl	E	ce3	E	ethyl
3-(CH3)2N-benzyl	E	ch3	E	ethyl

HDC32Cn2 EOCr^CH^	E	On	ethyl
EOCH2CH2CE2 EOCE2CE2CE2	H	0E	ethyl
—C3.2CE7 00^2Ch2_	ce3	2	ethyl
—CE 2CE2ŮH7 032^52“	CE3	E	ethyl
-Ca2CH20CH2CH2_	ce3	0E	ethyl
	H	0E	ethyl
-CE2CE20CE2CH2_	E	OE	ethyl
-232^2^2^2^2-	E	OE	.ethyl
—C32CE20C32CS2_	ce3	E	allyl
-ce2 ce2 ch2 ce2ce2-	ce3	E	allyl
-CE2CE20CE2CE2_	ce3	0E	allyl
—CH2 CBn CH£ CE?CE?—	E	0E	allyl
-252^5222^2^:2-	Ή	OE	allyl
- CE2 CE2 CE2232C32~	E	OE	-allyl

Sloučeniny podle vynálezu zahrnuji sloučeniny obecných vzorců XIV, .XV, .XVI a XVII:

O

CH₃O OC.fí₃

XIV

XV

O

CK₃O OCK₃

XVI

xvzz

S 2 kde R znamená atom vodíku nebo methyl a R^Z, R', R³ a R se volí z následujících skupin jednotlivých substituentu:

R6	R2	p3	zr
H	CE3	OE	ethyl
ch3	ch3	0Ξ	ethyl
ch3ch2	ce3	OH	ethyl
CH2=CHCH2	ce3	0Ξ	ethyl
ch3ch 2CH2	ch3	. OH	ethyl
( CH3 ) 2^-H	ce3	0Ξ	ethyl
EO2CCE2CE2	ce3	OE	ethyl
h2ncoch2ch2	ce3	OE	ethyl
hoce2ch2	ce3	OH	ethyl
eoch2ch2ch2	ce3	OH	ethyl
(CH3.)2CH2	ce3	OH	ethyl
phenyl	ce3	OE	ethyl
4-pyr idyl	•ce3	OE	ethyl
3-pyr i dyl	ce3	OE	ethyl
2-pyridyl .	ce3	ΌΕ	ethyl
4-pyri'dylmethýl	ch3	OH	•ethyl
3-pyr i dylmethyl	ce3	OE .	ethyl
2-pyridylmethyl-	gh3	OH	ethyl
benzyl	ch3	OE	ethyl
4-H02C-benzyl	ce3	OE	ethyl
4-E2NC0-benzyl	ce3	OE	ethyl
4-CH30-benzyl	ch3	OH	ethyl
4-HO-benzyl	ce3	OH	ethyl
4-Cl-benzýl	ch3	OE	ethyl
4- (CE3) 2N-benzy 1	ce3	OE	ethyl

3-50-benzyl	C-3	.......0Ξ	— ethyl
3-H2NC0-benzyl	^3	05	ethyl
3-CH3-benzyl	C33	0Ξ	ethyl
3-30-benzyl	C33	0Ξ	ethyl
3-Cl-benzy.l	C33	0Ξ	ethyl
3-(CH3)2N-óenzyl	C53	05	ethyl
2-30-benzyl	C5o	05	ethyl
2-Cl-benzyl	ch3	05	ethyl
2- ( CH3 ) 2'N-benzyl	C3.3	05	ethyl
cs3	CH.3	5	ethyl
C5-3C52	ch3	3	ethyl
CS-2=C5CH2	ch3	3	ethyl
-C53CH 2^¾	ce3	3'	ethyl
(CE3)2CE	ce3	3	ethyl
302CC52C52	ce3	5	ethyl
.E214C0C32C52	ce3	3	ethyl
30C32CH2	C53	3.	ethyl
300¾¾¾	cb3	3	ethyl
(CE3 ;)2CE2	ce3	E	ethyl
phenyl	ce3	3	ethyl
4-pyxidyl	C33	' 3	ethyl
3—py.xi,dyl	ce3	’ 3	ethyl
2—pyx.idyl ).	cs3	3	ethyl
4-py.r i dylmethy 1	ch3	s	ethyl
3 - P.y— i dylm e t hy 1	ce3	3	ethyl
'2—py x i dýlmethyi	ce3	5	ethyl
benzyl	cb3	3	ethyl
4-302C-benzyl	ch3	3	ethyl
4-32NC0-benzyl.	ce3	3	ethyl
4-CH30-benzyl	ce3	5	ethyl

4-EO-benzyl	Cn3	π	ethyl
4-Cl-benzyl	ce3		ethyl
4-(CH3)2N-benzyl	CS3	Ξ	ethyl
3-E02C-benzyl	CE3		ethyl
3-E2NC0-benzyl	ce3	E	ethyl
3-CE30-benzyl	CE3	E	ethyl
3-HO-benzyl	ce3	21	ethyl
3-Cl-benzyl	ce3	π	ethyl
3-(CH3)2N-benzyl	ch3	E	ethyl
2-E02C-benzyl	ce3	Ξ	ethyl
2-E2NC0-benzyl	ch3	E	ethyl
2-CE30-benzyl	ce3	Ξ	ethy 1
2-EO-benzyl	CH3	Ή	.ethyl
2-Cl-benzyl	ch3	E-	ethyl
2-(CE3)2N-b enzyl	ce3	E	ethyl
ce3	CE3	OE	allyl
CH3CE2	;ch3 '·	OH	allyl
CH2=eHCH2	ce3	•OH	allyl
CH3'CE 3CE2	CS,3	OE	allyl
( CE3 )2CH	ee3	OE	allyl
EOyCCEyCEp	ce3	OE	allyl
E2NCOCS2CE2 ..	CE3	OE	allyl
HOCH2-CH2	\CE3 .	OE	allyl
ELOCE2CE2CE2	ce3	OH	allyl
	ce3	OH	allyl
phenyl	ch3	OH	allyl
4-pyridýl	ce3	OE	ally 1
3—pyridyl	CE3	OH	allyl
2—pyridyl	ce3	OE	allyl
4-pyri dylmethyl	ch3	OE	allyl

3-pyr i dylmethyl	cs3	OE	allyl
2-pyridylmethyl	cs3	OE	sily i
bsnzyl	ch3	05	allyl
4-EC>2C-benzyl	C2-:	OE	allyl
4-32^00-benzyl	^3	OE	allyl
4-CH30-benzyl	ch3	05	allyl
4-EO-benzyl	CS3	05	allyl
4-Cl-benzyl	ch3	05	allyl
4-(CH3>2N-benzy1	ce3	05	allyl
3-H02C-benzyl	CH3.	05	allyl
S-H^NCO-benzyl	ch3	OH	allyl
3-CE30-.benzyl	ce3	OE	allyl
3-E0-benzyi	ch3	OE	allyl
3-Cl-benzyl	^3'	OH	allyl
3- (CE3 ) 2N-ben2y.l	ce3	05	allyl
2 _Ε03 C-benzyl	ce3	OH	allyl
l-EyNCO-benzyl	ch3	05	.allyl
.2—C33 O-benzyl	ch3	OE	.allyl
2-EO-benzyI	ce3	05	allyl
..2-Cl-benzy'l	•ce3	ΌΞ	allyl
2-(CH3:)2N-benzyl	CĚ3	OE	allyl

it.

Sloučeniny podle obecných vzorců XVIII, vynálezu zahrnují XIX, XX a XXI:

;aké sloučeniny

XVIII

- 71 OH...

XIX

P^a

c.h₃o och₃

XX

NJ Ch fis »3 e R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R ,

a R3 se volí z	následujících	SUOStit	uentů:
Ra		r3	v 5
ch3	ce3	OE	ethyl
CH3C52	ch3	OS	ethyl
CE2=CHCh.2	Cn3	0Ξ	ethyl
CH3C3 2^2	ce3	0Ξ	ethyl
<ch3>2ch	ce3	OE	ethyl
eo2cce2ce2	ce3	OE	ethyl
h2ncoch2ch2	cs3	0Ξ	ethyl
eoce2ce2	ce3	OE	ethyl
eoce2ce2ce2	CS3	OE	ethyl
(CE3)2CE2	CS3	OS	ethyl
pnenyl'	CS3	ΌΞ	ethyl
4-pyridyl	cs3	OE	ethyl
3-pyridyl	cs3	OE	ethyl
'2-pyridyl	C53	OE	ethyl
4-pyri dylmethyl	,ce3 .	OE	-ethyl
3-pyx.i dylmethyl	ch3	OH	ethyl
2-pyr i dylmethyl	C53	OE	ethyl
hentyl	ce3	OE	ethyl -
4-H02C-benzyl	ce3	OE	ethyl
4-E2NC0-benzyl	ce3 .	OH	ethyl
4-CH30-benzyl	CS 3	OE	ethyl
4-HO-benzyl	CE3	OE	ethyl
-4-Cl-benzyl	ce3	OE	ethyl
4—(CE3)2N-benzyl	ce3	OE	ethyl
3-H02C-benzyl	CB3	OE	ethyl
3-H2NC0-benzyl	ce3	OE	ethyl
3-CH30-benzyl	CEg	OE	ethyl

3-EO-benzyl	c~3	CE	ethyl
3-Cl-ber.zyl	ch3	0Ξ	ethyl'
3 —(CS3)7N—benzy 1	CHq	OE	ethvl
Z-HCjC-benzyl	ch3	OH	ethyl
2-E2HC0-ber.zyl	cs3	OE	ethyl
2-CE30-benzyl	ce3	ΟΞ	ethyl
2-E0-benzyl	ce3	OE	ethyl
2-Cl-benzyl	cs3	OE	ethyl
2-(CE3)2N-benzyl	CH-3	ΟΞ	ethyl
Cc.3	ce3	E	ethyl
CE3CE2	ce3	E	ethyl
ce2=cece2	ce3	Ή	ethyl
CEyCE 2^2	ce3	E	ethyl
(ΟΞ3)2ΟΞ	ce3	E	ethyl
eo2cce2ce2	cs3	E	: ethyl
e2nco.ce2ce2	ce3	E	ethyl
eoch2ce2	C53	E	ethyl
socs2ce2ch2	ch3	E	ethyl
•(CS3)2CE2	ce3	E	ethyl
phenyl	CE·?	E	ethyl
4—pyzidyl	cs3	E-	.. ethyl
3-pyridyl	ce3	E	ethyl
2-pyTÍdy'l	CS-5	E	ethyl
-4-pyz i dylmethyl	rCE3 ...	E	ethyl
3-pyr i dylmethyl	ch3	Ή	ethyl
2-py z i dylme thyl	ce3	H	ethyl
benzyl	ce3	Ή	ethyl
4-E02C-benzyl	CS3	E	ethyl
4-E?NC 0-b en zy1	ce3	E	ethyl
4-CE30-benzyl	ce3	E	ethyl
•4-EO-benzyl	CE3	Ή	ethyl
4— Cl-benzyl	ce3	B	ethyl
4-(CH3)2N-benzyl	cs3	E	ethyl

3—EO2C—benzyl 3-E2NC0-benzyl 3—CE3O-benzyl 3-EO-benzyl 3-Cl-benzyl	ce3 CE-5 ce3 oe3 Cn3	H E Η Ξ	ethyl ethyl ethyl . ethyl ethyl
.3-(CH3)2N-benzyl	OS-}	E.	ethyl
2—H02C-benzy1	ch3	E	. ethyl
2-E2NC0-benzyl	ce3	E	ethyl
2-CE30-benzyl	ce3	Ή	ethyl
2-HO-benzyl	ch3	E	ethyl
2-Cl-benzyl	ce3	E	ethyl
2-(CH3)2N-b enzyl	ce3	E	yethyl
ce3	CE3	OH	ailyl
ch3ce2	ce3	OH	allyl
CE2—CH CE2	ce3	OH	allyl
CHq CH 2-CH2	ce3	, OH	...allyl
(CE3)2CE	ce3	: OH	.. .allyl
eo2cce2ce2	ce3	OE	allyl
h2n c och2ck2	ch3	'OH	-v- allyl
bo.ch2ce2	ch3	ΌΕ	allyl
B0.CH2ČE2CE2	CE3	OE.	allyl
X.CE3)2CE2	.ch3	' OH	allyl
phenyl	oe3	OE	-allyl
4-pyridyl	vcs3	OE	allyl
3-pyridyl		<0E	allyl
.2-py.ridyl	ce3	ΌΕ	allyl
4—pyr i dylmethyl	ce3	. OE	-allyl
3-pyri dylmetbyl	ce3	OE	allvl
2—pyxidylmetbyl	ch3	ΌΕ	allyl
.benzyl	ce3	OE	ailyl
4-H02C-benzyl	ce3	OH	allyl
4—H2N.C0-benzyl	ce3	OH	allyl

4-CE30-benzyl 4-E0-benzyl 4-Cl-benzyl 4-(CE3)?N-benzyl	CHo w*“ CH3 ' CHt ch3	OE OE 0Ξ 0Ξ	allyl a 1 ly a allyl allyl
3-H02C-benzyl	ch3	OE	allyl
3-H2NC0-benzyl	ce3	OE	allyl
3-CE30-benzyl	ch3	OE	allyl
3-EO-benzyl	CS7	0Ξ '	allyl
3-Cl-benzyl	ce3	0Ξ	allyl
3 — (CB·^) 2^“ benzy 1	ce3	OE	a 1 a y 1
2-E02C-benzyl	ce3	OE	allyl
2-E2NC0-ben2yl	C33	OE	. allyl
2-CH30-benžyl	C33	OS	allyl
2-EO-benzyl	ch3 ·	OE	allyl
2-Cl-benzyl	ch3	OE	allyl
2—(CE3)2N-benzy1	ce3	OE	allyl.
Sloučeniny podle	vynálezu	zahrnují	také zlou

obecného vzorce XVIII

X

ch₃o och₃

XVI.II kde

3 5 . , '

X, R , R a R se volí z následujících skupin substituentů:

	.g2.. ...	......p3	. •--τ’..-’. . - -
A
1-imidazolylnethyl	ce3	OE	6 4 Γϊ V ±
2—imidazolylmezhyx		OE	6 Σ Π7 i
3-thIazolylmethyl	Cm .>·	0Ξ	ethyl
2-thiazolylmethy1	ce3	OE	ethyl
2-oxazoiylmethyi	ce3 '	0Ξ	ethyl
5-t-e t r az olyImethy1	cs3	OE	ethyl
4-pyridylmethyl	ce3	OE	ezny 1
3 -py t i dyj.met.hyl	CH3	. OE	ethyl
Z-pyricylmethyi	ce3	OE	ethyl
be.nzyl	CH3	' OE '	ethyl
4—ĚOyC—b enzyl	ce3	OE	ethyl
4-E2NC0-benzyl	ce3	OE.	ethyl
4-CE30-benzyl	CE3'	OE	ethyl
4-E0-ben;z,y.l	' CS3 -	OE	ethyl
4-Ř^.O-ben.zyl	ce3	OE	ethyl
4-Cl-benzyl .	ce3 .	OS	ethyl
4-/CE3?:2N-beTizyl	cs3 '	. OE	ethyl
y-SCyC-benzyl	ce3„ '	OE	ethyl
□-SyNCO-benzyl	-ce3	. OE	ethyl
’3—CE^O-benzyl	cs3	OE.	.ethyl
3-EO-benzyi	ce3	OE	ethyl
.3 -R1^ O-b en zyl	ce3	OE	ethyl
.3-Cl-benzyl	cs3	OE	ethyl
.3-..( CE3 ) 2N-b enzy 1	ch3	ΌΕ	ethyl
2-E02C-benzyl	ce3	OE	ethyl
2-E2NC0-benzy1	ce3	OE	ethyl
2-CE30-benzyl	ce3	OS	ethyl
2-EO-benzyl	cs3	OE	ethyl
,2-R110-benzyl <	ce3	OE	ethyl
2-.Cl-benzyl	ce3	OE	ethyl
2-(CH3)2N-benzyl	ce3	OE	ethyl

3-(4-pyz idy1)-imidazol-2-ylmethyi	Cd*?	un	c u— j —
3-(3-pyz idyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3	OE	ethyl
3-(2-pyridyl)-imiáazol-2-ylmethyl	^3	OE	e '
3-phenylimidazol-2-ylmethyl	ce3	ΌΞ	ethyl
3_(4-502C-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl		OE	ethyl
3_( 4-S2NC0-phenyl.)-imidazol-2-ylmethyl	ch3	OH	ethyl
3_(4-CH30-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3 '	0Ξ	ethyl
3_(4-HO-phenyl>-imidazol-2-ylmeťhy.l	cs3	0Ξ	ethyl
3_(4_p^0-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3 ’	OE	ethyl
3-(4-Cl-phenyl)-imidazol-2-ylmethyi	ce3	OE	ethyl
3-(4-(CH3 )2N-p'henyl)-imidazol-2-ylmethyi	ce3	OE	ethyl
3-(3-H02C-phenyl.)-iaidazol-2-ylmethýl	ce3 ~	ΌΕ	ethyl
3_ ( 3 _E2NC 0-phenyl)-imi d az ol-2—ylme thyl	ce3 ’	OE	.ethyl
3-(3-CE30-phenylj-imidazoi-2-ylmethyl	CE?	•OE e	ethyl
3- (3=-E0=:phenyl‘.)-iinÍdazOl-2-ylmeťhyl '	•CET ; .	OH	ethyl
3-(3-E-^0-phenyij-imidazoi-2-ylmethyl '	‘CE3	OH	-ethyl
3-(3-Cl-phenyr.)-imidazolA2-ylmethyl. ' '		OE	-ethyl
3 - ( 3 - (CE3) 2N-phenyl )-imi áazol-2-ylmethyl	'•ch3	-.OE	ethyl
3-(2-E02C-pheiiyi;)-'imÍdazal—2—ylmeťhyl		«0Ε	-.ethyl
3-(2-52NC0-phenyl )-'imÍ-dazol-2-ylme'ťhýl -		ΌΕ	ethyl
3- (2—CH3O-jhenylT-i-midazol-l-yrlmethyl ‘	CE3-·	OH	-•ethyl
3 - (2-EO-phenyl j-'imi daz ol-2-ylmeťhyl	’CE3 ’ '	íOE	ethyl
3- ( 2-R^“0-phenyi dazol-2-ylmeťhyl	cs3	OE	-ethyl
3- (2-Cl-phenyl )-im.idazol—2-ylmethyl	CE 3	OE	ethyl
3- (2- ( CE3 ^'N-phenyl) -imi d azol-2-ylmeťhyl	ce3	OH	ethyl
1-imi-d az oiylmet hyi	CH3	H	ethyl
2-imi d.azolylmethyl	.¾	H	ethyl
3 -t hi azdly.lmet.hyl	ce3	Έ	ethyl
2-thiazolylmethyl	' :ce3	E	ethyl
2-oxa z oiylmethyi	'CE3	E	ethyl
5-teti zolylmethyl	ce3	E	ethyl
4-pyridylmethyl	ch3	E	ethyl
3-py r i dyimethy1	ce3	H	ethyl

Z-pyxidylsethyi .......	. .ce3	ř*	ethyl
oenzyl	^3	fl	ethyl
4-EO2C-benzyl	CEo	r·	e t hvl
4-E2NC0-benzyl	cz3	£	e4- hv:
4—CE3O-benzyl			ethyl
4-EO-benzyl	ce3	E	ethyl
4-R1~0-benzyl	ce3	E	ethyl
4—Cl-benzyl	ce3	E	ethyl
4-(CE3)2N-benzyl.	CE3	E	ethyl
3—HO2C-benzyl	ch3	E
3-H2NC0-benzyl	ce3	E	ethyl
3-CE30-benzyl	Ce3	Ξ	ethyl
3-HO-benzyl	CS3	E	ethyl
3-R^-^O-benzyl.	ce3	H	ethyl
3-Cl-benzyl	cs3		ethyl
3-(CH3)2N-benzyl	C33	H	ethyl
2—HO 2 C—b e nzy 1	ch3	E	ethyl
2-H2NC0-benzyl	CS3	Ή	ethyl
2-CH20-benzyl	ce3	H	ethyl
2-HO-benzyl	ce3	H	ethyl
l-R^O-benzyl '	ch3	,E	•ethyl
2-Cl-benzyl	ch3	H	ethyl
2-(CE3)2N-b enzyl	ch3	H	ethyl
3_ (4-pyxidyl )-imi dazol-2-ylmethyl	ch3	H	-ethyl
3- (3-pyxidyl )-imi dazol-2-ylmethyl	ch3	H	ethyl
3- (2-pyxi dyl )-imi dazol-2-ylinethy.l	ch3	E	ethyl
3-phenylimidazbl-2-ylmeťhyl	*ch3	H	ethyl
3_ (4—S02C-phenyl) -imi dazol-2-ylmethyl	ce3	E	ethyl
3_ (.4-H2NC0_phenyl )-imidazol-2-ylmethyl	ce3	E	ethyl
3-(.4-CH30-phenyl )-Ími dazdl-2-ylmetbyl	Cs3	E	ethyl
3_(4_E0-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3	H	ethyl
3_(4-R110-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3	H	ethyl
3-(4-Cl-phenyl )-.imidazol-2-ylmethyl	ce3	E	e thvl

- (4-(CH3 )2N~pkeny-)iEiáazol-2-yln!ethyl	ce3	E	ethyl
-(3-E02C-phenyl)-isidazol-2-ylmethyl	ce3	n	e t h v 1
- (3-E2NC0-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl		**	e S ·/ *
(3-CE30-phenyl)-inidazol-2-ylmethyl	Cn3		ethyl
3-EO-phenyl}-imidazol-2-ylmethyl	ce3	τ? xx	ethyl
i-( 3-R2-0-phenyl )-imidazol-2-ylmethyl	Cň3	Ξ	ethyl
5-(3-Cl-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3	Ή	ethyl
}-(3-(CH3 )2N-phenyl )-imidazol-2-ylmethyl	ce3	E	ethyl
j-(2—E02C-phenyl)-imidazol-2-ýlmethyl	ce3	E	ethyl
3-(2-E2NCO-phenyl)-imidazol-2-ylmethýl	ch3	Tn	ethyl
t-(2-CH30-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3	E	ethyl
.l-(2-H0-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3	E	ethyl
!— (2-R--Q-phenyl )-imidazol-2-ylmethyl	'Cn3	-p· XL	ethyl
J-(2-Cl-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3	E '	ethyl
)- (2-(CH3) 2N-phenyl >-imidazol-2-ylmethy.l	' ch3	TT	ethyl
L-imidazoiylmethyl	E	OE	ethyl
2-imidazolylmethyl	E '	OE	ethyl
3-thiazolylmethýl	E '	OE	ethyl
2-thiazolylmethyl	E ’ '	OE	ethyl
2-oxazolyImethyi	E -	OE	ethyl
5-tettazolylmethýl	E	OE	ethyl
•4-pyxi dylmethyl	' E'	OE	•ethyl
3-pyridylmethyl	' E	•OE	ethyl
2-pyridylmethyl _	H	OE	ethyl
benzyl	E	OH	ethyl
4-B02C-benzyl	E	ΌΕ	ethyl
4-H2NC0-benzyl	H	OE	ethyl
4-CH3'0-benzyl	H	OE	ethyl
4-HO-benzyl	E	OE	ethyl
4-R^^-O-benzyl	E	OE	ethyl
4-Cl-benzyl	E	OE	ethyl
4-(CE3)2N-benzyl	H	OE	ethyl
3-E02C-benzyl	H .	OH	ethyl

3-H2HC0-benzyl	21	0Ξ	ethyl
3—CE3O-benzy1	- '	0Ξ '	ethyl
3-EO-benzyl		OE	ethyl
3-E110-benzyl	7Γ	0Ξ	o ~ H ’/ '
3—Cl-benzyl	3	0Ξ	ethvl
3—(CE3)2Ň-benzy1	.XI	OE	ethyl
2-B02C-benzyl	K	OE	ethyl
2--E2NC0-benzyl	Ξ	OE	ethyl
'2—,CEy 0—b enzyl	E	OE	ethyl
2-EO-benzyl	Ξ	OE	ethyl
2-pJ-O-benzyl ,	E	OE	ethyl
2—Cl—benzyl	E	OE	ethyl
2-( CE332H-benzyl	3	OE	ethyl
3- (4—pyridyD-iiti dazol-2-ylmethyl	Έ	OE	ethyl
3-.(3-pyridyl')-imidazol-2-ylmethyl	E	OE	ethyl
3-< E-pyri-dýl^-imi daz ol-2-ylme thyl	Ή	.- OE	ethyl
S-nhenylimi.dazol-C-ylineťhy.l	E	OE	ethyl
3_;(4_S02C-2iien3’l‘)-imi d azol-2-y Ime thyl	E -	OE	ethyl
3_-( X-HpNCO-phenyl.) -imi d:azol-2-ylmeihyl	Έ'	OE	ethyl
3—(4-CE3'0-phenyl )-imidazol-2-y Imethy 1	E	OS	ethyl
3_/4_BO_thenyl0-ÍaLÍ'ůazol-2-ylmetfeyl ·	Ή	OE	ethyl
3—/.‘4-E^O-i>henyl')-imi dazol-2-yImethyI	Ξ -	OE	ethyl
3_ Cl—phenyl)-imi dazol-2-ylmeťbyl	E	OE	ethyl
3_ (4- ( ce3 ) -jN-phenyl )-imi dazol-2-yImethy1	.E	OE	ethyl
3 - (3 -E0-? C-pheny1) -dmi d azcl-2-yImethy1	E	.OE	ethyl
‘3_ (3-E2NC0-pbenyl )-imidazol-2-ylmethy.l	E	OE	ethyl
3- (3-CE3 O-phenyl )-imidaz ol-2-ylmet hyl	Ή	OS	ethyl
3- (3-HO-phenyl )~imidazol-2-ylmethyl	.E	OE	ethyl
3 _ ( 3_bA O-phenyl) -imi d az ol-2-y Ime thyl	π	OE	ethyl
3- (3-Cl-phenyI )-imi dazol-2-ylmeťhyl	n	OE	ethyl
3- (3 - (CB3)2N—pheny1)—imi d az o1-2-yImethy1	E	OE	ethyl
3-(2-H02C-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	E	OB	ethyl
3- ( 2-E2NC0-pbenyl )-imidazol-2-y Imethy 1	E	OS	ethyl

S4

3-(2-CH30-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl		OE	ethyl
3-(2-EO-phenyl)-imidazol-2-ylmethyi	Ξ	OE	ethyl
3-(2-R^-0-phenyl)-iaidazol-2-ylaethyl	Ξ	OE	ethyl
3-(2-Cl-phenyl)-imidazoi-2-ylmethyl	Ξ	OE	ethyl
3-(2-(CE3 >7N-phenyl)-iaidazol-2-ylaethyl	E	OE	ethyl
l-iaidazolylaethyl	Ξ	E	ethyl
2-imidazolylmethyl	E	Ξ	ethyl
3-thiazolylmethyl	H	E	ethyl
2-thiazblylmethyl	E	Ξ	ethyl
2-oxazolylmethyl	H	E	ethyl
5-tetiazolylmethyl	Ξ	Ξ	ethyl
4-pyridylmethyl	Ξ	E	ethyl
3 -pyx i dylmethyl	,E	E	ethyl
í 2-pyridylmethyl	•	E	ethyl
benzyl	Ή ,	E	ethyl
4-E02C-benzyl - -	E	H	ethyl
- 4-S2NC0-benzyl -	H .	E	ethyl
11 4-CE30-benzyl . . ·.; ··.·	E	E	ethyl
.4—HO—benzyl : i ··-·.·· -	H	E	ethyl
1 4-R1:L0-benzyl	E .	E	ethyl
4-Cl-benzyl	E .	H	ethyl
4- (CS3 )2N-benzyl . i- -	H·	E	ethyl
3-E02C-benzyl	.H._	; H	ethyl
3—H2NC0-h enzy 1'	H .	E	ethyl
3-CE30-benzyl η.	E	Ή	ethyl
3-HO-benzyl	. E	Ή	ethyl
3 -R-^· 0-benzyI	H	Η	ethyl
- 3-C1—benzyl	~JH .	Ξ s	ethyl
3-(CE3)2N-benzyl	E	Ε	ethyl
2-HO 2 C-b enzyl	E	\ Ε	ethyl
2-E2'NC0-benzyl	E	Ε	ethyl
2-CH30-henzyl	E	Ε	ethyl
2-EO-benzyl	E	Ξ	ethyl

2-?.0-bezzyl • 2-Cl-benzyl 2- (CH3)2N-senzyl 3- (4-zyr idyl)-imidazol-2-ylmethyl	T7 K 5 Έ	22 r> H	e h v ' ethyl e t hy 1 ethyl
3—(3-pyzidyl)-imidazoI-2—ylmethyl	E	Ξ	ethyl
3_(2-pyridyl)-imidazol-2-ylmethyl.	Ξ	E	ethyl
3—uhenylimidasol-2—ylmethyl	Τ'* E.	2	£ thl
3_(4-E02C-phenyl)-imi dazol-2-ylmethyl	E	E	ethyl
3_ (.4_H2NC0-phenyl dazol-2-y Imeťny 1	H	n	ethyl
3~ ( 4-CE30-phenyl )-imi dasol-2-ylmethyl	E	B	ethyl
3 - (4-EO-phenyl )- imi d azol-2—ylmethyl	E	E	ethyl
3 - < A-R^O-phenyl) -imi daz ol-2-ylme thyl	E	E	ethyl
3 - (4-Cl-phenyl)—imi dazol—2-ylmethyl ,	E	E	ethyl
3 - ( 4- ( CH3 ) 2N-phenyl >-imidaz ol-2-ylmethyl	E	E	-ethyl
3-(3-E02C-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl .	B	E	ethyl
3 -’( 3 -Έ2Ν C 0-pheny1) -Imi .daz ol-2—ylmethyl	e' -	B	ethyl
3-(3-CE3 O-phenyl.)-imid azol-2-ylmethyl	Ή -	E	ethyl
3-(3-H0-phenyl )-imi dazol-2-ylme thyl	JI -	E	ethyl
3—<3-E11O-phenylj-imi.dazol-2-ylmethyl.	E	E	ethyl
3-(3-Cl-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl .	E	E	ethyl
3--(3-( CH3 ^E-phenyl ,)-imi dazol-2Aylmethyl.	E. -	E	ethyl
3—<2—H02C-phenyl')-imidazol-2-ylmeťhyl. ,	;E	E	ethyl
3- (2-E2NCO-phenyl)-imi dazol-2-ylmethyl	S	E	ethyl
3- ( 2-CE3O-ph.enyl )-imi dazól-2-yimethyl	E	E	ethyl
3-(2-EO-phenyl)-imi dazol-2-ylmethyl	E	E	ethyl
3-(2-5.110-phenyl) -imi dazol-2-ylmethyl	E	E	ethyl
3- (2—Cl—phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	£	E	ethyl
3_ (2- (CE3 >2N-phenyl )-.imidazol-2-yimethyl	- E	E	ethyl
1-imidazolylmethyl	CSy	OE	allyl
.2—imi dazolylmethy 1	ce3	OH	.allyl
3-thiazolylmethy1	ce3	0Ξ	allyl
2~thi azolylmethy1	CH-	OE	allyl
2-oxazolylmethyl	CE 3	OE	allyl

5-tetrazolylmethyl	ce3	OE	a 1 J.y 2.
4-pyridylmethyi .	ce3	OE	allyl
3-pyridylmethyl	ce3	OE	allyl
2-pyridylmethyl	ce3	OE	allyl
benzyl	ch3	OE	allyl
4-Ε02^-βεηζν1	ce3	OE	allyl
4-H2NC0-benzyl	ch3	OE	allyl
4-CH30-benzyl	Cn3	OE	allyl
4-EO-benzyl	•ce3	OE	allyl
4-Ebb0-benzyl	.ce3.	OE	allyl
4-Cl-benzyl	CH3	OE	allyl
4-(023 >2N_beilzyb	:CH3	OE	.allyl
3-E02C-benzyl '	CE3	OE	.allyl
3-H2NC0-benzyl -	-iCH3	OE	,allyl
3-CH3O-benzyl	^3	OH	allyl
3-EO-benzyl	;CS3	r\T? υπ	allyl
3-sA~0-benzyl	-¾	OE	allyl
3-Cl-benzyl-	;cs3	OE	allyl
3-(CE3)2N-benzyl · ; ·	- cs3	OE	allyl
2-ΞΟ2C-benzyl	íGS3	OE	allyl
2-H2NC0-benzyl	'.GE3	OE	allyl
2—CH30—benzyl	^os3	OE	allyl
2-HO-benzyl ’ ‘ ···	- CE3	•OE	allyl
2-Rbb0-benzyl	gh3	OE	allyl
2-Cl-benzyl	ce3	OE	allyl
2-(CH3)3N-benzyl	ce3	OE	allyl
3- (4-pyridyl )-imidazol-2-ylni8thyl	oh3	OH	allyl
3 - (3-pyridy 1)- imi d azol-2-ylmethyl	cs3	. OE	allyl
3-(2-pyr i dy1)-i mi d az 01-2-yImethyl	cs3	OE	allyl
3-phenylimi d azol-2-ylmethyl	ce3	OE	allyl
3—(4-HO2C-phenyl)-imi dazol-2-ylmethyl	•ce3	OH	'allyl
3-( 4-H2NC0-phenyl )-imidazol-2-ylmeťhyÍ	ce3	OE	allyl
3—(4-CE30-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3	OB	allyl

3-('4-HO-phenyl)-iai-dazol-2-y-lmethyl-··	ch3-	ΌΕ-	-allyl·
3-( 4-?A-0-phenyl)-imidazd-2-ylmethyl	ch3	0Ξ	allyl
3_(4-Cl-phenyl)-imidazd-2-ylmethyl	Cc.3	OE	allyl
3_(4-(CE3)2N-phenyl)-ÍEÍdazol-2-ylmethyl	ch3	0Ξ	allyl
3_(3_H02C-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3	OS	allyl
3-(3-H2NC0-phenyl)-imídazol-2-ylmethyl	ce3	OE	allyl
3_(3_CH30-phenyl)-imidazd-2-ylmethyl	ch3	OE	allyl
3- (3-EO-phenyl)-imi dazol-2-ylmethyl	Cu3	OE	allyl
3 - (3 -rA-O-pheny1)-imi d az o1-2-yImethyl	cs3	OE	-allyl
3-(3-Cl-phenyl)-imi dazd-2-y imethyl	ce3	OE	allyl
3-(3-(CE3) 2N-pheny.l )-im'idazol-2-ylmethyl	cs3	OH.	allyl
3-(2-H02C-phenyl)-imidazol-2-y Imethyl	.ce3	OE	allyl
3--(2-H2NC0-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	CS3	OS	allyl
3 - ( 2-CH3 0-phenyl.) -imi d azol-2-ylmethyl	ce3	OE	allyl
3 - (2 -EO-ph enyl) - imi d az o 1 -2-ylmethyl	ce3	OE	allyl
3-(2-R*-0-phenylj-imidazol-2-ylmethyl '	ce3 .	OH	allyl
3-(2-Cl-phenyl)-imidazd-2-ylmethyl	CE3‘	OE	allyl
3--(2- (CH3 )2N-phenyl) -imi dazol-2-ylmethyl	CE3	OE	allyl.
1-imidazdy Imethyl	CE3	H	allyl
2-imi daz dylmethyl	^3	.Ή	allyl
3-thiaz dylmethyl	CE3	H	.allyl
2-thi az dylmethyl	CS3	H	allyl
2-cxazdylmethyl	ce3	H	-allyl
5-tetrazdylmethyl	.CE3	E	allyl
4-pyridylmethyl	ce3	H	allyl
Ir 3-pyridylmethyl . - · ·	ce3	Ή	allyl
2-pyridylmethyl ......	ce3	E	allyl
henzyl	ce3	T?	allyl
4-HD2C-benzyl	ce3	Έ	allyl
4-H2NC0-benzyl	ce3	H	allyl
4—CH30—benzy1	ch3	E	allyl
4-HO-benzyl	ce3	E	allyl
4-pJlo-benzyl	ce3	E	allyl

4-Cl-benzyl	Cn.3	e	allyl
4-(CE3)2N-benzyl	cz3	H	allyl
S-EC^C-benzyl	ch3	E	allyl
3-H2NC0-benzyl	cz3	3	allyl
S-CH^O-benzyl	cz3	E	allyl
3-HO-benzyl	Cň3	E	allyl
3-pJ^0-bensyl	CH3	E	allyl
3-Cl-benzyl	ch3.	g	allyl
3-(CE3)2N-benzy 1	CE3	E	allyl
2-H02C-benzyl	ch3	E	allyl
2-H2NCO-benzyl	ch3	E	allyl
2-CS30-benzyl	CE3	E	allyl
2-EO-benzyl . .	ce3	Ή	.allyl
2-R110-benzyl	CEj	E	allyl
2-Cl-benzyl . . .	:CE3	E	allyl
2~(C33)2N-benzyl	'CE3	Ή	allyl
3-(4-pyzidyl)-imidazol-2-ylmethyl	-CH3	E	.allyl
3-(3-pyridyl)-iaidazol-2-ylmethyl	Cm 3	,.E	.allyl
3-(2-pyridyl)-imidazol-2-ylmethyl	GEg	Ή	allyl
3—phenylimidazol-2-ylmethyl	cs3	E	allyl
3- ( 4-H02C-p>henyl )-imi dazol-2—ylmethyl	£E3	Ή	allyl
3 _ z 4-E2NC O-phenyl > - imi d as 01-2-yiae thy1	CE3	E	..allyl
3-( 4-CH3 D-phenyl )-imi dazol-2-ylmethyl	:CS3	E	allyl
3-.(4-EO-pheny 1)-iai d as 01-2-y Imetby1	ce3		allyl
3- (4-Rllo-phenyl )-imi d azol-2-ylmethyl	CE3	.E	allyl
3- ( 4-C1--phenyl )-:imi d azol—.2-ylmethyl	CK3	.3'	allyl
3-(4- (CH3)2N-Thenyl)-imidazol-2-ýlmethyl	ch3	E	állyl
3 - (3 -HO 2 C-ph e nyl) - im i d a z 01 -2-yim e t hy 1	ce3	Έ	allyl
3- (3 -H2nc O-pheny 1) - im i d a z 01—2-y.lme thy 1	CE3	E	allyl
3- (3-CH3O-phenyl )-.imi dazol-2-ylmethyl	ch3	Ή	allyl
3-(3-B0-phenyl)-imidasol-2-ylmethyl	CE3	E	allyl
3- (3-R^O-phenyl )-imi dazol-2-ylmeťhyl	ce3	E	allyl
3-(3-Cl-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ce3	E	allyl

3-(3-(CH3)2N-?hen-z4)-iniče3Cl-2-ylsethyi	C5-,	5	allyl
3- (i-EČ^Č-phenyí )-imÍQazól-2-ylmethýl	ce3		allyl
3-(2-E2NC0-phenyl)-imiaazol-2-ylEethyl	ce3		allyl
3-(2-CE3 O-phenyi)-i mi da z o1-2-yImethyl	ce3	Τ-»	allyl
3-(2-30-phenyl)-imidazo1-2-yime thy1		£	allyl
3 - ( 2 -pA10-p he nyl)-imi d az o i-2-yIm e t hyi	ce3	Ξ	allyl
3- ( 2-C 1-phenyl) - imi d az ol-2-ylme thy 1	ce3	3	allyl
3 -.( 2 - ( CE 3 ) 2 N-phe ny 1- i m i d a z o 1- 2 -y Ime t hy 1	CE-j	E	allyl
l-imidazolylmethyl	2	03	allyl
2 - im i d az o lyIme t hyl	2	03	allyl
3-ťhi azoiyImethy1	Ξ	03	allyl
2—thiazolylmethyl	5	03.	allyl
2-onaz olyimethy1	Ξ	03	ally 1
5-tetxazolyimethyl '	2	03	allyl
4-pyridylmethy1	3	03	allyl
3-pyx idylmethy!	H	03	allyl
2—pyxidýlmethyl	2	03	allyl
henzyl ' ’	3	03	allyl
4-302C-benzyl	3	03	allyl
4-B2BC0-benzyl	3	03	allyl
4-C330-b enzyl	3	. OE	allyl
4-30-benzyl	3	03	allyl
4-?A^0-benzyl'	3	03	allyl
4-C1—benzyl	3	OE	allyl
4—,(CH3 )2N-benzýl	3 .	'05	allyl
3-H02C-benzyl	3	05	allyl
3—32NC0-benzyl	E	05	allyl
3-CE30-benzyl '		05	allyl
3—30-b enzyl	2	05	allyl
3-?A~0-benzyl	3	OE	allyl
3-Cl-benzyl	E' '	05	allyl
3—(CS3)9N—benzy1	3	05	allyl
2—B02C-benzyl	E	05	allyl

2-E2NCO-benzyl	E	0Ξ	allyl
2-CE3O-benzyl	Ξ	OE	allyl
2-EO-benzyl	Ξ	. OE	allyl
2 -ρΛ 0 - b e nzy 1	Ξ	0Ξ	allyl
2-Cl-benzyl	Ξ	OE	allyl
2—(CE3)2N-benzyl	Ξ	0Ξ	allyl
3-(4-pyridy.l)-imidazol-2-ylmethyl	E	OE	allyl
3-(3-pyzidyl )-imidazol-2-ylmethyl	Ξ	0Ξ	allyl
3- (2-pyr.idyl)-. imi d azol-2-ylmethyl.	Ή	OS	allyl
3-phenylimidazol-2-ylmethyl	Ξ	OE	allyl
3-(4-H02C-phenyl )-Imidazol-2-ylmethyl	E	OE	allyl
3- (A-E^NC 0-phenyl )-.imidazo.l-2-ylmethyl	E	OE	.allyl
'3_-(;4-CH20-phenylj-imidazol-2-y.lme'thyl	. Ή.	OH	.allyl
3-.(4-E0-phenyl)-imidazol-2-ylmethy.l	E	OE	allyl
3 - (A-R-^- O-ph enyi ) -imi daz o 1-2-ylme thyl	E ’	OE	allyl
3- (4-.C1—phenyl j -imi d az o1-2-ylmethyl	E	OE	allyl
3-'(A-(CE3 )2N-phenyl)-imidazol-2-ylmethyI	:e	OE	allyl
3 - (3—E02 C -phenyl) -imi d a z o1-2-ylmethy1	E	OE	allyl
3-(3-E2'NC0-phenyl)-imidazol-2-ylmeťhyl	E	OE	allyl
3- (3-CE3 0-phenyl.) - imi daz ol-2-ylme thyl	E	OE	aTlyl
3- (3-rHO-phenyl j-imidazol-2-ylmethyi	E	OE	allyl
3- (3-Rx^0-phenyl )-imi daz o 1-2-ylme thyl	E	OE	allyl
3- (3-Cl-phenyl )-imi dazol-2-ylmethyl	E	OE	.allyl
3- (3- (CS3)2N-phenylj-imi dazol-2-ylmethyl	E	OE	.allyl
3 - C2-EÓ2 C—pněny 1) -imi d azol-2—ylmethyl	E	OE	allyl
3- ( 2-E2NC0-phenyl)—imld azol-2—ylmethyl	E	OE	allyl
3- (2-CE30-phenyl)-imi dazol-2-ylmethyl	E	OE	allyl
3- (2—H0-phenyl )-imidazol—2—ylmethyl	E	OE	allyl
3- (.2-R^^O-phenyl)-imidazol-2-ylmethyI	E	OE	allyl
3- (2-Cl-phenyl )-imidazol-2-ylmethyl	E	OE	allyl
3-(2-(CH3 )2N-phenyl )-imi dazol-2-ylmethyl	E	OE	allyl

1- imidazoíylměthyl 2 - i mi da z olyImethyl

3- thiazolylmethyl

2- thiazolylmethyl

2- oxazclylmethyl

5-tetrazolylmethyl

4- pyr.i dylmet hyl

3- pyridylmethyl

2- pyridylmethyl benzyl

4- E0₂C-benzyl

4-E₂NC0-benz.yl ,

4—CH₃0—benzyl

4-EO-benzyl

4-RA^-O-b enzyl

4-Cl-benzyl '

4- (CH₃)enzyl .3-E0₂C-benzyl

3- E₂NC0-benzyl

3-CH₃0-benzyl

3-E0-beuzyl'

5- Rr^O-benzyl '

3-Cl-benzyl .3-(CE₃)₂N-benzyl

2-E0₂C-benzyl . .2-E₂NC0-b enzyl

2-CE₃0-benzyl

2-EO-benzyl

2-R^il0-benzyl

2-Cl-benzyl

2— < CE₃)₂N-benzyi

3- (4-pyridyl)-imidazol-2-ylmethyl 3-(3-pyridyl)-imidazol-2-ylmethyl

	£.··	- 1 *1 1
E	ix	allyl
	v	- ’ * ..1
	ť.	η j. ±y Λ
•q	IX	•t 1 . . 1 cx x v I-
T*· c.	- XX	allyl
Ή	Ή	allyl
E	Ή	allyl
E '	2	allyl
.E	Ή	allyl
E	Ε	allyl
E	2	allyl
Έ	Έ	allyl
E '	Ή	allyl
;e	Η	allyl
E	Έ	allyl
E	2	.allyl
E	5	allyl
E	Ε	allyl
E	Ε	allyl
Ή	Ε	allyl
E	Ε	allyl
E	Ε	allyl
E	Ε	allyl
E	Ε	allyl
•E	Έ	allyl
Έ	Ε	allyl
B	Ε	allyl
w a.	Ε	allyl
E	XI	allyl
E	Ε	allyl
E	Ε	allyl

E Έ allyl Ε E allyl

3-(2-pyridyl)-imidazol-2-ylmethyl	n	Ξ	allyi
3-p'nenyl imi dazol-2-ylme thyl	E	Ξ	allyi
3-(4-HC^C-phenylí-imidazol-Ž-yisethyl		Ε	allyi
3-(4-H2NC0-phenyl)-imidasol-2-ylsethyÍ	Ξ	η	allyl·
3-(4-CE30-phenyl)-imidazol-2-ylmethyi	E	Ε	allyi
3-(4—H0-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	ττ 4-i.	Ξ	allyi
3 - ( 4-fA^- 0-ph e ny 1) - i m i d a z o 1 - 2 -y Ime t hy 1	Ξ	Ξ	allyl
3-(4-Cl-phenyl)rimidazol-2-ylmethyl	E	Ξ	a 11 y jl
3-(4-(CE3)2N-ph e ny1)-im i d az 01-2-yIm e thy1	E	Ε	allyl
.3-(3-H02C-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	E	Ε	allyl
3-(3-B2NCQ-phenyl)-imiáazol-2-ylmethyl	E	Ε	allyl
3-(S-CHgO-phenyl)-imidazol-2-ylmethyl	C J-L-	Ε	allyl
3-(3-EO-pheny1)-imi daz01-2-yImethy i	E	Η	allyl
3 - (3-?A^0-pheny 1) -imi d az ol-2-ylmethy1	E	Ε	allyi
3- (3-Cl-phenyl) -imi d az ol-2-ylme thyl	E	Ε	allyl
.3-(3-( CHg^yN-p^ěnyl )-imidaz ol-2-ylmethyi	E	Ε	allyl
3— ( 2-EO2 C-pheny 1) - imi d az bl-2-ylme thy 1	E	Ε	allyl
3-(2-E2NC0-phenyl j-imidazol—2-ylnethyl	H	Ε	allyl
3 - (2-CE3'0-phenyl) -imi dazol-2-ylmethyl	,'H	Ε	allyl
3— ( 2-EO-pheny 1) - imi d az 01-2-yImethy1	E	Ε	allyl
3- ( 2-pA^O-phenyi )-imi d azol-2-yImethyi	Ή	Ε	'allyl
3- (2-Cl-phenyi') -imi da z ol^2-ylmethyl	Η	Ε	allyl
3- (2- (CE3 j 2'N-phenyl) -imi dazol-2-ylmethy 1	Ε	.Ε	allyl
ríprava ..sloučenin podle vynálezu.:
Pri výrobě sloučenin podle vynálezu se	jako	výc	hozí

látky užívají sloučeniny obecného vzorce II

kde

E znamená atom vodíku, nebo methyl,

W znamená 0 nebo (H, OH),

R¹ znamená atom vodíku, hydroxyskuoinu nebo alkoxyskupinu o 1 až β atomech uhlíku, _4 , , 3 δ

R znamena atom vodáku nebo R a R' společně tvoří dvojnou vazbu, r5 znamená methyl, ethyl, propyl nebo allyl a n znamená 1 nebo 2.

Výroba a popis sloučenin obecného vzorce II jsou z literatury dobře známy., například z US patentových spisů c. 4 894 366, .ze 16. ledna 1990, US 4 929 511 .z 29- května 1990, US 3 244 592 z 15.dubna 1965, dále z EP č- 323 042 a SP 356 399, z PBJ 63-17884, dále z J. Am. Chem. Soc. 2987, 109, 5031, J. -Antibiotics, 2987, 40, 1249, J. Antibiotics, 1983, 41(11), 1592, a J. Antibiotics, 1992, 45(1), 118,.

V těchto publikacích byly popsány jak biologická fermentace, tak syntetické postupy. Syntetický způsob -výroby sloučenin obecného vzorce II může zahrnovat modifikace, které byly popsány v J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1157.

V současné době se za výhodný postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce II považuje biologická fermentace, následovaná syntetickou modifikací. Organismy, které náleží do rodu Streptomyces, například Streptomyces tsukubaensis, č. 9993 a Streptomyces hygroscopicus, var. ascomycetis, č. 14391 jsou schopné ve vodném živném prostředí produkovat požadované sloučeniny v izolovatelném množství-. Živné prostředí, v němž se tyto kmeny pěstují, obsahuje využitelné zdroje uhlíku a dusíku, mikroogranismus se s výhodou pěstuje za aerobních podmínek. Při fermsntaci jsou produkovány. čtyři,„sloučeniny obecného, vzorce,_.II,....

A)

3)

C) sloučeniny, v nichž Ξ znamená methyl, V7 4 nyaroxyskupina, R znamena atom vodíku, je 0, R³ je _5

R znamena allyl a n = 2, sloučeniny, v nichž E je methyl, W je 0, R³ je hydro* 4 x ό xylová skupina, R atom vodíku, R ethyl a n = 2, ' _w.‘ 7 sloučeniny, v nichž E znamená methyl, W je O, R“ zna4 5 mená hydrcxy skupinu., R je atom vodíku, R znamená methyl a n = .2 a sloučeniny, v nichž E znamená methyl, VJ je O., R³ , ' 4 -5 znamená hydroxyskuomu, R je atom vodíku, R znamená allyl a n = 1.

.Lýofilizovaný vzorek izolovaného kmene Streptomyces Usukubaensís č... .9993 byl uložen do veřejné sbírky kultur Beraentation Research Institute, Agency of Industríal Science and Technology, (č. 1-3, Eigachi 1-chone, Yatabemachi Tsukuba—gun, práfektura Ibaraki, Japonsko)' pod č. EERI-I P-7335 (den uložení 3. ří jna 19.34.).., uložení podle Eudapeštské .úmluvy/-bylo provedeno v téže sbírce 19. října 1985 pod novým číslem TERM EP-927

Tři použití čtyř sloučenin, získaných při svrchu uvedené fermentaci je možno snadno získat zbývající sloučeniny obecného -vzorce II. Allylovou skupinu ve významu R° je možno snadno redukovat na propyl známým způsobem, například podle US č. 4 '894 366. Uydroxyskupina ve významu R^J může být chráněna známým způsobem, například podle EP č. 323 042. Hydroxylcvá skupina v poloze 4 na atomu uhlíku může rovněž být chráněna. Mimoto je možno redukovat hydroxylovou sku- ” pinu ve významu R^ na atom vodíku nebo odštěpit za vzniku 4 dvojné vazby s R , například způsoby podle US č. 4 894 266,

E? č. 323 042 nebo EP č. 413 532. Sarbonylcvá skupina ve významu W může být redukována na alkohol způsobem podle ΞΡ č. 323 042 nebo E? č. 445 975.

Methylová skupina ve významu E může být ve sloučeninách, získaných f-ermentací nahrazena atomem 'vodíku nebo demethylována a pak v případě potřeby chráněna. Demethylace sloučenin, v nichž E znamená methyl, .se muže uskutečnit ve fermentační reakci, při níž se sloučeniny obecného vzorce II uži jí jako živně látky.. Například sloučeninu A obecného vzorce II je možno demethylovat ve významu 2Ξ při použití .mikroorganismu .Aciincmycetales AICC č. .53771 podle US -4 .931 '722 nebo při použití mikroorganismu_ Streptomyces tsukubaensis , č. 9993 podle E? 353 ·678. Podobně sloučenina E obecného vzorce II může být ve .významu .E -damethylována při použití ^mikroorganismu Actinoplsnaceiaa sp.,.,ATCC;č. 537.71 podle E? č. 349 Ό61. .Mimoto je možno získat sloučeninu •obecného vzorce II, v niž E znamená atom -'vodíku, -šS? je at om kyslíku, . 4 5

R je hydr oxy skupí na, P je atom vodíku, P . je.-ethyl a n — 2 přímo fermentací při použití mutantýýS třep tornyces -.hy groškopicus sup., ascomyceticus, č. 53855 {jde -ío blokovanou imutantu .5treptomyces. hygroscopicus sup., ascomyceticus, č. 14391, která byla popsána v EP č. 383 152. Podobně je možno získat sloučeninu obecného vzorce II, v níž E je atom vodíku, W je 3 z atom kyslíku, R je hydroxylová skupina, P'* je atom vodíku,

P³ je methyl a ,n — ,2 přímou fermeniací při použiti mutanty mikroorganismu .Streptomyces hygroscopicus .sup. ascomyceticus, č. 53355 (jde o blokovanou mutantu Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, č. 1.4891, podle .EP-č. 38.3 .153).. Hydroxylová skupina na uhlíkovém atomu v poloze 3 může být chráněna postupy, které jsou podobné postupům, popsaným pro ochranu

- 37,nydroxylové skupiny ve významu R a/nebo na v poloze 4, například způsobem podle US č. 4 894 365.

uhlíkovém atomu

Vhodnými ochrannými -skupinami pro hydoxylovou skupinu jsou obecně ty skupiny, které jsou v oboru běžně používány, například methylthiomethyl, ethylthiomethyl, trisubstituovaný silyl, jako trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, triisopropylsilyl, terč.butyldimethylsilyl, tri-terč.butylsilyl, msthyldifenylsilyl, ethyldifenylsilyl, terč.butyldifenylsilyl -a podobně, dále acyl, například ace— tyl, pivaloyl, benzoyl, 4-methoxybenzoyl, 4-nitrobenzcyl a alifatické acylové skupiny, substituované aromatickou skupinou, odvozené od karboxylových kyselin a podobněSloučeniny A, B., C a D obecného vzorce II, mikrocrganís my, které je produkují., podmínky fermentace, postupy izolace a chemická modifikace získaných produktů jsou podrobně popsány v US patentových spisech č- 4 834 35 6, ze 15... ledna 1,93.0,

929 612 z 29. května 1.9.90 a 5 110 811 z 5- května 1.93.2budou R², R

Nové dále postupy pro výrobu nových sloučenin podle -vynál podrobněji popsány- V použitých složkách mají R , R°, R⁷', .R³, R⁹, R¹⁰, R¹¹, E, V7 a n svrchu uve01 H děný význam, není—li výslovně uveden jiný význam- „Je ..zřejmé, že při použiti příslušných reakčních složek v· dále uvedených syntetických postupech je možno získat také další příbuzné látky, rovněž spadající do obecného vzorce I

Reakční schéma A

Reakční schéma 3

QQ

CK₃O ÓCHs

4a

100

Reakční schéma B - pokračování

+ 4a ch₃o och₃

4b

4c

- 101 Reakční schéma 3 - pokračování

=

102

Reakční schéma B - pokračování

b

103

Reakční schéma C

o nn*<

- 104

Reakční schéma D

2b

- 105 Reakční schéma E

4a

106

Reakční schéma Ξ - pokrač.

CH₃O OCK₃

4c

107 Reakční schéma E — pokrač.

C7₃SO,H (Xa:. ) cyklonexan / CK,Cl, nebo

C^jSiCOSc), cu(oac}₂ ck₂ci₂

- 1Q3 R.akcnx schéma E — ockrač

NH

C?₃SO₃H {kat. y cýdohsxan Z ck₂ci₂ iiebo

Ck²)₃bícoac;₂

Cu(O&b)₂

CH₂C1₂

-4b

u

β.

109 Reakční schéma

110

Reakční schéma G

ch₃o ťch₃ •OsO₄ pyridin

Et₂O

- 111

Reakční schéma G -pckrač.

CK₃O OCH₃

112

Reakční schéma G -cokrač.

Keaxcíu schéma H — pckrač.

KH

Cr₃5O,H (kat. } Cj^-ichexan· / Ο'-C nebe

C ^¹ >₃Bi( 0Ac>₂ Cu(OAc}₂

,·£.

-115 Rsakční schéma I

O

115

Reakční schéma J

8

117

Reakční schéma J - pckrač.

CH₃O OCH₃

118

Reakční schéma J - pckrač.

^CCI«,T_n

CH₃O

OCK.

119

Reakční schéma J - cokrač.

120

Reakční schéma A:

Jak je znázorněno v reakčním schématu A, působí se na roztok 4-hydroxy-3-metho:cymakroliáu 1 v inertním organickém rozpouštědle, například methylenchloridu, benzenu, toluenu, chloroformu a podobně nebo ve směsi těchto rozpouštědel triheteroarylvismutdiacetátem, v němž R^ znamená heteroaryl, činidlo se připraví těsně před použitím přidáním .kyseliny octové k suspenzi, triheteroarylvismutkarbonátu v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu a podobně, nebo směsi těchto rozpouštědel, reakce se provádí v přítomnosti katalytického množství octanu měánatého při teplotě v rozmezí 20 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti po dobu 1 hodinu až 7 dnů, s výhodou 1 den za vzniku 4'—O-heteroaryl-3'’’-methoxymakrblidu vzorce 2·. „Jinak je také možno reakční činidlo, kterým je trihetaroarylvismut (V) připravit tak, že se působí na iriheteroarylvismutin vhodným oxidačním činidlem, například kyselinou peroctovou, benzoylpěroxidem, peroxidem vodíku, jodbenzendiacstáteiTl·, ibis'(trifluoracetoxy) jcdbenzenem a podobně v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, benzenu, chloroformu,, toluenu a podobně. Triheteroarylvismut (V) je jako reakční činidlo možno použít bez -dalšího čištění nebo je možno jej ičistit čbromahografií na silikagelu. '.Triheteroarylvismutiny je možno připravit reakcí příslušného Grignardova činidla s obsahem heteroarylových skupin nebo vhodných lithiovaných heteroarylových sloučenin s chloridem vismutitým v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrof uran, diethylether, toluen, 1,4—dioxan nebo směs těchto látek při teplotě místnosti nebo v její blízkosti po =dobu 1 až 48 hodin. Obecné postupy pro výrobu a použití reakčních činidel se třemi arylovými skupinami a obsahem vismutu byly popsány v publikaci Bartoň D. Η. E. a další, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1986, 65- a v literárních odkazech této publikace.

- 121-Reakční schéma B:

........Podobné? tak jak- je-znázorněno v .reakčním..schématu B je mošno zpracovávat roztok 3, 4-dihydrcxymakrolidu obecného vzorce 3 působením triheteroarylvismutdiacstátu jako reakčního činidla tak, jak bylo popsáno v reakčním schématu A, čímž se získá směs 3-hydroxy-4-0-heteroarylmakrblidu vzorce 4a., 3-0-heteroaryl-4’’-hydroxymakrolidu vzorce 4b a 3,4—.di-O-heteroarylmakrolidu vzorce 4c. V tomto stupni je možno na roztok .3’'-hydroxy-4-C-hetaroarylmakrolidu vzorce 4a nebo 3’’—0-heh.sroary.l—4-hydroxymakrolidu vzorce 4b působit triaryl vismutdiac.etátem (připraveným bezprostředně před použitím • svrchu popsaným .způsobem.),, čímž se získá 3”-O-aryl—4—C-heteroarylmakrolid vzorce ,5a nebo 3-0-heteroaryl-4-0-.arylmakrolid vzorce 5a. . „

Reakční schéma Cí

- 'Hák jje znázorněno v reakčním schématu C, je možno hydro 'ocyskupínu v poloze 14 makrolidu obecného vzorce 5a lieb.o 3b„, kde 3c\r 2?» .R³» Η“θ·, 3? a n mají svrchu uvedený význam, odštěpit. působením kyseliny p-toluensulfonové, benzensulfonové nebo methansulíonové v inertním ..organickém rozpouštědle, napřic klad benzenu nebo toluenu při teplotě v rozmezí 4C saS 50 C po dobu .0,5 až 6 .hodin-.nebo po dobu, dostatečnou pro odštěpení rhydroxy.skupiny v poloze 14. Neutralizací při použití -vodné .ho roztoku slabé baze, například nasyceného vodného roztoku .hydroaenuhličitanu sodného je pak možno získat-14,15—dehydromakroTidy obecného vzorce 6a nebo 6b. Hydrcxyskupinu v poloze je také možno odštěpit aktivací s následným odštěpením za bazických podmínek, jak bylo popsáno v .US č. 4 894 366,.

122

Různé variace možných substituentů je možno dosáhnout tak, že se bude měnit pořadí syntetických stupňů při svrchu uvedených reakcích.

Reakční schéma D:

Jak je znázorněno v reakčním schématu D, je možno na roztok 4-hydroxy-3-methoxymakrolidu obecného vzorce 1 v inertním organickém rozpouštědle,, například v methylenchloridu, chloroformu, pentanu, hexanů, cyklohexanu, heptanu nedra .směsi těchto rozpouštědel působit reakčním činidlem typu heteroarylalkyl-, heteroarylaikenyl- nebo hetsroarylalkinyl-trichloracetimidát.u (připraveného reakcí příslušného alkoxidu sodíku s trichloraoetonitrilem způsobem podle publikace VJessel H. P„,, Iv.ersen Sun dle U. ;R,*, .J.. Chem. Soc., Peřkin Trans. I, J1S..85.,, 2247’) v přítomnosti slabě .kyseliny jako katalyzátoru, například v přítomnosti 'kyseliny triflnormethansulfonově, p—to-luensulfonově,·, methansulfonově nebo v přítomnosti směsi 'těchto kyselin, při teplotě v rozmezí .20 až 30 °C po dobu 1 ho•fiina .až 7 ..Snů,, ?žimž se získá -4—O-heteroarylalkyl—, 4”—0-heteroarylaikenyl— .nebo. 4”-0-heieroarylalkinyl—.3'— methoxymakro- . lid ‘.vzorce 2a« .·

Reakční schéma E·:

Obdobným způsobem, tak, jak je znázorněno v reakčním schématu S je možno na roztok 34—dihydr.oxymákrolidu vzorce 3 v inertním Organickém rozpouštědle , například v -methylenchioridu, chloroformu, pentanu, hexanu, cyklohexanu, heptanu a podobně nebo ve směsi těchto rozpouštědel působit heteroarylalkyl-, heteroarylaikenyl- nebe heteroarylalkinyltrichloracetamidátem (připraveným způsobem podle reakčního schématu D) při teplotě v rozmezí 20 až 50 °C, s výhodou 40 °C po dobu

-123 hodina až 7 dnů, s výhodou 6 hodin, čímž se získá směs 4’’-0-hetsroarylalkyl-, 4’'-0-heteroarylalkenyl- nebo 4-0-hežercarylalkinyl-3-hydroxymakrolidu vzorce 4a', 3-C- -----heteroarylalkyi-, 3-C-hetercarylalkenyl- nebo 3-0-heteroarylalkinyl-4-hydroxymakrolidu vzorce 4b' a 3*',4-di-O-heteroarylalkyl-, -heteroarylalkenyl- nebo -heteroarylalkinylmakrolidu vzorce 4c'., Pak je možno na roztok 4-C-heteroaryl—, 4 -O-heteroarylalkyl-, -í -O-heteroarylalkenyl nebo 4-0-heteroarylalkinyl-3-hy.droxymakrolid vzorce 4a (z reakčního schémata B) nebo na sloučeninu -4a~ , nebo na roztok . 3-O-heteroaryl—, 3-0-heteroaryla'lkyl-,, 3—O-hetero .arylalksnyl- nebo 3'-C-hetsroarylalkinyl-4^r-hydroxynakrolid vzorce -4b z reakčního schémata 3 nebo na roztok .sloučeniny •4b ' ' působit arýlalk-yl—, álkenyl— nebo alkinyltrichloracetimidátem svrchu uvedeným způsobem, čímž še získají makrolic vzorce 5a' nebo 5b',

Postupy.;, které jsou -popsány -.v reákčních schématech C a-3, je popřípadě možno provádět způsobeim podle treakčnich schémat 2 nebo F. ,Js také možno provést způsob;/ popsaný v reakčním schématu 3. ” ^: - V kterémkoliv ze svrchu -.uvedených reakčníoh schémat η '2 je možno makro!id :(-v naiaz 3 a/nebo 3 -obsahuje alkenylovou substituovanou alkenylovou, alkinýlovou nebo substituovanou ' ·*?

alkinýlovou skupinu a 3~ znamená hydroxyskupinu nebo alkoxy .4 skupinu o 1 az6 atomech uhlíku, 3* znamená atom vodíku nebo mohou 3 a 3 společně tvořit dvojnou vazbu j. redukovat porno cí hydridu tri—n—butylcínu v přítomnosti katalyzátoru typu tetrakis(trifenylfcsfinIpaTadia (0) a kyseliny octově v organickém rozpouštědle, například toluenu nebo tetrahydrofuranu při teplotě místnosti nebo v její blízkosti po dobu 2 až 10 hodin za získání redukovaného makrolidu.

124

Postupy, popsané v reakčním schématu F je možno provádět na monosuhstituovaných výsledných produktech z reakč— ního schématu B (a obráceně), čímž se získá směs disubstituovaných sloučenin. Pri provádění- reakcí podle reakčních schémat B a F se ve skutečnosti při zpracování monosubstituovanéno produktu působením různých reakčních činidel vždy získá směs disubstituovaných sloučenin.

Reakční schéma F:

Ochranné skupiny je možno na uhlíkové atomy v polohách 3- nebo 4 a/nebo na hydroxylovou skupinu na uhlíkovém „atomu v poloze 14 zavést postupy, které jsou v oboru známě pro ochranu jednotlivých skupin ve sloučeninách obecného vzorce II.. Jde například o působení .2,6-lutidinu ;a iriiscpropylsilyltri— fluormethansulfonátu v roztoku methylenchloridu., působení 2,5-lutidinu a teze.butyldimethylsilyltrif luormethansulf onátu v rozteku v methylenchloridu, působení pyridinu <a ahhydridu kyseliny -octově v .methylenchloridovém roztoku-, o působení pyridinu a benzoylchloridu v. dichlormethanověm roztoku,., působeni pyridinu a p-niirobenzoylchloridu v dichlormethanověm roztoku., o působení imidazolu a terč.butyldifenylsiiylchioridu v .methylenchloridovém .roztoku a podobně, například, jak je znázorněno v reakčním schématu R_r, je možno, makrolid ..na Lhy.droxyskupinách v poloze 4 ,a 14 . nebo na methoxy.skupině v poloze 3 chránit tak, že se v makrolidu vzorce 7 na uhlíkovém atomu v poloze 14 vytvoří terč. butyldimethylsilyl ether působení terč.— butyldimethylsilyl trif luormethansulf onátu v methylenchloridovém roztoku, čímž se .získá C-4,14-di-O-RBDMS-makrolid. Působení kyseliny trifluorsulfonové v methanolu se pak dosáhne selektivního odstranění silylově etherové skupiny na uhlíkovém atomu v poloze 4, čímž se získá výsledný C-14-O-TBDMS-makrolid vzorce 8,

125

Reakční schéma G:

Jak je znázorněno v reakčním schématu G, je možno 42 -’' · ..... _ -p - —

-hydroxy-3-R O-makrcl.id vzorce S nebo také neznázorneny 2 3

3-hydroxy-4-R O-makrolid, v nemz R znamená atom vodaxu nebo chráněnou nydrcxylovou skupinu uvést do reakce s alkenyitrichloracetimidátem, v němž alki.nylová část obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku za podmínek, které byly uvedeny v reakčním schématu Ξ, čímž se získá O-alkenylmakrolid vzorce X. .Působením stechiometrického množství oxidu osmičelého v .inertním -organickém rozpouštědle, například diethyletneru nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti aminu jako baze, například pyridinu při teplotě místnosti nebo v její blízkosti je .možno získat -odpovídající glykol vzorce 11, v němž A znamená alkylcvou .skupinu o 1 .až 8 atomech uhlíku. V případě, že se .na tento glykol vzorce 11 působí metajodistaném sodným v .‘.roztoku ve směsi tetrahydrof.uranu a vody, získá se aldehyd ‘vzor.ce.li2* .Jinak; je možno také aikenylmakrolid vzorce TO zpra sčovávat působením imetaj©aistami sodného v přítomnosti· katalytického množství 'oxidu osmičelého - v. or gani ckěm rozpouštědle., •čímž je možno přímo získat, požadovaný aldehyd. Aldehyd vzorce .12 je pák možno dále -oxidovat na karboxylovou kyselinu vzorce-13 jakýmkoliv běžně ožívaným ’způsobem. .Reakční schéma Ή.: <

aldehydu vzorce .12 je možno získat celou řadu slou cenin, jak je znázorněno v reakčním schématu Ή. Aldehyd vzorce 12 je možno ‘.uvést do .reakce s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce ΉΝκκ.ι kde R ;a/nebo Ή mají svrchu uvedený význam a obsahují heteroarylovou skupinu, reakce se provádí v organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu za·vzniku iminu, který se pak přímo v reakční směsi redukuje působením redukčního činidla typu hydridu, například

126 kyanhydranborátu sodného za vzniku makrolidu vzorce 14, který nese na uhlíkovém atomu v poloze 4 aminoalkoxyskupinu. Aldehyd vzorce 12 je také možno redukovat na odpovídající alkohol vzorce 15 působením redukčního činidla typu hydridu., například trifenylhydrobcrátu draselného nebo kvanohydroborátu sodného v organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu. Alkohol vzorce 15 je možno dále modifikovat při využití postupů z reakčního schématu 3, kde R^ má význam, uvedený v tomto schématu, nebo reakčního schématu E, čímž se získá makrolid vzorce 16. Postupy, které jsou popsány v reakčním schématu H je možno uplatnit také oři výrobě sloučenin, které nesou analogické funkční sku piny na uhlíkovém .atomu v poloze 3.

Reakční schéma Zs - .Amidové .deriváty je možno připravit z karboxyiové kyseliny vzorce .13. tak.» jak je popsáno v reakčním·schématu-íL. íKarboxylovou -kyselinu. vzorce · 13 je možno uvést -do reakce s primárním nebo sekundárním-aminem 'obecného vzor6 7 '6 7 cs iíSR k. , kžs S -a/nebo ;R^Z mají svrchu uvedený rvýznam a .obsahují^heteroarylovou skupinu, postup se provádí podle běžně užívaných .reakčních podmínek 'šf-chemii peptidů, .například při použití reakčního činidla 30P nebo /DCC/H03T..

Reakční schéma J,:

Hydroxylovou skupinu nebo atom fluoru je možno zavést na uhlíkový atom v poloze '20 způsobem, který je popsán v reakčním schématu ,J„ Jak je .znázorněno v reakčním schématu F-, je možno chránit -4 _ř,14—dihydroxymakrolid (nebo .14-deoxymakrolid) jako di (terc..butyldimethylsilylether.) působením terc.butyldimethylsilyltriflátu v inertním organickém rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu nebo podobně v přítomnosti baze, odlišné od baží nuklecfilní-povahy,''například v přítomnosti -2,-5- luti-dinu. Makrolid, — zbavený ochranných skupin se oxiduje na atomu uhlíku v poloze 20 tak, jak je znázorněno v reakčním schématu J působením oxidu seleničitého v rozpouštědle typu alkoholu, například v ethanolu v přítomnosti pyridinu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, čímž se získá 20—hydrc-xy— makrolid vzorce 18. Tento'20-hýdroxymakrclíď je pak možno dále derivatízovat na uhlíkovém atomu v poloze .20 alkyiací, acylací nebo^: f osf orýlací , -čímž -se získají ’-etherové, esterové nebo fosfátové .deriváty některým .z /běžně prováděných postupů. -Jak je dále znázorněno., je možno 20~tydr.oxy-4' ,1'4-di— —OTB.S-.makrolÍd zpracovávat .působením DAS.T v inertním crganickem rozpouštědle., například v hnethylencnloridú, .chloroformu nebo podomně při teplotě v rozmezí Ό ‘ až —2-0 ^VC, s výhodou při teplotě přibližně —78 °;C, ' čímž se získá 20rfluo'ró—4','14~ -—di—OTBS—makrolid vzorce 19. -Odstraněním sílylově etherově ochranně skupiny působením 'fluorovodíku ía “pyridinu ve formě komplexu v tetráhydrofuranu -je pak móžnoižiskatXD-fluor—*4^5,,.,l-i—dihydr.oxymákrólíd., který je možno'dále déřivatizovat jakýmkoliv způsobem, který byl svrchu popsán. Reakční postup podle reákčního schématu -J je možno provádět také při použití 3’V,4”,14—trihydromákroTidu, čímž se získá 20-fl.uor-3'”,4”, 14—trihydroxymákrolíd.. Postupy podle reákčního schématu ,J je možno provádět .před uskutečněním postupů podle reakčních sche mat .A až 1, současně s nimi nebo až'po jejich provedení.

Sloučeniny obecného vzorce X, získané svrchu uvedenými reakcemi je možno izolovat a popřípadě dále čistit obvyklým způsobem, .například extrakcí, srážením, frakční krystalizací, překrystálováním, různými chroraatografickými postupy a podobně.

128

Ve sloučeninách obecného vzorce I může být skupina

0R substituována na uhlíkovém atomu v poloze 4 nebo 3 • - , . „ . * „ 2 nebo v ooou těchto polohách současna, přičemž R se nezávisle volí z významů substituentů pro r\ s výhodou je vsak skupina OR^ substituována na atomu uhlíku v poloze 4.

Je nutno uvést, že v průběhu svrchu uvedených reakcí a při následném zpracování reakčních·'směsí je možno v některých případech převést stereoisomery výchozích a výsledných látek, vznikající v důsledku přítomnosti asymetrických atomů uhlíku nebo dvojné vazby na„jiné stereoisomery .sloučenin obecného vzorce I, přičemž tyto případy jsou rovněž zahrnuty do podstaty vynálezu.

Při provádění vynálezu mohou být sloučeniny,, obsahující středy asymetrie ve formě 'racemátů, jako směsi -díasteromerů nebo jako jednotlivé diastereomery, -přičemž všechny isomerní formy těchto látek, které ,mohou .existovat, „jsou .zahrnuty do podstaty vynálezu. ; Tyto .formy je .mošno ^připravit postupy, které jsou uvedeny v públikaích». popisujících syntetické postupy pro výrobu makrolidu FR-9 00506 nebo výrobu jednotlivých fragmentů teto látky, jde například o /publikace Ji Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1157, J.Am. Chem. Soc.,

1990, 112, 2993, J. Org. Chem., 1990, 55, 2786, 7. >Am. .'Chem. Soc. , '1990, 112, 5533, Tetrahedron Lett., 1.98.8, 2-9, 277, Tetrahedron Lett., 1988, 29, 281, Tetrahedron Lett., 1988,

29, .3895, 7. Org. Chem. 1988, 53, 4643, Tetrahedron Lett.,

1988, 29, 4245, Tetrahedron Lett-., 1988, 29, 4481, 7. Org, Chem., 1989, 54, 9, 7. Org. Chem., 1989, 54, 11, 7. Org..

Chem., 1989, 54, 12, 7. Org. Chem., 1989, .54, .15, J. Org.

Chem., 1989, 54, 17, Tetrahedron Lett.,, 1989, 30, 919, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1037, 7. Org.. Chem., 1989, 54, 2785, J. Org. Chem., 1989, 54, 4267, Tetrahedron Lett., 1989,

30, 5235, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 6611, Tetrahedron Lett.,

9

1989,30,6963, Synlett 1990, 38, J. Org. Chem., 1990, 55, 2284, J. Org. Chem., 1990, 55, 2771, J. Org. Chem., 1990, 55'2776, Tetrahedron Lett., 19 90 / 31, 143 9, Tetrahedron Lett-, 19S0, 31, 1443, retrahedron Lett., 1990, 31, 3007, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3233, 3237.

Sloučeniny podle vynálezu jsou schopné vytvářet soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi a 'tyto soli rovněž spadaji do podstaty vynálezu. Příkladem adičních solí s kyselinami, v nichž je negativní skupina, tvořící sůl -označována M zahrnují acetáty, adipáty, benzo«áty,, benzensulfonáty, hydrogensulřáty, butyráty, citráty, .soli' kyseliny kafrove, kafrosulfonáty, ethansuTfonáty, fumaraty,, nemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydr ©chloridy, hydr ©bromidy, hydrojodidy, methansuTfonáty, lak táty, maleá~ty, 2—naftaTensuTronáty, -oxaláty, pamoáty, persui.fáty, pikrá

--•-'--ty;, pivaláty, prppionáty, sukcináty, tartráty., t osy laty a 7'bňdekánoátý. Soli s bázemi, v nichž kladně nabitě skupiny : tvořící sil jsou označovány M zahrnují amonné soli, soli .$ -alkalickými kovy, například soli sodně, lithné a draselné, soli' ;s kovy alkalických zemin, například soli vápenatě a ho''.řsčnaté, soli ;s organickými bázemi; jaapřiklad -soli s dicýklo - -hexýlaminem, N-methyl—D-glukaminem a soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem a podobně. 'Bazické' skupiny .s obsahem dusíku -mohou být také kvarternizovány při použití různých či nidel, jako. jsou nižší alkylhalogenidy,. například .methyl-, -ethyl.—, propyl— a butylchlorid, —bromid nebo -jodid, dále dialkyis.ulřáty jako dimethylsulfát, .diethylsulfát nebo di— butylsulfát, diamýlsulfáty, balogenidy s dlouhým řetězcem, například decyl--, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, —bromid nebo -jodid a také aralkylhalogenidy, například benzyl— bromid a podobně. 'Výhodné jsou zejména netoxicke, z fyziologického hlediska přijatelné soli, přestože jiné soli je možno také použít, například v průběhu izolace nebo čistění výsledných produktů.

-130 Seli je možno vytvořit běžným způsobem, například tak, že se produkt ve formě volné baze uvede do reakce s jedním nebo větším počtem ekvivalentů příslušné kyseliny v rozpouštědle nebo v prostředí, v němž je výsledná sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, například ve vodě, která se pak odpaří ve vakuu nebo se reakční směs lyofili.zuje, nebo se vymění anion existující soli za jiný anion pomocí vhodné iontoměničové pryskyřice.

C. Využití sloučenin podle vynálezu . . Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako látky,, .potlačující odpověd imunního systému nebo. jako antimíkrobiální látky v dávkách, které byly popsány dříve pro. sloučeniny obecného vzorce II a obdobným způsobem. Sloučeniny podle vynálezu· mají .zajímavé íarmakologické účinky, zejména .-jako imunosupresivní látky, antimikrobiál— ní látky a podobně a z - tohoto důvodu je možno tyto látky použít, přivlečení, .a prevenci, odmítnutí transplantátu orgánů -a_ tkání nebo odolnosti proti transplantacím orgánů a tkání, jako„.jsou srdce, ledvina,, játra, plíce, .kostní dřeň, rohovka,: slinivka břišní, tenké střevo, části končetin, . svaly,ner-vy, _dvanáctník, kůže,. .iangerhansovy, ostrůvky slinivky, břišní a podobné 'včetně cíenotransplantátů, dále je možno uvedené sloučeniny použít při •ujímání štěpů, zejména při transplantacích kostní 'dřeně, n autoimunních onemocnění, jako jsou .rheumatoidní arthritis, systemický lupus, erythematosus, nefrotický syndrom, fiashimotova thyroiditís,^ roztroušená s klér osa, myasihenia gravis, diabetes mellitus typu I i typu II u dospělých, uveitis, nefrotický syndrom u lupus'erythematosus, nefrosa, závislá na steroidech nébó odolná proti steroidním látkám, paímoplantární pustúlosa, alergická encefálomyelitida, glomerulonefritis a podobně a také při infekčních onemocnění, způsobených pathogenními mikroorganismy.

131

Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít také k léčení zánetlivých, proliferativních a hyperproliferativních-kožních onemocnění -a také kožních projevů irnuno- -logicky zprostředkovaných onemocnění, jako jsou lupenka, arthritis při lupenoe, atopická dermatitis, kontaktní der— máti tis, další ekzematosní deřmatitidy., seborrhoická dermatitis, iiohen planus, pemfigus, puohýřovitý pemfigoid, epidermclysis bullosa, kopřivka, edémy na cévním podklade,, záněty malých cév, zarudnutí zánětlivého původu, kožní eosinofilie, akné, alopecia areata, eosinofilní fasciitis a arťnerosklerosa. Zvláště je možno sloučeniny obecného vzorce I použít při obnově životnosti vlasů, například při léčení vypadávání vlasů mužského nebo ženského typu, u senilní alopecie,' při prevencí’epilace, .a/nebo při podpoře regenerace a růstu vlasů.

Sloučeniny obecného vzorce I je=flale možno použit také při léčení onemocněni -'dý.chácíhb -systému, tašpříklad při .sarkoidose., ribrose plic,, idiopaticke interstiéialní ,ρη eumonis .a u reversibilních obstruktivnich -onemocnění udý chá cích /cest,, například ;u různých druhů asi hmatu/ jako je bronchiální ,asťhma., alergické asthma, .asthma z vnitřních nebo zevních -podnětů, ze jména při /alergii na prach.,ť zejména v případě /chronického athmatu, například n asthmatů.> vzniklého, v dospělém věku aypři přecitlivělosti. dýchacích cest na zevní. podněty·, -u různých zánětů průdušek a podobně. Sloučeniny /obecného vzorce .1 je mimoto možno využít také ,k léčení různých jaterních poškození, spojených :s ischemií»

Sloučeniny podle vynálezu je možno využít rovněž při různých /očních onemocnění, jako jsou -keratokon juktivítis,, zejména vernální konjunktivitis, uveítis, spojená s Bechcetovým onemocněním, keratitis, herpetická keratitis, konická rohovka, dystrofie epitelu rohovky, leukom rohovky, oční

-132 pemfigus, Moorensův vřed, skleritis, Gravesova oftalmopathie, těžké nitrooční záněty a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné také při léčení odolnosti' nádorových buněk proti většímu počtu léčiv, například při zvýšení účinku a/nebo podpoře citlivosti nádorových buněk na chemotherapeutické látky, dále při prevenci nebo léčení zánětů sliznice krevních cév, například v případě onemocnění, které je zprostředkováno leukotrienem B^, u žaludečních vředů, v případě poškození cév, které bylo způsobeno ischemickým onemocněním nebo thrombosou, u ischemického onemocnění tračníku a v případě zánětlivých onemocnění tračníku, jako je Crobnova nemoc, ůlceratívní colitis nebo nekrotizující enteroco.litis, a také v případě .střevních poškození ve spojení s -opáleninami, při infekci cytomegalovirem, zvláště při infekci HCMV..

.Sloučeniny obecného vzorce I. je mimoto možno použít ještě .k prevenci- nebo -k léčení různých -onemocnění, ledvin, jako jsou' .in.tersticiální nefritis ,.· Goodpastur.eho syndrom, 'hemolytickouremický syndrom a- diabetická mefsopathie, dále u některých nervových onemocnění, jako. jsou mnohočetné myositis, syndrom Guiilain-Barré, Menierova nemoc a radikuicpathie, a také v případě různých· endokrinologických onemocnění,· jako jsou zvýšená činnost štítné Žlázy a Basedowova nemoc, dála u krevních onemocněni, včetně čisté aplasie červených 'krvinek., aplastické anemie, hypoplastické anemie, idopathické -thrombocytopenícké purpury, autoimunní hemolytické anemie, agranulocytosy a anerythroplasie, dále je možno tyto látky užít u .kostních onemocnění, jako jsou osteoporosa, u respiračních onemocnění., jako jsou sarxoidosa, fibrosa plic a .interspeciální idiopatická pneúmonie, u kožních onemocnění, jako jsou derma torny os itis, leukoderma vulgaris, ichthyosis vulgaris,

133 fotoalergická citlivost a kožní lymfom z T-buněk, dále oběhová onemocnění, jako jsou artheriosklerosa, syndrom acrtitis, polyarteritis -nodosa a myokardosis, onemocnění na- bázi kolagenu, jako jsou skleroderma, Wegenerův granulom a .Sjocrenův syndrom, adipcsis , eosinofilní fasciitis, onemocnění ozubice, nefrctický syndrom, hemolytickoursmický syndrom, a svalová dvstrofie.

Dále je možno -sloučeniny podle vynálezu využít při léčení -onemocnění^- jako jsou zánětlivá a alergická onemocnění' -.střev, například .celiakie, proctitis, eosinofilní gastrcenteritis, mastocytosis, Crobnova nemoc a ulcerativní

-colitis a také pri-léčení alergických onemocnění, spojených s různými potravinami^ jejichž projevy jsou však vzdálené ^{, τ} ©d projevů v zažívací .soustavě, jako jsou migréna, alergic- ká rýma ta různě sekzeny.·'

- «ε'-b 'bi- - ; . - by-XÍS: ---Sloučeniny podle' vynálezu jsou účinně také při reiF'^:'tgeneraci^r játěmich buněk bal mají stimulační účinnost na · Ihypertroxii a 'byperplasií ;jaterních buněk. ,Je proto možno -Mtyteř- ZLiátky použít* také při léčení a prevenci některých ja~ ' terních' onemocnění, například imunogenních 'onemocnění , ja ‘ko^jjsou. -cbrohická --autoímunní onemocnění jater,, například • autoimúaní hepatitis,·, primární biliární cirrhosa a' sklerosující -cholangitis, stavy'po částečně resekci jater, akutní nekrosa jater, způsobená například toxiny, virovou hepati— tidou, šokem :nebo anoxií, dále může jit o hepatitidu způso- henou, virem typu B nebo virem, odlišným .od typu A i B a -----------také o jaterní cirrhosu.

.Sloučeniny podle vynálezu jsou také účinné antimikrobiáiní látky, -které je proto možno použit k léčení různých onemocnění, vyvolaných pathogenními mikroorganismy a podobně

-134

Sloučeniny obecného vzorce I mohou také antagonisovat účinek makrocyklických imunosupresivních látek včetně derivátů 12-(2 -cyklohsxyl-l'-methylvinyl)-13,

19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22. 3.1. O⁴'⁹/oktakos-18-enu, a je tedy možno je použit při léčeni onemocnění, u nichž je snížená reaktivita imunního systému, jako jsou AIDS, zhoubné nádory., senilní demence , různá tkáňová poškození včetně hojení ran,' hojení chirurgických zákroků a stavy .po. šoku, dále chronické bakteriální infekce a některé poruchy centrálního nervového systému,-, tyto látky je možno .použít, také. při předávkování nebo .při .příznacích toxicity imunosupresivních látek a jako pomocně složky při podávání antigenů . v.-očkovací c.h látkách. Farmaceutické prostředky podle •.vynálezu je možno použít ve formě různých lékových forem, '.které mohou být pevné-, polotuhé nebo kapalně .a mohou obsahovat jednu nebo větší počet 'sloučenin podle vynálezu jako svou ..učinnou složku spolu s organickými nebo .-anorganickými, nosiči nebo zdalšimi pomocnými látkami,, které jsou vhodně pro zevní., enterální nebo parenterální podáni» Účinnou ,složku je možno například zpracovat spolu s běžnými netoxickými, z. -farmaceutického hlediska přijatelnými nosiči na tablety,, pelety, kapsle,, -cípky, roztoky, emulze·, suspenze e jakékoliv další lékově formy, vhodné pro lékařské použití» -Použitelnými nosiči jsou například voda, glukosa., laktosa-, nkaciova guma,, želatina.·, manni.tbl, škrobová pasta.·, trisilikát hcřečnatý, mastek, kukuřičný škrob., -keratin,, koloidní oxid křemičitý,, bramborový škrob, močovina a další nosiče, -které jsou.-vhodné pro použití při výrobě farmaceutických prostředků v pevné, polotuhé nebo kapalně formě, z pomocných činidel je možno uvést například stabilizační činidla, -zahuštovadla, barviva a různé parfémy. Sloučeniny obecného vzorce I je například možno použít společně s hydroxypropylmethylcélulc

135

sou podle US č. 4 916 138 z 10. dubna 1990, nebo spolu s povrchově aktivními látkami, jak bylo popsáno v E? č.

23 16 3. Lákové formy pro oerorální podání, je možno při-,. „„ . pravit v podstatě podle publikace T. Hondo a další, Transplantation Procssdings, 1937, XIX, doplněk 6, 17 - 22. Lékově formy pro zevní aplikaci je v podstatě možno připravit způsobem podle S? č. 423 714. Účinná látka podle vynálezu má být ve farmaceutickém prostředku obsažena v množství, ‘které je dostatečné pro vyvolání požadovaného účinku na léčené onemocnění.

Při léčení stavů a onemocnění, která' byla 'způsobena nepravidelnostmi v reaktivitě imunního systému je .možno -sloučeniny Obecného vzorce 1 podávat perorálně, místně., parenterálně,' inhalací ve formě spreje nebo rektálně' ve formě lékových .forem, které 'kromě účinné .látky obsahují běžné netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelně nosiče7 pomocně látky nebo nosná' prostředí. Pod pcjm'em‘‘'pa% - .rentsrálhí se“ rozumí podkožní' podání ve formě injekci, ^: nitrožilní nebo nitrosvalové podáni, injekční¹ podání’ do

- hrudní kosti nebo podáni infusí.

Při léčení - xeversibilnícir obstraktivních /onemocnění dýchacích -cest je výhodné podávat sloučeniny obecného vzorce I do plic inhalací,· s výhodou inhalací ve formě prášku.

Při modifikaci aktivity a/nebo toxicity imuno.s.upresivních sloučenin “typu sloučeniny FX-506 je možno podávat sloučeniny obecného vzorce I před podáním, současně s podáváním nebo až po podání imunosupresivní sloučeniny typu FX-50S.

vzorce I je popřípadě možno poproliferativními látkami. Zvláště

Sloučeniny obecného užít také společně s anti

136 výhodné je současné léčení spolu s antiproliřerativním činidlem ze skupiny azathioprin, sodná sůl brequinar, deoxyspergualin, mizaribin, morfolinový ester kyseliny mykofenolové, cyklosporin a rapamycin.

Dávkování sloučenin podle vynálezu je v rozmezí i·.

0,005 až 50 mg/kg hmotnosti a den, s výhodou 0,1 až mg/kg a den, jde tedy c množství 0., 7 až 3,5 mg na nemocného s hmotností 70 kg denně. Mimoto mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány přerušovaným způsobem, například jednou denně, dvakrát týdně, týdně, -dvakrát za měsíc nebo jednou za měsíc.

Množství. účinné složky, které bude míšeno s nosičem na lékovou f ormu bude záviset, na .léčeném organismu a na způsobu podání. Při perorálním podání u lidí může léková forma obsahovat 0,5 mg až 5 g účinné látky spolu s běžným množstvím nosičem, který může tvořit ,5. .až 55 S prostředku. Jednotlivá dávka ...bude obvykle^obsáhovat _D»D1 až 500., s_; výhodou '0/5. až 10 0 mg, účinné látky. Pří . zevním podání může sloučenina obecného vzorce .1 tvořit například 0,0001 až 60, s výhodou 0,001 až 10 a zvláště 0,005 až

6-8 % hmotnostních výsledného prostředku..

.. * > ··»·· ——·· u

Je zřejmé, že specifickou dávku pro určitého nemocného musí určit ošetřující lékař v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním ..stavu,, způsobu podání, rychlosti vylučování., případné kombinaci .látek a závažnosti léčeného onemocnění.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady., které nemají sloužit k omezení vynálezu.

137

Příklady provedení vynálezu

- Příprava výchozích látek . .. . .. .. ........ . . .. .

17-ethyl-l-hydroxy-12-/2 (4-hydroxy-3-methoxycyklohexyl ) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetraměthy1-11,28—dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktskos-18-en-2,3 ,

10,16—tetraon .

Roztok 500 mg 17—ethyl-1,14-cihydroxy-12-/2'-(4-hydroxy-3 -methoxycyklohexy 1 )-l'-me thy1viny1/-23,2 5-d imethoxy-13., 19,21,27-tetrameťhyl-ll., 28-dioxa-4-aza tricyklo4 9

1,^/22,.3.1.-0 ' .../oktakos-18— en-2, 3,,10,16-tetraonu v 7 ml benze. jňi-se zpracovává působením TO mg kyseliny ρ-toluensulfonově ^:a roztok- se zahřívá 2 hodiny na teplotu 60 °C. Pak se reakčjní směs vlije cdo .nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličiv stanu sodného a ssměs se -extrahuje ethyiacetátem. Organické - extrakty se spojí, pr omyj i se vodou a nasyceným vodným roz— tokem chloridu' soSněho,'--yysusí se hezvodým síranem' hořečna„· tým.a odpaří./Odparek se thromatografuje na .silikagelu při použití směsi 5-6 & 'ethylacetátu., 33 % hexanu a 1 % meťhanolu jako elpčniho činidla;, címz se získá 350 mg produktu..

..Tento materiál, se rozpustí -v TO ml ethylacetátu a přidá se .15 mg . 5¾ rhodia na aktivním uhlí. Nad reákcní směsí se umístí banka s Obsahem vodíku a -směs se míchá až do ukončení reakce. Tak. se směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku., odpaří se a odparek se chromatografuje při použití 75 % methylen chloridu, 5 % methanolu a 20 % hexanu ve f ormě směsi jako .

• elučního činidla, -čímž .se získá 294 mg produktu.

138

17-eihyl-l-hydroxy-12-/24(4. 3-dihydroxyoxyoyklohexy1) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tatransthyl— 1,28-dioxa.-4-a.zatricyk.lo/22.3.1.0^' ⁹/oktakcs-13-en-2,3,10,16-cetraon

Roztok 210 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-hydroxy-3-hydroxycyklohexyl)-1’-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tatraonu a katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové ve 40 .ml benzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem celkem 4 hodiny v atmosféře dusíku.. Rak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a tmavý odparek .se -částí -chromatografií na silikagelu při použití 7-% isopropanolu v '„methylenchloridu jako elučního -činidla., čímž se získá .180 mg .27-sthy2— 1-bydroxy-12—/2 ' - (4 -hydroxy-3 is opr opyloxy cyklohexyl:) —1'—methyl— vinyl/-23,25--dimsthoxy-13,lS_i,21.,27-tetramethýl—li,28-dicxa- 4 - az a trio y kl o/22.3..110⁴ * ^/ oktako s -£14 „ 18—d.ia n-2,3,,^;2;D-?lo— —tetraonu' ve formě bílé pevně látky. ‘Tento materiál. s'e'rozpustí ve 20 ml -eihanol-u, přidá ss b% rhodíum-na' •.aktivním Phlí v množství 40 mg, a pak se 30 minut přivádí vodík, načež se .směs zfiltruje přes vrstvu celitu. ^Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se chromatografuje na^.silikagelu.-, římž se n 23 získá 172 mg produktu. Hmotové spektrum, Ή— -a C—NÍ-1R spektrum byly v souladu se strukturou produktu.

27—ethyl—l-hydroxy-22-/2'-(-4 -.triisopropylsilýloxy-3 —

-methoxycy'kí-bhexyl4-l’'-;methylvinyl/-14-triisopropylsil’yloxy-23,25-dimethoxy-13,19, 21-, 27-tetramethyl-ll, 28-dioxa—4-4.9

-azatricyklo/22.3.1. 0 /oktakos-lS-en-2,3,10,26—tetraon

K roztoku 120 mg 17—ethyl-l,14-d.ihydroxy-12—/2'—(4— -hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-1methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,. 27-tetramethyl-ll ,'28-dioxa-4-azatricyklo139

9 /22.3.1.0 ''/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu v 15 ml bazvodého methylenchloridu se přidá 64,3mg 2,5-lutidinu při 0°C

......„..a...pak ještě .13.,4. mg. tri i.sopropylsiíyl trií luormethansulfo- , nátu. Reakční teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a pak se směs míchá přes noc v dusíkové atmosféře. Reakce se zastaví přidáním 10 ml vcdy a pak se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem horečnatým.. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromato- graf-uje na silikagelu při použití 70% hexanu v ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 150 mg produktu.

. Hmotové spektrum: (FAE) 1110 ;(M⁺ + Lij. ' --^r;

17—ethyl—l-hydrcxy-12-/2 (4 -hydroxy-3¹’-methoxycyklohexylj - : -l'—methylvinyl/-14-triisopropylsllyloxy-23’, 25-dimethoxy- —13 , 19-,'21., 27-tetramethyl-ll,2 8—dí cxa-4-azátricykloí 2.2..3 .1..— r;·. G—^efotakos—18—en-2, 3,10>Í'6-tetraon‘ “

680 mg sloučeniny., získané při.předchozím postupu se rozpustí ve -45 ml methylenchloridu a za míchání se přidá 45 ml 10¾ ‘roztoku, kyseliny p-toluensulfonové v methanolu.

Směs ’-se míchá při teplotě místností a průběh'reakce se sleduje chromatografií: na.tenké vrstvě (tle). ?o 4 hodinách reakce se reakční směs smísí s 'nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se třikrát extrahuje éthylacetátem. Jo běžném zpracování reakční směsi a odpaření rozpouštědla se produkt čistí na sloupci silikagelu při použiti 80% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 560 mg produktu 2a ve formě -bílé pevné látky.

Hmotové spektrum: (FAB) 954 (M⁺ -+ Li)-.

140

17-ethyl-1-hydroxy-12-/2 -(4-terč.butyldimethylsilyloxy-3 -methoxycyklohexyl)-l '-methylvinyl/-14-terč.butyldimethylsilyloxy-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Ke zchlazenému roztoku 395 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy12-/2 '-{4-hydroxy-3-methoxycyklohexyl )-l '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azat-CÍcy.klo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16- tstraonu (la) v 15 ml bezvodého methylencnloridu se při teplotě O°C přidá 160 mg 2,6-lutidinu a pak ještě 250 mg, terc.butyldimethylsiiyltrifluormethansulfonátu. Pak se nechá teplota reakční směsi stoupnout na teplotu místnosti a směs se míchá 6 hodin v atmosféře dusíku. Po této době se reakční směs smísí s 10 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem .hydregenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného- a; vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 500 mg surového produktu..

Hmotově spektrum:(FA£) 1023 (M⁺ + LÍ).

17—ethyl—1—hydroxy-12-/2 (4^,,-hydroxy-3^,,-methoxycyklohexyl)— -1 '-methyl viny l/-14-ter c. butyldimethylsilyloxy-23,25-dimetho xy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 2 8-dioxa-4-azatri cyklo/22-3.1.0⁴'^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

500 mg produktu ž předchozího postupu se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a přidá se 100 ml 48% kyseliny fluorovodíkově. Reakce se 20 minut míchá při teplotě místnosti, pak se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu při

141 použití 80% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 300 mg produktu. Hmotové spektrum a ^H- a

C-NKR-spektrum byly v souladu· se strukturou· produktu. τ17-ethyl~l-hydroxy-12-/2'-(4- (terč. butvldimethylsilyloxy )-3-hydroxycyklohexy1)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dicxa-4-azatricykio/22.3.1.0⁴'⁵/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 3.,01 g 17-ethyl-l-hydroxy-12-/2'-(3,4—dihydroxycyklbhexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19.,21.,27-tetr amethyl-11., 2 8-dioxa-4-azatricyklc/22. 3.1 .O^-y-oktakos-lS-en-1,3,10,16-tetraonu v 70 ml bezvodého methyíenchloridu se přidá přebytek 309 mg imidazolu a pak ještě 715 mg •terc.b.utyldimethylsilylchloridu. Směs se-míchá '3 dny při teplotě .místnosti, pak se zředí -etbylacetátem, směs se promyje '1N roztokem kyseliny chlorovodíkově., nasyceným roztokem hydrogenúhličitanu sodného -.a nasyceným roztokem chloridu sodného, -vysuší .se síranem horečnatým a -čistí se rychlou .chromatografií při užití smě si ethylacetátu a hexanu v -objemovém poměru 1 s 3, čímž se „získá 941 výsledného, produktu. ~H^UMR-spektrum bylo v souladu s -předpokládanou strukturou produktu.

.17—ethyí-l-hydroxy-12—/2'- (4 - (terc.butyldimethylsilyloxy) —3—methoxycyklohexyl )-l '-methylvinyl/-23 ,25-dimeťhoxy-13,19,21,27-tetramethyl—11,2 8-dioxa—4-azatricyklo/22.3/1 .0^⁴^/oktakos-1 8-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 200 mg 17-ethyl-l—hydroxy-12-/2'-( 4—hydroxy-3—methoxycyklohexyl )-l'-methylvínyl/-23,2.5—dimethoxy-,13,19,21,27-tetramethyl-ll—28-dioxa-4-azatri£ O cyklo/22.3 .1.0 *' /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu ve 3 ml

142 bezvodého methylenchloridu a přebytek 45 mikrolitrů 2,5-lutidinu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 10 minutách se pomocí injekční stříkačky přidá ještě 64 mikrolitrů terc.butyldimethylsilyltrifluormethansulfonátu. Po 15 minutách se reakční směs zředí ethylacetátem, extrahuje se nasyceným hydrogsnuhličitanem sodným, roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného ,a organická fáze se vysuší síranem horečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 2 s 1% methanolem se získá 235 mg výsledného produktu... -NlíR—spektrum tohoto produktu je v souladu s předpokládanou strukturou produktu. . . _

17-ethyl-1,2 O-dibydroxy-12-/2 '- ( 4 terc.butyldimethyls i lyl cxy) - 3 -me thoxy cyklohexy1 j-1 ''-.methylvinyl/-23, 25-r. -dimethoxy-13,19,21,27-t-etramethyl—11,28—dicxa-4-.azatri— cyklo/22.3 .1.O⁴'^/oktakos-l'B-,en-2,3,l-D,l6-te'traon ;. ' ~

K míchanému roztoku 235 mg 17-ethyl-l—hydr oxy-12—,/2'~

- (4 (terč . butyldimethylsilyloxy,-)-3 methoxycyklohexyl.)—

-1 '-methyl vinyl/—23, .25-dime.thoxy-13, 19,21, 2 7—tatramethyl— -11,28-dioxa-4-azetricyklo, /22.3.1. 0^{4 /} ^/bktákos-lS—en—... -2,3,lO,16-tetraonu- ve 2,2 ml -95¾ ethan biu se přidá 53 mikrolitrů pyridinu, a. pak ještě 58 mg oxidu seleniči— tého. Banka se opatři chladičem '-vody a pak se .zahřívá na teplotu 70 °C pomocí zahřívací manžety- Po ,20 hodinách zahřívání se směs zchladí na teplotu místnosti, :zfiltruje se přes vrstvu infusoríově hlinky a íiltrát .se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem,promyje se nasyceným roztokem ‘Chloridu sodného a vysuší síranem horečnatým. Pak se roztok odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na -.silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém pomě143 ru 1 : 2 s 1 % methanolu, čímž se získá 39 mg výsledného produktu. ^H-NMR-spektrum je v souladu s předpokládanou strukturou produktu,.... , _ . .... ...

17-ethyl—20-řluor-l-hydroxy-12-/2 '- ( 4 (terč. outyldimethylsiloxy)-3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,2S-dioxa-4-azatricykloa o /22,3.1,0* ~/oktakos-13-en-2,3,10., 15-tetraon

Roztok 30,5 mg 17-ethyl-29-dihydroxy-12-/2'-(4(terč .butyldimethylsiloxy) -3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll., 2 3-dioxaa 9

- -4-azatricyklo/22.3.1.0 * ’ /oktakcs-18-sn-2,3,10,lo-tetraonu v.<0,5 ml methylenchloridu se zchladí ha -73 °C v lázni .se suchým ledem a isopropanolam.. K míchanému roztoku se přidá 4,5 mikrolitrů trifluoridu diethylaminosíry, Po 3 minutách se přidá 500 mikrolitrů nasyceného roztoku hydrogennhličitanu sodného a pak ještě 2 ml ethylacetátu a směs se zahřeje na teplotu místnosti. Pak se směs extrahuje eťhylacetátem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a čistí rychlou chromatografií na silikagélu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 2 s 1 % methanolu, čímž se získá 22 mg výsledného produktu.. ^fí-NMR je v souladu s předpokládanou strukturou-tohoto produktu,

17-ethyl~l,20-dihydroxy-12-/2’'-':{ 4 -{hydr oxy-3—methoxy cykl ohexylmethylvinyl/-23,25-dimethoxy-1.3,.19,21,27—tetramethyl—1Ί , 28-dioxa-4-azatri cykl o/2 2.3,1,0 ' θ/oktakcs-18 - en-2,3.,1.0-16-tetraon

K roztoku 7 mg 17-ethyl-l-20-dihydroxy-12-/2'—(4(terč .butyldimethylsiloxy )-3 -methoxy-cykl ohexyl)—1 '-methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa144

-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/cktakos-18-en-2,3,10,15-tetraonu v 0,3 ml acatonitrilu se přidá 100 mikrolitrů 2% roztoku fluorovodíku ve vodném acetonitrilu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 28 hodinách se roztok zředí ethyl— acetátem, extrahuje se nasyceným roztokem hydrcgenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší průchodem přes sloupec síranu hořečnatého. Koncentrát se čistí rychlou chromátografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru .2 : 1 s 1 % methanolu, čímž se získá výsledný produkt.

17-ethyl-20-fluor-l-hydroxy-12-/2(4- (hydroxy-3 -methoxy- , cyklohexylj -l^<-methylvinyl/-.23,25-dimethoxy-13,19,21,27tětramethyí—11, 2 8-dioxa-4-azatrí cyklo./22.3.1. 0⁴'⁹/oktako s -13-en-2,3,10,15-tetraon

K roztoku 7 mg 17—ethyÍ-20-fluor-l—hydroxy-12—/2~4'—Ϊ i erc .bufyldime thylsilyl oxy:3 -met hoxy cykl oh exyl:) --T'—me tTnylvinyT/-23,25-dimethoxy-l 3,19, 21,, 27-t e tr amethy 1 -ll.,2;3-dioxa-4-azatricyklo/22..3.1.O^⁴’^,9/oktákos-l^:8~en-2,3,T0,T5-tetraonu v 0,3 mg acetonitrilu se přidá 100 mikroTitrů 2% roztoku fluorovodíku v.e vodném acetonitriTu a směs jsě míchá při teplotě místnosti... Po 2 hodinách ;se roztok zředí athylacetátem, extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhli— čitanu sodného a organická fáze se vysuší průchodem sloupcem síranu 'hořečnatého.. Koncentrát se čistí rychlou chromatografií 3i-a silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v •objemovém «poměru 1 :: 1 s '1 methanolu. Čímž se získá výsled“Hmotově spektrum·: (PAB) 816 (M + Na) .

částečně ¹³C-.NMR-.spéktr.um: 211,5 (C-16), 196,1 (2), 169,3 (10),- 165,0 (3), 138,1 (C-19), 135,8 (Cl'), 121,0 (C-18' hlavní), 84,1 (C-3j, 43,1 (C-15, 26,0 (C-21).

14517-ethyl-1, 14.,20-trihydroxy-12-/2 ( 4-hydrcxy-3-methoxycyklohexyl)-Ι'-methyl vinyl/-23, 25-dimethoxy-13,19, 21, 27-tetramethyl-il·, 28-dioxa-4-azatricyk!o./22 ;3.1 .Ό⁴'⁹/okiakos- *' -13-en-2,3,10,16-tetraon

Alternativní postup

K roztoku 5,15 g, 0,65 molu 17—ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2 '-·( 4 -hydroxy-3 —methoxycyklohexyl.)—!'-methyl vinyl/-23,2 5-dimethcxy-13 ,19, 21,27-tetramethy.l-ll, .28-dioxa-4-aza— tricyklo/22.3.1. 0 *' ^/oktakos-lS—en-2,3., 10,16-tetraonu v .500 ml ledově kyseliny.octově se při teplote místnosti přidá 9,27 g, 0,033 molu oxidu seleničitého v 90 ml vody.. Reakční směs se míchá -41 'hodin při teplotě ..místnosti a pak se vlije do míchané směsi 3 litry v o dy - a -celitu. -Směs se ještě .15 minut míchá a pak se zfiltruje přes .vrstvu celitn -a extrahuje .1 x 2 litry a 1 x 1 ' litrem díethylethéru. Organické .frakce se promyjí -nasyceným roztokem .hydrogenúhličitanu sodného a nasyceným ,roz- tokem chloridu sodného..., '.vysuší, se síranem horečnatým, _;zfil~ trují a íodpaří .ve vakuu.,. Surový produkt se čistí chromaiogra— f ií na oxidu •křemičitém při použití směsi acetonu a hexanu v objemovém poměru 2 s 5 jako elučního -činidla, čímž se získá výsledný produkt.. RmotOvě spektrum s-Ah—HMR spektrum byly v souladu se strukturou produktu.. 'Příklad 1

17—ethyl—1—14—dihydr.oxy-l'2-/2'— (4 (2-furanyl) methoxy-3 -me thoxycykl ohexýl)—1'—methyl v.inyl/-23, 25—dimethoxy-13,19,— 21, 27-tetramethyl-ll ,2 8-dioxa-4-azatricy kle/22.3,.1..6⁴ ' ^/oktakos-18-en-2,3,10,16—tetraon

K .roztoku 63 mg l7-ethyl-l,14-dihydroxy-1.2-/2'-(4~ -hydroxy-3-methoxycyklohexyl )-!'—methylvinyl/-23,2.5-di146 me thoxy-13,19,21,27-tetrametiiyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴ ' ^>/oktakos-18-en-2, 3,10,16-tetraonu v 1 ml methylenchloridu se přidá 39 mikrolitrů furfuryltrichloracetimidátu a reakční složky se mísí 5 minut. Pak se přidá 3,7 mg kyseliny kafrosulfonové a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 4,5 hodinách se k reakční směsi přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 3x5 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí., promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší sě' síranem hořečnatým. Koncentrát se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 2 s 1 % methanolu, čímž se získá 20 :mg výsledného produktu.

Hmotové spektrum: (FA3) 878 (M + Li).

Částečné' ^H-NMR-spektrum.: 7,38 (široký, TH), . 6,,.30 ím, 3HX, 5,32M, 5,19m :(široký dublet, J = 3 Hz, TH.),·, ..4,-83m_:, ,.-4.,,.21M (Prs, 1H), 4,62 (dd, J = 15 Hz, 2E), 4,41 (brd, -J = 14 Sz., lH) . ' ' · “ ' ' ? .....

Příklady 2 a 3

17-ethyl—T,l4-dihydroxy-T2-/2'—14^-(2-f uranyT).met.hoxy-3'— -hydroxycykldhexyl )-l*—methylvinyl/-23, 25-dimeuhoxy-13 ,19,— 21, 27-tetrame thyl-11,2 8-dioxa-4—azatri cykio/2 2,. 3.1 - 0 ' ^./cktakcs—18-en-2,3,10,16-tetraon a

17-ethyl-l ,14-dihydroxy-12-/2'-(4-hydroxy-3- (2-furanyl )— methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23, 25-dimethoxy-T3,12 21, 27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴' '\/~ cktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

147

X roztoku 52 mg 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'-(3 , 4-dihydroxycyklohexyl)-1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,1921,27—tet-ramethyl—ll>28-dioxa-4-azatricykío/22 .l; 1 .Ό'⁴' ''y- ^- ' oktakos-lS-en-2, 3,10,16-tetraonu v 0,9 ml methylenchloridu se přidá 20 mikrolitrů furfuryltrichloracetaimidátu a reakční složky se nechají mísit 5 minut. Pak se přidají ještě 2 mg kyseliny kafrosulfonové a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 3,5 hodinách se reakční směs smísí s nasyceným •hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje 3x5 ml ethylacetátu.. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým.. Koncentrát .se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití' směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 z 1 s 1 % methanoiu, čímž se získá 16 mg výsledného 4-etheru a 13 mg -výsledného 3’-etheru.

4'—sthers -Hmotové spektrum: (ΡΆΒ) 864 (M + Li),

7,41 íbrs, *lEj, 6,30 (m, 2H), 5,32M,_5,19m, (brd,

-J '= 3 lz, ÍH_;), 4,87m, 4,:1914 (brs,'iH), 4,41 (brd, J = 14 Hz, iE). .

3'~ether: /Hmotové spektrum (PAB) ,864_;(M + Lij,

7,44 íbrs,.lE), .6,37 (m, 2H),, 5,32M, 5.,'19m (brd,

J = .3 Hz, IH), 4,'88m, 4,27M íbrs, lEl,. 4,41 íbrd, ,J - 14 Hz, 1H). . ·.

Příklad 4

17-ethyl-i_i,.14-dihydroxy-12-/2(4- (2-thio.f en)-methcxy—3 -methoxycyklohexyl)—1 '-methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklc/22.3.. 1.. 0^4/^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

148

Výsledný produkt byl připraven v podstatě způsobem podle příkladu 1 při použití 2-thiofenylmethyltrichloracetimidátu jako alkylačního činidla.

Částečné ¹K-NMR: 7/27 (m, 1Ή), 5,96 (m, 2K), 5,3114, 5,12m (brd, J = 3 Hz, 1H), 4,81m, 4,22M (brs, 1H), 4,41 (brd,

J = 14 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 4 Hz, 1H).

- Příklady 5 a 6

17-ethyl-l,14-dihydrcxy-12-/2-(4 - (2-thiofen)methoxy-3 -hydroxycyklohexyl,) -l'-methy lviny 1/- 2 325 -dimethoxy-13,1921.27— tetrámethyl-11,28-dioxa~4-azatricyklo/22.3.1.. 0^' °/ⁱoktakÓs-18-ěh-2,3_;,10,16-tetraon a

17—ethyl—1,14—fiihydroxy-12—/2^- (4hydroxy-3’’ - ( 2-thiof en ) methoxycyklohexyl j-l'—meťhylvinyl/-23,25-dimeth©xy-13,19, 21.27- ietramefhyl—11,28—dioxa-4-azatricyklo/22.3.1» 0^’^/'’-bktakos—13-.en—2, 3,10,16—tetraon .

Výsledně sloučeniny byly .připraveny v podstatě způsobem podle příkladů 2 -a 3 při použití 2—thiof enylmethyltrichloracetimidStu jako .alkylačního .činidla.

4”’—-etherí Hmotové spektrum <(TAB.) '896 ?fM 4- Ha),

Částečně ¹E—NI-1R: 7,29 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 5,.31M, 5,19m (brd, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 3,04 (d,

Ή = 4 Hz, 1H), .2/63M-, 2,61m (s, 1H),.

3—ether;: Hmotové spektrum (FABj 880 (M + Ei), částečně Λϊ-ΝΜΚΊ 7,28 (m, 1H), .6,97 (m, 2H), 5,.31M, 5,19m (brd, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 3,08 (d,

J = 3 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H).

149

Příklady 7 a 8

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/24-(3-thiofen)methoxv-3 -hydroxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethcxy-13,19,21., 27-tetramethyl-ll,28-dicxa~4-azatricyklo~ /22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon a

17-ethyl-l, 14—dihydroxy-12-/2*-( 4”—hydroxy—3^1I— ( 3-thiofen)methoxycyklohexyi J -l''-methylvinyl/-23,25-dimeťhoxy-13,1921,27- tetramethyl-ll,2-3—dicxa-4-azatricyklo./22 .3-.1.D⁴' $/oktakos-lS-en—2,3,10,16-tetraon

Výsledné produkty byly připraveny v podstatě způsobem podl příkladu 2 a 3 při použití 3-thicf enylmethyltrichloracetimidáta jako alkylaěního_činidla-. ;

_r4—ethere. Hmotově spektrum ESO-íH cástecné^H-HIlR-í 7»30 ((m .1H;), 7,04 J(m, -2Ή3.4-5,3114, 5,19m (brd, 7 = 3 Hz, IHj, 4,®Sm, 4,Í9M ís^lHj, 4,41 í(brd, = 14 Hz, iHj, 3,D4 -(d, 7 = 4 Hz, 1H j.

—ethere -Hmotově spektrum '(ΗΆΒ) .880 .:(14 t lij, částečně '^H—NME: 7,23 (m, 2H), -7,,05- (dd, 7.= -5 Hz, 2 Hz, 1H), -5,31M, 5,19m (brd, J = 3 Hz, 1Π.), 4,33m, 4,2514 (brd, 1Ή), 4,41 (brd, 7 = 14 .Hz, ΙΕ)., 3,,-06 Id, 7 = 3 Hz, iHj, 2,69 (s, 15).

Příklad 9

17—ethyl—1,14—dihydroxy—12-/2^- (4'—benzothíen—2—yl)—oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl—11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^^1, '9/oktakos-18-en-2,3,10 ,16-tetraon

150

X míchanému roztoku 100 mg, 0,154 mmol tri-(benzothien-2-yl)-bismuthinu ve 2 ml methylenchlorídu se přidá 0,050 ml, 0,224 mmol kyseliny peroctové jako 32% roztok v kyselině octové a po 10 minutách ještě 100 mg, '0,126 mmol 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 ~- ( 4 —hydr oxy-3 '‘-methoxycyklohexyl ) -1 -methylvinyl/-23,25-dimetncxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 23-dioxa-4-azatricyklo/22.3. 1. O⁴ ’ ^/oktakos-iS-en-2,3,10,15-tetraonu a 15 mg, 0,083 mmol CuíOAc)^· Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitu sodného a směs se extrahuje ve třech podílech methylenohloridem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se izoluje a čistí preparati-vní TLC 3x na silikagelu při' použití směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru 3 1, čímž se .získá 23 mg .ethy1-1,14-dihydroxy-12-/2 ” - (4 - (benzothien- 2-yl)—oxy-3-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—

-13,19,21,2 7 -tetramethyi -11.,2 8 -di cxa- 4 - a z a tr i c y kl o,/22.3.1. O⁴' ^/oktakos-18—en-2, 3,10,16-tetraonu.

Přiklad 10

I _____

17-ethyl-l ,14-dihydroxy-12-/2 '- (4 thien-2-ýl ,).oxy—3 = —methoxycy kl bhexy1)' -1' -me thy 1 viny1/-23,25-dimethoxy-13.,.19,, 21,2 7-tetramethyl-11,2 8-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'^/cktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K míchanému roztoku 80 mg, 0,175 mmol tri(ťhien-2-yl)— bismuthinu ve 2 ml methylenchloridu se přidá 0,060 ml,

0,253 mmol, 32% kyseliny peroctové v kyselině octové a po 15 -minutách ještě 100 mg, 0,126 mmol 17-ethyl—1.,.14-di— hydroxy-12-/2 '- (4-hydroxy-3 ”-methoxycyklohexyl) -1 '-methy 1vinyi/-23,2 5-dimethoxy-13,1.9,21, 27-tetramethyl-ll,28-dioxa— -4-azatricyklo/22. 3.1. O⁴' $/oktakos-lS-en-2,3, 10,16-tetraonu

151 a 10 mg, 0,055 mmol CuíOAc)^· Reakční směs se míchá tři dny při teplotě místnosti. Pak se reakce zastaví přidáním nasyceného' vodného roztoku 'hýdřogéhuhličitahu' sodného a~ směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se spojí,, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se izoluje a čistí preparativní TLC 2x na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v ..objemovém poměru 2:1, čímž se získá 3 6 mg 17-e.thyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 .( 4 (thien-2-yl) oxy-3 -methoxycykl ohexyl) -1' -methylvinyl/-2 3,25-dimeťhoxy—13,19,21,27-tetramethyl-ll , ,28-dioxa—4-azatricyklo /22/3.1..Ό⁴' ⁹/okíakos-13-en-2,3,10,lS-tetraonu.

Příklad 11

17·—ethyl—1,14—díhydřbxy—12—/2~—íé-Š-indolylaininokarbonyl·3net2ioixý-3'’^,;řmébhcxýcýklohexyl'.)-l-methyivinyl/-23,, 2.5-dimethoxy -13,/19,21,2 7—tetramethyl—11-, 2 8-di oxa—-4-aza tri cyklo;/22»3™.l../0?^⁹/oktakos-lB-en-2,3,10,18-tetraon . . .. ..

Stupen' 11Ά

2'7—sťhýí—l4hydr.oxy—14-;( terč .butyl Siméthylsilbxy;)—12-/2 (-4‘—Itercibutyldímehhylsiloxy}—3~methoxycyklohexyl,)—1'—methylvinyl/—23,·, 25—dimethoxy-13,19,21, 27—tetramethyl— —11,23—Sioxa—4—,azatri-cyklo/22-.3..1. O⁴ * ⁹/oktakos-lS-en—2,3,10,1.6—tetraon /K roztoku 2./0 g_17—ethyl—1,14—dihydroxy-12—/.2'-(4—hydr.oxy-r3·'-methoxy cýklohexy 1) -1''-methyl v.inyl/-2 3, 25-dimeth oxy-13,19,21,27—tetramethyl -.11, .2 3 -di oxa-az a tr i cykl o/22..3/1. O⁴''?/.oktakos-18-en-,2,3,10,16-tetra.onu v 25 ml bezvodého methylenchloxidu se přidá přebytek 1,2 ml 2,6-lutidinu a směs se míchá při teplotě místnosti.. Po 10 minutách se injekční stříkačkou přidá ještě 1,8 ml terč.butyldimethyl

152 silýltrifluormethansulfonátu. Po jedné hodině se reakční směs zředí etnylacetátem, promyje se 1K kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se podrobí rychlé chromátografii na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 i 6 s 1 % methanolu, čímž se získá 2,37 g výsledného produktu. H-13í-5R-.spektrum je. v. souladu s předpokládanou strukturou produktu.

.Stupeň 11S

17-e thy1-1—hydroxy-14-( ter c-buty1 dimethyls i1 oxy j —12-/2 '— —;(4-hy dr oxy-3’’-methoxy cy klohexyl j-1'-methy 1 vinyl/-23,25— dime t h oxy-13.,',159., 21,27 -tetramethyl—11,28-dioxa-4 - azatri— cykl©/22í3»3..ⁱ0^i4íí®/óktakoš-18-en-2,3,ZLO, 16-tetraon ....... .

K roztoku 2,37 g iU—éthyl—l-hydr.ojry—lé-Xferc.butyl— 'dimethýlsíloxý.}—12—./2'—4™—Xtere.butyidimehhylsiloxy·)—3'—methoxy cýklbhexy.l)—1'—mefhylvinyl/-23,25—dimefhoxy-13,1921, 27 -tetramethyl—11, 2 8—dioxa-4-az atr i cykl o/2 2 ·. 3.10^4;/ ^/^oktakos—28-en-2,3,10,15—tetraonu ze stupně .11Ά ve 25 ml bezvoděho .methylenchloridu se ;přidá_ 1Ώ% roztok ‘kyseliny p—tóluensulf onově ve 25 ml methanolu a roztok se míchá při teplotě místnosti. Po ió minutáčhlše směs zchladí na teplotu 0 °C a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného,. Směs se zředí -ethýlacetátem a vrstvy se oddělí . .Organická vrstva se promyje nasyceným'roztokem hydrogenuhli— čítánu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem horečnatým. Koncentrát se čistí chromatografií na silikagelu .pří použití směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 2 s 1 % methanolu, čímž se' získá 2,1 g produktu. ^H-NMR-spektrum je v souladu s předpokládanou strukturou výsledného produktu.

- Í53

Stupeň 11C í-V-ethyl-l-hydroxy-lA- Cterc .butyldimethyisiloxy )-12-/2 '(4-allyloxy-3~methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/cktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 2,1 g 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terč.butyldimethylsiloxy)-12-/24-hydroxy-3-me thoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,2 5-dimethoxy-i3,19, 21, 27-tetramethyl-11,2 8-dioxa-4-azatr í cyklo/22.3.1. ^./oktakoš-18-en—2,3—

10,16-tetraonu ze stupně Í1B ve 24 ml 33% methylenchloridu v cyklohexanw se přidá 933 mg allyltríchloracetimidátu a reakční směs- se’ 5 minut míchám Pakse pomalu injekční stříkačkou přidá 41 mikroliírů kyseliny trifluormeťhansulfonově a- směs se míchá při teplotě místnosti·. Po 24 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného.. .-Organická'Vrstva se vysuší síranem horečnatým. .--Čištěním .koncentrátu ;-rychiou .chromatografií na .silikagelu při použití směsi-ethylacetátu <a hexanu v-objemovém poměru. 1 s .5 s 1 \% methanolu se .-získá .1.,:.03 -g výsledně * 1 >

látky- .H-NMR spektrum jje v souladu se strukturou' produktu.

.Stupeň 11D

17-ethyl-l-hydroxy-14-(herc.butylďimethylsiloxy)-12-/2~— (.4 —;(2,3-dioxy-l— propoxy)—3-me thoxy cyklohexyl)—1'—methylvinyl/-23 ·, 25-dImethoxy-13,19,21,27-tetramethyl—11 /2 8-dioxa-4-azatricyklo/22:.3.1. 0^ ^/3/oktakos-18-en-2,3,1016-tetraon

K .roztoku 1,03 g .l7—ethýl-l-hyfiroxy-14-(terc.butyl— dimethylsiloxy)-12-/2'-(4-aílyloxy-3—methoxycyklohexyl)— —1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13-19,21,27-tetramethyl—

- 154

-11,23-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^4,9/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu ze stupně 11C ve 22 ml tetráhydrofuranu se přidá 883 mg N-methylmorfolin-N-oxidu a pak ještě

371 mikrolitru, 0,25 M roztoku oxidu osmičelého a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se reakce zastaví přidáním 20 ml 20% hydrogensiřičitanu sodného a sraženina se odfiltruje přes vrstvu celitu a promyje se ethylacetátem. Filtráty se spojí., dvakrát se promyjí 20% hydrogensiřičitanem sodným, pak nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného,, načeš se vysuší síranem horečnatým. Koncentrát se čistí- rychlou chromatocrafií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu .a hexanu v objemovém poměru 2 :. 1 s 1 % methanolu, Čímž se získá .70.5 mg výsledného- produktu., spektrum Je v-souladu se strukturou produktu. - ;- .

Stupeň 1.1Ξ , ·· / '··

17retgyl—l-hydroxy~14- (terc.buty.ldimethýl3'iloxý,j-12-/2'~— (4-ethanaioxy-3 -methoxycyklóhexyl.) -1~—methylvinyl/-23,,25—

-dimethoxy—13,19.,21,2.7-tetramethyl—H_J,28—di-oxa—4—aza'třicýklo/22.3.1. 0^4, 5/oktakos-13-en-2,3,lO_;,15-tetraon

K roztoku 1,56 g 17—ethyl—l—.hydroxy~l-4—( terč. butyl— dimethylsiloxy) -12-/2 '-(4’’—(2,3-dí oxy-l-pr opoxy) - 3 —.methoxy— » cýklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27—

9 —tetramethýl-11,28—dioxa-4-azatricyklo/22.3 .1.0 ' /oktakos-13—en-.2..3.10.1S-tetraonu ze stupně ilD -ve 20 ml .20% vodného tetráhydrofuranu se přidá 510 mg methajodistanu sodného .a směs se 3.0 minut energicky míchá. Po teto době se přidá ještě 170 mg methajodi stanu sodného.. Po 30 minutách se .směs zředí ethylacetátem, zfiltruje se přes vrstvu celitu a zbytek Se promyje ethylacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitánu sodného a nasyceným roz- 1!

tokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1’ : 2’s 1 % methanolu, čímž se získá 1,45 g produktu. h-NMR je v souladu se strukturou produktu.

Stupeň 11F

17—ethyl-l-hydroxy-14-(terč.butyláimethylsiloxy) -12-/2 —

-( 4 -karboxymethcxy-3 -methoxycyklohexyl) -1-methylvinyl/-23, 25—dime t hoxy-l 3,19,21,2 7 -1 e t r ame thy 1 -11,2 tí - d i o xa - 4, a z a tricyklo/22.3.1.0 *' ^./oktakos-18-en-2, 3,10,, 1S-tetraon

Jí .roztoku 311 mg 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyl-áimethýlsilyioxy;)—12-/2'- (4—ethanoloxy-3’'—methoxy cyklehexylj -1 '—methyl vinyl/-23,25-dimethoxy-13,1.9, 21, 27-tetramethyl—'11,2.8-.dioxa-4-azatricy.klo/223,. 1.0' ./oktakos-Í8—eh-2,,3,i.0,,i5-tetraonu ze stupně 11E. v -6.,.6 ml. terč,.butanolu 'a .1,65 ml 2—methyl—2—butenu se přidá 273 mg chloritu -sodné'.hc a .272 mg dihydrpgenfosforečnanu sodného -v.e .2,7 ,ml pomalu a po částech.. Po 2 hodinách se rozpouštědlo -odpaří v.e vakuu .a výsledný, odparek se rozpustí ve vodě <a roztok ..-se/okyselí .na ρΉ 3 přidáním-2ΤΊ kyseliny chlorovodíkovém -Vodný podíl se extrahuje 3 x 10 ml ethylacetátu, organické extrakty se spo jí a promyjí se .nasyceným vodným roztokem chloridu sodného... .Pak se extrakty vysuší síranem horečnatým a čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použiti 2% methanolu v methylenchloridu a pak ještě .2% methanolu v methylenchloridu s 0,5 % kyseliny octové, čímž se získá 25.5 mg výsledného produktu.. je v souladu se strukturou produktu.

- 156

Stupeň 11G

17-ethyl-l-hydroxy-14-(terč .butyldimethylsiloxy)-12-/2'- ( 4 -5-indolylaminokarbonylmethoxy-3-methoxycyklohexyl) - _r

-1' -oe-t hy 1 v i ny1/ - 2 3,2 5- dime thoxy-13,19,21,2 7 —-te tr am e t h y 1 - ^ř

-11,23-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 150 mg 17-ethyl-l-hydroxy-14-(terc.butyldimethyls iloxyj -12 -/2'-(4 ” -karbcxymethoxy- 3 -me thoxycyklohexyl)—3.T-,_R€thylvxnyl./-23,25-axmeth:o^-'.13.,19,21,27-tetramethyl—11,28-Sioxá-4—azatricyklo/22.3. 1.0⁴ ' ⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu ze stupně “11F v 1.,,:6 ml methylenchloridu se přidá ΊΌ3 mgbenzotriazol-l-yloxy-trís-(dímethyl-aihino})—f-.ósfohrumhěxafíuorf'03xátuňá' pak ještě 43 mikrolitru tri ethy laminu.' Po '19minutách se k reakční směsi přidá ješfě -43 mg .‘5=amínoindoÍ'U' á směs se ještě jednu -hodinu míchá.

.Rak íse-'směs zředí'ňethyiaceáátemíá promyje se iN kyselinou .dhioovodíkbvouk vodou á'iiiašyceným roztokám kydrogenuhličítánu sodného á nasyceným'roztokám cbloridu sodného- -Organický podíl se vy.snši‘siranem' sodným' s/čistí rychlou ohromatogra— í.ií na silikagelu při použití směsí Othylacetátu <a hexanu v iobjemovém poměru lí t 2 s 1 uněťhanolu;, dimz ,se .získá 138 mg $ výsledného produktu.. Ah-NMR je v souladu se strukturou produktu- *

-Stupeň .11Ή

17-ethýl-l.,14-dihydroxy-12-/2''—'(-4-5-indolylaminokarbonylmetnoxy-l—methoxycyklohexyl j—1'—methyl vinyl/-23_I,.25-dimethoxy-13,19, 21, .2 7-te tramě thyl-11 /2 8-di oxa - 4-azatri cykl o/22.3.1.0⁴'⁹/oktákos-13-en-2, 3,10,16-tetraon

- 157

X roztoku 138 mg 17-ethyl-l-hydrcxy-14-(terč.butyldimethyIsiloxy)-12-/2(4-5-indolylaminokarbonylmethoxy—3~methoxyoyklohexyl·) -1' -methylvinyi/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatricýklc/22.3.1.O⁴'^/oktakos-18—en-2,3,10,16-tetraonu v 1 ml tetrahydrofuranu v polypropylenové lahvičce se idá 200 mikrolitrů roztoku 40% roztok ve poměru 2 : 1 a dnech se reakc ho roztoku hyd komplexu fluoridu vodíku a pyridinu., jde o směsi 'tetrahydrofuranu a pyridinu v objemovém směs se míchá při teplotě místnosti. 'Po dvou e zastaví opatrným přidáním nasyceného vodnérogenuhličitanu sodného a '.směs se extrahuje ethylacetátem. Organické podíly se spojí, promyjí se nasyce -ným roztokem chloridu sodného, vysuší 'síranem 'horečnatým, odpaří ve vakuu a čistí rychlou chromatografií pří* použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru i ť 1 s~ 1 % methanolu, čímž se získá výsledný produkt.

Hmotové spektrum (FAB) .971 .(M 4· láj., částečné .^.H-NMFs 9,52. .(brs,. 1H3, 3,15 <brs„ 1H3, 7,9Tk(s,, 1H), 7,30 ls, 2H.3,. 7,16 r(.cd, 7 = 3,3 Hz, 1H3, 3,49-(bS,

J = 3 Hz, 1.H), 4,41: íbrd, J = 14 Hz, 1H)Příklad .12

Í7-ethyl-l-hydroxy-I2-/2''— (44— methyl-N-tryptofany lkarbeny.1— methoxy3 —3—methoxycyklohexyl) -1~-methylvinyl/-23;,25-Simethoxy-13,19,21, 27-te tr amethy 1—11, 23-di oxa-4-azatri cy kl o/22.3.1.O⁴* '/oktakos—18-en-2,3 ,10 ,1.6—tetraon

Stupeň 12A

17-ethyl-l-hydroxy-12-/2(4-allyíoxy-3-methoxycyklohexyl )—1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetra—

4,9 methyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0' /oktakos-13—en-2,3,10,16-tetraon

158 minut míchá. Pak se pomalu injekční strímikrolitrů kyseliny trifluormethansulfonová oři teolctě místnosti. .So 24 hodinách .se re—

K roztoku 510 mg 17-ethyl-l-hydroxy-12-/2'-(4-hydroxy-3-methoxycyklóhexyl)-1'-methyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,

27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azabicyklo/22.3.1. O⁴'⁹/-oktakcs-18-en-2,3,10,16-tetraonu v 6,6 ml 33% methylenchloridu v cyklohexanu se přidá 256 mg aHyltrichloracetaimidátu a reakční směs se kačkou přidá 12 _a směs se míchá akční směs zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou .a nasyceným roztokem -chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým. Koncentrát se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití ethylacetátu a hexanu v -.objemovém poměr.u_ 1 s-i '% methanolu, čímž se. získá. 434 mg výsledného .produktu.·-nB-UříP. spektrum je v souladu se strukturou produktu. Stupeň 12B

17. ethylpl—hydroxy—12—/2'—X 4^-11-í(2,3—dioxy—1—-pr.opoxy*)—3—· -methóxycykloh exyj -1 '—methyl vinyl/—2 3, 25-dime thoxy— ·^: — —13,19,21,27-tetramethyl-11,2 3-dioxa—4—azatrícyklo/22. 3.1.0 ' ^/oktakos-18—en-2., 3,10,i.6- tetraon

K roztoku 434 mg 17—ethyl-i-hydroxy-I2-/Z'-(4'—ailyloxy-3’’—methoxy cyklóhexyl.)—l'—meihylvinyl/-23,,25—dimethoxy-13,,lS,21,,27-tetramethýl—11., 28—dioxa— 4razatricýklo/22. 3.1. 0^'5/oktakos—lS-en-2,3,10.,16-tetraonu ze .stupně 12A v Γ5 ml tetrahydrofuranu se přidá -431 mg lí-methylmorrolin-N-oxidu apak ještě 425 mikrclitrů C,.25M roztoku oxidu osmicelého v tetrahydrof uranu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 4,5 hodinách se reakce zastaví přidáním 20% hydrogensiřičitanu sodného a sraženina se odfiltruje pres vrstvu celitu, která se promyje ethylacetátem. 'Filtráty se spojí,

- 159 dvakrát se promyjí 20¾ hydrogensiřičitanem sodným, pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenýrrTroztokem chloridu' sodného -apakse vysuší'síranem ho- · — řečnatým. Koncentrát se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3 : 1 s 1 % methanolu, čímž se získá 177 mg výsledné látky. “H-NMR spektrum je v souladu se strukturou výsledného produktu.

Stupeň 12 C

17-ethyl-l—hydrcxy-l-2-/,2'( 4 -eihanaloxy-3-methoxycyklohexyl) -1 '-methylviny1/-2 3., 2 5-dimethoxy-l 3,1921, 27-te tr a—

- * - - ' - - Λ.0 methyl—.11,2 8—di cxa— 4 -a.z a tri cykl o/ 22. 3 .1.0 * /oktakos—18 —en— —2,3,10,lú-tetracn , . „ . ...

K roztoku 177 mg 17-ethyl-l-hydroxy-12—/2^-(4^-(2,3—dioxy-l-pr opcxy.) -3”—methoxycyklohexyl3—1 -methylvinyl./— .

—23,25—dimethoxy—13,19,21,27-tetramethyl—11,23-di-oxa—4—

—.azatricyklo/22.3.1. 0'⁴/⁹/oktako.s-18-en-.2,3,10,l'.6—tetraonn ze .stupně 12B ve 2 ml 20% vodného tetrahydrofuranu s e při—' dá £7 mg .m,ethajodistanu sodného a směs se 30 minut energicky míchá.. Po této ..době se přidá ještě 20 mg methajodistanu sodného,. Po 30 minutách se směs zředí ethyiacetátem, zfiltruje se přes vrstvu celitu,'“který se pak promyje ethyiacetátem. Organický podíl se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhli. čitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu .sodného, vysuší se síranem ·'horečnatým a čistí rychlou chromatograf i i na šili kagelu při použití ethylacetátu' a .hexanu v objemovém podílu 2 : 3 s 1 '% methanolu, čímž se získá 157 mg výsledného produktu. je v souladu s předpokládanou strukturou tohoto produktu.

.'• ' -•i .

- 160 Stupeň 12D

17-ethyl-l-hydroxy-12-/2(4-karboxymethoxy-3-metnoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethox.y-13,19,21,27- - - 4 Q

-tetramethyl-11,28-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1.0 /oktakos-lS-en-2,3,10,15-tetraon

K roztoku 157 mg 17-ethyl-l-hydroxy-12-/2'—(4-ethanaloxy-3-methoxycyklohexyl) -1 -methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,,27-tet ramethyl-11,23-dioxa—4-azatricyklo/2 2,3,1,0 * ^./ok takos-18 - en- 2,3,1016 -1 ε t r a onu ze stupně 12C ve 4 ml here.butanolv a 1 ml 2-methyl-2-butanu se přidá Ί59 ..mg -chloritu sodného a'159 mg dihydrogenfosfo^: rečnanusodného velmi pomalu v 1,6 ml vody. Po 1 hodině se ' 'nozpóúštedlo odstraní vě^vakuu a výsledný Odparsk se rozpustí ve vodě <a roztok se okyselí na pH 3 přidáním llí roz toku kyseliny chlorovodíkově, Vodná táze se extrahuje z: 1U .mllethylacetátu, organické podíly se spojí a promy jí’nasyceným roztokem chloridu' soďněho, 'Po'-vysušení síranem hórecnatyn^:se^; materiál 'čisti rychlou -chromáte graf i í na sili-Jcaígěluý-iižijé se nejprve <2% methanol v methylenchloridu a pak 2¾ v'methylenchloridu s 'O„5 % .kyseliny, octové., čízíž se miska '114' mg výsledně látky, n-líMR-spektrum je v

.....- · -· —i - - . ' - Ťr ' souladu se strukturou produktu,’ ,

Stuoeň 12E

T7—ethyl—1—hydr oxy-12 -./2 ' - .(4 ” -me t hoxy-N-tryp t o f.anyl karbcnylmethoxy-3-methoxycyklohexyT)—l'-methylvinyl/-23,,25-dÍme thoxy—.13..,19, .21, 27-tetramethyl-ll ,2 8-dioxa-44 9 —azatricyklo/22,3,1, 0 ^ř /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

- 161

K roztoku 39 mg 17-ethyl-l-nydroxy-12-/2'-(4-karboxymethcxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylviny1/'' -23 i 25—dime'thoxý-13 ,T9, 21 ,'27-tetramethyl-l'lT28-dioxa-4- a z a t r i cy kl o/2 2.3 . '1-0 **' ⁹/oktak o s -18-en- 2 , 3,10,16 -1 e tr aonu .ze stupně 123 v 0,5 ml methylenchloridu se přidá mg benzotriazol-l-ýloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a pak 'jest a 14 mikrolitrů triethylaminu.

Po 10 minutách sek .reakční směsi přidá 24 mg hydrochloridu methylesteri tryptofáhu a -směs .se ještě 1 hodinu míchá. Pak se směs zředí ethylacetátem, promyje se ÍN roztokem ' kyseliny 'chlorovodíkově, ' vodou,“'nasyceným 'roztokem hydrogenuhličitanu sodného .a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se vysuší síranem hořečnatým a čistí rychlou chromátografií na siiíkageíu při použití athylaestátu a hexanu v ob jámovém .poměru .1,.-3 i s 1 % methanpln, .čímž se získá 28. mg ;vys ledneho. produktu. _ . , r.g - ₄ - .

.Hmotové spektrum <ϊΊΆΒ}) 11)41 ÍM + Hí), částečné '^H-NMRu .8,21 (brs, 1E), :8,04 .(brd, ?T-= S^Ezj-lH¹), 7,55 (d, J = 8 Hz, ÍHj, 7,33 itd, J = <8 Hz, ÍBi), 7,11 lm, 3E)

- 4,41 .;(brd,J = 14 Sz„ 1E ),-.3,64 Xs, 3Ή:). ^J - - . - ^; ‘ Příklad 13' ’ ^z\ '

17-ethýl-l-hydroxy-12-/2'—(4~3-indolylethylaminokarbonyl.methoxy-3—methax.ycyklohexyl)~.i'—methyl vinyl/—23,25-dimethoxy—13,1.9,21,27-tetramethyl—11,2 8-dioxa—4—szatricyklo/22.3.1 .D^^/oktakos-lS-en^ ,3,10,16—tetraon

K roztoku 13 mg 17-ethyl-l-hydroxy-12-/2'—(4-karboxymethyloxy-3-methoxycyklohexyl)—! '—methyl v.iny.1/— 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28—díoxa-4-azatricyklo/22.3.1.Ό⁴'⁹/oktakos-18-en~2,3,10,16-tetraonu

152 ze stupně 12D ve 150 mikrolitrech methylenchloridu se přidá 10,3 mg benzotriazol-l-yloxy-tris-(dinethyiamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a pak ještě 4,3 mikrolitrů triethylaminu. Po 10 minutách se k reakční směsi přidá 5 mg tryptaminu a směs se 1 hodinu míchá. Pak se směs zředí ethylacetátem, promyje se 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se vysuší síranem hořečnatým a čistí se rychlou chromá tografií na silikagelu při použití směsi .ethylacetátu -a hexanu v objemovém poměru i .·: 1 ,s 1 .% methanolu,. _?čímž se získá 7,5 mg výsledné látky. . 1. . Hmotově spektrum CHABj 583 CMyt LiĎ,,,částečné ^-231^^,32 Cbrs, 1Ξ-, 7,89 Cm, 1H) , 7,58 (d,

J = '8 Hz, 1-H), 7,31 Cm, 1H), 7,lO“C.m,^3H3í/ 4/51 '.(brd, u — 3 Hz, lii)·, 4,41 lord, J — 14 Hz, 1H).

•Příklad .14* 1 . ,· ./1:,1 1

17— ethyl -1.,14 -.dihydr oxy—12—/2 ~ —1( 4 —i( 1—methýl-5—indolyl ··)— oxy—3—methoxycyklohexyl)—l'—methyl vinyl/—23,25-dimethcxy—13,19,21,27—tetramethyi—11, 2B-.dioxa—4-azatricyklo./22..3..1,. 0 *' θ/oktakos—18—en-2,3,10,15-tetraon

Stupeň 14A '

1—methyl-5-bromindol

Směs 0,4 g, 10 mmol hydroxidu sodného ve 20 ml .DMSC se zahřívá 5 hodin na teplotu 80 až 85 °C k rozpuštění většiny pevného podílu a pak se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti. 'Ke směsi se za stálého míchání přidá

- 163 2,0 σ, 10 mmol 5-bromindolu a po jedné hodině ještě 0,62 ml 10 mmol methyljodidu. .Směs se míchá ještě další 3 hodiny, pak je možno analýzou TLC prokázat ukončení reakce. Reakční směs se zředí vodou a pak se extrahuje etherem. Extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a.odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,08 g l-methyl-5-bromindolu ve for mě žlutého oleje, který stáním krystalizuje..

Stupeň 143

Tri (l-methyiindcl-5-yl Ibismuthin

.....X roztoku 5,0.g,.23,8 mmol l-meihyl-5-bromindoiu ve

ICO ml .-etheru se při teplotě —78 °C přidá 1,7 II roztok terc..butyllithia.'v'pentanu'-C28 ml, 47,6 immolj- Směs se míchá -1 hodinu při'· teplotě — 78 °C-. Ke -směsí se pak^; přidá'roztok 2,36' g, 7,5 mmol ’ chloridu vizmutitého ve 25 ml ietre-hydrofuranu,přiIpcužítí-''Injekční -stříkačky» .Směs 'se nechá stát 2 hodiny v chladicí lezní a pak se nechá přes noc zteplat ha teplotu místnosti- Ráno se pak ke směsi přidá směs vody a ledové drti e produkt se· dvakrát extrahuje toluenem- Extrakty se spojí,, promyji.se vodou., vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu na objem přibližně 30 ml..

Po zchlazení v ..chladicím zařízení po..dobu několika hodin se pevný produkt zfiltruje, promyje še chladným toluenem .a suší ve vakuu, -čímž se ..získá .1,7 g tri(1—methylindol—5—yljbismuthinu jako pevná látka barvy hořčice164

Stupeň 14C

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4”-(l-N-methyl-5-indolyl)©xy-3*’-meťhoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23/25-dime thoxy—13_t19,21/27—tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatríoyklo/22.3.1.0 *9/3ktakcs-i8-en-2,3,10,16-tetraon

X míchanému roztoku 450 mg, 0.,75 mmol tri (1-methylindol-5-yl')oismuthinu ze stupni 14B v 10 ml methyíenchloridu •ss přidá 0,158 ml, 0,75 mmol kyseliny peroctové ve formě 32% roztoku kyseliny octové a po 15 minutách se přidá ječte 350 mg, 0,442 mmol 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4— -hydroxy-3-methoxycyklohexyl )-l ''-meťhylvinyl/-23,.25-di_;methgxy-13,15,21,27-tetramethyl-.ll;,28-dioxa-4-azatricyklo^^/οκΐΗ/<θ5-18-.εη-.2.,3,1Ό., 16rtetraonu .a- Cu;( OAc ) . .Směs se,mícháydva -dny při /teplotě-místnosti.. Reakční směs se smísí ,s pasýceným /vodným „roztokem Jhydrogsnuhličitanu podpeho -produkt se třikrát .extráhuje„methylenchloridem. Extrakty .jsb spojí, - vysuší -se bez vodým sír anem-bcřečnatým, zfíltrují a -odpaří ve .vakuu,. Rrodukt.se izoluje .a.' .dvakrát pisti preparátívní TJSC, -čímž se získá 2.03 -mg výsledného produktu - ve jfořmě -bezbarvě -pevně látky. ..

Hmotově spektrum ^:M + :LÍ 927.

částečně '^H-Hř-IR ÍCDCl^, .200 rHHz): 7,19 i(bs, 1Ή)/ 7,17 (d, /J = 10 Hz, 1H), 6,98 (ď, J = 4 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 3 Hz a 1.0 Hz, 1H), <6,34 (d, J -= 4 Hz, 1H), 3/72 ^;(:s, 3Ή), 3,51 (s, 3H). .....165

Příklad 15

17-ethyl-l,14-20-trihydroxy-12-/2 *- (4' - (1-N-methylindol-5-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-drmethcxy-13,19,21,27-te.tramethyl-ll,2 8-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0 ^/''/okta'kos-18-en-2,2 ,10,16-tetraon.

X míchanému roztoku 350 mg.,' 0,534 mmol tri (1-mefchylindol—5gyl)brsmuthinu v 6 ml methylenchloridu se přidá 0,15 ml, 0,74 mmol kyseliny peroctově ve formě 32% roztoku v .kyselině'octově a po 15 minutách'.se přidá ještě 250 mg, 0,.32 mmol 17—ethyl—1,14,20—trihydroxy-12-/2(4-hydroxy-3 _; —methcxyoyklohexyl,)-!'—methyl vinyl/—23,25-dime.thoxy-13,19,—

-··· 21,27-tetramethyl-ll,,2S-dioxa-4-.azatricýkío./22..3..1.0~'⁹/~ —cktakos~13-en-2,3,10,.15-tetraonu a .35 mg,., 8,132 mmol Cu(0Ac.)₂ Reakční směs se mícha dva -dny' pří'teplotě místnosti. Pak se .reakce zastaví přidáním -nasyceného vodného roztoku hy.dr.ogen'v, uhličitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje methylenchlo— . :rudem.'; Extrakty se spojí, vysuší se' síranem sodným a odpaří ve-vakuu. Produkt se izoluje rychlou chromaiografií na šili— kageiu při použití'směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru

3- x 1 .a pak/preparativní TLC při použití 3¾ methanolu v methy1 enchloridu, čímž se získá 111 mg výsledně látky.

! · '

Hmotově spektrum (RAB.'),,/ .943 ,M + li.

Částečné ^.H-NMR (CDC1₃, .200 ‘MHz);: 7,21 (bs, IH), 7,18 (d, ,J = 7,5 Hz, IH), 5,98 (d, u = .3 Hz, IH), .6,94 ;(dd, -J ·= 2,5 .Hz, a 7,5 Hz, 1H), 6,37 (d, .J = 3 Hz, IH ) , 3,75 (s, 3H) , 3,59 (s, 3H).

166

17-ethyl-l-hydroxy-12-/2'-(4-(l-N-m£thylindol-5-yl)oxy—3-methoxycyklohexyl)-i'-msthylvinyl/-23,25-dimsthoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,2 8-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-13-an-2,3,10,16-tetraon

Příklad 16

X míchanému roztoku 35 mg, 0,053 mmol tri(1-methylindol-5-yl)bismuthinu v 0,7 ml metný lenchloridu· se přidá 0,015 ml, 0,074 mmol kyseliny peroctové ve formě 32% roztoky v' kyselině octově a po 15 minutách.se přidá ještě25 mg, 0,032 mmol 17-ethyl-l-hydroxy-i2-/2'-(4-hydrcxy-3 -methoxycyklohexyl) -1' -methyl vinyl/-2 3,25-dimethoxy-13,,19, 21, ,27— te tramě thyl-li, 28-dioxa—4-az.atricyklo,/22.3.Í.O^4l,9/oktákos-18-en-2.,.3,10,16-teťraonu a .5 mg,' Ό/03 mmol iCuííOAcj^. . Reakční směs se míchá .3 dny při teplotě .místnosti,. -Pak se reakce zastaví přidáním nasyceného* vodnélio roztoku hydrogenuhličitanu sodného a..dvakrát se extrahuje méihyíenchloridem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zf litru jí a -odpaří._; ve vakuu. Produkt„se. .izoluje 'a •čistí preparativní TLC na silikagelu při použití, směsi-.hexanu a acetonu v -objemovém poměru 2 í 1 a pak 5% methanolu v .methylenchloridU, íčímž se získá 10,2 mg . výsledného, produktu.

Částečné ^1B-NMR (CDC1₃, 200 MHz ).: 7,18 '(bs, 1H), 7,16 -(3,

J = 7,5 Hz, 1E), 6,98 (d, J = 3Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,5 Hz a 7,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 3 Hz, 1H), .3,54 (s, 3E), 3,51 (s, 3H). -16 7 Příklady 17 a 1S

17—ethyl—1» 14—dihydroxy-12-/2'-(3 -hydroxy-4- (1-N-methylindol-5-yl) oxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,2.5imethoxy-13,13,21,27-ts tramethyl-ll, 2tí-dioxa-4-azatr icyklo/22.3.1. 0 * ⁹/oktakcs-13-en-2,3,10,15-tetraon a

17—e thyl— 1,14-dihydr.oxy-12-/2 '- ( 4 -hydroxy-3 —·( 1—II— —methyllndcl-S-yl) oxycyklohexyl) -1' -methyl vinyl/-23,25—dime th oxy-13,19,21, 27 - tetrame thy1-11, .2 8 - di ox a- 4—a z a t r i— cyklo/22.3.1.0*' ⁹/cktakos-18-en-2,3,10,18-tetraon k míchanému .roztoku 155 ...mg, ,5,25 mmol triílT-methyl— indol—5—yljbismntina ve 2 ml methylenchloridu se přidá 0,55 ml, 0.,23 mmol kyseliny per octově ve formě 321 roztoku vy kyselině octově, po 10 /minutách se. přidá ještě 1,00 mg, 0» ,129 mmol 17-.ethyl-l»l>4-;dihydroxy-12-./2 '—(3 4^,;-dihy dr oxycykl ohexylj —l'—mehhyivinyl/-23»25—dimsthoxy—13» 19.» 21, 27— —tetrsmethyl—Íl»23-dÍOxa—4~azatricyklo/22.3.1-5'⁴''⁹/oktakos—18—en-2».3»i,d»1S-tetrabriu -a 20 mg, 5»21 mmol TCOÍOAcRe•ákční směs se- míchá dva^Sdny při teplotě místnosti. Pak se reakce zastaví přidáním nasyceného vpdněho roztoku hydrogen'Uhličitanu sodného a “směs se -dvalcrát extrahuje methylen chloridem. Extrakty se spojí, vysuší se'síranem sodným, ±1 litruji a odpaří ve vakuu. Produkty se oddali a dvakrát čistí preparativní chromatograf ií na tenké vrstvě při poupití směsi hexanu .a acetonu v objemovém poměru 2 : 1 a pak 51 methanoiu v methylenchloridu» čímž se získá 1.9 mg 17-ethýl—1,14—dihydroxy-1.2x/2 '-'(.3'—hydroxy—4^!,,-'Cl-methylindcl-.5~yl) cxy cyklohexy i.) -1methylvinyl/-23., .25-dimethoxy-'l3 , .13, 21, 27 —tetramethyl-11,2'8-dicxa—4—azatricyklo/22.3.1. O⁴ '^/oktakos—18-on-2,3 »10» 16-tetraonu.

163 částečné ¹H-Í5MR (CDCl₃, 200 MHz): 7,19 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3 Hz , 1H), 6,83 (dd, J = 2,5 Hz a 10 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3 Hz, 1H),

3,73 (s, 3H).

Mimoto sa získá 33 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2 - ( 4-hydrcxy-3 -{1 -met hyl indol -5-yl) oxy cyklohexyl )-!'-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0 ' /oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraonu.

Částečné ¹H-NMR (CDCll, 20C MHz): 7,18 (ď, J =~8 Hz, 1H),

7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1E), 6,98 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,83 (dd,

J = 2,5 Hz a 8 Hz; ÍH)”, '6,33 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).

Příklad 19 ·. . ..

Tr.i./indol-5-yl;)bismuthiri _{z Λ} „ ... ... . .

Roztok 5,0 g, 25,5 mmol 5-bromindolu v 50 „ ml «etheru sé při teplotě O °C pomalu přidá k suspenzi 2,,íS g., 25 mmol,

KH (35% disperze v oleji, 3x promyta hexanem) ve 4Ό ml «etheru. Reakční směs se . míchá 20 minut a. pak .se zchladí na —. 7..S°:C. .Pak se po kapkách při použití injekční stříkačký ke. směsi přidá 29,7 ml, 50,5 mmol předem zchlazeného .1,7 3-1 roztoku terč.butyllithia v penhanu a po 4.0 minutách ještě roztok -1,89 g, 6,0 mmol chloridu vizmútitého ve 25 ml tetrahydrofu— ránu. Směs se nechá stát v chladicí lázni 2 .hodiny a pak .se nechá přes noc zteplat na teplotu místnosti.. .LK -reakční směsi se pak přidá směs vody a ledové drti a směs se třikrát extrahuje toluenem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem ..sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se zředí 75 ml toluenu a pak se nechá stát přes noc při teplotě 4 °C.

Pevný podíl se zfiltruje a suší na vzduchu, čímž se získá 1,53 g tri(indoič-yl)bismuthinu.

169

17-ethyl-l,l4-dihydroxy-12-/2'- (4-(indpl-5-yl)pxy-3-msthoxycyklohexylj-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1.0 *' './oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon

Stupeň 193

K míchanému rozteku 1,3 g, 2,33 mmol tri(indcl-5-yl)bísmuthinu, připravenému způsobem podle stupně 14B ve 30 ml methylenchloridu se přidá 0,50 ml, 2,31 mmol kyseliny peroctové ve formě 32% roztoku v kyselině octové a po 10 minutách ještě 1,0 -g, 1,25 mmol 17-ethyl—1,14-dihydro:cy-12-/2' -íí4^3,~hyd.roxy-3”-methoxycyklohexyl) -1methylviny1/-23,25•;’· —drměthoxy-13,19, 21,27-tetrame thyi-11,28-dioxa-4-a z atr i cykl /22.30,1.9 ^^/cktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu a 100 mg,

9,55 amčT GuíOAcj^.'*Heákcní *šmeš se mí chá 3 dny při teplo- tě místností.' 3Pak se reakce .zastaví přidáním nasyceného vod · · ného roztoku' hydrog.enuhlíčitánu' sodného a směs se dvakrát -'-Bxtráhujěvmeťhyienchloriaem. Extrakty’.se spojí, vysuší se ''•síxahem stáným.»' tfíltrují' a odpaří ve vakuu. Produkt se 'izoiuje a Sistí dvakrát po soba preparaticní TLC při použití 'směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru 2 : 1 .a '- pak ještě jednou pří použití směsi hexanu a ethylacetátu v iobjemověm poměru '2 1, čímž se získá 208 mg výsledného produktu.

.Hmotově spektrum (FAE);: 906 14 '

Částečné ^XE-NMR (CDCl-g, 200 MHz )i 8,12 (bs, IH) , 7,26 (d,

J = 10 Hz, ÍH), 7,22 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,18 (m, 1H),

6,9 (dd, J = 2,5 Hz a 10 Hz, 1Ή), 6,44 (m, IH), 3,53 (s, 3H

170

Příklad 20

17-allyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4 -(indol-5-yl)cxy-3-methoxycyklohexy1)-1'-methylviny1/-23,25-dime thoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28—dioxa—4—azatricyklo— /22.3.1.0⁴'$/oktakos-13-en-2,3,10, 16-tetraon

X míchanému roztoku 150 mg, 0,27 minci tri(indol-5-yl)bismutinu ve 3 ml methylenchloridu se přidá 0,05 ml, 0,23 mmol kyseliny peroctové ve formě 32¾ roztoku v kyselině octové „a pak v průběhu 15 minut ještě .100 mg, 0,124 mmol 17—sily1—1 j 14-ďibydroxy-12-/2 '— ( 4 -hydroxy-3 methoxycyklohexyl)~l'—methylvinyl/—23, 25-dimethóxy-13,19,21, 27-tetramethyl—11,23-dioxa—4-azatrícyklo_;/22.3.i - O⁴* ⁹/oktakos-iS-en-2,3,lO,l-'6-tetraohn a 20; mg, U,ll mmol CuCOAč)^. .Reakční směs se míchá dva dny při teplotě místnosti. Pak se reakce zastaví přidáním aasycenebo ••vodného roztoku hydrogenuhliči— tanu sodného a směs se extrahuje .methylenchloridem. 'Extrakty šs spojí, vysuší se síranem sodným,, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se izoluje.a nejprve, dvakrát .„čistí ...prepara— Pivní TLC pri použití hexanu a acetonu.v objemovém poměru 2 ::: 1 a pak při použití 3$ methanolu v methylench.1 oxidu, čímž se získá .11 mg výsledně látky.

Hmotové spektrum (PAS), -925 ZM + ZLÍ.

Částečné ^-RMR (CDClg, 290 MHz i: 8,12 (bs, 1Ή), 7,24 (d, .J = 10 .Hz, IH), 7,22 (d, J ·= .2,5 Hz, 1H), 7,17 (t, .J = 3 Hz, 1H), 6,9 (dd, J = 3 Hz -a 1C Hz, lH.), .6,44 .(bs,. 1H), 5,70 (m, 1H), 3,53 (s, 3H).

171

Příklad 21

17-e thy 1-1,14-dihydroxy-12-/2 ( 4 - (l-ethylindol-5-yl.) cxy-.3.-metho.xyc-y klchexy 1) -.1' -smethy 1 viny 1/-» 23,2 č-^dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azabicyklo/22.3.1.0³/cktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon

X míchanému roztoku 150 mg, 0,23 mrnol tri-(1-ethylindol-5—yl)bismutinu, připraveného způsobem podle stupňů 14.Λ a 143 ve 3 ml methylenchloridu se přidá 0,052 ml, 0,3 mrnol kyseliny peroctové ve formě 32% roztoku v kyselině octové a po 15 minutách se přidá ještě 100 mg, 0,126 mrnol 27-ethyl— -i , l4-dihydroxy-12~/2 4 -hydr oxy-3 -methoxycykl ohexyí)—

-1 ~ -methylviny1/-2 325-dimethoxy-13,19, 21„ 27—tetr amethyl-11, 2'3-di oxa-4-az a tr i cyklo/22.. ⁵ýbktakos—T8-en-2, 3,1.0

15—tetr.aonu á 20 mg, 0,11,mrnol CuiOAcl^. Reakční .směs se mí chá .3 dny při teplotě místnosti.. Pak se reakční směs smísí s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje methylenchíoridem. lExtrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují, a .odpaří ve vakuu na hnědý olej. Produkt se, izoluje a čistí preparatívní TLC na sllikagelů, nejprve při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2 τ .1 a pak při použití_ 3% methanolu v methylen chloridu, čímž se získá 60 mg výsledného produktu.. .. ...

Hmotové spektrum =(PA3),,-.957 14 -+ Ha.

' Ί ^v'.Cástecné ‘H-KI-ÍR (CDC1-, 200 MHz):: 7,1.9 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,T3 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,0.5 (d, ,J = -4 Hz, 1B), 6,90 Idd,

J = 3 Hz, 10Hz, ÍH), 6,35 (d, J ·= 4 Hz, ÍH), -4,.09 (g,

J = 6,7 Hz, 2H), 3,5 (s, 3H), 1,4 (t, J = 6,7 Hz, 3E).

172

Příklad 22

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2(4 - (1-ethylindol-ž-yl) oxy-3 -hydroxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-22,25-dimetho,19,21,27—tetramethyl-ll.,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oxtakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 0,2 gtri-(l-sthylinóoi-5—yl )bismutinu, který byl připraven způsobem podle stupňů 14A a 14B ve 2 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 37 mikrolitrů, 0,2 mmol kyseliny peroctové. Směs se míchá_15 minut při teplotě místnosti, pak se přidá 0,2 g, 0,25 mmol 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2 (4 , 3 -dihydroxycyklchexyl,)—l'—methyivinyl/— —2 3 ,'2 5 - dime thoxy-13,19,21,2 7-1 e tr amethyl—ďi oxa-4-azabricykl o/22.3.1.0 ⁴ * ⁹/ckiakos-12-en-2, 3,10,16—'tetraonu a pák. ještě 20 mg CutOAcj^ ^a xeakční směs se .míchá 2 dny. reakční .směsi se pak přidá přibližně 20 ml nasyceného roztoku hydrogen— uhličitanu .sodného'a'směs se dveScršt ^extrahuje methylenchlorideml Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem, sodným , zfiltrují a odpaří ve vakuu, Směs Í7-sthyl-1,14—díhydroxy— 12—,/2 -4 —( 1-ethylindoÍ-5-yl j oxy-3”-hydroxy cyklohexylj —i'—

-inethylvinyX/-23,25-dimethoxy-13,19,,21,27—tetramethyl—11,28—dicxa—4—ažátricyklo/22.3.1,0^ ^,9/oktákos-lS—en—2,3,1.0,i5' tetraonu' a 17—eťhyl-l,14-dihydroxy-12—/2'— (4”—hydroxy-3—

- (1—ethylindol-'5-yl)oxycyklohexyT)-lmethyl vinyl/-23,25—dimethoxy-13,19,21 ,.27^-tetramethyl—11 ,28-dioxa-4-azatricyklo—/22,3.1.0^4,9/oktakos-T8-en-2,3,lD,Z6-te.traonu se dělí chromatografií na oxidu křemičitém při poučí-í směsi .hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 1, oímž se získá 0,035 -g výsledně látky,

Rf — 0,55, při ŤLC na oxidu křemičitém pro použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 1.

- 173

Částečné ^H-NMR (CDCl-j, 200 Mhz): 7,21 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,14 (a, J = 3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,85 (dd,

J = 3 Hz 5 10 Hz, 1E), 5,35 (d, J = 4 Kz, 1E), 4,10 (c,

J = 6,7 Hz, 2E), 1,42 (t, J .= -5,7 Hz, 3H) .

17—ethyl—.1,14-dihydroxy-12—/2 '- (4 {l-propylindol-5-y 1) oxy-3 *’ -methoxycyklohexyl) -1 '-msthylvinv .1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 23-dicxa-4-a.zatricyklo/22.3.1.O'⁴' ^./oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon

- - E míchanému Ir oz toku 200mg, 0:,29 mmc.1 triíl-propyl— indol-5-yljbismutinu , který byl připraven způsobem podle stupňů 14A'-a· 24E ve 3 ml-methylenchloridu se přidá 0,07.5 ml, U,-,36 mmol kyseliny peroctové ve formě 32% roztoku v kyselině octové a 2a <10 minut se'přidá ještě·.150 mg> 0,19 mol 17. —ethyl—.l_r,l 4-dihydřoxy-12-./2 '— { 4—hydřoxy-3”’ -methoxycyklohexyl ;) —1 me thylvinyl /-2 325 -dime thoxy-12,19,, 21,2 7-tetr ame thyl-11 ;,2 8 -dioxa-4- azatri cyklo/22 .3.1. 0⁴' ? /oktako s -18-en—2,-,3/20.,lo-tetraonu a-30 mg, :0.,17 mmol · Cu^c(OAcj^- Reakční ísmě.s -se míchá 20 hodin při teplotě-místnosti. Pak se přidá /nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu '.sodného a'-směs se axtrahuje'meihyienchloriderri.. Extrakty se .spojí , vysuší se síranem •sodným, zfiltrují á odpaří've vakuu. Produkt se izoluje a -čistí třikrát prsparaiivní- chromatografií ..na silikagelu při použití nejprve hexanu a .acetonu v objemovém poměru 2 z 1„, pak 3% methanolu v methylenchloridu a nakonec hexanu a acetonu v objemovém poměru 2 z 1, čímž se získá 70 mg výsledné látky.

Hmotově spektrum (F.AB) 971 M +' Na.

Částečné Sl-NMR (CDCl., 200 MHz), 7,17 (d, J = 10 Hz, 1H)

174

7,02 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 3 Hz a 10 Hz, 1E), 6,32 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,80 (m, 2H).

Příklad 24

-3-hydroxycyklohexyl)—1'-methylvinyl/-23,25—dimethoxy—

K míchanému roztoku 200 mg, 0,29 mmcl tri(1-propylindol-5—yl)hismutinu, který byl získán způsobem podle stupňů 14Ά a 14B ve. 3 mlznethylenchloridu .se přidá 0,075.<ml,,

0,35 mmol kyseliny percctové ve formě 32% „roztoku v kyselině octové a. po 10 minutách se-přidá·, ještě .ISO.ong., /0.,19 mmol l7-ethyl-l.,l4ydihydroxy~12—/2^-Í3%4j-dihydroxy-3~ -cyk-lohe^l3-a.íšaietb:ylvinyiy—·21,27— —tetrametíiyl—□3Lj_?2S-.dioxa-4-^za4a:i-c:yklo../22.3»a.--'0'^^!Í^Oktakos— ...-18-en-2,3..,10,16-tetraonu a 30 zng^.Ů^lJrnmol-CaKOAc-J^Reakční směs se .míchá 20 hodin při.;teplctě..-místnos.ti. .Pak se k reakční .směsi přidá nasycený yodný-roztók_?<hy.drogenuhli— čitanu .sodného -a směs se .extráhuje methylenchioridem. ^Organické extrakty se spojí., .vysuší se síranem, sodným, „zZiltrují a odpaří ve vakuu. .2 3-etheru .se výsledný produkt izoluje a čistí preparativní TLC na silikagelu, čímž ,se získá výsledná látka..

175

Příklad 25

17-sthyl-l, 14-dihydroxy-.12-/24-{ 1-hydrcxyethylindol-5-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-l'—methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatricyklo/22 .3.1.O⁴'^/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon

Stupeň 25A

1-(2-hydroxyethy1)-5-bromindol

Směs 4,4 g, 0,011 molu hydroxidu sodného ve 175 ml DMSO se míchá 5 hodin při teplote ICO °C a*pák se směs zchladí'na teplotu 20 °C. Pak se ke směsi přidá 20 g, 0,120 molu 5-bromindolu a' reakční směs se míchá ještě 3 hodin při teplotě místnosti- Roztok 5,1 g, 0,125 molu ethylenoxidu ve 20 ml DMSO se připravíták, že se plyn nechá probubiávat rozpouštědlem'. K reakční směsi s'obsahem'bromindolu se pak pomalupřidá roztok ethylenoxídu/šměs”se míchá ještě další 2',5 'hodin' a pak'se'reakční áměs^vli je So směsi vody‘«a ledově drti a výsledná směs'se dvakrát'extrahuje diethyletherem.. Sťherově extrakty se spojí'a zahustí've vakuu, čímž dojde ke krystalizaci- /Získaný surový produkťse nechá přékrystalovat ze směsi diethýletheru a hexanu v' poměru 3 - 2, čímž se získá 6..,25 g výsledné látky.

Stupeň 25B

1-(2-terč.butyldimethylsilyloxyethyl)-5-bromimdol

Roztok 6 g, 0,025 molu 1-{.2-hydroxyethyÍ)-5-‘bromindolu, 4,5 g, 0,03 molu terč.butyldimethylsilylchloridu a 4,2 ml, 0,03 molu triethylaminu v 60 ml metnylenchloridu se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs

176 dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt ve formě žlutého oleje. ^H-NI-ÍR je v souladu s předpokládanou strukturou výsledné látky.

Stupeň 25C

Tri/1—{2-terč.butyldimethylsilyloxyethyl)-indol-5—yl/bisinutin

I\ roztoku 1,4 g.-, 0,004 molu 1-(2-terc.butyldimethylsiiyloxyethyl)-5rbromindolu ve .14 ml diethyletheru sc .při teplotě -78; AC-.píiýá.4,7 ml, -0,008 .molu ferc.butyllith.ia ye,.fprmě .1,7.74 roztoku y-pentanu. Směs se míchá 1,5 hodin a pak se.přidá roztok. O,4 -g, 0.,013 molu chloridu . vismutiteho ve 4 „ani SHF.. ýReákční směs se míchá 2 hodiny , při teplotě. —78.pC^ajpak,se nechá pomalu zteplat ,na„ teplotu místnosti .a současně^ se míchá/další ch 3 hodin.. Tak .se reakčni -směs vlije -do vody a směs se extrahuje /toluenem. Organické, extrakty se spojí, . vysuší_.se. síranem sodným·, :zf litru já a filtrát se odpaří -ve vakuu. Odparek se čistí .chromatografií na oxidu křemičitém pří -použití směsi hexanu a,.ethylacetátu v poměru 4 i 1, - čímž se získá 1,03 g výsledně látky ve formě polotuhěho materiálu. je v souladu s předpokládanou strukturou tohoto produktu./.

Stupeň 25D

17-ethyl-l, 14—dihydroxy-12—/2 '- (4 ”- (1—terc.butyldimethylsilyl oxye thylindol-5-yl) oxy-3 —methoxycyklohexyl) -l'-methýlfinyl/-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. 0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

-- 177

15,0 mikrolitrů a pak se k renk

X roztoku 1,03 g, 0,001 molu tri-/l-(2-terc .butyldimethylsilyloxyethyl)indol-5-yl/oismutinu v 10 ml methy.lenchloridu.. se ..při teplotě giístnosfi .přič kyseliny peroctové. Směs se míchá 15 minu ní směsi přidá 1 g 17-ethyl-l, l4-dihydroxy-12-/2'-(4 -hydr xy-3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O'' ^S/ok~akcs-lS-en-2,3,10, Ιβ-tetraonu a pak se přidá ještě 0,04 g Cu(C:\o)₂ a reakční směs se 20 hodin míchá. Pal se k reakční směsi přidá nasycený roztok hydrogen uhličitanu sodného a směs se extrahuje mezhylenchloridem..

Organické extrakty se vysuší síranem'sodným, zfiltrují a filtrát se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí ohroma tografií na oxidu křemičitém při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, čímž .se .získá 0.,3 3 g výsledné látky. a-NMR je v souladu s předpokládanou strukturou to noto oroduktu.

Stupeň 25Ξ

17-ethyl-l, 14-dihydr oxy-12— /2 (4 - (1-hydroxyethylindol-5-ylúoxy-3”-me thoxyoyklohexyl)— i '-methyl viny i/-23,25— -dimethoxy-13,19,21., 27-tetramethyi-ii ,.23-dicxa-4-azatricyklo/22 .3.1.0~'^/oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon

X roztoku 0,38 g, 17-ethyi-l, 14-dihydroxy-12-/.2 ( 4 - (1-te-rc .butyldinethylsilyloxyethylindol-5-yl) oxy-3”-methoxycyklohexyl) -1'—methylvinyl/-23 ,.25-dimethoxy-13,19 , 21,27-tetramethyl-ll.,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1 .’0 ~ ’ $/oktakos-18-en-2,3,10,ΐδ-tetraonu v 10 ml methylenchloridu se přidá při teplotě místnosti roztok 0,05 g kyseliny p-toluensuífonové v 10 ml methanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny nebo tak dlouho, až je možno TLC na oxidu křemiči těm při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : .1

178 prokázat ukončení rsaxce. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrcgenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2 : 1, čímž se získá 0,245 g výsledné látky.

Hmotové spektrum (PAB) 957 M + Li.

Částeční ¹H-SMR (CDCl₃, 200 MHz): 7,15 (bs, ÍH), 7,05 (d, J = 4 Hz, a 10 Hz, 1H), 2H), 3,85 (t,

6,33 (d, J = 4 Hz,

J = 6,7 Hz, 2H), 5,

7,18 (d, J = 10 Hz, ÍH), 1H) 5,86 (dd, J = 3 Hz

1H), 4,1J (t, d = 5,7 Hz, 43 (s, 3H).

Příklad 26

17-ethyl-i , 14-dihydroxy-12-/2 '-(4-(1 '-allyIindol-5 '-yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,2.5-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklc/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon

Stuoeň 26A l-allyl-5-bromindol

X míchanému roztoku 204 mg, 5,1 mmol jeden ekvivalent hydroxidu sodného v 10 ml DMSO se přidá 1,0 c, 5,1 mmol jeden ekvivalent 5-bromindolu.. Roztok se míchá 3 hodiny po úplném rozpuštění hydroxidu sodného, které trvá přibližně 1 hodinu. Pak se k roztoku přidá 0,456 ml, .5,1 mmol jeden ekvivalent allyljodidu pomocí injekční stříkačky. Po dvou hodinách se směs zředí vodou a dvakrát se extrahuje diethyletherem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým

- 179 Produkt síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu, se čistí rychlou chromatografii na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru' 4 : 1, éímž- se ----získá 730 mg l-allyl-5-bromindolu.

Stupeň 25B

Tri(l-allylindol-5-yl)bismutin

Λ¹

K míchanému roztoku 730 mg, 3,09 mmol jeden ekvivalent l-allyl—5-bromindolu v 15 ml diethyletheru se pod dusíkem při teplotě -78 °C přidá 1,8 ml, 3,09 mmol jeden ekvivalent tero.butyllithia ve formě 1,7 M roztoku v psntanu. Směs se ještě jednu hodinu míchá pod dusíkem při teplotě -7.3 ^CC. Pak se ke směsi přidá roztok 292 mg, 0,93 mmol, 0,3 ekvivalentu chloridu vismutitého ve 3 ml bezvodého THF po kapkách pomocí injekční stříkačky. Ledová lázeň se naplní suchým ledem a baňka se překryje. Směs se nechá pomalu přes noc zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zředí toluenem a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.. 'Vzniklé vrstvy se odpaří a vodná vrstva se třikrát extrahuje toluenem. Organické extrakty se spojí., vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v etheru a roztok se zfiltruje přes membránu s průměrem otvorů 0,4 mikrometrů (pTFE). Produkt počne krystalizovat. Roztok se uloží do chladicího zařízení a po ukončení krystalizaoe se tímto způsobem získá 20.0 mg tris-^.-allylindol-5-yl)bismutinu.

180

Stupeň 26C

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4 - (1'-allylindol-5'-y1)oxy-3-msthoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28—dioxa—4—azatricyklc— /22.3.1.0^'^/oktakcs-13-en-2,3,10,16-tetraon

K míchanému roztoku 185 mg, 0,275 mmol jeden ekvivalent tri(l-allylindol-5-yl)bismuLinu ve 3 mi methyienchloridu se přidá 0,054 ml, 0,303 mmol 1,32 ekvivalentu kyseliny peroctové ve formě 32% roztoku ve zředěné kyselině octově·. X tomuto roztoku se přidá 1 ml THF, 181 mg, 0,223 mmol jeden ekvivalent 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-hydroxy—3—methoxycyklohexy )-l'-;methylvinyi/-23 ,.25-dimethoxy-13,1321,27—tetramethy 1-11,28-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴' '/oktakos-18—en-2, 3,10,16-tetr.aonu a 10 mg, 0,055 mmol., 0,24 ekvivalentu octanu měčLnatého. Směs se opatří uzávěrem a míchá se přes moc. Pak se reakční směs zředí nasyceným vodným roztokem .hydrogenuhliěitanu sodného a čtyřikrát se extrahuje .methylenchloridem. ..Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým .síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se .izoluje a čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru .2 :: '1 a pak ještě preparativní TLC při použití 3,5% methanolu v methylenchloridu.·, čímž se získá .56 mg čisté výsledné látky.

Hmotové spektrum (FAB.) 953 M + Li.

Částečné (CDCl^, 200 Mhz).: 7,17 (bs, 1E), 7,15 (d,

J = 10 Hz, 1H) , 7,02 ~(d, J = 3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2 Hz a 10 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,63 (bd, J = 14 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H).

181

Příklad 27

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-4-(1'-allylindol-5'-yl)oxy-3 -hydroxycyklohexyl) -1'-methyl vinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴' ⁹/oktakos~18-en~2,3, 10,16-tétraon

K míchanému roztoku 1,0 g,' 1,48 mmol 1* 2 ekvivalentu tri(l-allylindol-5-yl)hismutinu ve směsi 9 ml methylen chloridu a 3 ml THF se přidá 0,315 ml., 1,62 mmol-, 1,32 ekvivalentu kyseliny peroctové ve formě 32% .roztoku ve zředěné kyselině . octové . X tomuto roztoku se přidá 956 mg, 1.,23 mmol 1 ekvivalent 17-ethyl—1*14-díhydroxy-12-/2 ^-4--(47-, 3^-dihydro xy cyklohexyl;) -Τ'—methyl vinyl /-23*25-dimethoxy-13*12*21 *27— —tetr-ámethyl—.11* 2 8—dioxa-4—azatři cykl 6/2213.1. Ό ^{4íZ 3}/bktakos— -18—-en-2*3*10*Í6-tetraónu a 22 mg*' 0*123.mmolý 0*1 ékviva—

-lanťu ocitánu měSnatého.· Nádoba se' uzavře a směs se míchá . čtyři dny.«Palé se-'reakční směs zředí nasyceným'' vodným’hySrc- geňuhličitahem-sodným7a ^Čtyřikrát*sě'extrahuje meíhylénčhlo: r.idem. '-Ořgahičkě''extrakty-se spojím ¹ vysuší sé bezvodým síra— ·. ..nem sodným».zfiltrují aAódpaří ·νβ'vakuu'..' Produkt se čistí rychlou .chromatograf ií na sloupci silikagelu při použiti smě < hsi hexanu a acetonů-‘V-Ob jemovém poměru '3 l /a pak prepara— ; tavní ‘•.TlCpři použití 3*5% methanolu v' methylen chloridu.·,

-čímž se získá 163 mg čistého 17—ethyl—l*14-dihydroxy-i2—/2— — ( 4 -Q. al lyl indol—S^yí ) oxy-3-hydr oxycyklóh exyl) —1 '—.methyl— vinyl/—23*25—dimeth oxý-13* 19* 21*27—tetramethyl—11,28—dioxa—

- —4—azarricyklo/22»3..1..Oⁱ⁴‘^#'³/ok±akos—18—en-2,.3,.10,16—tetraDnu..

Hmotově spektrum ^f( FAB) .953 (M + WČástečně ^H-NMR (CDCl-j, 2Ό0 MHzj;: 7*17 (d, -J = 10 Hz, 1H),

7,15 (brs, ÍH), 7,05 (d, J = 3 Hz, ÍH), 6,86 (dd, J = .10 Hz

J = 2,5 Hz, ÍH), 6,39 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,05 - 5,85 (m, ÍH)

182

4,66 (brd, J = 8,5 Hz, 2H), 4,57 (brd, J = 5 Hz, 1H), 4,38 (brd, J = 13 Hz, 1H).

Příklad 28

17-ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2' - (4 - (9 '-methylkarbazcl-3'-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-l methylviny1/-23,25 = -dimethoxy-13,19,21,,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4—azatricyklo/22 .3.1. O^4,9/oktakos-L3-en-2,3,10-, 16-tetraon

Stupeň 28A ~ - . . . - - - ~ í

Tri (9-me thylkarbazol-3 -yl.) bismuthin,, i Z aíchané. směsi 646 mg,,· 2,48' mmol,,* 1 ekvivalent-3-brcm-9—methylkarbazolu ve 12 ml diethyl etheru se . při.-teplotě -78 °C Xvšechen^karbazol není. v; roztokuj-pod ^dusíkem přidá 3,0ml, . 4,95 mmol, 2 ekvivalenty-, terc.butylliihia_ ye<jf ormě_ l.,7M_ roztoku v- pentanu.·. Směsj=se~ ry.ciile-.za-hřeje na teplotu místnosti a pak se.rycble; zofaladí.na —7,8°C a mí chá 40 minut pod,.-dusíkem. ..Pak se,, ke -;směsi přidá roztok 235 mg, 0,744 mmol, 0,3, ekv ival entu - chloridu,;, vizmutitěho ve 2,5 ml bezvodého THF po .kapkách pomocí: injekční -stříkačky. Chladicí lázeň se naplní suchým ledem a/ná doba se 'uzavře. .Směs se nechá přes noc pomalu .zteplat na teplotu.místnosti,. Pak se reakční směs vlije do dělicí nálevky, «obsahující nasycený vodný roztok -chloridu sodného,.a .čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty -se spo jí, -vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří -ve vakuu. Pevný odparek se rozetře s -etherem -a se směsí etheru a methanolu. Pevný podíl se oddělí., čímž se získá 200 mg tri(.9-methylkarbazol-3-yl )bismutinu. Supematant se uschová pro další čištění.

133

Stupeň 2ΰΒ »17—ethyl;-!, 14-.dihydroxy-12-:/2řc ( 4- (.3.'-methylkarbazol-3 - yl 3 oxy- 3 -methoxycyklohexyl3 -1' -as thy 1 vinyl/- 2 3,25-dimethoxy-13,19.,21, 27-tstramethyl-l.l, 2c-dioxa-4-azatricyklo/22..3.1.0⁴'⁹/oktako5-13-en-2.,.3,10,16-tetraon

X míchanému roztoku 200 mg, 0,267 mmol, 1,2 ekvivalentu tri.(9-methylkarbazol— 3-yl )bismutinu ve směsi 3 ml methylenchloridu a 1 ml TKF se přidá 0,062 ml, 0,295 mmol, 1,3 ekvivalentu kyseliny peroctové ve formě 32% roztoku ve zředěné kyselině octové. K .roztoku-se přidá 175 mg, 0,222 . ;mmol, 1 -ekvívalenť 17—eíhyl-i,14-dihy.dr-ox.y—12—/2 '-{ 4 —hydroxy-3^!‘'-meth'Oxycyklohexyl13rlň—methylyinyl/-23,25-dímefhoxy-izř—13/19,21/,27-tetramethylr-llírlS—dioxa-4-azatrícyklo— , ř^r ;s/22»3»ll£)nf ⁹!/okfakoS’-18T-en-2,3,lQ,,i6-teiraonu a 1.0 mg, 0,055 akru .amoii.aO, 2 4' ekvivalentu,/octamc mědnatého».· Nádoba se uzavře a ,· .uu5smes3séu<8 uhodin.,míchá» Fakksě-.. reakční--směs., zředí -nasyceným -op ^STcdným arbztbkem hydfc^enuhličitanuusodnéhcaa čtyřikrát se i-jexirabuje-.ímeťhyienchloridemiuíOrganické extrakty'· se. spojí, pr.- nnvysuší se 'bezvoSým /síranem: sodným, í.zfiltrují' a odpaří»· ve va kun. 'Produkt se izoluje a -čistí rychlou chromatografií na si likagelu při použití směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru 3 s .1 a pa-k ještě preparativní TLC při použití 3,5% .meihanolu v ..methyl ěnchloridu, čímž se získá 100 mg výsledně

Hmotové spektrum ».(FAB ) 977 -(M -+ Li).

Částečné ~H-.NI1R	(CDCl^,. 200 MHz)/:	7,68	(d.	j = :	2 -Hz, 1H),
7,43 - 7,10 .(m.	5H, ),.4,53 ,(bd, . J —	4,8	.Hz,	1Ή) ,	4 ,39 .(bd,
ΰ -= 14 Hz, 1K),	3,80 (s, 3H), 3,53	(s,	2H)

184

Příklad 29

17-ethyl-l,14-dihydroxy—12-/2'-(4*'- ( 1 '-henzylindol— 5-yl) oxy-3 --nsthoxycykichexýl) -1 '-methy lvinyl/-23,25-dimethoxy—13,19,21,27-bebra~iethyl-11,23-dioxa-4-azatricyklo— /22.3.1.0^' ^/oktakos-l 2-en-2,3,1.0> IS-ictracn

Stupeň 29A . .. .. ' - ? r. .

l-benzyl-5-bromindol *-· ~ Έ. -míchané’:směsi- 2 04 - mg, 5,1 .unmol, ~1. ekvivalent.,. hydroxidu .sodného al.10: ml .DMSO se'přidá..1, 0 g, 5,1 mmol,

3:: ekvivalěhtlSTťbromindoluj ’Róztb3p,se:miíchá;2:0jbodíh~ po :ňplném'f2Eozpusběnírbydřoxidu?sodn.éhoSří’^0terÍé‘ brva, přibližně jednat bodinui-xaEferožbóků jseSpřidá/pomocí.’:»sbříkacky/OS 50:6 ml.,

Sši :mmolí/'.liekviváieniSbenzylbroinidu.i.'-..Po 7' Ihodináehr.se směs .zředíšvodouia/pákiséscbyřilcřát íextrabujeWíebhylebherem. íQřg.anídkě ťe^aafelkby^seišpojijivyšóši/íse bezvodým síranem ho-žečnatým^/^áltrují iásb^aříi/vewáScuas /Ptódnkit;: seíáĚisbi Itrysbaiizacivbersměsbněbheruiadhexanui '/čímž'· se' získá 7883 mg, 1—benz yl-5 -bromin doluStupeň 29B ^: - '

Tri-(i—benz ylindbl—5—yijbismubín

1K míchanému rožbdkul 1888 mg,' 3,105 mmol, 1 -ekvivalent 1-benzyl-3-bromindolu v 15 tmi diethyletheru se při .teplotě -78 °C (všechen indol nebyl v roztoku) přidá pod dusíkem 3,6.5 mí, -6,21 mmol, 2 ekvivalenty terc.butyliifhia ve formě 1,7 M roztoku v penbanu. Pak se směs ještě 1 hodinu míchá pod dusíkem při teplotě -78 °C. Ke směsi se přidá roz- . 185 tok 294 mg, 0,932 mmol, 0,3 ekvivalentu chloridu vizmutitého ve 3 ml bezvodého THF po kapkách pomocí injekční stříkačky.· Chladicí lázeň -se naplní suchým ledem’ -a nádoba se uzavře. Pak se směs nechá přes noc pomaou zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční směs vlije do dělicí nálevky, obsahující nasycený vodný roztok chloridu sodného a čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfil— tru jí a odpaří ve vakuu.. Pevný odparek se rozetře s etherem. Pevný podíl se oddělí, čímž se získá 200 mg tri^l-benzylindol-.5-yl')'bismutinu. Eupernátant sě uschová pro -další čištění. .Stupeň 29 C .. .. .

;i72ethýl—l;',14-dihydroxý-l2.._í/2''— ·Χ4'—Xl'—benzylindol—3-yl'O— oxy-ď”—msthoxýcyíkloheáýlj—ďý—měthyivinylý—23Í.Í25—dimethoxy— —13,i9,21,27-tetraméthyl—ll.,2S-dicxá—4—azatricýklb-· /22.3.1. O⁴''^/oktákos-IB-en—2,3,10, 15-tetraon .K míchanému .roztoku 200 mg, 0,2-42 .-mmol, 1,2 íékviv.a— ientu- trir-í 1-běňzylíndel—S-yljbismutámu-ve' směsit3 ml^; methy— lenchlcříSu--a .1 ζάΙΊΡΗΓ se přidá O,OSD rnl,'D^235hmmol^l.,4 ekvivalentu’ kyseliny ^;-peroctové ve: formě 32%-· -roztoku - ve zře— f , děné kyselině octové.-'Ií roztoku se přidá 13S mg,-í0,2-02 mmol, 1 ekvivalent 17-efhyl-l.:,I4-dihydroxy-'12-/2''~(4‘-hydroxy-3'— —methoxycyklohexyl/)—l^—methylvinyl/—23 ,25-dimethoxy-13,19,-'21.27—tetramethyl—.11—28—dioxa— 4—azatricykloizS. 3.

cktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu a 10 mg, '0,055 mmol, 0,24 ekvivalentu octanu měčLnalého. Nádoba .-se uzavře a -směs se míchá přes noc. Pák .se reakční -směs zředí .-nasyceným vodným roz tokem hydrogenúhličitanu sodného a ‘čtyřikrát -se -extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Pro186 dukt se izoluje a čistí rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru 3:1a pak ještě preparativní TLC při použití 3,5% methanolu v methylenchloridU, čímž se získá 100 mg výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum (FAB) 1003 (Γ1 + Li).

Částečné (CDCl,, 200 MHz): 7,3 - 7,0 (m, 8H), 6,84 (dd, J = 9 Hz, 1H), 5,40 (d, 3 Hz, 1H), 5,23 (bs, 2H), 4,6 (od, J = 6. Hz, 1H), 4,38_ (bd, J = 14 Hz, IHj , 3, 50 (s, 3H) .

Příklad 31

17-ethyl-l—-hydroxy-12—/2'—Í4^W—x(l—H-meihyl—5—indoíylTJoxy-3-allylcxycyklohexyl')-1”— me thylvinyl/—23,25—dimethoxy—13» 19» 21,27-tetramethyl-il»2-8-.dioxa-4—azatriey.kloStupeň 31A

17-ethyl— 1—hydroxy-12-/2‘'—O^s,-;lb-erpfbu^i£xn»et±íylsil.oxy3- 3 al lyloxy cyklóhexyi:) -i^-Tme thyl vinyl /—23» 25pdimethoxy—13...,19»21» 23—teiraraethyl—11, 2 8-dioxa-4—azatricyklo- ,.

• 4.9 /22.3.1.0 ’ /oktakos—.i8-en-2»3,10,16-tetraon ... „

K roztoku 3DX) mg 17-ethyl-l—hydroxy-!2-/2ý— X4—_ — (ierc.butyldimeihylsiloxyj -3 -hydroxy cyklóhexyi}) —1 —methyivinyl/-23»25-dimethoxy-13,19-21,27—tetramethyl—

-11,28-dioxa-4-.azatricyklo/22. 3.1. O⁴'⁹/oktakDS-18-en— -2,3,10,16-tetraonu v .9 ml 33% .methylenchloridU v cyklo.hexanu se přidá 138 mg állýltrichloracetimiďátu a reakční směs se ještě 5 minut míchá. Pak se pomalu injekční stři—

187 kačkou přidá 18 mikrolitrú kyseliny trifluormethansulfoncvé a směs se dále míchá při teplotě místnosti. Po 3 dnech

.... se,reakční . směs ,zředí ethylacetátem _a reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenúhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organickávrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Koncentrát se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 4 s 1 '% methanolu, čímž se získá .230'mg výsledné látky, která ještě obsahuje trichloracetamid. ^Ή-ΝΓ-íR je v . ' souladu s předpokládanou -strukturou produktu.. Stupeň 313

17—ethyl-l-hydroxy-12—/2'-(4 -hydroxy-S aílyoxycykíchexýlj—1methyívinyl/-.23, 25-dimethoxy-13.,.l,9,21, 27—

-.t. ‘ . 4--9-. —tetramethyl-11,2,8-.dioxa-4razatricyklo/22..3.. 1. .0 ‘ ,/oktakosr,—l:8-en-2,^3,.l^;Č,Í6-tetraon _ _ .. ..yX roztoku 115 .mg í7-ethyl-Í— hy.droxy--L2-/.2p.(-4r —í fer c..bu tyldimeihylsí loxy.) -3 —.allyl oxycyki ohexýl 1 —1 —methylvínyl/—23,25-dimethoxy-13,i9.,2l,27—heframethyl— —il,33—dioxa—4—azatricykl.c/22.3.1»'O⁴'^,^/ektakos—hS-rsn—-- ·· —2.,,3,l-D,l-.6-tsfracnu· ze stupně 31Ά ve .2,3 ml·«acetonitrilu .se přidá 2¾ xeztok. fluorovodíku ve' 40 .-mikrclitrech vodného acetonitrilu a směs se. míchá při teplotě místnosti.

?o 4 .hodinách se roztok zředí, ethylacetátem a reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztokuhydrogenuhličítánu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Koncentrát se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 2, čímž se získá 42 mg výsledné látky. ^H-NMR je v souladu s předpokládanou strukturou produktu.

188

Stupeň 31C

17-ethyl-l-hydroxy-12-/2'-(4 -(1-N-methy1-3-indoly1)oxy-3-allylcxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimetnoxy-12,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴' ‘^//oktakos-12-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 53 mg tri(l-methylindol-5-yl)bismutinu v 700 mikrolitrech methylenchloridu se přidá 17 mikrolitrů kyseliny peroctově a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. 42 mg 17-ethyl-l-hydroxy-12-/2(4-hydroxy-3

-allyloxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,1921,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^4,9/cktakos-18-en—2,3,10,16-tetraonu se rozpustí, ve 270 .mikrolitrech methylenchloridu a roztok se přidá k reakční směsi. Po 18 hodinách se směs zředí ethylacetátem a prcmyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem horečnatým. Čištěním koncentrátu rychlou chromatografií na -siíikageiu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 3 s 1 % methanolu se získá 25 mg výsledného produktu.,

Hmotově	spektrum (PAS)	938	(M + Li),.
Částečné	^H-NKR: 7,19	(s,	IH), 7,18 (d,	J =	9 Hz, TH)',
6,93 (d,	J = 3Hz, 1Ή),‘	6,92	(dd, J = 9,5	Hz,	TH), 6,34

(d, J = 3 Hz, TH), 5,89 (m, 1Ή), 4,56 (brd, J = 4 Hz, TH), 3,72 (s, 3H).

9 ,Příklad 22

17-ethy l-,.l-hydrpxyxl2-/2ý-.( 4(l-N-methylySyyindolyi )oxy-3-n-propyloxycyklohexyl) -1 *-methylvinyl/-22,25-dimethoxy- 13 ,19, 21, 27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'^S/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon

X roztoku 20 mg 17-ethyl-l-hydroxy-12-/2'-(4-(l-N-methyl-S-indoly! ) oxy-3-allyloxycyklohexyl) -1 '-mathylvinyl/-23,25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'^/oktakcs-lS-en-2,3,10,16-tetraonu z příkladu 31 v 500 mikrolitrech ethylacetátu se přidá 5 mg rhodia na aktivním uhlí. Baňka se naplní vodíkem a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 1,5 hodinách se směs zfiltruje přes -vrstvu celltu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 20 mg výsledné látky.

Hmotové -spektrum (FAB) 940 (M + Li).

'Částečné	~Η-ΗΙΊΗ; 7,18 ’(s	, 1H)	, 7,16	(d,	J = 9 Hz,	1H) ,
6,96 (d,	J = 3 Hz, 1H),	6,92	( ó Cl. f u	= 9	/3 Hz, 1H),	6,34
(d, j = :	3 Hz, 1H), 4,55	(brd,	J - 4	Hz,	1H), 3,72	(s, 3K).

Příklad 33

17-ethyl-l,l4-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-K-methyl-5-indolyl)oxy-2 -isopropyloxycyklohexyl )-r'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—13,19, '21,27-tetr.amethyl-ll, 2 8-dioxa-4-azatri cykl o/22.3.1. O⁴'' ^/oktakos-.13-en-2,3, 10,.16-tetraon

190

Stupeň 33A

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- (4 -hydroxy-3-isopropyloxycyklohexyl)-l'-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetrámethyl-ll,28-dioxa-4-azatrioyklo/22.3.1, O⁴'^/oktakos-18-en-2,2,10,16-tetraon

K roztoku 300 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(3, 4-dihydroxycyklohexyl)-l'-methylvixiyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo« £ 9 /Z2.3.1.0 /cxtax.os-18-en-2,3,10, Ιυ-tetraonu ve 4,5 ml

33% methylenchloridu v cyklohexanu se přidá 142 mg isc— propyltrichloracetimidátu a reakční směs se mísí 5 minut. Pak se pomalu injekční stříkačkou přidá 13,4 mikrolitrů kyseliny trifluormethansulfonové a směs se míchá pří teplotě místnosti. Po pěti dnech se reakční směs zředí ethyl— acetštem a reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší síranem horečnatým. Koncentrát se čis ti preparativní TLC .na .silikagelu při použití směsi ethyl-acetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 1 s .1 % methanolu, čímž se získá 42 .mg výsledného produktu Λη-ΝΚΡ je v souladu s předpokládanou Strukturou produktu.

Stupeň 33B •Í7—ethyl-1,14-dihy.droxy-12-/2'- (4— (l-N-methyl-5-indolyl )oxy-3-isopropyloxycyklohexyl) -i'-msthylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,.21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'θ/oktakos-l8-en-2,3,10,16-tetraon

191

K rozteku 52 mg tri-(l-methylindcl-5-yl)bismutinu v 700 ml methylenchloridu se přidá 17 mikrolitrů kyseliny “peroctové 'a““ směs” se 15 minut 'míchá přiteplotě míst— nes ti. 42 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-hydroxy-2-isopropyloxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/2 2.3.1. O⁴' ''/oktakos-18-en-2,3,10,16- tetraonu se rozpustí ve 450 mikroíitřech methylenchloridu a roztek se přidá k reakční směsi. Po 12 hodinách se směs zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Koncentrát se čistí preparatívní TLC na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 1 s Í'% methanolu., čímž se získá .9 mg 'výsledné látky.

.Hmotově spektrum (PAS) 9.56 {M + Li).

Částečně	^Ή-ΝΜΒ: Ί,	,19 {í	s, ÍH)	, 7,16 (d, J = 9	Hz, ÍH).,
6,97 (d,	J‘ = 3 Hz,	1H), 6,92	(cd, J = 9 Hz, 3	Hz, ÍH),
6,34 (d, (s, 3H)„	.J =. 3 Hz,	ÍH) ,	4,41	(brd, .J - .14 Hz,	ÍH), 2,72

Příklad 34

·. 4

17-ethyi-l ,14—dihydroxy-í2—/2 '- (4- (1—N-methyi-5-indolyl) oxy-3 -allyloxy cyklohexylmethyl vinyl /—23 ,.25-dime thoxy -13,19,21,'27-tetramethyí-ll, 2B-dioxa-'4-azatricyklo( 22.3.1. C7'⁹/oktakos-l8-en-2,3/10,16-tetraon

192

Stupeň 34Λ

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4(terč.butyldimethylsiloxy ) - 3 -hydroxycyklohexy!) -1' -me thyl viny 1/- 2 3,2 5-dimethoxy-13,19,21, 27-te tramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

X roztoku 1,0 g 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(3 , 4 -dihydroxycyklohexy )-l '-methyl vinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 2S-dioxa-4-azatricyklo/.22. 3. Γ. O⁴' ^S/oktakos-18-en-2,3,10,15-tetraonu ve .14 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 240 mikrolitrů 2,6-lutidinu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po .10 minutách se injekční stříkačkou přidá 295 mikrolitrů terč.butyldimethylsily.1 triiluorme.thansulfcnátu. Po .15 minutách se reakční směs .zředí ethylacetá— tem, promyje se 1N roztokem kyseliny chlorovodíkově, vodou., nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chrcmatografií na silikagélu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 z 3 s 1 % methanolu,, čímž se získá .293 mg výsledného produktu.. ^XH-.NMR je v souladu s předpokládanou strukturou této látky.'/

Stupeň 34B

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4- (terč .butyldimethyl— siloxy) -3 - allyloxycyklohexy) -.1 '-methyl viny1/-.23,25-dimethoxy-13,19,21,27—tetramethvl-ll ,28-dicxa_4—azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 290 mg 17-ethyl—1,14-dihydroxy-12—/2^-(4- (terč .butyldimethylsiloxy) - 3 -hydr oxy cyklohexyl)—1'-methyl— vinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa1S3

-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'^/oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraonu ve 3,9 ml 33% methylenchloridu v cyklohexanu se přidá 131 mgallyltrichloracetamidátu a reakční^- složky · se mísí 5 minut. Pak se pomalu injekční stříkačkou přidá 6 mikrolitrú kyseliny trifluormethansulfonové a směs se míchá při teplotě místnosti. Pc pěti dnech se reakční směs zředí ethylacetátem a reakce se zastaví přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Koncentrát se čistí preparativní TLC na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 5 s 1 % methanolu,' čímž se získá 150 mg výsledné látky. ^H-RMR je v souladu s předpokládanou strukfu rou této sloučeniny.

Stupeň 34C

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 (4-hydroxy-3-allyloxycyklohexvl j -l^-methylviny1/-23,25-dimethoxy-l 3,19,21,274 9

-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0 '^r /oktakcs-18-en-2,3,10,16-tetraon ••I

K roztoku Ί50 mg 17-ethyl—l,14-dihydroxy-12-/2*-(4—

- (terč .butýldimethylsiloxy) -3’^,-allyloxyoyklohexyl) -1 '-methyl vinýl/-23,25-diínethoxy-13,19,21,27-tetramethyi—

-11,28-dioxa-é-azatricyklo/22.3.1.0⁴'^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu ve 3 ml acetonitrilu se přidá 2% roztok fluorovodíku v 80 mikrolitrech vodného acetonitrilu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po dvou hodinách se roztok zředí ethylacetátem a reakce se zastaví nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Koncentrát se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethyl194 acetátu a hexanu, v poměru 1 : 1 s 1 % methanolu, čímž se získá 63 mg výsledného produktu. ^H-NMR je v souladu s předpokládanou strukturou této látky.

Stupeň 34D

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-( 4’’- (l-K-methyl—5-indolyl) oxy—^-allyloxycyklohexyl )-l '-methylvinyl/-23,25-dirr.ethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/2.2.3.1.0' ⁹/oktakos-.18-en-2,3,10., 16-tetraon

K roztoku 60 mg tri-(l-methylindol-5-yl)bismutinu v 1,0 ml ethylen chloridu se přidá 2.3 mikrolitrů kyseliny per— octové a směs se míchá .15 minut při teplotě místnosti. 6 0 mg 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 (4 -hydroxy-2 allyl oxy cy klohexyl.)—l-methylvinýl/-23..,25-dimethoxy-13 , 19., 21., 27-tetramethyl-11,28-dioxa—4-azafricyklo/22.3.1. 0.⁴' °/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraonu se rozpustí v 500 mikrolitřech methylen•chlcridu a roztok .se přidá k reakční směsi,. Po 20 hodinách se směs zředí .ethylacetátem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sod něho a pak se vysuší síranem hořečnatým. Koncentrát se čistí preparativní TLC ;na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 2 s 1 % methanclu, čímž se získá 2 6 mg výsledného produktu,.

Částečné ^H-NMR: 7,18 (s, 1Ή), 7,16 (d, J - 9 Hz, 1Ή),

6,97 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9 Hz a 3 Hz, 1Ή) ,

6,34 (d, J = 3 Hz, 1S), 5,89 (m, 1H), 4,57 (brd, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (brd, J = 14 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H).

- 195 Příklad 35

1/-ethyl-1τ 14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4— (l-N-meihyl-5—indciyl)- oxy-3 -n-propyloxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/'-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,2S-dioxa-4-azatricykio/22.3.1.O⁴' '/oktakos-13-en-2,3,10,15-tetraon

K roztoku 14 nc 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4 - (l-N-methyl-5-indolyl)oxy-2-allyloxycyklohexy1)-l'-methyl vityl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl—ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴ ' /oktakos-18-en-2,3,10,15—tetraonυ ve 400 mikrolitrech ethylacetátu se přidají 4 mg rhodia na aktivním uhlí. Baňka se naplní vodíkem a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 1,5 hodinách se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií .na silikagelu při použití směsi ethylacetátu ,a hexanu v poměru 1 : 1 ε 1 % methanolu, čímž se získá 10 mg výsledného produktu..

Částečné 7,17 (s, 1H) , 7.,15 (d, J = .9 Hz, 1H),,

6,97 (d, J = 3 Hz, TH), 4,56 (brd, J = 4 Hz, 1H), 4,40 (brd, J ·= 14 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H)-. \ .

Příklad 36

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-l 2-/.2^- (4 - (1- (3-terc. butyldimethýl silyloxypropyl )Indol-5-yl‘) oxy-3 —methoxycyklohexyl )-l — -methylvlny1/-23., 25-dimethoxy-i3.,19,.21,.27-tetramethyl-11,28-dicxa~4-azatricyklo/.22.3.1. 0⁴⁷/oktakos-lS-en-2,3,10,15-tetraon

K roztoku 0,43 g, 0,4 mmol tri./l.(3-terc,butyldimethylsilyloxypropyl)indol-5-yl/bismuthinu ve 4 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 0,075 ml 32%

196 roztoku kyseliny peroctové v kyselině octové a po 15 minutách se přidá ještě 350 mg, 0,44 mmol 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-hydrcxy-2-methcxycyklohexyl)-1'-methyl viny 1/-23,25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,2tí-dioxa-4-aza. 4 - 9 tricyklo/22.3.1.0 * /oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraonu a » mg ocfanu měSnatého. Reakčni směs se míchá dva dny. Rak se reakce zastaví přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se izoluje a čistí preparativní TLC na silikagelu při použití -směsi -hexanu a acetonu v poměru 3:1, čímž se získá .144 mg výsledné látky.

Příklad 37.

17—ethyl—1,14—dihydroxy-12—/2'—(4—(1- ( 3-hydroxypropyi )indol—5—yl) cxy-3 “•methcxycyklohexyl)-i '—methyivinyl/-23,25—dimethoxy-23,1.9,21,27—tecramethyl—li, 28— dioxa— 4-azatricyklo/22,3,1,O⁴⁷^/oktakos—13—en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 144 mg 17. ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2'-( 4 — (1— (3-tepc.butyldimethy.lsilyloxypropyl) indol-5-yl) oxy— 3 -methoxycyklohexyImethylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,15- .

21-, 27-tetramethyl—11,28—dioxa-4-azatricyklo/22.3 .1.0⁴⁷^/— cktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu ve 4 ml methvlenchloridu se při teplotě .místnosti přidá roztok .20 mg kyseliny p-toluensulfonové ve 4 ml methanolu. Reakčni směs se míchá tři hodiny, pak se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se čistí preparativní TLC na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2 .: 1, čímž se získá 81 mg výsledné látky.

197 _ , ..1

Častecne H-KMR (CDCH, 270 MHz): 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,89 (dd,

J = 3 Hz'a^r 9 Hz, ΊΕ) > 6,34 (d, '1 = 3 Hz, 1H) , 4/20 (t, ’ '

J = 6,3 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H).

?zi<lsd 3u

17-ethyl-l,l4-dihydroxy-12—/2'-(3-hydroxy-4(i-terc.butyldimethylsilyloxyethylindol-5-yl)oxycyklóhexyl)-l'-methylvinyl/—2.3,25-dinathexy-13,, 19.,21,27-tetrame.thyl-i.i,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴''^S/oktakos-18-en-2.,3,10, 16-tetraon

K roztoku 25.0 mg, 0.,24 mmol tri-,/1-(2—terč. butyldi— methylsilyloxyethyl ).indol-5-yl/bismatinu ve 2 ml methyienchlcridu se při teplotě místnosti přidá .0/05 ml 32% roztoku .kyseliny peroctové v .'kyselině octové a po 15 minutách ještě 200 mg, 0,25 mmol 17-ethyl—1,14—dihydroxy-12-/2'-(3,4-dihydroxycyklohexyl) -1' -methyl vinyl/—23.,25-dimethoxy—13,19,21/27—tetramethyl—11,28-.dioxa-4—azatricyklo/22.3. 1. O⁴’' 9/okhakcs-1.8~en-2,3.,10,1.6-tetraonu a 20 mg octa— nu měanahého.. Reakční směs se míchá.dva dny, pak se reakce zastaví přidáním nasyceného vodnéhoroztoku hydrogenuhliči— ''«t tanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organick extrakty se spojí, vysuší.se síranem sodným, zfiltrují a od' paří ve vakuu. Produkt se izolu je a čistí preparativní TLC při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3 :: 1, čímž se získá 74 mg výsledné látky.

Přiklad 39

17-ethyl-l ,14-dihydroxy-12-/2 '- (.3 -hydroxy-4 - (i-hydroxyethylindol-5-y.l) oxycyklohexyl) -1 '-methylviny 1/-22,25-dimethoxy-13,19,2.1,27-tetramethyl-ll, 28-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1.O^4,^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

198

K roztoku 74 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2(3-hydroxy-4(1-terc.butyldinethylsilyloxyethylindol-5-yl) oxycyklohexyl)-1'-methylviny1/-23,25-dimethqxy-13,19,21,27Λ Q

-tetramethyl-11,28-dicxa-4-azatricyklo/22.. 3.1.0 '' /oktakos-18-en-2,3,10,15-tetraonu ve 2 ml methylenchloridu se při teplete místnosti přidá roztok 10 mg kyseliny p-toluensulfonove ve 2 ml methanoiu. Reakční směs se míchá 3 hodiny, pak se přidá nasyceny vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se čistí preparativním TLC na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2 : 1, čímž se získá 4 4,3 mg výsledného produktu.

Částečné ^Ή-NMR (CDC1-, 200 MHz): 7,24 (d, J = 9 Ez, 1H)_:,

7,15 (d, J= 3 Hz , IH), 7,12 (d, J 3,5 Hz , lEl, 6,86 (cd,

J = 3 Hz a 5 Hz, IH), 6,39 (á, J = 3,5 Hz, IH), 4,20 (t,

J = 5 Hz, 2H1.

Příklad 40

Tr 1-/1-.( 2-rterc,.buZyldimethylsilyloxyethyl) indol— 5—yl/-bismutin

Stupeň .A: ,-¾

6-bromindol

X roztoku 4,3 g 20 mmol 4-brom-2~nitrotoluenu ve.40 ml DME se přidá 7,15 g,. 6 0 mmol dimethylformamiddimethylacetalu a 1,4 g, 20 mmol pyrrolidinu. Roztok se 4 hodiny zahřívá na 110 °C, pak se zchladí na teplotu místnosti a zředí se ethyletherem. Pak se směs třikrát promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se roz- 199 pustí ve 125 ml 80% vodné kyseliny octové a roztok se zahřeje na 75 °C. V průběhu 20 minut se postupně přidá 9,75 g 15 Ol mmol_ práškového zinku. Reakční směs -se zahřívá 2 hodiny na o5 C, pax se zchladl přibližné na 25 Ca zfiltruje k odstranění nezreagovaného zinku. Filtrát se zředí ethyletherem, třikrát se promyje vodou a pak nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu na objem přibližně 30 ml. Pak se směs zředí hexanem a zfiltruje. Filtrát se cd paří na špinavě bílou pevnou látku, která se rozpustí v hexanu, roztok se zfiltruje a odpaří, čímž se získá 1,65 g vý sledného produktu ve formě světlezelené pevné látky.

Stupeň E:

1- (2-terc. butyldimethylsilyloxyethyl)-6-bromindol

Ií suspenzi 192 mg, 4,, 8 mmol hvdridu sodíku ve f ormě 60% disperze v oleji ve 4 ml DKF se po kapkách přidá roztok 0,85 g, 4,34 mmol 5-bromindolu ve 4 ml DMF.. Směs se míchá 10 minut'při teplotě místnosti a pak se přidá 1.,15 g 4.,.8 mmol 2-terč.butvidímethylsiloxyethylbromidu a směs .se míchá ještě 1,5 hodin. Reakční směs se pak dělí mezi směs vcdy a ledově drti a hexan.. Organický podíl se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu na tmavý olej. Produkt se izoluje rychlou chromatogra fií na oxidu křemičitém při použití směsi .hexanu a. acetonu v poměru 4 1, čímž se získá 1,04 g výsledného produktu ve formě oleje.

200

Stupeň C:

Tri-/1- ( 2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl) indol-S-yl/bismutin

K roztoku i, 0g, 2,81 mmol 1-(2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl )-S-bromindolu v 10 ml etnyletheru se při teplotě -73 °C přidá .3,4 ml, 5,8 mmol terc.butyllitfcia ve formě 1,7 M roztoku v pentanu. Směs se 10 minut míchá a pak se přidá ho ve 3 ml THF teplotě -78 °C místnosti. Pak roztok 285 mg, 0,9 mmol chloridu vizmutitéReakční směs se míchá ještě .10 minut při a pak se nechá přes noc zteplat na teplotu se reakční směs dělí mezi směs vcdv a ledové drti a .methylenchlcrid. Organická 'vrstva se promyje vodou, vysuší .se síranem sodným.a odpaří .na tmavý olej. Tento cle se čistí rychlou chromatografií .na oxidu křemičitém při po užiti směsi hexanu a acetonu v 6.2.0 mg výsledné ..látky ve formě .-přibližně 6.0 ..%,,. tento materiál ní v příkladu 41.

poměru 4 : 1, cimz se zisxa tmavého oleje s čistotou se ..ušije bez dalšího čištěPříklad 41 t · '

17—ethyl-1,14-dihydroxy-12-/.2 '— (4- (1—terč .butyldimethylsilyloxyethylindpl-S-yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1'-methyl— vinyl/-23,25-dimethoxý-13,19,21,.27-tetramethyl-ll,28-dioxa—4—azatricyklo/22.3.1.0⁴' ''/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 0,50 g, 0,58 mmol tri—/1-(2-terc-butyldimethylsilyioxyethyl)-indcl-5-y.l/bismutinu v 5 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 0,080 ml 32% roztoku kyseliny peroctové v kyselině octové a po 15 minutách se přidá ještě .350 mg, 0,44 mmol 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 ' - ( 4-hydroxy-3-methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-201 -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-44 9 azatricyklc/22.3.1.0 ' /oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraonu a .30 mg octanu měcnatého. Reakční směs se míchá 2 0 hodin. ... Pak se reakce zastaví přidáním.nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se izoluje a čistí preparativní TLC na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3 : 1, čímž se získá 1.50 mg produktu.

Příklad 42

17-ethyl—1,14—dihydroxy—12-/24- (1-hydroxyethylindol-6—yl) cxy-3 -methoxycyklohexyl )—l '-.methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,1.921,27-tetramethyl-ll , 2 8-dioxa-4-azatricyklo/22- 3.1. O⁴' /oktakos-18—en-2,3,10,15—tetraon roztoku T50 mg 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2''- ( 4— — (1—ter.c..butyldimef hylsilyloxyethylindol—£-yl) oxy—3—

-me thoxycyklohexyl) —1 '-methyl vinyl/-2 3,2'5-dimethoxy-l 3,13.21,27-tětramethyl-íl ,2.8-dioxa-4-azatr'icyklo/22.3.1. O⁴' ^S/~ oktakos-1.8-en-2,3,10,16-tetraonu -ve-4 ml methylen chloridu se při teplotě místnosti přidá roztok .20 mg kyseliny p-toluensulfonové ve 4. mí methanolu. Reakční směs se míchá dvě hodiny, reakce se zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Extrakty se spoji, vysusí se .síranem sodným, zfiltrují .a odpaří ve vakuu. Produkt se čistí preparátů vní TLC na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2:1, čímž se získá 55 mg produktu.

Částečné ^K-NMR (CDCl-,, 200 MHz): 7,47 (d, J = 6 Hz, ΊΕ) , 7,03 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,94 (bs, 1H), 6,82 (dd, J = 1,5 Hz

202 a J = 5, Hz, 1H), 6,41 (d, J = 3 Hz), ÍH), 6,41 (d,

J = 3 Hz, ÍH), 4,20 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5 Hz,

2H), 3,50 (s, 3H).

Příklad 43 *

Tri-(l-methylindol-S-yl)bismuiin

X roztoku .750 mg, 3,6 mrnol l-methyl-5-bromindolu v 15 ml ethylethsru se při teplotě -78 °C přidá 4,4 ml, 7,5 mrnol terc.butyllithia ve formě 1,7 M roztoku v pentanu.

Po 10 minutách se přidá ještě roztok 375 mg, 1,2 mrnol chlo..ridu vizmutitého ve 4. ml..THE.a chladicí. lázeň se odstraní..

......—Reakční—směs-se...míchá..ještě..4 ..hodiny, pak se vlije do.amě. „.&i vody-a-ledově...drti ..a vzniklá.. ;směs .se. .extrahuje methylen— chloridem. Extrakty se spojí, zpětně se promyjí vodou, vySU.5X SS SOÓ-HyiB·/ VS ΗΞ. ÚXUS”” vý. ole.j.,_ Produkt...se.-ne.chá ..krystalizovat .z methanolu , čímž

.. :se získá 2.90 mg výsledného produktu ve formě špinavě bíle pevné látky.

Příklad 44 _ • · $

17-ethyl—1,14-dihydroxy-12-/2 -.(4 - (1—methylindol—6-yl ) oxy-3 -methoxy cyklohexyl.)-! '—methyl vinyl/-2 3 ,.2.5-dimethoxy-13,1921,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 200 mg, 0,33 mrnol tri/1—methylindol-o-yl/bismutinu ve 2 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 0,070 ml 32%- roztoku kyseliny peroctové v kyselině octové a po 15 minutách ještě 150 mg, 0,19 mrnol 17-ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4-hydroxy-3 -methoxycyklohexyl)203 -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetraměthyl-11,2 8-dioxa-4-azatricyklo/2 2.3.1.O⁴'θ/oktakos-lS-en-2,3,10,16_-_tetraonu a 30 mg octanu měčnatěho. Reakční směs se míchá 4 dny, pak se reakce zastaví přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se izoluje a čistí preparativní TLC na silikagelu oři použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2:1, čímž se získá 76 mg produktu.

Částečné ¹H-NMR (CDCl-j, 400 MHz): 7,44. (d, J = 7, Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2 Hz., 1H), 6,81 (m, 1H), 6,37 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,51 (s, 3K). ·

Příklad 45

T7-ethyl-l.,14-dihydroxy-12-/2 (4 - (1-dibenzylfosfonoxyethyiindol-5-yl) oxy-3-methoxycyklohexyl) -1'-methy 1 vinyl/-23, 25-dimethoxy-13,19., 21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa—44 9

--a.zatricykio/22-.3..1.0 ' ,/oktakcs-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 202 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4— (1—hydroxyethyl.indol-5-y 1) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1'— —me thylvinyl/—2.3 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28—dioxa-4-azahricyklo/22.3.1.O⁴'^/oktakos-18-en-2,3,.10,.16-tetraonu (po azeotropní destilaci s toluenem) v bezvodém THF se „přidá 88,6 mg dioenzylfosfátu a pak ještě 83.,5 mg .trif enylf osf inu. Reakční směs se zchladí na 0 °C a pak se přidá 50 ml diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se míchá 5 minut při teplotě 0 °C, pak se ledová lázeň odstraní a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs přímo nanese dc sloupce silikagelu a čistí ori použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 3 s

204 % methanolu, čímž se získá 197 mg výsledné látky.

Ca s	tečné 1H-NI4R (CDCl3	):. 7,	,29	(m, 6H)	1, 7,	,18	(m,	5H), 7,12
(d,	J = 9 Hz, 1H), 7,0	(d,	J =	4 Hz,	1H) ,	- 6,	89	(dd,
J =	3 Hz a 2 Hz, 1H),	6,36	(d,	J = 4	Hz,	1H)	, 4	,82 (m,
4H)	, 4,40 (brd, J = 14	Hz,	1H)	, 4,20	(m,	4K)

Příklad 4S

Monodraselná sůl 17-ethyl-l_/14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-řosfonoxyethylindol-5-yl)cxy-3-methoxycyklohexyl)-1 '-methylvinyl/23,25-dimethoxy-13,19-21,27-tetramethyl4 9

-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0 ' /oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraonu

K roztoku 197 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4— (1—dibenzylfosf átethylindol-5-yl/oxy-3-methoxycyklohexyl) —1 '-methylvinyl f 25-dimethoxy-13,19,21,27-h.etramethyl-11,, 2 3-dioxa-4-azatricyklo/22,3,1,O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu ve 3,2 ml methanolu se přidá 16,3 mg hydrogenuhiičitanu draselného v roztoku ve 200 ml vody. .Přidá se hydroxid paladia na aktivním uhlí a pak se pomocí baňky do.reakční směsi přivádí vodík'. Po ukončení reakce, která podle analýzy TLC trvá 10 minut, se směs zfiltruje přes celit, který se pak promyje methanolem a malým množstvím vody. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový materiál se čistí na sloupci HP-20, čímž se získá 69 mg výsledného produktu.

Částečné ¹H-NMR (CD₃OD): 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27 (d,

J = 4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 9 Hz •a 2 Hz, 1H) , 6,31 (d, J = 4 Hz, 1H) , 5,23 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H), 4,13 (m, 2H).

- 205 Příklad 47

17-ethyl-l, 14,-dihydroxy-12-/2 ' - ( 4 - (1- (X, N-dime thyl cly cyloxy )ethylindol-5-yl )oxy-3*’-methoxycyklohexyl )-l '-methylvunyl/- 23,2 5—dime thoxy-13,19,21,27-tetramethyí-íl,234 9

-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0 ' /oktakos-18-en-2,3,10,15-tetraon

X roztoků 25,6 mg 17-ethyl-l,14-dihydrcxy-12-/2'-(4- (l-hydroxyethylindol-5-yl}oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'- ’

-me thy1ví nyl/-2 3,2 5-d ime thoxy-13,19,21,2 7-1 etr amethy1-11,2 3-dioxa-4-azatricyklo/22.3.. 1. O⁴'^S/oktakcs-13-en-2,3,10,16-tstraonu -v 0,3 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 5,8 mg .hydrochlcridu N,N-dimethylglycinu, 3,4 mg DMA? a 8 mg HDC při teplotě místnosti. Reakční .směs se míchá 4 hodiny ,_ pak se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu .sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.. Surový materiál se čistí rychlou chromatografií při použití směsi acetonu a hexanu v poměru 1 : 2, čímž se získá 23 mg produktu.

Částečně “B—NMR (CDCl,)i 7,,21 (m, 2E), 7,04 (d, J = 4 Hz,

1H.),, :6._;,?S1 '(dd, 7 = 3 Hz a 2 Hz, 1H ),,-6., 49 Cd, J = '4 Hz, 1H), -4,-41 (m, 2H)„ 4,32 (m, 2H), 3,07 ís, 3H), 2,26 (s, 3H).

Příklad 48 ’

17-ethyl—1,14—dihydr0xy-12-/2''— (4 -.(1-sukcinyloxyethylindol— -5-yl) cxy-3 -methoxy cyklohexy! )—1 '—.me thyl viny 1/-23,25-dimethoxy-13,1.9.,21,27-tetrameihyl-ll ,2 8-dioxa-4-azatricyklo/2.2 .,3-. 1.. O⁴ ' /oktakos-18-en-2,.3,10,16-tetraon

X roztoku 109 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4- (l-hydroxyethylindol-5-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'206

-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetraměthyl4 G

-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0 7oktakos-18-en-2,3, 10,16-tetraonu v bezvodém methylenchloridu se přidá 11,5 mg anhydridu kyseliny jantarové a 19' ml triethylaminu. Pak se přidá ještě 7 mg DMA? a průběh reakce se sleduje pomocí TLC Po 1,5 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a pH se upraví na 4 přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Pak se směs vlije do dělicí nálevky a vrstvy se oddělí. Vod· ná vrstva se extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spojí a promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného. Roz· tok se vysuší síranem hořečnatým a surový materiál se čistí rychlou chrcmatografií při použití 3% methanolu v methylenchloridu., čímž 52 získá 66 mg produktu.

Částečné ^.H—Nř-íR (CDCl^).: 7,19 (m, 2H), 7,04 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9 Hz a 2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 4 Hz, 1E) •4,32 (m, 4E), 2,49 (brs, 4H).

Příklad 49

17—ethyl—1,14—dihydr oxy-12-/2'— (4”— (1-methyl—3-f enylindol-5-yl) oxy-3 -methoxýcykl ohexyl') -í'-me.thylvinyl/-23,2.5-dimethoxy-13,/19,21,.27-tetramethyl—11,28—dioxa-4-azatricyklo/2 2,3.. 1.0 ⁴ '*/oktako s-l 8— en-2,3,10., 16-tetraon

Stupeň A·:

5—brom-3-fenylisatin

K míchané směsi 5 g, 22,1 mmol, í ekvivalent 5-bromisatinu ve 150 ml bezvodého THF se přidá 14,7 ml, 44,2 mmol 2 ekvivalenty fenylmagnesiumbromidu ve formě 31·' roztoku v diethyletheru. (Grignardovo reakční činidlo se začne přidávat při teplotě -78 C, po přidání přibližně 5 ml tohoto či

207 nidla se viskosita reakční směsi již nedá míchat. Z tohoto důvodu zvýší natolik, že se směs se chladicí lázeň odstraní a zbytek činidla se přidá rychle po kapkách.) Pak se reakční

cí nálevky, obsahující nasycený vodný roztok chloridu amonné

čištění.

Stupeň B;:

5-brom-3-fenylindol

K míchanému roztoku 5,39 g., 21 .mmol.., 1 ekvivalent

5-brom-3-f.enylisetinu v 50 ml hez-vodého tEHř* 'se při teplotě 0 C přidá po částech v průběhu 1,5 hodiny 2,0 g, 52,5 mmol, .2,5 ekvivalentu lithiumaluminiumhydridu.. 'Chladicí lázeň se odstraní a reakční .směs se míchá přes noc.. ZPak ,s.e .směs zchladí na O °C a opatrně se přidá TN vodný .roztok 'kyseliny.

chlorovodíkové- .Směs se zfiltruje přes vrstvu celitu, -který se pak promyje THF. Filtrát se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu a promyje -se vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří ve vakuu..

Stupeň C:

5-brom-l-.methyl-3-f enylindol .

208

K míchanému roztoku 2,4 g, 8,78 mmol, 1 ekvivalent

5-brom-3-fenylindolu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 422 mg, 10,54 mmol, 1,2 ekvivalentu hvdridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji. Směs se 15 minut míchá, pak se pomocí injekční stříkačky přidá 0,6 ml, 9,66 mmol, 1,1 ekvivalentu methyljcdidu a reakční směs se Pak se reakce zastaví přidáním vody a směs míchá 3 hodiny, se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vy-

ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2:1, čímž se získá 1,53 g 5—brom-l-methyl-3-fenylindolu.

Stupeň D:

Tri(i-methyl-3-fenýlindol-5-yl)bismutin

X míchanému roztoku 1,63 g, 5,7 mmol, 1 ekvivalent :5-.brom-l-:methyi-3-fenylindolu ve .35 ml diethyletheru se při teplotě —78 °C pod dusíkem přidá 5,7 ml, 11,,4 mmol, 2 ekvivalenty terc..butyllithia ve formě 1,7M roztoku v hexanu po kapkách pomocí injekční stříkačky. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě —78 °C. Pak se'ke směsi cřidá rychle po kapkách roztok .540 mg, 2,7.1 mmol, 0,3 ekvivalentu chloridu vizmutitěho v 7 ml THF.. .Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě -78 °C, pák se chladicí lázeň odstraní a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 3 hodinách .se směs vlije do dělicí nálevky, obsahující vodu a čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s diethyletherem a pevný podíl se oddělí a promyje diethyletherem, čímž se získá 710 mg tri (1—methyl-3-fenylindol-5-yl)bismutinu.

- 209 Stupeň Ξ:

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-methyl-3-fenylindol- 5-y1) oxy-3-net noxycyklohexy1)-1'-methylvinyl/-23,2 5-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,15-tetraon

K míchanému roztoku 545 mg, 0,73 mmol, 1,2 ekvivalentu tri-(i-methyl-3-f enylindol-5-yl) bismutinu ke směsi 10 ml methylenchloridu a 3 ml TKF se přidá 0,514 ml 32% roztoku kyseliny peroctové ve zředěné kyselině octové (0,855 mmol,

1,3 ekvivalentu). Směs se míchá 5 minut a pak se přidá 514 mg 0,65 mmol, 1 ekvivalent 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4”—hy droxy-3'—methoxycyklohexyl) -i'~methylvinyl/—.23»25—di.methoxy-i3.,l^»21»27—tetramethyl-il,,28-dicxa-4-azatricyklo/22.3·.l. O^^/oktakos—lS-en-2,-3,10» 1-6-ieiraonu a pak ještě 12 mg, 0,065 mmol» .0,1 ekvivalentu octanu mědnatého. Nádoba se uzavře a. .směs se -4S hodin míchá., po této době se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. .Organické extrakty se -Spojí, vysuší s.e bezvodým síranem, sodným , zfiltru jí a odpaří ve vakuu. Produkt-se čistí rychlou chromatografií na sloupci Silikagelu při použití. směsi-hexanu a acetonu 2:1 -a pak znovu pří použití 3,5% methanoiu v 'methylenchloridu·, čímž se získá 78 :mg 17—ethyl—l,14-dihydroxy-12~/2'-(4~(1—methyl— 3-fenyíindol—5-yl) oxy-3 —methoxycyklohexyl)—1 ^methyl· vinyl/—.23 ,25—dimethoxy-13 ,1.9,21,27-tetramethyl-ll, 28-dicxa—4—azatricyklo/22.3.1.0^4,9/oktakos-l8-en-.2,3, 10,16-tetraonu. Hmotové spektrum (FAB) 1.003 (Al⁺ + .Li), .995 (1-1 ‘ .

Částečné ^H-NMR (CDCl^, 400 MHz)-: 7,59 (d, J = 7 Hz, 2H),

7,50 (m, IH), 7,41 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7,25 - 7,13 (m, 3H),

6,99 (dd, J =9 Hz a 2 Hz, IH), 4,57 (d, J % 6 Hz, IH),

4,39 (bd, J = 13 Hz, IH), 3,78 (s, 3H).

210

Příklad 50

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(1-methy1-3-(2-hydroxyethyl)indol-5-yi)oxy-3-methoxycvklohexyl)-1'-mathylvinyl/-23 z 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-44 9

-azatricyklo/22.3.1.0 ' /oktakos-lS-en-2,3,10,15-tetraon

Stupeň A:

5-brom-3-hydroxyethylindol

K míchanému roztoku 1,9 g, 7,48 mmol, 1 ekvivalent kyseliny 5-bromindol-3-octové v 17 ml bezvcdého THF se při teplotě ,O°C přidá 570 mg, 14,9 5 mmol, 2 ekvivalenty „lithium aluminiumhydridu po částech v průběhu 3.0 .minut- V .reakční směsi se vytvoří sraženina- Přidá se ml THF a chladící lázeň se odstraní, směs se určitou dobu energicky míchá a pak se :nechá míchat přes noc- Pak se ke směsí opatrně .přidá 1H vodný sroztok kyseliny chlorovodíkově, načež se směs okyselí 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové- Směs se zfiltru je přes vrstvu celitu, který se pák promyje THF- Filtrát se odpaří ve vakuu ,, odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou- Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu- Při analýze TLC již nebylo možno v odparku prokázat žádný nezreago váný výchozí materiál- Pak se odparek rozpustí v diethyletheru a roztok se extrahuje 0,25 N vodným roztokem hydroxidu sodného- Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,16 g 5-brom-3-hydroxyethylináolu.

- 211 Stupeň Ε:

5-brom-2- ( 2-terč /butyldimethylsilyloxy) ethyl indol

X míchanému roztoku 1,15 c, 4,83 mmol, 1 ekvivalent

5-brom-3-hydroxyethylindolu ve 12 ml methylenchlcridu se přidá 1,0 ml, 7,25 mmol, 1,5 ekvivalentu triethylaminu a pak ještě 375 mg, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentu terč.butvldimethylchlorsilanu a katalytické množství dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá přes noc, načež se vlije do dělicí nálevky, obsahující vodu a čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu., čímž se získá 1,65 g, 5-brom-3- (2-terc.butyldimethylsilyloxy ) — ethylindolu.

Stuoeň C:

5-brom-l-methyl-3- (2-terc». butyl dimethylsilyl oxy lethýlindcl

K míchanému roztoku 1,6.6 g, -4,6.5 mmol* i ekvivalent 5-brom-3-(2-ter.c.butyldimethylsilyloxy ).ethylindolu v .15 ml DMF se přidá .225 mg, 5,6 mmol., 1*2 ekvivalentu .hydridu .sodíku ve .formě 50% disperze v oleji-. Pc .15 minutách se 'přidá ještě 0,320 ml, 5,13 mmol, 1,1 ekvivalentu jodmethanu. P.ak se reakční směs míchá ještě 4 hodiny, načež se vlije do dělicí nálevky, obsahující vodu a dvakrát se extrahuje ethylacetátem.. Organické extrakty .se spojí., vysuší se bezvodým síranem hořečnatým., zfiltrují a odpaří v.e vakuu, čímž se získá .1,49 g výsledného 5-brom-l-methyl—3-(.2-terc.butyldimethyisilyloxy)ethylindolu.

212

Stupeň D:

Tri (l-methyl-3-( 2-terc.butyldimethylsilyloxy) ethylindoi-5-yl)bismutin

X míchanému roztoku 1,49 g, 4,03 mmol, 1 ekvivalent 5-brom-l-methy1-3- ( 2-terc. butyldimethylsilyl oxy) ethyl indolu v 15 ml diethyletheru se při teplotě -78 °C pod dusíkem přidá 4,3 ml, -3,06 mmol, 2 ekvivalenty terč.butyllithia ve formě 1,7M roztoku v pentanu po kapkách pomocí injekční stříkačky. Směs se míchá 10 minut při teplotě -78 °C a pak se přidá roztok 331 mg, 1,21 mmol, 0,3 ekvivalentu chloridu vizmutitěho v 5 ml TH3 rychle po kapkách pomocí injekční stříkačky. Směs se míchá ještě 7.. minut pod dusíkem při

C· teplete -78 C, pak se chladicí lázeň odstraní a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Po jedné hodině se směs vlije do dělicí nálevky, obsahující vodu a čtyřikrát se ex.trahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spoji., vysuší se bezvodým síranem .sodným,. zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se .získá 554 mg surového produktu. NMR analýza odparku prokazuje, že běží o směs požadovaného bismutinu a redukovaného indolu v poměru přibližně 2 u 1.. 'Tato ,'smšs byla přímo jáoužita v následující reakci.

Stupeň E:

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- (4 - (l-methyl-3- (2-terc. butyldimethylsilyloxyethyl) indol-5-ýl) oxy-3 -methoxycyklohexyl ) -i'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-díoxa-4-azatricyklo/22 .3.1.Ό⁴' ⁹/oktakos-I8-en-2,3,10,16-tetraon

X míchanému roztoku 554 mg surového tri-(l-methyl-3- ( 2-terc.butyldimethylsilyloxy) ethylindol-5-yl) bismutinu

213 ve směsi 10 ml methylenchloridu a 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,120 ml, 0,571 mmol kyseliny peroctové ve formě 32% roztoku ve zředěné kyselině octové. Ke směsi se pak přidá ješně 347 mg, 0,439 mmol 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-( 4-hydroxý-3-methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 23-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴ ' /oktakcs-lS-en-2,3,10,16-tetraonu a pak ještě 24 mg, 0,13 mmol octanu měSr.atéhc. Reakční směs se mícha přes noc a pak se vlije do dělicí nálevky, obsahující nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu.. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2:1, čímž se získá 200 mg 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 '-( 4-(1-methyl-3-(2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl) indol-5-yl) oxy—3 —methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethcxy-13,19, 21,27—tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.. 0* ' ⁹/~ oktakos-lB—en-2,3,.10,16-tetraonu ve formě hnědého oleje.

.Stupeň F·:

17—ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4 - )l-methyl-3- (2-hydrcxyethylj indol—5-yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl j -1 '-me thylvinyl/-2.3,25—dimethoxy-13,19, 21,27-tetramethyl—11,28-dioxa-4-4 7 9 , —azatrxcyklo/22-. 3. 1.0 ' . /oktakos-1 S-en-2,3,10,16-tetraon

K míchanému roztoku 200 mg, 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'- ( 4 — (1—methyl-3- (2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl) indol—5—yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl)—1 '-methyl vinyl/— —23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetraméthyl—.ll,.28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3, 10,16-tetraonu v 6 ml methylenchloridu ve směsi se 6 ml methanolu se přidá

214 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Reakčni směs se míchá 3 hodiny, pak se k reakčni směsi přidá nasycený yodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.a směs se čtyřikrát . extrahuje methylenchloridem. Organická extrakty Se spojí, vysuší se hezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se čistí preparativní TLC na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 1:1a pak ještě při použití 7% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 75 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2 '-(4-(l-methyl-3- ( 2—hydroxyethyl )indol-5-yl) oxy-3-methoxyoyklchexyl) -1 '-methyl vinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-11,28-dioxa—4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraonu. Hmotové spektrum (RAB) 872 (M⁺ -i- Li),

Částečně ^H-NMR ÍCDCl^, 400 MHz).: 7,17 - 7,13 (m, 2E), 6,94 (dd, J = 9 Hz, a 2 Hz, 1E), 6,88 (s, 1Ή), 4,53 (d, J - 6 Hz, 1E), 4,39 .(bd, :J = 13 Hz, 1H), .3,84 (t, -J = 6Hz, 2H), 3,70 (s, 3E;), .2,94 :(t, J - 7 Rz, 2R} .

Příklad 51

17—ethyl-1,14-.dihydroxy-12-/2''— (4 — (Ί, 3—dimethylindol—

-5-yl) oxy-3'”-methoxycyklohexyl)—1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13, .19-21, 27-tetramethyl-ll ,23-dioxa-4-azatricyklo/22...3 .1. 0⁴ '^/oktakos-18—en-2,3,10,16-tetraon

Stupeň A::

- brom- 3-ne thyiind o 1

K míchané suspenzi 5 c, 22,1 mmol, .1 ekvivalent 5-bromisatinu ve 120 ml bezvodého TH? se přidá 32 ml,

44,2 mmcl, 2 ekvivalenty methylmagnesiumbromidu ve formě 1,4 í-J roztoku v toluenu po kapkách pomocí injekční stříkačky

215

Po 45 minutách je možno pomocí analýzy TLC prokázat ještě malé množství nezreagovaného bromisatinu.' Přidá se ještě 3,2· ml svrchu -uvedeného rozteku methylmagnesiumbremidu , směs se 1 hodinu míchá, pak se zchladí na teplotu 0 ^CC a přidá se po částech 1,26 o, 33,15 mmol, 1,5 ekvivalentu

há	Se	Ξ t O □ C	minut
ra.	.ÍU	a směs	se mi
na	o	O » C a opatrné

se přidá 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, směs se okyselí 2K vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, chladicí lázeň se odstraní, směs se ještě 3 hodiny míchá a pak se zfiltruje přes vrstvu celitu. Celit ,se promyje THF, fil trát se odpaří ve vakuu, odparek se zředí vodou a směs se čtyřikrát, extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší, bezvodým síranem sodným, zfiltrují .a odpaří ve vakuu. Odparek se nanese na vrstvu silikagelu na fil tru ze skleněné frity a jako eluční činidlo se užije směs hexanu a acetonu v poměru 4 : 1. Frakce, obsahující požadovaný produkt se oddělí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2,85 g 5-brom-3-methylindolu.

Stupeň ,Ex brom-1,3-dimethyiindci

X míchanému roztoku .2,85 g, 13,6 mmol, 1 ekvivalent 5-brom-3—methylindolu ve 35 ml DMF se přidá 651 mg, 16,28 mmol, 1,2 ekvivalentu hydridu sodíku ve formě 50% disperze v oleji. Směs se míchá 15 minut a pak se ke směsi přidá 0,93 0 ml, 14,93 rnmól, 1,1 ekvivalentu jodmethanu. Směs se míchá ještě 2 hodiny.a pak se DMF odpaří ve vakuu. Odparek se zředí vodou a čtyřikrát se extrahuje diethyletherem. Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem hořeč natým, zfiltrují a odpaří ve vakuu, čímž se získá 3,04 g,

216 výsledného 5-brom-l,3-dimethylindol ve formě červanavé kapaliny.

Stuoeň

Tri (1,3-dimethylindol-5-yl)bismutin

X míchanému roztoku 3,04 g, 13,57 mmol, 1 ekvivalent 5-brom-l,3-dimethylindclu v 50 ml diethyletheru se při teplotě -78 °C pod dusíkem přidá 16 ml, 27,2 mmol, 2 ekvivalenty terc.butyllithia ve formě 1,7 M roztoku v hexanu po kapkách pomocí injekční stříkačky. Reakční směs se 10 minut míchá při -teplete -78 °C a pak se ke směsi rychle po kapkách pomocí injekční „stříkačky přidá roztok 1,23 g, 4,07 mmol,

0_;,3 ekvivalentu chloridu vizmutitého v 17 ml THF. Směs se míchá 5 minut při teplotě -78 °C. Chladicí lázeň se odstraní -a reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se směs vlije do ..dělicí nádobky, obsahující směs vody a ledové, drti a čtyřikrát se.extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfilt.rují a odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s diethyletherem. Pevný podíl se odfiltruje , filtrát se odpaří ve rakuu, crmz ss zrska 1,28 g hnědého olege. K—NMR analýza odpatku prokazuje, že získaný materiál je směsí požadovaného tri(l , 3-dimethylindol-5-yl)bismutinu a dimethylindolu' přibližně v poměru 1 : '2. Tento produkt se užije v následujícím stupni .D bez dalšího čištění.

21-7

Stupeň D:

17,—ethyl-1,14-.dihydroxy-»12-y2‘’-( 4-.( l.-,5-dimethy.lindol-^ .. -5-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-1.3,19,21,27-tetramsthyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'/oktakos-1tí-en-2,3,10,16-tetraon

K míchanému roztoku přibližně 420 mg tri(1,3-dimethy1indol— 5-yl )bismutinu (0,7 mmol, 1,2 ekvivalentu, na bázi 1,28 5 materiálu s obsahem 1/3 bismutinu) ve 12 ml methylenchloridu ve směsi se 4 ml THF se přidá 0,193 ml, 0,916 mmol, 1,3 ekvivalentu kyseliny peroctové ve formě 32% roztoku v kyselině octové. X získané směsi se přidá 464 mg, .0,59 mmol, 1 ekvivalent 17-ethyl-l.,.1 4-dihy.droxy-X2-/2'—„( 4 hydroxy-3 -methoxycyklohexyl )-l*—methylvinyl/-.23,25—dimethoxy-13, 29.,21, .27—tetramethyl—11., 28-dioxa-4—ezatricyklo/22..3.1.0^{4 /5}/bktakos-28-en-2_t,.3.,l,0»í 6-tetraonu a pak ještě 30 mg,, .0,173 mmol» :0..,.3 -ekvivalentu, octanu mědnateho. Směs se mí chá -4. dny, pak-se k reakční .směsi přidá ..nasycený vodný roztok hydrogenuhličitánu sodného a .směs se čtyřikrát extrahuje methylen chloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se hezvodým síranem sodným, zfiltr.ují a odpaří ve vakuu.. Prgdgkt se Si-stí rychlou .chromatografií při ..použití směsi hexanu, a acetonu v poměru 2 x .1 a pak ještě při použití 3,5% methanolu v methylenchloridu s následnou preparativní TLC, která se šestkrát opakuje při použití směsi hexanu a .acetonu v poměru 4 :: 1, čímž .se získá 117 mg 17-ethyl~l,14—dihydroxy-22-/2 /-4 —.(1,3-dimethylindol—5-yl) oxy-3 -methoxycyklohsxyi )— 1—methylvinýl/-„23..,25-,dimethoxy-13 ,19 ,21,2 7-tetra 4 9 methyl-ll ,23—dioxa-4-azatricyklo/22..3.1- 0 ' /oktakos-lB-en-2,3,10,16—tetraonu.

Hmotové spektrum (FAB) 934 (M⁺)

218

Částečné ¹H-NMR (CDCl-j, 400 MHz): 7,14 - 7,10 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 9 Hz a 2 Hz, IH), 6,76 (s, IH), 4,57 (d, J = 6 Hz, IH), 4,39 (bd, J = 13 Hz, IH), 3,66 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).

Příklad 52

17-ethyl-l,14-dihydrcxy-12-/2'- ( 4-(l-benzylindol-5-yl )oxy-2-hydroxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo4 9 * /22.3.1.0 '* /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K .míchanému .roztoku. 1,28 g, 1,54 mmol, 1,2 ekvivalentu tri- (l-henzýlindol-5-yi.) bismutinu ve směsi 9 ml methylenchloridu a 3....ml THF se přidá 0,357 ml, 1,69 .mmol, 1,3 ekvivalentu kyseliny peroctové ve formě 32% roztoku ve zředěné kyselině octové. K této směsi se přidá i g, 1,28 mmol, 1 ekvivalent 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2''— ( 3 ”, 4-dihydroxycykiohexyl) -1'—methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21., 27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-4-;azatricyklo· /22.3.1.0⁴'(oktakos-18-en-2,3,10,16—tetracnu a pak ještě 23 mg cctanu mědnatého. Směs se míchá dva dny. Pak se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok ihydrogenuhličítánu sodného a směs se čtyřikrát extrahuje methylen chloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým sira nem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu, Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi he xanu a acetonu v poměru 2 : 1 a pak ještě při použití 3,5 methanolu v methylenchloridu a nakonec při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2 : 1, čímž se získá 253 mg 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 '- { 4 - (l-benzylindol-5-yl) oxy-3-hydroxycyklohexyl) -1 '-methylviny1/-23,25-dimethoxy —13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22. 3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu.

219

Hmotové spektrum (FAB)

990 (M⁺ + Lij.

Částečné ¹HNř-gý (CDCl^, 400 MHz) (doi 3 ⁼ 2 Hz, a 8 Hz, 1H), S, 43 (s, 2H), 4,53 (d, J = 6 Hz, 1H),

7,30 - 7.0 5 (m, 3 H) , 6,8 2 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,27 4,40 (bd, J = 13 Hz, 1H).

Příklad 53

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4”-(1-(3-hydroxypropyl)indol—6-yi )cxy-3-methoxycyklohexyl )-l '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21, 27—tetramethyl-11, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3-1.O⁴' ⁹/oktakos-I 8-en-2,3,10,16-tetraon .Stupeň A*

2—terc-.butyldimeihylsilyloxyethýlbromid

Η roztoku 50 g., 0,,40 melu 2-bromethanolu v 50 ml methylsnchloridu se přidá 63,4 g, 0,42 molu terc-butyldimethylchlorsilanu, 45,4 g, 0,45 molu triethylsminu a 0.,:5 g dimethylaminopyridinu- Reakční směs se míchá přes noc a pak se třikrát promyje vodou- /Organická trakce se vysuší síranem Sodným-, zfiltruje a odpaří ve vakuu.., -čímž se získá 85 g výsledně sloučeniny ve .formě světle žlutého oleje- ^H—NMR (CDC1₃):: 3,85 (t, 2H), .3,36 (t, 2H), 0,86 (s, 9H) 0,05 (s„, 6fi).. .

220

Stupeň Β:

1- ( 2-butyldimethylsilyloxyethyl) -5-brcmindol

X suspenzi 12 g, 0,3 molu hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji, ve 200 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá roztok 50 g, 0,255 molu 5-bromindolu ve 300 ml DMF. Směs se míchá 15 minut, pak se po kapkách přidá 60 g, 0,255 molu 2-terc.butyldimethylsilyioxyethylbromidu a reakční směs se ještě 1 hodinu míchá. Pak se směs dělí mezi směs vody a ledové drti a ethylether. Organická frakce se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Produkt .se čistí chrc.mato.graf.ii na ..sloupci.oxidu .křemičitého při použití směsi hexanu a acetonu v poměru .3 .: 1, čímž se získá .63,6 g produktu ve formě světležlutého oleje.

(CDC1₃) : 7,7.2 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 3H) , 6,4 (d,

1H), 4,13 (t, 2H), 3,86 (t, 2E), 0,8 (s, 9H), 0,18 (s, 6H).

Stupeň C-:

17-ethyl—1,14-dihydroxy-12—/2'-( 4'- (1— (3—terc..butyldimeihyl— s ilyloxypropyl) indol-'6 -yl) oxy-3 -methoxy cykl ohexyl) —1' -methylvinyl/-23,25'-diméthoxy-13,19,21,27—tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 0,917 g surového tri/1— (.3-ter.c-butyldi— methylsilyloxypropyl)indol-6-yl/bismutinu v 7 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 0,10 ml 32% roztoku kyseliny peroctov.é v kyselině octově a pak po 15 minutách ještě 500 mg, 0,63 mmol 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2 '- (4-hydroxy-3-methoxycyklohexyl) -1'-221

-methylviny1/-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll,2i -dioxa-4-azatricvklo/22.3.1.O⁴'^J/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu a 50 mg ostanu mědnatého. Reakční směs se míchá 2 dny. Pak se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodnépo a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se izoluje a čistí preparatívní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3:1, čímž se získá 218 mg produktu.

Stupeň D:

17—ethyl—1,l4-dihydrcxy-12-/2'-(4-(1-(3-hydroxypropyi)indol-6-yl) oxy-3 -methoxy cyklohexyl) -1 '-me chvi viny1/-23, 25—dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyk· 1 o/2 2,.3.1.0 ‘'³/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 318 mg 17-ethyl-l.,14-dihydroxy-12-/2'-.{4 — (1— (3—terc.butyldimethylsilyloxypropyl) indol-S-yl)cxy-3 —methoxycyklohexyl )~l '-methylvinyl/~23,25-dimethcxy-13,19, 21, 27—tetramethyl-11,28-dioxa-4-azafcricyklc/22.3.1. 0^4//oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu v 5 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá roztok 25 mg kyseliny p-toluensulfonové v 5 ml methanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny, pak se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitani sodného a směs se extrahuje methylenchíoridem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se čistí preparatívní T.LC na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2 :.l, čímž se získá 190 mg produktu.

222

Částečné ¹H-NMR (CDCl-j, 200 MHz): 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3 Hz, 1E), 6,78 (dd, J = 2 Hz a 9 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,20 (t,

J = 6,5 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H).

Příklad 54

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-( ( 2-(3'''’‘-diethylaminopropionyloxy) ethyl) indol-5''' -yl)oxy-3 -methoxycyklohexyl ) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22 . 3.1.O⁴'9/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K míchanému roztoku 200 mg, 0,210 mmol, 1 ekvivalent 17—ethyl-1,14—dihydroxy-12-/2'- (4- (/''-(2 -hydr oxy ethyl) indol-5 ^{, /!}'-yl’)oxy-3’’—methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23, 25-dimethoxy-13,13,21,27-tetramethyl-il, 2 8-dioxa-4=-azatricýklO/22,.3 .l..O⁴‘^!,^/cktakO5-18-en-2,3,10,16-tetraonu ve 2 ml methýlenchloridu se pod dusíkem přidá '57 mg, 0,315 mmol, 1,5 ekvivalentu hydročhloridu kyseliny 3-N,N-diethylaminopropionové, 26 mg, 0,210 mmol, 1 ekvivalent dimethylaminopyridinu a 60 mg, .0,315 mmol, 1,5 ekvivalentu EDC.

I

Seakcnr směs se gednu hodinu mícha, pak se zredi. ethylacetá tem, promyje se i'N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydroganuhličítánu sodného a nasy ceným roztokem chloridu' sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromátografií při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3 : 2, čímž se získá 194 mg 17—ethyl-1,14-dihydroxy-12- / 2 ' - (4 - ( ( 2 -(3'¹'''-diethylaminopropionyloxy) ethyl)indol-5^r'' -yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl )—1 '-methyl vinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22. 3.1. O⁴'θ/oktakos-lS-en—2,3,10,16-tetraonu.

Hmotové spektrum (FAB) 1079 {M + 1).

‘223

Příklad 55

17-ethyl-l.,14=dihydroxy^l2-/2 '.-(4-(.( 2^- (.3/ '1· '-dimethyl- aminopropionyloxy)ethyl)indol-5'''-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-l'-methylviny1/-23,25-dimethoxv-13,19,21,27-cetramethyl-11,28-dioxa-4-uzatricyklo/22.3.1.O⁴'^/oktakos-l2-en-2,3,10,16-tetraon

Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 54 při použití kyseliny 3-N,N-dimethylaminopropionové.

Příklad .56

17-ethyl-l₇,.14-di-hydroxy-12-/2'- ( 4'- ( (2 (3 * ' * ' '-and.nopropionyloxy)ethyl )indol—5' * '--yl )cxy-2-methoxycyklóhexyl )—1 '-methyl v.inyl/-23.,.25-dime thoxy-13., 19, 21,27-tetramethyl-11.,28-di.oxa-4-azatri.cykl0/22.3.1. 0⁴'^/tetrakos-23-an-2,, 3.,10-,15-tetrao.n

Výsledný .produkt se připraví způsobem podle příkladu 5 při použití kyseliny 3—.aminopropionově.., produkt je chráněný .a po .uskutečněné reakci se odstraní -ochranná skupina na aminos k urin ě

Příklad 57 .

17-ethvi-i , 14-dihydro.xy-12-/2''-_>( 4-( (2 -.(3' ''' '-benzyloxykar.bony.l-2'' ' ' ' -benzyloxykarbonyiaminoprqpionyloxy ) ethyl ) — indol—5' ''— yl) oxy-3¹¹—methoxycyklohexyl)— 1'—methylvlnyl/-23,2.5-dimethoxy-13,19,21,27—tetramethyl—11,28—dicxa-4-a.za— 4 , Q mcyklo/22.3.1. O . '/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

224

K míchanému roztoku 500 mg, 0,526 mmol, 1 ekvivalent 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(1'''-(2-hydroxyethyl) indol-5'''-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,15-tetraonu v 5 ml methylenchloridu se pod dusíkem přidá .225 mg, 0,531 mmol, 1,2 ekvivalentu beta-benzylesteru kyseliny N-Cbz-asparagové, mg, 0,526 mmol, 1 ekvivalent dimethylaminopyridinu a 12 0 mg, 0,631 mmol., 1,2 ekvivalentu EDC. Reakční směs se míchá 2 hodiny. Analýzou pomocí TLC je pak možno prokázat ukončení reakce. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu .sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, ...zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 70 30, čímž se získá '680 mg 17-ethyl—1,14-dihydroxy-12-/2'- (4-.( ·'^;,-benzyloxykarbonyl-2 * '

-benzyloxykarbonylaminopropionyloxy) ethyl jíndol-5***—yl.) oxy-3”-methoxycyklohexyl )rl'—methyl vinyl/-23,, 25— dimethoxy-13,19 ,21,27-tetramethyl—12,'28-dioxa-4-azatrícyklo/22. 3,1. O⁴* ⁵/oktakos-18—en-2,3,10,16-tetraonu.

» ___

Příklad 58

17-ethyl-l,14~dihydroxy-i2-/.2'-(4- ((2(aspartyloxy)— ethyl ) indol-5'’' yl) oxy-3 -methoxýcyklohexyl.)— 1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13 ,19 ,21, 27-tetramethyl—11.,2’8-dioxa— —4-azatricyklo/22 .3.1.0⁴ '’⁹/cktákos-T8-en-2 , 3 ,10,16-tetraon

K roztoku 125 mg, 0,093 mmol, 1 ekvivalentu 17-ethyl—1,14-dihydróxy-12-/2(4-({2-(3''' ''-benzyloxykarbonyl-2'''''-benzyloxykarbonylaminopropionyloxy)ethyl)indol-5' '' -yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l '-methylvinyl) -23,25-dimethoxy225

-13,19, 21, 27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴' $ / -oktakos-18-en-2,2,10,16-tetraonu ve 2 ml methanolu se přidá 25 mg hydroxidu paladia na aktivním uhlí.· 3aňka· se naplní vo- díkem a směs se 30 minut míchá. Pak se reakční směs zfiltruje přes membránu PTFE s otvory o průměru 0,45 mikrometru a odpaří se ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití směsi chloroformu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v poměru 100 : 10 : 5 : 0,5, čímž se získá 95 mg 17-ethyl-i,14-dihydroxy-12-/2'-(4-((2-(aspartyloxy)ethyl)indol-5'''-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)—1methylvinyl/-2 3,25-Simethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl·-1Ϊ,28-cioxa4.9

-4-azatricyklo/22.3.1.0 /oktakos-18-en-2,3,10,,15-tetraonu.

Hmotově spektrum (FAB) 1067 (M⁺).

Příklad 59

17-ethyl-l,14~dihydroxy-12-/2'-(4—((2-(l'** -imidazolylkarbonyloxy)ethyl)indol-5'' 'yl) oxy-3‘-methoxycyklohexyl l-l'—methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13 ,1-9,21,27—tetramethyl—11,28—d.ioxa-4-azatricyklo/22.3.. 1.. 0⁴'^/bktakos-18—en-2,3 ,10,16-tetraon -·

I

K míchanému roztoku 1,5 g, 1,58 mmol, 1 ekvivalent 17—ethyl-l,l4-dihydroxy-12~/2'-(4”— (1'''-(2—hydroxyethyl)indol-5-'' '-yl)cxy-3-methoxycyklohexyl )—l''-methyl'vinyl/-23,25—dimeChoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28—dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.. O.⁴'^/oktakos-18-en-2., 3,10,16-tetraonu v 15 ml methylenchloridu se pod dusíkem přidá 256 mg, 1,58 mmol, 1 ekvivalent karbcnyldiimidazolu. Po 45 minutách se reakční směs zředí ethylacetátem a pak se promyje 1K vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného.

- Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfil— truje a odpaří ve vakuu. Odparek se užije bez dalšího čištění.

226

Příklad 60

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-((2-(l ' -piperazinkarbonyloxy)ethyl)indol-5''*-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1 '-me thy 1 viny 1/-23,25-dimethoxy-13,12,21,27-tetraměthyi-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakcs-18-en-2,3,10,16-tetraon

X míchanému roztoku 100 mg, 0,096 mmol, 1 ekvivalent 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'-(4-( (2-(l ' -imidazolylkarbonyloxy) ethyl)-indol-5' ' '-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl )~1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19/21,27-tetramethyl-11,23—dioxa-4—azatricyklo/22. 3 .1.0⁴ '^/oktakos-13-en-2,3,10,16—te traonu v 1 ml THF še při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 82 mg, 0,955 mmol, 1.0 ekvivalentů piperazinu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se uloží přes noc do chladicího zařízení, načež se míchá dalších 6 hodin při teplotě místnosti. .Pak se reakční směs zředí ethylacetáten ;a promyje se 1H roztokem .kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití 5% methanolu v methylenchloridu a pak » __ ještě 5% methanolu v methylenchloridu s 1 % hydroxidu amonného, čímž se získá 74 mg produktu.

'»>

Hmotové spektrum (FAB) 1064 (M⁺ + 1) .Přiklad 61

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'-(4-(1' ''-(2”-(2'''' '-hydroxy) ethylaiminokarbonyloxy) ethyl) indol-5''' -yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l '-methyl vinyl/-23,25-dime.thoxy-13, 19, 21,274 9

-tetramethyl-11, 28-dioxa-4-azatricyklo/22-3.. 1.0 ' /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

227

K míchanému roztoku 100 mg, 0,035 mmol, 1 ekvivalent 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(1'' '-(2 ”-(l ' -imi — ............—cazolylkarbonylcxy·) ethyl) indol—54''-yl)oxy-3methcxycykío— hexýl)-1^ methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27—tetra4,9 methy1-11,23-dioxa-4-azatrieyklo/22.3.1-0 /cktakos-lC-en-2,3,10,1 5-tetraone v 1 ml THF se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 29 mikrolitrů, 0,478 mmol, 5 ekvivalentů ethanolaminu. Reakční směs se míchá 30 minut při teplete místnosti. Pak se směs zředí ethylacetátem, promyje se 11-3 roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného.

, Produkt se čistí rychlou ohromatografii na’silikagelu při ροužití směsi acetonu a hexanu v poměru 45 :: 65, čímž se získá ., 50 mg 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'-(4”-(l'(2”-(2*

-hydroxy) ethylaminokarbonyloxy) ethyl)indol—5'' '—yl')oxy-3-methoxycyklohexy1,) -1'—methyl vinyl/—.23.·, 2 5-dimethoxy-13 ·, 19., 21, — λ . a

27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-.azatricyklc/22.3..1. .0 '/óktakos-18-en-2,3,10., 16-tetraonuHmotové spektrum (FABJ 2.062 (3-1^ ·+ Na), i03 8 (M' t 1)1

Příklad 6.2, ,··

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2-(4 - ď (.2” -( isopropyiaminokarbonyloxy ) ethyHindoT-.5 ' ' ' -y.1) oxy-3 -methoxycyklohexyl)—1 '-.methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21, .27—tetramethyl-11 ,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-l8—en-2 , .3,10,16-tetraon

X míchanému roztoku 116 mg, 0,111 mmol, 1 ekvivalent 17-ethy1-1,14-dihydroxy-12-/2 - (4 ”- (1 ' - (2 - (1'‘ -imidazolylkarbonyloxy)ethyl)indol-5'''-yl)oxy-3-methoxyoyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25—dimethoxy-13,19,21,27-tetra— methy1-11,2S-dioxa-4-azairicyklo(22.3.1. O⁴'⁹/cktakos-13-en228

-2,3,10,16-tetraonn v 1 ml THF se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 43 mikrolitrú, 0,555 mmol, 5 ekvivalentů isopropylaminu. Reakční směs se míchá přes noc, pak se zředí ethylacetátem a promyje se 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi acetonu a hexanu v poměru 2 : 3, čímž se získá 5 0 mg 17-ethyl-l, 14-dihyd.r cxy-12-/2/- ( 4-(1' '' - { 2 - (isoprcpylaminokarbcnyloxy)ethyl) indol-5 ''' -yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl ) -1 -methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl -11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴' ⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu.

Hmotové spektrum (FA3) 1043 (ři⁺ + .Li,).

Příklad 63

17-ethyl-l ,14-dihydroxy-12-/2*-(:4-;(T'‘' '—.(3 —/Τ' ' ' ' '-^piperidinkarbonylcxy) ethyl )indcl-5'' ' -y.1) oxy-3‘'—methoxycyklohexyl )—1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-T3,19.,21,27—tetramet.hyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O^{4 r 9}/oktakos-l 8-en-2,3,10,16-tetraon”

K míchanému roztoku 150 mg, 0,143 mmol, 1 ekvivalent 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4—(i' ' '—(2 -(Τ'' ' ' '—;imidazolylkarbonyloxy) ethyl) indol—5' '' -yl) oxy-3 —methoxycyklohexyl ) —I '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-Tl,28-dioxa—4-azatricykTo/22.3.1 .Ό⁴' ^S/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu v 1 ml, THF se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 42 mikrolitrú, 0,717 mmol, 5 ekvivalentů piperidinu. Reakční směs se 1 hodinu míchá. Pak se směs zředí ethylacetátem, promyje se 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí rychlou chromatograf ií na sloupci silikagelu při použití

229 směsi hexanu a acetonu v poměru 4 : 1, čímž se získá 115 mg

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(1^{z z z}-(2-(l^z'' -piperidinokarbonyloxv) ethyl) indol-5' ' ' yl) oxy-3-methcxycyklohexyl) - i '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetra4 . ^Q methyl-11,2 3-dioxa-4-aza tricyklo/22.3.1.0 /oktakos-iS-en-2,3,10,16-tetraonu.

4Hmotové spektrum (FAB) 1062 (M ).

Příklad 64

17-ethyl—.1,14-dihydroxy-12-/2'-( 4-(1^{z z z}-( 2-(1^{z z} ' ^zz-mcr£olinokarbonyloxy) ethyl)indol-5'' ^zyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl )—1 '-methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl—11 ,.28—dioxa-4-azatricyklo/22.. 3.1.. 0 —2 ,3..,10,,.16-tetraon

4,9 /oktakos-18-en.X .míchanému roztoku 100 mg, 0,09 6 mmol, 1 ekvivalent .17—ethyl-l,,14-dihy.droxy-12-/2''~ (4*-(2* '^z- (2 - (1' ^{z z} ' ' -imi-dazolylkarbonyloxy) ethyl)indol-5'' yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl:)— l—methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13., 19,21,27-tetramethy.1-11,28-dioxa—4-azatricyklo/22.3.1.. 0^4,9/oktakos-18-en—:2,,3.-,10.,,16-ťetraonu v 1 ml THF se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 42 mikrolitrů, D.,478 mmol, .5 ekvivalentů mor— f.olinu. Reakční směs se míchá 4 hodiny, pak se .zředí ‘ethyla.cstátem a promyje se 1Ň roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí preparativ ní TLC na silikagelu při použití 4% methanolů v methylenchlo ridu, čímž se získá 85 mg produktu. Tento produkt se dále čistí preparativní.TLC na silikagelu při použití 4% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 67 mg 17-ethyl-1,14—d,ihydrcxy-i2-/2'-(4-(l^z' ^z-(2 ' -morf olinokarbonyloxy 5 ethyl) indol-5 ''' -yl) cxy-3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methyl230 viny1/-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklc/22,3.1.0⁴' ''/oktakcs-13-en-2,3,10,16-tetraonu .

Hmotové spektrum (FAE) 1064 (IT ) .

Příklad 65

17-ethyl-l,14-dihydrcxy-12-/2'-(4(1' *'-(2(difenylaminokarbonyloxy ) ethyl) indcl-5' ' ' -yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1' -methyl viny 1/-2 3,25-dimethoxy-l 3,19,21,27- ce tramě thy 1 -ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3, 10,16-tetraon

K míchanému roztoku 100 mg, 0,105 mmol, 1 ekvivalent 17-ethyl-1,l4-dÍhydroxy-12-/2'— (4 - {1''' - (2 -hydroxyethyl) indol—5''' -yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl)-l '-methylviriyl/— —23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22,.3,.1.,O⁴'~'./oktakos-18—en—2,3,1.0.,25-fetraonu v 1 ml methylenchloridu se pod dusíkem přidá 29 mg, 0,23 mmol, 1,2 ekvivalentu difenylkarhamylchloridu, .22 mikrolitrů, 0,16 mmol, 1,5 ekvivalentu tri-ethylaminu a 3 mg, 0,021 mmol, 0,2 ekvivalentu dimethylaminopyridinu.. Reakční „směs se míchá přes noc, pak-se přidá ještě 15 mg difenylkarbamylchloridu a 21 mikrolitrů triethylaminu. Po 3 hodinách se reakční směs zředí -ethylacetátem, promyje se 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkově, vodou a'pak .nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým -síranem hořečnatým, -zfiltruje a odpaří ve vakuu-. Produkt -se -čistí preparativní TLC při použití 3% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 50 mg 17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 (4(1' - (2 (difenylaminokarbonyloxy) ethyl) indol-5'' ' -yl ) oxy-3 -methoxycyklohexyl )—1 '-methylviny1/-.23,25-dimethoxy-l3,19,21,27Δ g —tetramethyl-11,28-dioxa—4-azatricyklo/22.. 3.1. 0 /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu.

231 Hmotové spektrum (FAB) 1046 (M⁺).

Příklaď66 '· -···- ---- 17-ethyl-l, 14-dihýdroxy-12-/2'- ( 4 - (1'' '-(2”- (diethylaminokarbonylcxy) ethyl) indol-5'' * -yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23, 25-dimethoxy-13., 19,21,27-tetramethyl4 . Q

-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22. 3.1,0 ^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon

K míchanému roztoku 100 mg, 0,105 mmol., 1 ekvivalent 17-ethyl-l ,.l4-dihydrcxy-12-/2'- (4~ (1'''-(2 -hydroxy ethyl .)indol-5* ' '—yl.) oxy-S'—methoxycyklohexy 1,)-1'-methylvinyl/-23,25-dime thcxy—13*1.9,21, .27—tetramethyl—11., 2 8-di oxa-4-az a— tri cykl o (22..3-.1. '0^·* ³/oktakos-T8-en-2., 3* 10., 15-tetracnu v 1 ml méthylenchloridu se pod dusíkem přidá 16 mikrolitrů., 0,13 .mmol, 1,2 ekvivalentu di-ethylkarbonylchloridu., 22 .mikrolitrů, 1,5 ekvivalentu triethylaminu a 13 mg* 1*0 ekvivalentu dlmethyl— aminopyrídinu,. Reakční směs se míchá přes noc* načež se zahřeje na teplotu varu pod .zpětným chladičem na 4 dny*. .Pak se směs zchladi, zředí se ethylacstátem a promyje IN vodným roztokem kyseliny .chlorovodíkově a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická .-vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým* zfiltruje .a odpaří ve vakuu.. .Produkt se .čistí prepa— rafivní 'T1C při použití 3% methanolu v .méthylenchloridu* čímž se získá 16 mg 17— ethyl— 1,14—dihydroxy-12—/2~-.(-4— (1^rtr *-(2 — (diethylaminokarbonyToxy) ethyl jindol—3¹ '*yl)cxy-3 —methoxycy k 1 oh exyl) —1 '—methyl v.iny1/—23,25-dime thoxy-13* i 9., 21 * 27 4,9

-tetramethyl—11,28-dioxa-4-azatricyklo/22..3...1.0 ¹ /oktakos-18-en-2,3,10,1.6-tetraonu .

Hmotové spektrum (FAB) 1057 (M⁴ + li)..

232

Příklad 67

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-{1'''-(2 -methansulřonyloxyethyl) indol-5'¹' -yl) oxy-3 -me thoxy cyklohexy1) -1' -methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetr amethy 1-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3 , 10,15-tetraon

K míchanému roztoku 500 mg, 0,525 mmol, 1 ekvivalent 17-ethyl-l, 14-dinydroxy-12-/2 '- { 4” - (1' ' ' - { 2 -hydroxyethyl) indol-5'' '-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23, 25—dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹ (oktakos-13-en-2,3,10,16-tetráonu ve 20 ml methylenchloridu se pod dusíkem při teplotě O°C přidá 147 .mikrolitrů, 1,053 mmol, 2 ekvivalenty triethyTaminu a pak ještě 54 mikrolitrů, 0,579 mmol, 1,1 ekvivalentu meťhansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 10 minut, načež se chladicí lázeň odstraní, a reakční směs se míchá ještě 3 Hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs uloží přes noc dó chladicího zařízení a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.. Získaný produkt se použije bez dalšího čištění.

17—ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(Τ'''-.(2”-azidoethy.1 )— indol-5 ' ' —yl) oxy-3 -methoxycykl ohexyl) -1methylvinyl/-.23, 25-dimethoxy-13,19,.21,27-tetramethyl-ll.,28-dioxa-4— —-azatricyklo/22.3.1.0 * * ⁹/oktakos-18-en-2, 3,10,16—tetraon

K míchanému roztoku 0,526 mmol, 1 ekvivalent 17—ethyl—

-1,14-dihydroxy-12-/2'-(4' - (2 -methansulfonyloxyethyl) indol-5' ' '— yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl.) -1methyl vinyl/—

-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-44 9 —azatricyklo(22.3.1.0 ' /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu

-,233 v 10 ml DI-IF se pod dusíkem přidá 171 mg, 2,63 mmol, 5 ekvivalentů azidu sodíku. Reakční směs se zahřeje na 2 hodiny _ na, teplptu, 60_°C,. rozpouštědlo^,se odpaří,, ve vakuu a cdpa-____ rek se zředí ethylacetátem a směs se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší bezvcdým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 2 : 1, čímž se získá 310 mg 17-eihyi-l,14-dihydroxy-12-/2 '- (4-(1'''- ( 2 -azidoethyl )indol— 5'* ' -yl.) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/—2325—dimethoxy-13., 19., 21., 27-tetramethyl—11, 28-dioxa-4-azatricyklo/22-3.~ 1.0 ⁴'⁹/cktak os-13-en-2,,3-, 10, 16-tetraonu.

- Hmotově spektrum (FAB) 575 (i·/).

Příklad 69 .17—ethyl—1,,14-dihydrcxy—12—./B’'— (^«-•(V’*^:r-(2 ‘-amin o ethyl j indol—5^ιΤ-yljoxy-3‘—methoxycyklohexylj—l^-methylvinyl/—23.-,25—dimethoxy—13,19., 21 ·, 27—tetramethyl—11, .2 8-dioxa-4—azatxi.cyklo/22,. 3-1„Ό⁴'' ⁹/oktakos—1:8—eri—2-, 3.-,10,16—tetra on

Π míchanému rozteku 250 mg,, .0,27 mmol, .1 ekvivalent 17—ethyl—l,Í4-dihydroxy-12-/2'—(4^-/1^(2' -azidoethyl ). indol—5' yl j c.xy—3 —methoxycyklohexyl j—Ί~—.raethylvinyl/—23,25— dimethoxy-13,19, 21., 27-tetramethy1—11,2 3-di oxa- 4 -az atricyklo/223- 1..Ό⁴’'⁹/oktakos-i8-en-2,3,ID., 16-tetraonu v 6 ml THF sepřidá sedm kapek vody a pak ještě 87 mg, 0,33 mmol, .1,25 ekvivalentu trif enylf osf inu.. .Reakční směs se míchá 16 minut při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek sě čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití 10% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 227 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12—/2'-(4-(1^r’’234

- ( 2 ” ’’-aminoethyl) indoi-5'' ' -yl )oxy-3-methoxycyklohexyl) “1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetr ame chyl4 9

-11,2ó-dioxa-4-ázatricyklo/22.3.1.0 ' /oktakos-18-en-2,3,10,15-tetracnu.

Hmotové spektrum (FAB) 956 (íí + Li).

Příklad 70

17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 '- (4”-(I '-terč.Hutyldimethy1silyloxyethoxyethylindcl-5'' '-yl)cxy-3-methoxycyklohexyl)-1 -se thylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyi-11,28-díoxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3.,10,16-tetraon

K roztoku 360 mg, 0,31 mmol tri/1—(2-terc.butyldimethylsilyloxyethoxyethyi) indol—5-yl/bismutinu v.e'3 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 0, 0.5 mí, 32% roztoku kyseliny peroctové v kyselině octově a po 10 minutách ještě 200 mg„ .0..,25 mnci 17-ethyl-l_;,14-dihydroxy-i2-/2 — (3 ... 4” —dihydrcxycykiohexyí) -1methylvinyl/-23,25-dimethoxy—Í3„Í9.·, 21,27—tetramethyl—ií,28-dioxa-4-azatricykio„4,9 .

u ' yoxiakos-l8-en-2.,3,1.0,16-tetraonu a 20 /22.3.1

r.o oceánu měSnatého-. -Reakční směs se .míchá 1.8 hodin a pak .se přidá nasycený roztok Hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuge methylenchloridem. Organické extrakty se spoji, vysuší se -síranem sodným ,, zfiltrují a odpaří ve vakuu.. Produkt se izoluje .a čistí -.preparativní TLC .při použití směsi hexanu a acetonu v poměru 3 : i, čímž se získá 120 mg produktu ve formě tmavého oleje,.

- 235 Příklad 71

17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(1'''-hydroxyethoxyethylindol-5 * ''-yl)oxy-2-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinvl/-23, 25-dimethoxy-l3,13,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatřicyklo/22.3.1.0^' ''/oktakos-1 S-eo-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 120 mg i7-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-terč.butyldimethylsilyloxyethcxyethylindol-5'''-yl)cxy-3 -methoxycyklohexyl) -1—methyl vinyl/—.23, 25-dimethoxy-13., 19.,21., 27-tetramethyl-ll.,2.8-dioxa-4-azatricyklo/ /22.3.1.0^' ³/-oktakos-l;8-en— 2.,.3,.10., 16-tetraonu ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti..přidá-roztok 30-mg kyseliny p-tcluensulfonové ve 3 ml methanolu. Reakční .směs se 3 .hodiny mícha., pak se přidá nasycený, roztok hydrogenuhličítánu sodného a směs se extrahuje methylen chloridem.. ^Extrakty

-t 7 se spojí., vysuší .se síranem sodným, zfiltrují -a odpaří'- ve vakuu. Produkt se .čistí preparatívní 3.LC na silikagelu při použití směsi hexanu a acetonu 2 τ 1, .čímž se .získá 31 mg výsledné látky,.

_Ý, Částečně ²H—Nř-IR (CDC1₃-, 200 MHz);: '7/19 (d, J = 5 ,Ηζ, ÍH) , . , '7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), '7,08. (d, J = .3,5 .H.z, ÍH'.), 6,'8S (dd, _w J = 2 Hz a 9 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 3,5 Hz, ÍH), 4./22 (t, ζί

J = 5 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5 Hz, 2K), 3,57 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,39 (t, J - 5 Hz, 2H) .

236

Příklad /2

17-ethyl-l, l4-dihydroxy-12-/2 ( 3-mtthoxy-4- (1' ' ' (!’’ -oxoprop-3 -yl) cndol-5'' '-yl)oxycyklohexyl )-l'-methylvinyI/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,2c-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1.0*' /oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon

K roztoku 700 mg, 0,726 mmol 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2*-(4-(l' -(3 -hydroxypropyl)indol~5 '-yl)oxy-3 -methoxycyklohexyl)-i'—methylvinyl/-23,25-dÍnethoxy-13,19,21, 2 7-1etramethy1—11,2 8-di oxa- 4-azatri cyklo/22.3.1.0 /oktakos-18-en— 2,3,10,16-tefraonu ve 25 ml methylenchloridu se přidají 2 ml DMSO :a 3.,7 ml diisopropylethylaminu -a pák ještě -650 mg, 4,1 mmol pyridínsulfurtri— oxidu. -Směs se míchá 20 minut a pak se vlije So nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.. Koz se vysuší síranem sodným, zfiltr-uje a odpaří ve vakuu. Rrodukt se . čistí chromatografií na sloupci silikagelu pří použiti směsi hexanu a acetonu v poměru 4 1, čímž se získá 457 mg výsledného .produktu.

Částečné ^H-NMR (CDC1-, 200 MHz)-.: 9,77 0 = 2 Hz, iHj , 7,15 (d, 0 = 9 Hz, 1H),

1H), 6,89 (dd, J = 2 a 9 Hz, 1H), 5,33 4,39 (t, J « .5 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 5 (s, 1H), 7,19 (d,

7., 04 -(d, J' = 3,5 Hz, (d, .J = 3,5 Hz, 1Ή), Hz. 2H

17-ethyl-l,14—dihydroxy-12-/2'-(3-methoxy-4-(1'''- »

- (1 -karboxyeth-2 -yl) indol-5'' ’ -yl) oxy cykl ohexyl

-methylvinyl/-!3,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴*⁹/oktakos-18-en-2,3,10,15-tetraon

237

Příklad 73

X míchanému roztoku 100 mg 17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2 '-(3-methoxy-4-(1' -(1-oxoprop-3-yl)indol-5' ' ' -yl) oxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricykloΔ , Q /22.3.1.0 ,/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu, 300 mg

5-bromindolu a 0,80 ml 2-methyl-2-butenu ve 4 ml terč.butanolu se přidá roztok 15 mg chloritu sodného a 15 mg dihydrogenfosforečnanu sodného v 0,15 ml vody. Reakčni směs se míchá pul hodiny a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 10 ml vody s obsahem dvou kapek 2N kyseliny chlorovodíkové a diethyletheru. Organický extrakt se vysuší sirénám sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Produkt se dvakrát čistí preparativní'TLC, nejprve při použití směsi hexanu a acetonu v poměru .2 2 1, pak při použití 7% methanolu v mnethy lenchlcridu a nakonec se ještě provede rychlá chromatografie

na sloupci Ο^θ v 60% methylkyanidu ve vodě, čímž se získá 11 mg produktu.

Hmotové spektrum (RAB) 1001 (K+ Na).

Při použití postupů z příkladů 1 až 73 a příslušně substituovaných výchozích látek a reakčních činidel je možno získat ještě následující sloučeniny obecného vzorce I,

5 v němž R' je atom vodíku, R je methyl, ethyl, propyl nebo allyl, R· je atom vodíku a n.= 2.

233 /·.

R³ R⁵

OH CK₃CK₂

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂

OH CH₃CH₂ lib

239 -

240

Příklad 83

Zkouška na proliferaci T-buněk

1. Příprava vzorku

Zkoumané látky se rozpustí v absolutním etnanolu v množství 1 mg/ml.

2. Zkouška

Sleziny z myší C57B1/S se odeberou za sterilních podmínek a opatrně se rozruší ve zchlazeném živném prostředí RP.MI 1640 (GIBC, Grand Insland, N.Y.), doplněném 10% fetálním telecím sérem, inaktivovaným teplem (GIBG). Buňky se odstředí 8 minut při 1500 ot/min. Červené krvinky se odstraní rozrušením pufrem s chloridem amonným (GI30) při teplotě -4 ~C po ídóbu .'2 .minut. Přidá se zchlazené prostředí a buňky •se -opět odstředí 8 minut při 1500 ot/min. Pak se izolují T-lymfocyty dělením buněčné suspenze na sloupcích s obsahem nylonově střiže následujícím způsobem: sloupce se připraví ták., že se.naplní přibližně 4 g promýté a usušené nylonové střiže do .'stříkaček z plastické hmoty s objemem 20 ml. Pák se sloupce sterilizují zahříváním v autoklávu na dobu 30 minut. Pak se sloupce, naplnění nylovou střiží zvlhčí živným prostředím .s teplotou 37 C a propláchnou se týmž prostředím Promyté slezinné buňky, znovu uvedené do suspenze v teplém živném prostředí se pomalu nanesou na nylovnovcu střiž. Pak se sloupci inkubují ve vzpřímené poloze 1 hodinu při teplotě 37 °C. T-lymfccy.ty, které nepřilnuly k materiálu se ze sloup ce vymyjí teplým živným prostředím a buněčná suspenze se odstředí stejně jako svrchu.

Čištěné T-lymfocyty se znovu uvedou do suspenze v množ 5 ství .2,5 x 1C“ buněk/ml v kompletním živném orostředí, které

- 241

R

obsahuje živné prostředí RPMI 1640 s 10% fatálním telecím séren, inaktivovaným teplem, 100 mM glutaminu, 1 mM pyrohroznanu sodného, 2 x 1Ό ° ií 2-merkaptoethanolu a 50 mikrogramů/ml gentamycinu. Mimoto se přidá ionomycin v množství 250 mg/rnl a PMA v množství 10 ng/ml. Suspenze buněk se ihned rozdělí do mikrotitračních ploten (Costar) s 96 vyhloubeními v množství 200 mikrolitrů/vyhloubení. Pak se přidají různá ředění .zkoumané látky při trojnásobném opakování v množství 20 mikrolitrů/vyhloubení.. Jako standard byl užit 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-/.2(4 -hydroxy-3 —methoxycyklohexyl) —1 '-methylvinyl/-23»25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,2 8—dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos—18-en-2, 3, 10,16—te tra onu. Plotny se pak inkubují 44 hodin při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5 % oxidu uhličitého a .95 % vzduchu. Proliferace ΊΓ-lymfocyhů se stanoví .měřením příjmu tri— ciovaného thymidinu. Po 44 hodinách pěstování byly buňky značeny 2/UCi/vyhloůbení tricicváným thymidinem (REM, Cambridge,, .Máj při použití elektrického pulzu.. Po dalších 4 hodinách inkubace se kultury oddělí, na filtrech ze skelných vláken a měří se radioaktivita filtru běžným způsobem pro standardní kapalinovou scintilaci (počítač beta-záření). Vypočítá se průměrný počet impulsů za .minutu vždy pro tři vyhloubení , která byla užita pro určitou koncentraci zkoumané látky a výsledek se vyjádří jako koncentrace zkoumaně látky, jíš je zapotřebí k inhibici příjmu hriciovanéhc thymidinu T-buňkami na 50 %.

6, 7, 8, 9, 10,	.11,	12,	13,	14,	15,	16,	17,	18,	15,	.20,
23, 26, 28, 31,	32,	33,	34,	3.5,	37,	39,	42,	44,	46,	47,
49, 50, 51, 52,	53,	54,	57,	58,	60,	61,'	62,	6 ó . f	64,	65,
69, 71, 72 a 73	•

Uvedeným způsobem byla zkoumána řada vybraných sloučenin. Při tomto testu byl účinné při inhibici proliferace

T—buněk .sloučeniny z následujících příkladů;: 1, 2, 3, 4, 5,

21,

48,

66,

242

Výsledky uvedených zkoušek jsou representativní pro imunosupresivní účinnost sloučenin podle vynálezu.

Aby bylo možno stanovit antagonistický účinek, byl postup modifikován tak, že různá ředění zkoumaných látek byla použita spolu s 17-allyl-l, 14-dihydroxy-12'-/2'-( 4 —hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0''9/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraonem jako standardem v. koncentraci 1,2 nM, což je koncentrace, která působí 100% inhibici proliferace T-buněk. Pak se stanoví koncentrace zkoumané látky, schopná zvrátit na 50 % inhibici, získanou tímto způsobem a stanoví se hodnota

Je zřejmě., že by bylo možno navrhnut ještě celou řadu dalších modifikací a variací, které by rovněž spadaly do rozsahu vynálezu..

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1· O—heteroaryl— v-O-alkylheteroaryl-7 Ό—aikenyíhetercaryl- a O-alkinylheteroarylmakrolidcvé sloučeniny obecného vzorce I

   R¹ se volí ze skupiny

   1) heteroaryl,
2. 2) substituovaný heteroaryl,. v němž substituenty jsou skupiny X, Y a 2,
3. 3) heteroarylalkyl s alkylovou částí o 1 az 10 atomech uhlíku,
4. 4) substituovaný heteroarylalkyl o 1 az 10 atomech uhlíku v alkylové části, v němž heteroarylová část

   244 je substituována substituenty X, Y a Z a alkylcvá část muže být substituována jedním nebe větším počtem substituentú ze skupiny

   a) hydroxyskupina,

   b) oxoskupina,

   c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

   d) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylová části,

   e) substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylová části., přičemž substituenty na arylové části jsou X, ¥ a Z, f ) .nes.ubstituovaná nebo ^substituovaná aryloxyskupina, v níž substituenty na aryiově části jsou X, Y a Z,

   g) -OCO-álkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alky love části, *7 6 7 ' '

   h) —NR R.'., kde R a R se nezávisle volí ze skupiny

   i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 /až 10 atomech uhlíku, popřípadě

   -substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny ;a ) azyl, popřípadě substituovaný X, Y a Z, b') heteroaryl., popřípadě substituovaný X, Y a Z, c ') hydroxyskupina·, d') alkoxyskupina o 1 az 6 atomeh uhlíku, e') -CO₂H,

   f) -CC>₂-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

   245 g') cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a

   - li h ) -OR , iii). alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny a') aryl, popřípadě substituovaný X, Y a Z, b') heteroaryl, popřípadě substituovaný X, Y a Z, c' ) hy droxyskupina., ď.) aIkoxy.skupina, e') -CC₂H, ) — C0„-alkvl o 1 až 6 atomech uhlíku v .alkylove -části, g''j -.cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a h') -OR¹¹,

   6 7 i v) nebo v případě, že R e R mohou tvořit společně s .atomem dusíku na nějž jsou vázány nesubstituovaný nebe substituovaný . heterocý.kličký .kruh^o 3 až 7 atomech v kruhu, popřípadě obsahující 1 nebo 2 další 6 7 heteroatomy se R a R nezávisle volí ze > 14 1-4 .

   skuoiny O, S(D). , nebo. NR , kde R ne * · R .

   atom vodíku nebo alkyl o .1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný .fenylovým zbytkem a p znamená 0,1 nebo 2, například morfolinová, -thiomorf olinová, piperidinová nebo piperizinová skupina,

   6 7 ) —NR CO-alkyl—R , s alkylovou částí o 1 až 6 ato6 7 mech uhlíku, kde R a R mají svrchu uvedený význam,

   246

   3 5 -NR^CO^-alkyl-R⁷ s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

   k) -nr⁶conr⁶r⁷,

   l) -oconr⁵r⁷,

   m) -COCR°,

   n) —CuO,

   o) aryl,

   p) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou

   X, Y a Z,

   q) -CR¹¹, a

   r) —S(0) -alkyl o 1 až .6 .atomech uhlíku v alkylove části,
5. 5) hetaroarylalkyl o 1 až 10 atomech -uhlíku v •alkylove části, v němž jeden nebo vetší počet uhlíkových atomů v al-kylové části je nahrazeno.rněkterou ze skupin

   - -NR⁵-., -O-, -S (Oý) -, -CO--, -Ο-C-,, -CONR⁵-,, -BrAcO-·,

   6 7 P

   -NR CONR -,
6. 6) substituovaný heteroarylaiky 1 s alkylovou -částí .o 1 až 10 atomech uhlíku., ' v němž jeden nebo větší počet atomů uhlíku v alkylove části je nahrazeno

   - ' g „ některou ze skupin —NR -, —O-„ -3(0) - , —CO-—„ —O-.C-,,

   6 6 6 7 J?

   —CONR -., -NR^CO-, a —NR CONR —přičemž heteroarýlo— vá skupina je substituována X., Y a Z a alkylová skupina může být substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny

   a) hydroxyskupina,

   b) oxoskupina,

   c) alkoxyskupina o 1 až -6 atomech uhlíku,

   d) arylalkoxyskupina p 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části.

   247

   e) substituovaná arylalkoxyskuoina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, v níž substituentem. na arylové části, je ...X, Y...a Z, . ......- „.

   f) nesubstitucvaná nebe substituovaná arylexyskupina, v níž substituenty ne arylcvé části jsou

   X, Y a Z,

   -OCO-alkyl o 1 až části,

   -NR°R⁷, kde R^S a

   -NR^SCO-alkyl-R⁷ s mech uhlíku, —UR^CO^-alkyl-R⁷ atomech uhlíku,

   h)

   i)

   3>

   6 atomech uhlíku v alkylové •R

   R^z mají svrchu uvedený význam, alkylovou částí o 1 až 6'atos alkylovou částí o .1 až 6

   k) -NR⁶CONR⁶R⁷,

   1) -OCONE⁶R⁷, ,m) - COCR⁵, nj —CHC.,

   o) aryl,

   p) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   c) —CR , a r) -5(0.) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 7) heteroarylalkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku v alke— nylové části, která obsahuje 1 až 4 dvojné vazby, 8) heteroarylalkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku v alkenylové části, k- terá obsahuje 1 až 4 dvojné vaz.

   přičemž jeden nebo větší počet atomů uhlíku v této části je nahrazen skupinou -NR^-, -0-, -S(C) -, — C0₂~, -C₂C-,. -CONR⁶-, -NR⁶C0- nebo -NR⁶C0NR'-,

   248

   9) substituovaný hetaroarylalkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku v alkenylové časti, která obsahuje 1 až 4 dvojné vazby, přičemž jeden nebo větší počet atomu uhlíku v této části může být nahrazen skupinou

   -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO,-.,-O-C-, -C0NR°~, -HR^CO5 7° ^{z z} něho -NR COUR -, heteroarylová skupina je substituována X, Y a Z a alkylová skupina může být substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny ,

   a) hydroxyskupina, bj cxoskupina,

   c) ..alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

   d) arylalkoxyskupina o 1. až „3 .atomech uhlíku v alkcxylové části,

   e) substituovaná arylalkoxyskupina o .1 až 3 atomech .uhlíku v. .alkoxylové části, v níž substituenty na arylové části jsou X, Y a Z,

   f) ’nesubstituovaná nebo .substituovaná laryioxy skupin a , v níž substituenty na arylové části jsou X, Y a Z,

   5) —0C0—alkyi o i až 6 atomech uhlíku -v .álkylově části, h) -nr⁶r⁷' ^{kae R} _7 · · a R máju svrchu uvedený význam, i) -KR⁶C0-£lkyl s alkylovou částí o ' 1 až 5 atomech uhlíku, kde Βθ má svrchu uvedený • význam, j) -NR⁶CO₂-alkyl s alkylovou . částí o 1 až 5 ato- mech uhlíku, k) -nr⁶conr⁶r⁷, 1) -oconr⁶r⁷, m) -COOR⁶,

   - 249 n) -CHO, ο) -aryl,

   ρ) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou X, Y a 2,

   q) -OP?¹, a

   r) -S(O)_-alkyl o 1 až δ atomech uhlíku,

   2 .. ..

   R se voíi ze sxupxny

   1) skupiny ve významu R¹,

   2) atom vodíku,

   3) fenyl,

   4) substituovaný fenyů, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   5) 1- nebo 2-naftyl,

   6) substituovaný 1- nebo 2-naftyl, v němž substituenty jsou X, Y a 2,
7. 7) bifenyl,
8. 8) substituovaný bifenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   S) alkyl o 1- až 10 atomech uhlíku,

   10 5 substituovaný, alkyl, o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž jeden nebo větší počet substituentů se volí ze skupiny

   a) hydroxyskupina,

   b) oxoskupina,

   o) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

   d) arylalkoxyskupina o 1 až3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

   25C -.

   e) substituovaná aryloxyskupina s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, v níž substituenty na arylové části jsou X, Y a Z,

   f) nesubstituovaná nebo substituovaná aryloxyskupina, v níž substituenty na arylové části jsou X, Y a Z,

   g) -OCO-alkyl s alkylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku,

   6 7 6 7

   h) -NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam,

   6 7

   i) -NR CO-alkyl-R s alkylovou částí o 1 až S atomech uhlíku, kde R⁶ a R⁷ mají svrchu uvedený význam,

   6 6

   j) -COOR , kde R má svrchu uvedený význam,

   k) -CHO,

   l) feny1, m5 substituovaný, fenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   η) 1- nebo .2-naftyl,

   o) .substituovaný 1— nebo .2-naftyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   p) bifenyl,

   q) substituovaný bifenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   r) -OR¹¹, a

   s) -£(0)—alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   P

   11) alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku,

   12) substituovaný alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, v němž se jeden nebo' větší počet substituentů volí ze skupiny:

   - 251 a) hydroxyskupina,

   b) oxoskupina,

   c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

   d) fenylalkoxyskupina s alkoxylovcu částí o 1 až 3 atomech uhlíku,

   e) substituovaná fenylalkoxyskupina s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná na fenylové části substituenty X, Y a Z,

   f) -OCO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

   6 7 6 7

   g) —NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam.,

   h) —NR^CO-alkyl s álkylovou částí o 1 až β atomech uhlíku, kde Κθ má svrchu uvedený význam,

   i) -COOR^,, kde R^ má svrchu uvedený význam,

   j) -CHO,

   k) fenyl,

   l) substituovaný fenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   m) 1- nebo 2-naftyi,

   n) substituovaný 1- nebo .2-naf týl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   o) bifenyl,

   p) substituovaný bifenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   g) OR¹¹, a

   r) —S(0) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   P

   3) alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku,

   252

   14) substituovaný alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, v němž se jeden jeno větší počet substituentú vodíi ze skupiny:

   a) hydroxyskupina,

   b) oxoskupina,

   o) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

   d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

   e) substituovaná fenylalkoxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku v alkoxylová části, substituenty na fenylové části jsou X, Y a Z, f} -OCO-alkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, svrchu uvedený význam, částí o '1 až 5 atomech uvedený význam, uvedený význam,

   l) substituovaný 'fenyl, v němž substituenty' jsou X, Y a Z,

   m) 1- nebo 2-naftyl,

   n) substituovaný 1- nebo 2-naftyl, v němž substi— tuenty jsou X, Y a Z,

   g) -NR⁵R⁷, kde s’ a R⁷ mají

   h) -iIR^CO-alkyl s alkylovou uhlíku, kde R⁸ má svrchu

   i) -COOR⁸, kde R⁸ má svrchu j.) -CHO, k) fenyl,

   o) bifenyl,

   p) substituovaný bifenyl, v němž .substituenty jsou X, Y a Z,

   q) -OR¹¹ a znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, -0R¹¹ nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

   4 ' — ... - & · — ~ j

   R znamena atom vodixu nebo tvcrx R a R spolecne dvojnou vazbu, .10 .11 znamená methyl, ethyl, propyl nebo allyi,

   - - * > 1 znamena atom voaiku, hyoroxyskupinu, -CR“ neoc atom fluoru, se volí ze skupiny:

   a) —PO(OH)O řf, kde M‘ je kladna nabitý anorganický nebo· organický ion,

   b) ~SO₃“m⁺,

   c) -CO(CS*j CO_ 1-1 kde c znamená 1 az 3, a

   2. g · 2 -¹

   5 7 dj — CO-alkyl-NR R >s -alkylovou částí o 1 až 6 atomech

   6 7 uhlíku., kde R a R máji svrchu uvedený význam a •alkyl je nesubstituovaný nebo je substituován jed .ním nebo větším počtem substituentů ze skupiny:: i') ihydroxyskupina, ii.) aikoxyskupina o 1 až δ atomech uhlíku,

   X ό X 7 X o *17 iii) —KR¹*· , kde R¹⁰ a R~ se nezávisle volí .ze -kupiny a') atom vodíku a b') alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, iv) —COOR^{6 * * *}, kde R⁶ má svrchu uvedený význam,

   v) fenyl, vi) substituovaný fenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z, vii) heteroaryl,

   254 viii) -SH, a ix)-alkyl· o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená 0 nebo (K, OK) se nezávisle volí ze skupiny:

   a) atom vodíku,

   b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný neoo substituovaný jedním nebo větším počtem substituentú ze skupiny

   i) ary1, ii) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou X', Y' a z;

   &

   iii) heteroaryl, .

   vi) substituovaný heteroaryl, v němž substituenty jsou X', Y' a Z',

   v) nesubstituovaná nebo substituovaná aryl oxy skupina, v. níž substitutentv na arylové X, Y' a Z', části jsou v

   xii)

   -CHO,

   6 7

   -MR CO-alkyl-R , s alkylovou částí atomech uhlíku, o 1 až 6 xiii) c c _ (xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷, (xv) _ -OCONR⁶R⁷,.

   (xvi) -COuR⁶R⁷, alkyl o 1 až 10 atomech uhl větší počet atomů uhlíku je

   -NR°-, -0-, -S(0) —, -CO,-,

   5 6 ^7 ^z

   -NR CO-z rRR CCNR -COíku, kde jeden nebo nahrazen skupinou -O₂C-, -CONR⁶-, , -CE(OH)-, alkenyl nebo alkinyl, přičemž alkyl nebo je.substituován jedním je nesubstituovaný nebo větším počtem substituentů .ze skupinyr

   i) aryl,

   i.i) substituovaný aryl., v němž substituenty jsou X', Y' a Z', · iii) heteroaryl, iv‘j substituovaný heteroaryl, v němž substituenty jsou X', Y' a Z vj nesubstituovaná nebo .substituovaná aryloxyskupina, v níž substituenty na arylově části jsou X' z Y' .a Z vij -0R⁶, vii) -0R , · vii/i) -OCOR⁶., ix) '-oco₂r⁶,

   X) -kr⁶r⁷, xi) -CHO, xii) —NR⁶CO-alkyl-R⁷ s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, xiii) -NR⁶CO₂~alkyl-R⁷ s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

   256

   d)

   e)

   f)

   S)

   h)

   i) □ ) k)

   Ί > / áj xiv) -nr⁵conr⁶r⁷, xv) -cconr⁶r⁷, xvi) -CONR⁶R⁷, atom halogenu,

   -CN /

   nj

   o)

   p)

   q)

   -SR ., kde R znamená atom vodíku, alkyl o .1 až

   6.....atomech, uhlíku, trifluormethyl nebo fenyl,

   -SOR⁸,

   -SO.R⁸,

   -conrS⁷.,

   9 .... 9

   2 0(25,)^-, kde R znamená, atom vodíku, alkyl o '1 až .6 atomech uhlíku., ;hydr oxy alky l o 2 až

   3 atomech .uhlíku, — Cly, fenyl, R³³ nebo nafty 1 a'.m znamená Ů, 1, 2 nebo 3.,

   -CH'(.0R³³) (OR³³.). kde R³³ a R³³ znamena jí alkylové zbytky o 1 až .3 atomech uhlíku nebo společně tvoří ethylový nebo propylový můstek,

   9 9

   R COCCE^)_m~, kde R a m mají svrchu uvedený význam,

   9 g

   R OCCCH^) -, kde R a m mají svrchu uvedený význam a

   -,11

   -R , nebo kterékoliv dva ze symbolů X, Y a Z mohou

   257 společně tvořit nasycený kruh, obsahující 5,

   6 nebo 7 atomů^v kruhu, přičemž z těchto,-a to-, mů v kruhu mohou být jeden nebo dva atomy

   kyslíku a ostatní jsou atomy uhlíku, jde tedy například o dioxolanyl nebo dioxanyl, z' se nezávisle volí ze skupiny: a) atom vodíku, b) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, c) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, d) atom halogenu., e) —(CH-) -NR⁵R⁷, kde R⁶, 2 m děný význam., r? a m mají svrchu uve í) -CN, s) -CEO, h) -CF,,

   8 *8

   i) -SR , kde R znamená aton vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, triíluormethyl nebo íenyl,

   8 8

   j) -50R , kde R má svrchu uvedený -význam, '8 g

   k) —SO^R , kde R má svrchu uvedený význam,

   6 7 6 7

   l) -CONR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam,

   9 ^Q

   m) R O(.CH_) , kde R a m mají svrchu uvedený význam,

   n) -CE(OR^²) (OR^) t fcfle p³-² a p³-² _maj£ svrchu uvedený význam,

   O

   o) RCO(CH_) —,

   2 m význam, g

   kde R a m mají svrchu uvedený

   258

   O

   9 ^π Q

   р) R Cv_(Cn₂ )_m~/ kde R a m mají svrchu uvedený význam, a . l¹

   с) -R , a znamená 1 nebe 2, ja.-v^ž i seli těchto sloučenin,přijatelné hlediska.

   :armaosutrckeh:

   2· 0—neteroaryl-, C-alkyiheteroaryl—, O—alkenylhetero— styl a C— alkinylheteroarylmakrclidově sloučeniny podle nároku 1, v nichž absolutní konfigurace obecného vzorce I je definována obecným vzorce ΙΙΞ

   III v nomz jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I.

   253. 3.. Ο-heteroaryl-, O-alkylheteroaryl-, O-alkenylheteroaryl a O-alkinylheteroarylmakrolidové sloučeniny obecného vzorce I podlé nároku 1, v nichž se heteroaryl volí z nasledujících skupin:

   ‘ CPyrirnLdin ) (jPyrazim

   260 (Chinolin)

   X (Isochinolin) ?

   X (Chinoxalin) kde Q znamená -N(X)-, -0-, nebo -S261

   4. C-heteroaryl-, O-alkylheteroaryl-, O-alkenylheteroaryl- a O-alkinylheteroarylrakrclidové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž se heteroaryl volí z následujících skupin:· · — - -------- 'Λ

   - 262 - kde X má význam, uvedený v nároku

   5. Ο-heteroaryl-, O-alkylheteroaryi-, O-alkenylheteroaryl- a O-alkinylhetemarylmakrolidové sloučeniny obecněno vzorce I podle nároku 4 s heteroarylein z následujicich skupir

   V

   263 , . _2 kde R znamena

   1) atom vodíku, 2) methyl, 3) ethyl, 4) propyl, 5 3 allyl, 6) O²² i'· f 7) alkyl-OH o 2 až 3 atomech uhlíku a S) alkyl-CR¹¹ .o .2 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,

   R^J znamená

   1) atom vodíku, 2) .hydro xyskupinu₇ 11 3 ) .OR ..nebo _3 R a R společné tvoří dvojnou vazbu., znamená •skupinu atom vodíku, hydroxyskupínu, atom fluoru nebo -OR¹¹,'

   Λ-J znamená atom .'kyslíku a n — 2,.

   6. O-heteroaryl-, O-alky.lheteroary.l-, 0-alkenylhe.teroaryl— a O-alkinylheteroarylmakrolidové sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku .1.:.

   264

   17-ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2'- (4 - ( 2-f urany 1) methoxy-3 -methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19 ,

   21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.311.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 '- (4 - (2-furany1) methoxy-3 -hydr oxy cyklohexy 1)-!'-methýlviny 1/-2 3,25-dimethoxy-13,19,

   21.27- tetramethyl-ll , 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3 . i. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17—ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2'- (4 -hydroxy-3 - (2-furanyl) methoxycyklohexyl )-l'-methyl vinyl/-23,25-dimethoxy-13,19 , 2127-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-aza.tri'cyklo./22.. 3.1. O⁴* ⁹/— oktakos-18-en-2,3., 10,16-tetraon,

   17-ethyl—l,14-dihydr.oxy-12-/2'-(4-(2-thiof enjmethoxy-3”—me thoxycyklohexyl) -1 '—methyl viny1/-23,25-dimethoxy-1319 ,

   21.27- ietrameihyl—112 8—dioxa—4-az a tricy kl o /22.3.1. 0⁴'⁹ /— —oktako s-i 8—en-2 3., lO./lS-t etračn,

   17—ethyl—1,14—dihydroxy-12-/2'-4^-^2-^1 of enlmethoxy-3 -hydr oxy cyklohexy!) -1' -methylviny1/-23,25-dinethoxy—13,19,21,27—tetramethyl—11,28—.dioxa—4—azatxicykio— /22.3.1.0 ' /oktakos-rl8—en-2,3,10,16-tetraon,

   1 /-ethyl-1,.14-dihydroxy-!2-/2'— (4 (3-thiofen)methoxy-hydroxycyklohexyl )-l''-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—Τ3,19,21,27-tetramethyl—11,28-dloxa-4-aza tricy klo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-Í3-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- (4-hydroxy-3- ( 2-tniof en) methoxycyklohexyl)-!'—methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19 ,

   21.27- tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/232,3,1, O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   265

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- ( 4-hydroxy-3 ( 2-thiof sn) methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,12,

   21., 27-tetranethyl--ll/ 23-dioxa-4-azatricykIo,/22,3 .1, O⁴/ '/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2{ 4 - ( 2-thiof enl.) oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,13,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0 *' '/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethy 1-1,14-dihydroxy-12-/2(4 - (2-benzothienyl)—oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methyl vinyl/-2.3,25-dimethoxy-13., 19,21, 27-tetramethyl-ll, 28-dioxa- 4-azatricyklo/2 2.3.1.0 ⁴'^/oktakos-18-en-2,, 3,10., 16-tetraon.,

   17-ethy 1—1,14-dihydroxy-12-/2 (4 ”- (5-indolyl.) oxy-3 ” -methoxycyklohexyl) -1 '-methyl vinyl/-23., 25-dimethoxy—

   -.13., 19., 21,2~—te tramě thyl-11,28-dioxa-4—azatricyklo/22.3.1.0 ⁴'⁹/oktakos -18-en-2,3,1016—tetraon,

   17—ethyl—1,14—dihydroxy-12-/2'~ (4~ (5-indolyl) oxy-3 -hydroxyčykl-ohexyll-l^-methylvinyl/^B.zlS-T dimethoxy—

   P —13., X9., 21,27-tetramethyl-ll ,2 8-di oxa-4-azatri cyklo/22.3.1. 0^4/'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l,14,20-trihydroxy-i2-/2’'-(4-(5-Índolyl )oxy—3 —methoxycyklohexyl ) -1 '-methyl vinyl/—23., 25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatr.icyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l ,2 0-dihydroxy-12-/2'- (4- (5-indolyl) oxy-3 —methoxycyklohexyl)-!'-methyl vinyl/-2 3,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3,1,O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   266

   17-e thyl-l-hydroxy-12-/2 '-(4-(5-indolyl) oxy-3-methoxy cyklóhexyi )-l'-methylvinyl/-23,25-dime thoxy-13,19,21,27 4.9

   -tetraraethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22,3.1.0 /oktakos-13-en-2,3_z10,16-tetracn,

   17-allyl-l, l4-dihydroxy-12-/2 '-(4-(5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl)-! '-iaethylviayl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo/22,3,1,O^4,9/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ally 1-1,14-dihydroxy-12-/2 (4- (5-indolyl) oxy-3”-hydroxycyklohexyl) -1' -methy lvinvl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-te.tramethyl-ll, 23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0.⁴'⁹/cktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-allyl-l, 14,20-trihydroxy-12-/2'-(4 ”- (5-indolyl) oxy- 3 methoxy cyklóhexyi)-1'-methyl vinyl/-23., 25-dimefhoxy— -13, 19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dicxa-4-azatricvkl c/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-l8-en-2,3,10,16-tetraon ,

   17-allyl-l, ,20-dihydroxy-12-/2' - (4 ⁿ- C5-lndolyl*) oxy-3 —me thoxy cyklohexy.l.)-l '-methyl viny1/-23,25-dime thoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 2 S-dioxa-4-azatricyklo4.9 /22.3.1.0 /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2 '- (4- (5-indolyl}oxy-3 -ethoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13 ,19,21,27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴’⁹/oktakos-18-an-2,3,10,16-tetraon,

   267 17-aIlyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(5-indolyl)oxy-3-ethoxycyklohexy 1)-1'-methyl viny 1/-2 3,25-dimethoxy -13-,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo- ,, /22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

   17 -allyl-l-hydroxy-12-/2' - (4 - {5-indcly1) oxy-3 methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/2 2.3.1.0 ⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-I2-/2'- (4 - (l-U-methyl-5-indolyl j oxy-3 -methoxycyklohexyl) -!'-methy Ivinyl/—23,25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dicxa-4-

   -azatrlcyklts/22..3..I. O^⁴'' ⁹/oktakos-18-en-2,3,10,15—tetraon,

   17—ethyl-!, !4-aihydroxy-12-/2'— (4 (1-N-met hyl-5-indolyi j oxy-3—hydr oxycýklóhexyl) —1 '—methylvinyl/—2 3,25—dimeťhoxy—13,13,21,27— tetramethyl-ll, 2 8-dioxa—4-aza— tricyklo/22 .3.1. O⁴'⁵/oktakos-18-en-2,3,10,15-ietr aon,

   17-ethyl-l,14,20-trihydroxy-12-/2'-(4^1!-.(l-N-methyl-5—indoly! j-oxy—3—methoxycyklohexyl)—!*'—methylvinyi/-23,25—dimethoxy-13,19,21, 27-tetramethyl-ll, 28-dioxa—4—az atri cyklo/2 2.3.1.0 ⁴'⁹/ok takos -18 - en-2,3,10,15— —tetraon.

   .17-ethyl-l,14,20-trihydroxy-12-/2 '— (4 (l-N-methyl-5—indoly!) oxy-3 -hydroxycyklohexyl )-l '-methyl vinyl/— 23,25 —dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatr.icyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

   268

   17-e thyl-1,20-dihydroxy-12-/2'- (4 (l-N-methyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy -13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa—4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3, 10-, 16-tetraon,

   17-ethyl-l, 20-dihydroxy-12-/2' - (4ⁿ- (l-K-methyl-5-indolyl) oxy-3 -hydroxycyklohexyl )-l '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy

   -13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1 4 9

   0 ' /oktakos-18—en—2,3,10,16—tetraon,

   17-alIyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 '- ( 4 -,(1-N-methy 1-5-indo lyl) · * oxy-3 -methoxycyklohexyl)—1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy· -13,29,21, 2 .7-te tr amě thy 1-11,2 8 -di oxa- 4-azatr i cykl o/22.2.1.0⁴' °/oktakos-l3-en-2,3,10,16—tetracn,

   37-allyl-1,14,20-trihydroxy-12-/2'—(4— (1-N-methy 1-5-±ndolyl.)oxy-3'-sethoxycyk3chexy3)—3'=~aethýlviny3/-23,25—dimethoxy-33,33,25,27_—heiramethyl—31..,23-dioxa-4-raza4 9

   -tricyk3o/22.3.2.0 _t/dktákos-i8—en—2,,,3.-,30,36-tetraon.,

   37—allyi-l,20-dihydroxy-12-/2'~(4'— (1—25-aethyl-5-indolyl) .oxy-3—methoxycyklohexyl.)-!'—methyl vinyl/—23,25-dimethoxy —33 -19,23,,27-te tramethyl-ll, 28 -dioxa-4—azatri cyklo,/22.3.3. 0^{4,/ 9}/oktakos-r3 8—,en-2,3,1Ό ,36—tetraon,

   37—ethyl-l-hydroxy-32-/2 (4— (l—.N-methyl—5-indolyl)— oxy-3”-methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinvl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy3-31,2B-dioxa-4-azatricyklo /22.3 .3.0^4,9/oktakos-l 8-en-2,3,30., 16-tetraon,

   269

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4- (l-N-methyl-5-indolyl)oxy-3-ethoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,2 8-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-l8-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-allyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-methyl-5-indolyl) oxy-3-ethoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11.,28-dioxa~4-aza4 9 tricyklo/22.3.1.0 '' /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-i ,14-dihydroxy-12-/2'- { 4 ⁿ—'(1—N-ethýl-5-indolyl) cxy-3 -ethoxy cykldh exyl.)-1'—.methylvinyl/-23^ 25-dimethoxy-13,19 _/'21,27-tetramethyT-ll,28-dioxa—4-azatri,cyklo/22.3-1.0^{4J 9}/oktakos~l8-en-2,3,10,16-tetraon,

   17 -allyl-1—hy dr oxy-12—/2'-4 - ÍltN-methyÍ—5-indolyl.) oxy-.3 —methoxycyklohexyl) —1 methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13 , Í9-, 2127-t etr ameťhyl—il,, 2 8-dioxa-4—azairi cýk'1 o/22,3,1,0 ^{4 /} oktak o s -18—en— 2,, 3 ,10., 16-tetraon,

   17-ethyl-l ,14-dihydroxy-12— /2'— (4~ (l~:N-methyl-5-indolyl ;)oxy-3” -allyl oxy cykl ohexyl )-l'-methylvinyl/—23., 25-dimethoxy -13,19,21., 27—tetramethyl—11,2.8-dioxa—4—azatricyklo/22,3,1,O^{4 z 9}/oktakos-18-en-2,3,10., 16-tetraon,

   17-ethyl-l—hydroxy-12-/2'— (4—'(i—N-methyl-5-indolyl )oxy-3 allyloxycyklohexyl)—!'—methylvinyl/-23,25-fii— meihoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28—dioxa—4-azatri— cyklo/22.3 .i..O⁴ ''⁹/oktakos-T8-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l ,14-dihydroxy-12-/2'- (4 (1—N-methyl-5-infiolyl )oxy-3 -n-propyloxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dicxa-4-azatricyklo/22,3,1,O⁴'^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   270

   17-ethyl-l-hydroxy-12-/2'- (4-{l-N-methyl-5-indolyl )oxy-3 -n-propyloxycyklohexyl )-l '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-aza4 9 tricyklo/22.3.1.0 ' /oktakos-18—en-2,3,10,15—tetraon,

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-K-me thyl-5-indolyl)oxy=3“i-propyloxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21, 27-tetramethyl-11,2 8-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^' ³/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l ,14-dihydroxy-12-/2 '- (4- (l-N-ethyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1 '-methyl vinyl/-23, 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa—4-azatricyklo/22.3.1.O⁴' ^/oktákos-18—en—2,3,10,16—tetraon,

   17 -ethy 1-1,14,2 0-trihy droxy-12-/2 ' - (4”—(1-N- ethyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycykl ohexyl)-l'-methylvinyl/- 2 3,2 5-dimethoxy-13 ,19, 21,27-tetr.amethyl-ll,2 S-di oxa-4—azatrxcýklc/22..3.1,.0 * .₍/oktákos-X8—en-2, 3,1.0, IS-tetraon,

   17 - ethy 1-1,2 0-dihydroxy-12-/2 ' - (4 - (1-N-ethyl-5-indol yl.) oxy-3 -methoxy cy klo hexyl,) — 1' -methyl vinyl /—23,'2 5—dimethoxy-23,25-dimethoxy-13,19.,31., 2 7-tetramethyl—11,2 fi-.dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-3,3,10,16—tetraon,

   17-ethyl-l,l4-dihydroxy-T2-/2 (4- (1-K-ethyl-5-indolyl) -cxy-3 ” -hydr oxy cyklohexyl) —1'-methy 1 vinyl/-23, ,25—dime t hoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo~ /22.3.1.0 ⁴ /oktakos-18 - en- 2, .3,10,16 -1 et r a on,

   17-allv 1-1,14 -dihydr oxy-,12-/2 '- ( 4 - (1-N-ethyl-5-indoly! )oxy-3-methoxycyklohexyl)-l '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴' ³/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   271 17-allyl-l,14,20-trihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-ethyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl)-! '-methyl viny 1/-2 3 z 25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-allyl-l,20 -dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-ethyl-5-inGolyl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-!'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-4-aza4 o tricyklo/22.3.1.0'' /oktakos-18-en-2,3,10,16-tatraon,

   17-allyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- (4-(l-N-ethyl—5-indolyl.)oxy-3-hydroxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4•4 9 —zaatricyklo/22.3.1.0 ' /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-i-hydroxy-12-/2'-(4 {l-N-ethyl-5-indolyl.).oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23., 25-dimethoxy—13,19,21,2 7— tetramethyl-li , 28-dioxa— 4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'' ⁹/oktakos-lS-en-2,3,10., 16— tetraon,

   17— allyi-l-hydroxy-12— /2 (4- (l—N-ethyl-5-indoly!j oxy—3 —methoxycyklohexyl )—l—methyivinyl/—23.,25-dimethoxy-13.-,19,,21,2 7-te tramethyl-11, 2 8-dioxa-4-azatrí cyklo/22-.3,.2..0^{4;/ 9}/oktakos-Í8-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-allyl-l, 14-dihydroxy-12— /2'-(4-(1 -N-ethy 1-5—indoly!)— oxy-3 -ethoxycykl ohexyl) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—23,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4~a:zatricyklo/22.2.2.0 *'⁹/oktakos-13—en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-propyl-5-indolyl )oxy-3-methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-22,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   272

   17-ethyl-l,14,20-trihydroxy-12-/2'-(4-(1-N-propyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22,3.1.0⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 2 O-di’nydroxy-12-/24 -{l-N-propyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1' -methyIvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16—tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 (4 - (.l-N-propyl-S-indolyl j oxy-3 -hydroxycyklohexyl) -1' -methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa—4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon.

   7-ethyl-l, 14,2 0-trihydroxy-í 2-/2 '- { 4 - (1-N-pr opy 1 -5-indoly l)oxy-3 —hydroxycyklohexyl )—l'-methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O^{4 r 9}/oktakos-18-en-2,3,10,16—tetraon, -- .

   17-ethyl-l, 20-dihýdroxy-I2-/2 '-.{4 (l-N-propyl-5-indolyl) oxy-3 -hydroxycyklohexyl.) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17—allyl-l,14-dihyároxy-T2-/2'-(4—Cl—N-propyl—5-indolyl) oxy-3 -me thoxycykl ohexy 1)-1'-methyl vinyl/-2 3,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa—4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   - 273 17-allyl-l,14,20-trihydroxy-12-/2'- ( 4(l-N-propyl-5-indoly1) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1' -methyl.vinyl/-23,25-dinethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴' ^/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-allyl-l, 2 0-dihydroxy-12-/2'-( 4 -(l-N-propyl-5-indolyl.)‘cxy-3-methoxycyklohexyl )-l '-methylvinyl/-.23,2.5—dimethoxy-1.3,19,21 ,.27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatři cyklo/22.3.1. O⁴* ^/oktakos-18-,en-2,3,10,16-tetraon,

   17—allyl-l.,l4-dihydroxy-12-/2(4-(1—N-propyl-5-indolyl) oxy-3—hydroxy cyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23 ,25-dimethoxy—13., 19,21., 27—tetramethyl-11 ,.28-dioxa-4-azatricyklc/22.3.1.0^4/^/oktákcs-l 8—en-2,3.,10.,16-tetraon,

   17-ethyl—1-hydroxy-12,./2'-(4’’- (1-13-propyl— 5-indolyl)cxy-3 -methoxycykl ohexýl.) -1 -methylviny1/-23,2.5-dime thoxy—13,19,21., 27-tetramethyl—11,28-dioxa—4—azatricy.klo/22.3.1. O⁴ *^,/bktakos~18—sn-2,3.,10,1.6—tetraon,

   17—.allyl—1—hydroxy-12-/2 (4—(1-K-propyl—5-indolyl) — oxy-3 —methoxy cyklohexyl j -1'—methylvinyl/—23, 25—dimethoxy—13,19,21,27—tetramethyl—11,28-dioxa-4—azatricyklo,/22.3.1. Ó⁴'^/oktákos—18-en-2,3,I0,16—tetraon,

   17—ethyl-1, l4-dihydroxy-12-/2 (4-( l-lí-propyl-5-indolyl j oxy-3 -ethcxycyklohexyl )-l^_'-methylvinyl/-23, 25-di— methoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴ '^/oktakos-lS-en-2., 3,10,1.6-tetraon, i7~allyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4—(l-N-propyl-5-indolyl)oxy-3-ethoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27—tetramethyl-11,28-dioxa— 4-azatricyklo4 9 ' /22.3.1.0 ' /oktakos-18-eh-2,3,10,16-tetraon,

   274

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-allyl-5-indolyl )oxy-3 ’’-methoxycyklohexyl )-l'-methylviny 1/-23,25-dimethoxy-13,19-21, 27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 4,20-trihydroxy-12-/2'-{ 4-(l-N-allyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 2 8-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-lS-en—2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 20-d±hydroxy-12-/2'-(4-(l-N-allyl-5-indoly 1)oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—13,19,21,27—tetramethyl-11,2 8-dioxa-4-azatricy.klc/22.3.1.0^4í'⁵/óktakos-18-en-2,3,19,16-tetraon,,

   17—ethyl—1,14-dihydr oxy-12-,/2^-:(4^-:( l—jN-aliyl—5—indolyl.)oxy-3 hydroxy cyklóhexy l’)—!'-methylvinyl/-23,.25-dimethoxy—13_í,í'9»21_r27-tétramethyl-ll»28-:dÍOxa-4-azatricyklo/22.'3.Í.O^{4í/ 9}/oktakos-18-en-2_;,3.,10,,.16—tetraon., .17—ethyl—l»2.'4r2O—trihydroxy-12-/2'—X4**—:(i-:N~ allyl—5-indolyl)oxy-3Thydroxycyklohexylj-i'-methylvinyl/-23:,25-diraefchoxy-13,,í9»21.>27·—tetramefchyl—11·, 28—dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'' ⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l ,20-dihydroxy-12-/2'- (4- (l-N-ailyl-5-indolyl)cxy-3’’-hydr oxycyklohexyl )-l'—methylvinyl/-23,25-dimethoxy—13,19·, 21,27-tetramethyl—11,28-dioxa—4-azatricyklo/22.. 3. 1. O⁴ * ⁹/oktákos-28—sn-2,3 .,10.,16—tetraon,

   17-allyl-l ,14-dihydroxy-12-/2-.( 4 - (l-N-allyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴ ' ⁹/oktakos-18-en-2,3,10,. 16-tetraon,

   275

   17-allyl-l,14,20-trihydroxy-12-/2'-(4”-(l-N-allyl-5-indolyl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-1'-methylvinyl/-2 3,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakcs-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-allyl-l, 20-dihydroxy-12-/2'- { 4-~(l-N-allyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -l'~methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-aza4, Q tricyklo/22.3.1.0 '/oktakos-18—en-2,3,ID, 16-tetraon,

   17 - a1 ly 1 -1,14-di hydr cxy-12-J2 ' -(4 -(1 -N-aliyl-5 -indoly 1 ) oxy-3 -hydroxycyklohexyl }-r'—methylvinyl/-23,25-dime thoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll , 2.8-dioxa-4-azatri c yklo/2 2.3.1.0⁴ ' ⁹/oktakos-18-.en-2, 3,10,1.6-tetraon,

   17-ethyl-l-hydroxy-i2-/2'—(4”—t.l—N-allyl—5-.indclyl-}oxy-3 -methoxycyklohexyl) ~i'-methýlvinyl/-23_i,25—dimeťhoxy-13,19,21,2 7- tetramethyl—12,2 8 -dioxa- 4—azatri cýkTo/22. 3.1. O⁴ '^./oktakos—18-en-2,3,,10,16—tetraon,

   17—allyl-rl-hydroxy-12-/2'— .( 4”- (1-N-áTlyl—5-indolyl.) oxy— -3 -methoxycyklóhexyi) -i'~methyiv.inyl/~23,25—dimethcxy—13,19,21,27-tetramefhyl—11, 2 8-dioxa-4—azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-Í8-en-2,3,10,16-tetraon ,

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'- (4- (.l-.N-allyl-5-indolyl.) oxy—3 -e thoxy cykl dhexyl) -1'—methylviny1/-2 3 ,2 5—dimethoxy -13,19,21., 27-tetramethyi-ll,28-dioxa-4-azafricyklo/2 2.3.1. 0 ⁴'⁹/oktakos-l8-en-2, 3,10,16-tetraon,

   17-ally'l-l, 14-dihydr oxy-12-.(2'- (4~ (1-N-allyl- 5-indolyl) oxy-3 - e thoxy cyklóhexyl) -1' -methyl viny1 /— 23,2 5 -dimethoxy -13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   276

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l-N-2-hydroxyethyl-5-indolyl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-l'-methylviny 1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴ ' ⁹/oktakos— 13-en-2,3,10,16-tetraon, _%

   17-ethyl-l, 14,20-trihydrcxy-12-/2' - (4 ” - (l-N-2-hydroxy- é ethyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azabicyklo/22.3.1.0 *'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

   17—ethyl-1,20-dihydroxy-12-/2 (4- (l-N-2-hydroxyethyl-5-indolyl) oxy-3-methoxycyklohexyl) -1'-methyl vinvl/-23,25.-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll ,28-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴ *$ /oktákos-18-an-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- (4 - (l-N-2-hydroxyethyl-5-indolyi)oxy-3-hydroxycyklohexyl) -1' -methylvinyl/-23* 25— — dimethoxy-13, 19., 21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^4/9/oktakos-T8-en-2,3,10,16-tetraon,. ,

   17-ethyl-l, 14,20-trihydroxy-12-/2'- (4- (l-N-2-hydroxy- , ethyl-5-indolyl} oxy-3”-hydroxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13 ,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4- «

   4 Q —azatricyklo/22.3.1.0 ** /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon-,

   17-ethyl-l, 20-dihydroxy-12-/2 ' - (4 -(l-N-2-hydroxyethyl-5—indolyl) oxy-3 -hydroxycyklohexyl ) -l'-methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,19*2l,27-tetramethyl-ll,28-dioxa-4-azahricyklo/22,.3.1.0^4,9/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-allyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'-( 4- (l-N-2-hydroxyethyl-5—indolyl) oxy-3 -methoxy cyklóh exyl )-l '-methyl vinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴' ⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   277

   17-allyl-l,14-dihydro-12-/2(4-(l-N-hydroxvethyl-5-indolyl) oxy-3 -hydroxycyklohexyl) -1' -methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1.O⁴'^/oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4- (l-N-benzyl-5-indo lyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l '-methy 1 viny 1/-2 3,25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramothyl-ll, 28-dioxa-4-azahricyklo/22. 3.1« O⁴ '^/oktakos-lS-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l,14,20-trihydrcxy-12-/2 (4- (l-.N-benzyl-5—indolyl) oxy-3 —methoxycyklohexyl;)—1 '-methyl viny1/—23., 25—dimethoxy-13,19» 21»27—tetramethyl-112 8-dicxa— —4-.azatricyklo/22..3„1.O⁴'' ^/oktakos—13-βη-2, 3,10,16—tetraon»

   17—ethyl-l»20-díhydroxy-12-/2'-(4- (l-N-benzyl-5-indo lyl) oxy-3”—methoxycyklohexyll-i'—methy lvinyl/~23.,25—dimethoxy—13»19. »21, 2 7—tetr amebny 1-11 .·, 2 8-di oxa-4 -a z a bricyklo/22..3»l„ θ'⁴ ' ^/oktakos-l'8-en-2,, 3., 1.0., 16-tetraon, '17—ebhyl—l»14-.ďÍhy.droxy-12-./2'— (4-(l—N-benzyl—5-indo lyl) oxy-3—hydroxycyklohexyl )-l'~mebhylvinyl/—.23,25—dimethoxy-13, ,i9,21,27?-bebramebhyl—ll»28—dioxa—4-azatricyklo/22.3,l..O⁴ '®/oktakos-13-en-2.,3.,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14,20-trihydroxy-12-/2’'— (4ⁿ— (l-N-benzyl-5—indolyl)oxy-3 -hydroxycyklohexy l) -i'—methyl vinyl/—23,25—.dimethoxy-13., 19, 21, .2 7-tetramethyi—11,2 8-dioxa —4-azatricyklo/22^3,1.. O⁴' ^/oktakos-18—en-2,3,10,16-tetraon,. .

   278

   17-ethyl-l,20-dihydroxy-12-/2'- (4- (l-N-benzyl-5-indolyl) oxy-3’’-hydroxycyklohexyl )-l'-methylviny 1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/-oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-allyl-l ,14-dihydroxy-12-/2' - ( 4” - (l-N-benzyl-5-indolyl)oxy-3-methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklc/22.3.1.0^4,9/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17—allyl-1,14,20-trihydroxy-12-/2' - (4’’- (1-benzyl—5—indolylj oxy-3 -methoxycyklohexyl J-l'-methylvinyl/-2 3,25dine thoxy-13, 19 .,21., 2 7 -tetramethyl—11,2 8 —di oxa— 4 - az a tr i cyklo/22.3.1.0 ⁴' ⁹/oktakos-l 8-en-2, 3,10,16-tetraon,

   17-allyl-l,,20~dihydroxy-12-/2'—'(4-'(i-N-benzyl-5-indclyl} oxy-3-methoxycykl'bhexyl3-l—methylvinyl/-23,25-dimethoxy—1319., 21 _:r 2 7—tetramethyl-11.28 -dioxa— 4 —a z a tri cykl o;/22 »3.1/Ό ⁴ * ⁹/.oktakos-T8-en-2 , 3,10,16 -1 e t r a on,

   27—allyl—I., 14-dihydroxy-12-./2 (4- II—N-benzyl-5-indolyl) -oxy-3’’-hydroxycyklohexyl)—Τ'— methyl viny1/-23,25-dimethoxy—13 , 19,, 212 7-1 e tr ameihyl—ll, 2 o -di oxa- 4—az atr i cy kl o/22 » 31 /0 ^{4,/ 9} / bkt akos-18- en-2., 3,10 ,16-1 etra on, «

   17—ethyl—1—hydroxy-12-/2 (-4 —II—M-benzyl—.5-indoly 1) oxy-3—methoxycyklohexyl)—!'—methyl vinyl/-23,25-dimethoxy—13,19,21,27-tetramethyl-ll., 2 8-dioxa-4-azatricyklo/22.3 .2.. 0 ⁴'^{z 9}/oktákos-18-en-2,3,10,16-tetr aón,

   17-allyl-l-hydroxy-12-/2'- (4 - {l-N-benzyl-5-indolyl) oxy-3 -me t boxy. cykl ohexyl) -1' -methylvinyl /-23,25 - dine t ho xy-13,19 , ěi, 27-tetramethyl-ll ,28-dioxa-4—azatricyklo/22.3.1.0⁴'9/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   279

   17-ethyl-l, l4-dinydroxy-12-/2'-(4 - (l-N-benzyl-5-indo.1 y 1 J.oxy.z 3 -athpxy cyklohexy 1) -11-methyl viny1,/-23,25 -di -...., nethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-4-azatri4.9 cyklo/22.3.1.0 /oktakos-T3-en-2,3,10,15-tetraon,

   17-allyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- {4 ”- (l-K-benzyl-5-indclyi) oxy-3 -ethcxycyklohexyl) -1'-methyl vinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 2 8-dioxa-4-azatři— cyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydr oxy-2 2-/2''—(4”— -(2—IQ—. cyklopropyl-5— indolyl) oxy-3—methoxy.cyklohexy.ll~l/—.methylvinyl/— 23, 25

   -dimethoxy-13,19 * 21, 27—tetramethýl-ll, 23-di-oxa—4-azatri 4.9 cyklo/22.3.1.0 /oktakos-18-en-2,3,1.0,16—tetraon,

   17 - e thyl -1,14 -dihydr oxy-12-,/2'-í 4-< l—N-ryklbprppyl-5—indol yl,) oxy-3 —hy.dr .oxycy.klohexyl.3—l ^:'—methylvinýl:/—23,25 -díniethoxy-13., 19,21, 27—tetraiaethyl-11,23—dioxa—4-azatri— cyklo/22.3.1. O⁴ * ⁹/oktakcs-l 8-en-2,3,10,16—tetraon,

   T7~allyl-l,T4-dihydroxy-T2n/2~—G4'—/1—'.N-cyk’lopropyl-5—indolyl5 oxy-3 —methoxycyklOhej^l)—T~-me'thylvihyl/—.2.3, 25 -dimethcxy—.13, 25,21,27-te.tramethyl—11,23—Hoxa—4—azatricyklo/22.3.1.0 ⁴'⁹/oktakc s-T8-en-.2,.3, '10 , T6—-t etraon,

   17—allyl-l,14-dxhydr oxy-12—/2'— (4 (1—N-cykl opropy 1-5- indolyl) oxy-3 ”—hydroxycykl.ohsxyl)— 1'—me thylvinyl/—23, 25 —dimethoxy-13,19,21,27~tetr.amethyl—lT,23-dioxa~4—azatri— cyklo/22.3.1.. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16—tetraon,

   17-ethyl-1,14-dihydroxy-12-/2(4- (1—N-cyklopropyl— 5-indolyl) oxy-3 ”—e thoxy cykl ohexyl)—1'—methyl vinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 2.8-dioxa-4-azatr.i~ cyklo/22.3.1.0⁴' '/oktakos-18-en-2,3,1.0,16-tetraon ,

   280 .17-allyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 ( 4 (l-N-cyklopropyl-5-indolyl)oxy-3-ethoxycyklohexyl) -1'-methyl vi.nyl/-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l-hydroxy-12-/2'- (4-( l-N-cyklopropyI-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexvl) -1 '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 25-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-allyl-l-hydroxy-12-/2'- ( 4-(l-N-cyklopropyl-5-indolyl) oxy-3 -methoxycyklohexyl ) -l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13 ,.19,21,27-tetramethyl-ll, 2 8-dioxa—4-aza— tricyklo/22.3,. 1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10 ,16-tetraon,

   17-ethyl-l-hydroxy-12-/2 ' - (4 -methoxy-N-trypt ophanylkarbonylmethoxv-3 -methoxy cyklohexy!) -1 '-methyl vinyl /—

   -23,25-dimethoxy-l 3,19,21,27- tetramethy1-11,23—dioxa-4—

   4.9 —azatrrcyklo/22.3.1.0 /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l-hydroxy-12—/2'— (4- (3-indolyl lethylaminokar.bonylmethoxy-3'-methoxycykl ohexyl )-l'—methyl viny 1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa—4-azatricyklo/22.3.1.0^4,9/oktakos-18-en—2.,3.,10.,T6-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 '- (4- (1- (3-hydroxypropyl) indol—5-yl.) oxy-3 -methoxy cyklohexy i) -i'-methylvinyl/—23,25—dimethcxy-1319,21, 27-tetramethyl-ll ,2 8-ďioxa-4-azatricyklo/22..3.1. O⁴'⁹/oktakos-13-en-2 ,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l ,14-dÍhydroxy-12-/2 (3ⁿ-hydroxy—4- (1-hydroxyethylindol-5-yl)oxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa—4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   281

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'- (4 - (1-hydrcxyethylincol-6-yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl )-l' -methyl viny 1/-23,25-dimethcxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dicxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydro.xy-12-/2 '- (4- (1-methylindol-6-yl) cxy-3-methoxycyklohexyl)-l '-methylvinyl/-23,25-dimethoxy—13,19,21,27-tetramethyl-il,23-dioxa-4-azatricyklo/22. 3.1.0⁴ ’ ⁹/oktakos-l 8-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l ,14-dihydroxy-i2-/2'- (4- (1-dihenzylf osf onoxy.ethylindol-5-yl.) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/—23,25- dimethoxy-13,19,21,2 7—tetramethyl-11., 2 8-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0^4;,9/oktakcs-18-en-2,3,10,16-tetraon, monodraselná sůl 17—:ethyl-.l,.14~dihydroxy-12-/2'-(4^;,l-(l—f osf-onoxyethylindol—5-yl) cxy-3 -methoxycyklohexyl 3 —X' —methylvinyl/-23_l,25-dimethoxy-13,19, 21,27-tetramethyl-ll, 2 8 —dioxa—4-aza tri cýkl o./22< 3.1.0 ⁴'⁹ /.okt ak os-18 -en-2,3,10,15—tetraon, .17-ethyinl, 14-dihydr oxy-12~/2'-.(4 tl-N, N- dimethyl gly cy 1 oxy j' ethylindol—.5-yl j oxy-3 —methoxy cy kl ohexy 1.) -1 '-methyl'vinyl/—23 ,25-dimethoxy-13.,i9,21,27-tetramethyl—11,2 8—dioxa—4-azatricyklo/22.3..1..Ό⁴'⁹/oktakos-l 8-en-2,3,10,16—tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydr oxy-12-/2'-'(4 - (1-sukcinylcxyethylindol—5-yl j oxy-3 —methoxycyklohexyl )-l' -methylvinyl/-23, 25—dimethoxy-13., 19,21,27-tetramethyl-11, .2 8-dioxa~4-azatri—

   4 9 cyklo/22 .3.1-, 0 ^ř /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l ,14-dihydroxv-12-/2'-(4- (1-methyl-3—f enylindcl-5-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl)-l'-methylvinyl/-23,25—dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.. 1. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   282

   17-ethyl-l ,14-dihydroxy-l2-/2 '-(4-( l-methyl-3- (2-hydroxyethyl)indol-5-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl) -1'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 23-dioxa-4-aza4 a tricyklo/22.3-_ 1,0 /oktakcs-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2- {4[ 1,3-dimethoxyindol- &

   -5-yl) oxy-3-methoxycyklohexyl )-l '-methylvinyl/-23,25-diíaezhoxy-13,19,21,27-tetramethyl-ll, 2 3-dioxa-4-aza tricyklo/22. 3.1. 0^4/9/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2’^r-(4-(9'-methylkarbazol-3'-yl)oxy-3-methoxycyklohexyl )-l '-methyl viny1/-23., 25-dimethoxy-13,19., 21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa- 4-aza.tricyklo/22.3. 1. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16- tetraon,

   17-eihyi-l,,14-dihydroxy-12-/2'-(4-((2-.(3'-diethylaminopropioryloxyj ethyl j indol-5“^ř *** -ylj oxy-3—methoxycyklohexyl j—3.*—methyl vinyl/—23,25-ďimethoxy-13,19,21,27-tetrameťhyl—11,28-díoxa—4—a^:zatrlcyklo/22.3.1. O⁴'* ⁹/oktakos-13-en—2,3.,10,,16-tetraon,,

   17-ethyl-j. ,14-dihydroxy-12-/2'~.(4—XI”’’—(3'''' ' — dimethylaminopropionyloxyjethyl )indol-5^:'‘''^r,—yl’)'oxy-3 -methoxy cyklo- <£'

   Hexy 1) —1’~me ťhylviny1/-23, 25- dime t h oxy-13,, 19 ·, 21,'2 7 -1 etr ame thy 1—11, 2 8—di oxa—4—az atricykl o/22.31 Ό ⁴⁹ / ó ktakos -18 - &

   -en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l ,i4-dihydroxy-12-/.2'~ {4 - ( (2 (3' ' ''-aminopropionyloxy) ethyl).indol-5''' -yl.) oxy-3 -methoxycyklohexyl} -1 -methylvinyl/-23.,25-dimethcxy-13 ,19,21,27-tetramethyl-ll,

   28-dioxa- 4-azatri cyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   283

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2 '- { 4 - (( 2 - ( 3'¹ ' ' ' -benzyloxykarbonyl-2'''' '-benzyloxykarbonylamincpropionyloxy)- - ~ ethyl) indol-5' '' -yl)oxy-3-methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/-22,25-dimethoxy-13,19,21, 27-tetramethyl—11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,15-tetraon,

   17-ethyl-l,14-dihvdrcxy-12-/2 '-{4-{ ( 2 - (aspartyloxy) ethyl) indol-5''' -yl) oxy-3-methoxycyklohexyl )-l '-methylviny 1/-23, 25-dime thoxy-13, 19,21.,27-tetramethy.l-ll,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-18-sn-2,3..,.10, 16-tetraon.,

   17-ethy.l-l,14-dihydroxy-12-/2'-..{4-( .(2^-(1^ '-'-imidazolylkarbonyloxy,) ethyl lindo.1-5'' '-yl)oxy-3'—methoxycyklóhexyi.)-1' -me thylvinyl /-23,2 5 -dimethoxy-131'9 .·, 21»27—tetramě thy 1— 11,2 8-dioxa—4-aza tri cyklo/22..311. O⁴' ',/ okfakos-.18-.en-2,3.,

   10.16- tetraon, .17-ethyl-l.,14-dihydroxy-12-/2'-(4-{,,(2”~ (1 '·'' * '-piperazi- . nokarbonyloxy) ethyl.) indol-5 * * '-yll oxy-3'”—methoxycyklohexyl )—1'—methyl vinyl/—23» 25-dimethoxy-13_{,IR,21.,27—tetramethyl—11, 2 8 -di oxa-4 -az atri cykl o/2 2. .3... 1... O^^{z 9}/.ok takos—13—en—23, _it ' 7

   10.16— tetraon,

   17-ethyl-l., 14-dihydroxy-12-/2'- (4- ( (.2” (2'''' '-hydroxy) ethylaminokarbonyloxy) ethyl) indol—5'' ' —yl) oxy-3 ”-methoxycyklohexyl)-!'—methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13 ,19 ,21,27— δ , s —tetramethy1-11»28-dioxa-4-azatricyklo/22,.3,.1.. 0 ‘ /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4”- (1'''- (2(isopropylaminokarbonyloxy) ethyl) indol-5'''—yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl ) -1*—methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19-21,27-tetramethyl-ll, 28-dioxa-4-azatricyklo/22.3 . 1... O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   284

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-(l' ’ '-{2'”’-{l'

   -piperidinokarbonyloxy)ethyl)indol-5' ' ' -yl)cxy-3”-methoxycyklohexyl )-l'-methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13, 19 ,21, 27-te tramě thy 1-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon, §E

   17-ethyl-l,14-dihydroxy-12-/24ⁿ-(l' ''-(2’’-(l'-morfolinokarbonyloxy)ethyl)indol-5' ' ' -yl)oxy-3’’-methoxycyklohexyl )-l '-methylvinyl/-23,25-dime thoxy-13,19 ,21,27“tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22-3-l. O⁴'⁹/oktakos-18-en-2 , 3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2'-(4”- (1' ' ' - (2 ” (difenvlaminokarbonyloxy ) ethyl;)indol— 5'' ' —yl.) oxy—3 —methoxycykio— hexyl )-l'-mefny lviny1/-23,25-dimethoxy-13,í 9,21,, 27-tetrame thyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon.,

   17—ethyl-1.,14—dihydroxy-12-/2'—;(4- (Τ' ' '—'(2' ”—ídiethyl— aminokarbonyloxy) ethyl )indol—5''yl ) oxy—3-methoxycy-klo— hexy 1) -1'—methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,1.9,21 ·, 2 7— tetramethyl -11,28-dioxa-4-azatricyklo/2 2.3 .1..O⁴ '^S/-o ktákos-18-en—2,3,10,16-tetraon, %

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-i2-/2 '-'( 4- (1' ' (.2 - (methanshl- $ f onyloxyethyl )indol-'5'' ' '—yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl.)—1'—methylvinyl/—23 ,25-dimethoxy-13,19,21.,27—tetramethyl—11,

   28-dioxa—4—azatricyklo/22.3.1.O⁴'⁹/oktakos-l'8-en-2,3.-,10 ,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14~dihydroxy-12-/2'- {4- (1' - ( 2 ”-azidoethyl) indol-5'' '-yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl)-1'-methylVinyl/-23,25-dimethoxy-13,19 ,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa—4—

   -azatricyklo/22. 3.1.0⁴ ' ^S/oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   285

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/24-(1' ''-( 2 -aminoethyl)indcl-5 ''* -yl)oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1' -methylvinyl/- -23, 25-dimethoxy-13 ,19,21,27-tetramethyl-ll23-dioxa-4- _

   -azatricyklo/22.3.1. O⁴'^{7 * 9}/oktakos-13-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14-dihydroxy-12-/2' -(4 -(1' '' - terč.butyldimethyl silyloxye thyoxyethylindol-5''' -yl) oxy-3 -methoxycyklohexyl) -1'-methyl viny1/-23,25-dimethoxy-l 3,19,21, .27-te tramě thy 1-1.1,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3·. 1. O⁴ ’ ⁹/cktakos-lS-en-2,3 , 10,16-tetraon,

   17—ethyl-l,14-dihydroxy-12-/2'-(4-í1'' '-hydroxyethoxyethyl indol-5'' ' -yl j oxy-3—methoxycyklohexyl) -1 '-methylvinyl/—23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa—4-aza4 '9 tricykIc/22,3,1,0 ' /oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon,

   17-ethyl-l, 14—dihydroxy-12-/2 ' - (3 -methoxy—4 — (1''' — (1” ”—oxoprop-3 ” -yl) indol-5'' * -yl) oxy cykl ohexyl) -1'— —methylvinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl—

   -11,28-dioxa-4-azatricyklo/22.3.1.0⁴'⁹/oktakos-18-en—2,3,10,15—tetraon, a

   17-ethyl-1,14-dÍhydroxy-12-/2'-{3”-methoxy-4-(1' ' — (2 ”—karboxysth-2”-yl')indol-ď^:'' '-yl ) oxycyklohexyl)—l'~ —methylvinyl/-23,25-dimethoxy-l 3,19., 21,27-tetramethyl—21,2 8-dioxa—4-azatricyklo/2.2.3.1.0⁴'⁹/oktakos-13-en—2,3,10 ,16-tetraon.

   jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska..

   7, Farmaceutický prostředek pro léčení poruch imunitních reakcí a odolnosti proti transplantátům, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a účinné množství Ο-heteroaryl-, O-alkylheteroaryl-, O-alke

   286 nylheteroaryl- nebo O-alkinylheteroarylmakrolidových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.

   8.. Způsob lečení poruch imunitních reakcí, vyzná — cující se tím, že se podává účinné množství ' sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.

   9. Způsob léčení odolnosti proti transplantaci, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.

   1,0. Způsob výroby O-heteroaryl-, Ό-alkylheteroaryl-, O-alkenylheteroaryl—;.nebo O—alkinylheteroaryl makrelidových .sloučenin podle nároku ÍL, obecného vzorce I z . A*

   CH₃O och₃

   - 287 R“ se volí z2 skupiny

   1) hsteroaryl,

   2) substituovaný hsteroaryl, v němž .substituenty jsou skupiny X, 1 a 2, ‘ 3) heteroarylalkyl s alkylovou částí o 1 až 10 atomech uhlíku,

   4) substituovaný heteroarylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v -álkylově časti, v němž heteroarylová část je substituována substituenty X, y a 2 a alkylová část může být substituována jedním nebe větším počtem -substituentů ze skupiny

   a) hydr oxy skupina,

   b) oxeskupina,

   c) alkoxy skupina o 1 až £ atomech uhlíku,

   d) arylalkoxyskupina ,o 1 as—3 .atomech uhlíku v alkoxylové části,

   e) substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové' části, přičemž substituenty na arylové části jsou X, Y a 2,

   i) nesubstituovaná nebo substituovaná aryloxyskupina, v níž substituenty na arylové části jsou X, Ύ a Z,

   g) -OCO-alkyl o 1 až .6 atomech uhlíku v aikylové části,

   6 7 6 7

   h) -NR R , kde.R a R se nezávisle volí ze skupiny

   - 288 i) atom vodíku, ii) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentu ze skupiny a') aryl, popřípadě substituovaný X, Y a 2, b') heteroaryl, popřípadě substituovaný X, Y a Z, c') hydroxyskupina,

   ď) alkoxyskupina o 1 až 6 atomch uhlíku, e'} -C0₂H, f') -CO^-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, g') cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a h') -OR¹¹, · ii) alkeayl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentu ze skupiny.

   a”) aryl., popřípadě .substituovaný X, Y a 2·, bj heteroaryl, popřípadě substituovaný X, Y a 2, — c') hydroxyskupina, ď) alkoxyskupina, e') -C0₂B, f') -CO^-alkýl o .1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, g') cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a h') -OR¹¹, iv)

   289 nebe v případě, že R^ a R⁷ mohou tvořit společně s atomem dusíku na nějž jsou váfc·'

   Λ zány ^nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický kruh o 3 až 7 atomech v kruhu, popřípadě obsahující 1 nebo 2 další heteroatemy se R^ a R⁷ nezávisle volí ze 14 ¹4 skuornv 0, S(0) , nebo NR , kde R“ * Ťe ' p atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný fenylovým zbytkem a p znamená 0,1 nebo 2, například morfolinová, thiomorfolinová, piperidinová nebo piperizinová skupina,

   i) g 7 * —NR CO-alkyl-R , s alkylovou částí o

   6 7 mech uhlíku, kde R a R mají svrchu

   1 až δ atouvedený význam,

   6 7 *

   j) — NR CO^-alkyl-R s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

   6 6 7 *

   k) -NR CONR R ,

   1.) -OCONR^{5 6}R⁷,

   m) -COCR⁶, nj -CEO,, .

   o) aryl,

   p) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou X, Y a 2,

   g) —OR , a

   r) —S(0) -alkyl o 1 až části,

   6 atomech uhlíku v alkylové

   5) heteroarylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, v němž jeden nebo větší počet uhlíkových atomů v alkylové části je nahrazeno některou ze skupin

   6 * g c

   -NR -, -0-, -S(0) -, -CO--, -O-C-, -CONR -KR^CO-,

   6 ~ P 4 4

   -NR CONR⁷-,

   - 290 6) substituovaný heteroarylalkyl s alkylovou částí o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž jeden nebo větší počet atomů uhlíku v alkylove části je nahrazeno některou ze skupin -NR®-, -0-, -S(O)_Q-, -CO^-, -Q^C-, -CONR®-, -NR®CO-, a -NR®C0NR⁷-, přičemž hetercaryloví skupina je substituována X, Y a Z a alkylová skupina může být substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny *

   a) hydroxyskupxna, te

   b) oxoskupxna,

   c) aikoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku,

   d) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

   e) substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, v níž substi.tuentém na árylové části je X, Ύ a Z, '£) nesubstituovaná nebo substituovaná aryloxyskupina, v níž substituenty na aryíové části jsou X, X a Z, * S-) -OCO-alkvl o 1 -až 6 atomech uhlíku v -alkylove části·,

   5 7 6 7 hj —NR R _r, kde R -a R⁷ mají svrchu uvedený význam, .i) -NR®CO-alkyl—R⁷ s alkylovou částí o 1 až ’ 6*atomech .uhlíku,

   5 7 j ) —NR CO^-alkyl-R s alkylovou -částí o 1 až 6 1 atomech uhlíku, kj -NR®C0NR®R⁷,

   l) -OCONE®R⁷.,

   m) -COCR®,

   n) -CHO, oj .aryl ,

   p) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   q) -CR¹¹, a

   r) -S(o) -alkyl c 1 až 6 atomech uhlíku, . P

   - 291 7) heteroarylalkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku v alkenylové části, která obsahuje 1 až 4 dvojné vazby,

   8) heteroarylalkenyl c 3 až 10 atomech uhlíku v <· alkenylové části, která obsahuje 1 až 4 dvojná vazby, přičemž jeden,nebo_;.větší počet atomů uhlíku vpéto„ . . , , 6 časti ge nanrazen skupinou —NR -0-, -S(O) —C0₂~, -C₂C-, -CONR⁶-, -NR⁶CO- nebo -NR⁶CONR⁷-,
9. 9) substituovaný heteroarylalkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku v alkenylové části, která obsahuje 1 až 4 dvojné vazby, přičemž jeden nebo větší počet atoskupinou

   -nr⁶cosubstituc. substituomů uhlíku v této části může být nahrazen

   -NR⁶-, -0-, -S,(0.) -CO^-.,-O^C-, -CONR⁶6 y P nebo -NR CONR -, heteroarylová skupina je vána X, Y a Z a alkylová skupina'může být vána jedním nebo větším počtem’substituentů za skupiny ,

   a) hydroxyskupina,

   -b.) oxoskupina, · ,c) alkoxyskupina -o i až 3 atomech uhlíku,

   d) -azyl alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v . alkcxylové části, .

   a) substituovaná ^arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, v níž substituenty na .arylově části jsou X, Ύ a Z,

   f) nesubstituovaná nebo substituovaná aryloxyskupiha, v níž substituenty na .arylově části jsou X, Y a Z , i

   g)

   h)

   i)

   j)

   -ÓCO-alkyl o 1 až 6 atomech -.uhlíku *v alkylove části,

   -/i· ^Me **

   -NR⁶CO-alkyl s uhlíku, kde R°

   -NR⁶CO₂~alkyl mech uhlíku, a R mají svrchu uvedený význam, alkylovou částí o 1 až 6 .atomech má svrchu uvedený význam, s alkylovou částí o 1 až S ato292

   k) -nr⁶conr⁵r⁷,

   1} -OCONR⁵R⁷,

   m) -COOR⁶,

   n) -CHO,

   o) -aryl,

   p) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   q) -OR”, a

   r) -5(0) -alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

   R se voli ze skupiny

   1) skupiny ve významu R¹,

   2) atom vodíku,

   3) fenyl,

   4.) substituovaný fenýů, v .němž substituenty jsou X» Y a Z,

   5) 1- nebo 2-naftyl, .6) substituovaný 1- nebo 2-naftyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

   7) bifenyl,

   8) ' substituovaný bifenyl, v němž substituenty jsou

   X, Y a Z,

   5) alkyl o 1 až 10. atomech uhlíku.,
10. 10) substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž jeden nebo větší počet substituentů se volí ze skupiny

    a) hydroxyskupina,

    b) oxoskupina,

    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

    d) arylalkoxyskupina o 1 až3 atomech uhlíku v alkoxylové části, $

    z** '*'·

    - .293 ř

    e) substituovaná aryloxyskupina s alkoxylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, v níž substitue.n...... ty na arylové části jsou X, Y a Z, ........_

    f) nesubstituovaná nebo substituovaná aryloxyskupina, v níž substituenty na arylové části jsou X, Y a Z,

    g) -OCO-alkyl s alkylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku,

    6 7 6 7

    h) -NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam,

    i) -NR^DCO-alky.l-R² s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, kde R³ a R¹ mají svrchu uvedený význam,

    j) -COOR³, -kde R³ má .svrchu uvedený význam,

    k) -CHO,

    i) f enyl,, .m) substituovaný fenyl, v němž substituenty jsou .X, Y a Z, nj .1- nebo 2-naftyl, . oj substituovaný 1— nebo 2-naftyl, v němž substituenty jsou X, Y a. Z,

    p) .b if e ny l ,

    q) .substituovaný bifenyl., v němž substituenty jsou X, Y a Z,'

    r) -OR¹¹, a

    s) —S(0) —alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

    P
11. 11) alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku,
12. 12) .substituovaný alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, v němž se jeden nebo” větší počet substituentu volí ze skupiny:

    294

    a) hydroxyskupina,

    b) oxoskupina,

    c) alkoxyskupina o 1 a; 6 atomech uhlíku,

    d) fenylalkoxyskupina s alkoxylovou částí o 1 až

    3.atomech uhlíku, ^?

    e) substituovaná fenylalkoxyskupina s alkoxylovou části o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná na fenylové části substituenty X, Y a Z,

    f) -OCO-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.,

    6 7 6 7

    g) -NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam,

    h.) — NR^CO-alkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku.·, kde R⁶ má svrchu uvedený význam, ii -COOR⁶, kde R⁶ má svrchu -uvedený význam, j) -CHO, kl fenyl,

    11 -substituovaný fenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

    m) .1— nebo 2-naftyl,

    n) substituovaný 1- nebo 2-naftvl, v němž substi- tuenty gsou X, Y a Z, ’

    o) bifenyl,

    p) substituovaný bifenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

    g) OR¹¹, a rl — 5(0) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
13. 13) alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku.

    295
14. 14) substituovaný alkjnyl o 3 až 10 atomech uhlíku, v němž se jeden nebo> větší počet substituentů .vodlí ze skupiny: ... ... . - , „

    a) hydroxyskupina,

    b) oxcskupina,

    c) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,

    d) fenylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,

    e) substituovaná i.enylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, substituenty na fenylové části jsou X, Y a Z,

    f) -OCO-alkyl s alkylovou částí o .1 až 6 atomech uhlíku,

    6 7 6 7

    g.) — NR R , kde R a R mají svrchu uvedený význam, h’) ·—NRnCO-alkyl s alkylovou částí o 1 až .6 atomech uhlíku, .kde R⁶ .má· svrchu uvedený význam, ij —COOR^, kde R'⁶\má svrchu uvedený význam,

    j) -CHO., k) fenyl, ‘

    Ij substituovaný ..íenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

    m) 1- nebo 2—naftyl,

    n) substituovaný 1- nebo .2—naftyl, v němž substi— tuenty jsou X, Y ,a 2,

    o) bifenyl,

    p) substituovaný bifenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z,

    g) -OR¹¹ a

    296

    R³ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, -OR¹¹ nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

    4 - - 3 4

    R znamena atom vodíku nebo tvoří R a R spolecne dvojnou vazbu,

    R⁶ znamená methyl, ethyl, propyl nebo allyl,

    10 1 i

    R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, -OR^X nebo atom fluoru,

    R¹¹ se volí ze skupiny:

    a) -PO(OH)O M , kde M je kladně nabitý anorganický nebo organický ion,

    b) -SO₃~M⁺,

    c) -CO(CH_n) C0_ M⁺,· kde c 2namená 1 až 3, a

    2 g 2

    d) -CO-alkyl-NR⁶R⁷ s alkylovou částí o 1 až 6 atomech

    6 7 uhlíku, kde R a mají svrchu uvedený význam a .. alkyl je-nesubstituovaný nebo je substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupinyt

    i) hydroxyskupina, ii) alkoxyskupina o 1 až 6 .atomech uhlíku,

    15 17 15 T_7 iii) -NR R kde R a R se nezávisle volí ze kupiny a') atom vodíku a b') alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, iv) -COOR⁶, kde R⁶ má svrchu -uvedený význam,

    v) fenyl, vi) substituovaný fenyl, v němž substituenty jsou X, Y a Z, vii) heteroaryl,

    297 viii) -SH, a ix) -S-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku znamená 0 nebo (H, OH)

    X, Y a Z se nezávisle volí ze skupiny:

    atom vodíku

    b) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny

    i) aryl, ii) substituovaný aryl, v němž substituenty jsou X', Y' a Zý iii) heteroaryl, vi) substituovaný heteroaryl, v němž substituenty jsou X, y' a Z',

    v) nesubstituovaná nebo substituovaná aryioxyskupi .na., v .níž substitutenty na arylové části jsou X', Y' a Z', vij -OR⁶,

    Vii) -OR¹¹, ix) -OCO^R

    x) -NR^SR⁷, o 1 až 6

    298 (xiv) -nr⁶conr⁶r⁷, (xv) -OCONR⁶R⁷, (xvi) -C0NR⁶R⁷,

    c) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde jeden nebo větší počet atomů uhlíku je nahrazen skupinou -MR^S-, -0-, -S(0)-CO₂-, -O.₂C-, -CONR⁶-, -NR⁵CO-, -HR°CCNR⁷-, -CÓ-, -CE(OH)-, alkenyl nebo alkinyl, přičemž alkyl je nesubstituovaný nebo je substituován jedním nebo- větším počtem substituentů ze skupiny;:

    i) aryl, ii) substituovaný .aryl, v němž .substituenty jsou X', Y' a Z', iii) heteroaryl, iv) substituovaný heteroaryl, v němž substituenty jsou Xý_ř y' a Z',

    v) nesubstituovaná nebo substituovaná aryloxyskupina, v níž substituenty na arylové části jsou X', Y' a Z' , vi) -OR⁶, , vii) -OR¹¹, viii) -OCOR⁶, ix) -OCO₂R⁶,

    x) -NR⁶R⁷, xi) -CHO, xii) -NR⁶CO-álkyl-.R⁷ s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, xiii) -NR⁶CO₂~alkyl-R⁷ s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

    299 xiv) -nr⁶conr⁶r⁷, xv) -CCOKR^SR⁷, xvi) -conr⁶r⁷,

    Ϊ H. ζ ' a

    1¾

    í.

    d) atom halogenu,

    e) -NR⁶R⁷,

    f) -CN,

    g) -cho,

    h) -cf₃,

    8 3

    i) -SR , kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethyl nebo fenyl.,

    j) -SOR⁸,

    k) -SO₂R⁸,

    i) -conr⁶r⁷,

    9 9

    m) R O(CH_.) -, kde R znamená atom vodíku.·, alkyl

    2 m o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxy alkyl o 2 až 3 atomech uhlíku., -CF^, fenyl, R“ nebo nafty! a m znamená 0, 1, 2 nebo 3,

    n) -CH(OR¹²) (OR¹³), kde R¹² a R¹³ znamenají alkynébc ;spomustek, uvedený uvedený love zbytky o 1 az 3 atomech uhliku ledne tvoří ethylový nebo propylový

    O qn g

    o) ,R CO(.CH_) -, kde R a m mají svrchu z m význam,

    9 9

    p) R OC(CE_.) kde R a m máji svrchu z m význam a

    q) -R¹¹, nebo kterékoliv dva ze symbolu X, Y ií k

    k a Z mohou ,.

    300 společně tvořit nasycený kruh., obsahující 5,

    6 nebo 7 atomů v kruhu, přičemž z těchto atomů v kruhu mohou být jeden nebo dva atomy kyslíku a ostatní jsou atomy uhlíku, jde tedy například o dioxolanyl nebo dioxanyl,

    X', Y' a Z' se nezávisle volí ze skupiny: a) atom vodíku,

    b) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku,

    c) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

    d) atom halogenu,

    6 7 6 7

    e) — (CH^) -KR R , kde R°, R^y a m mají svrchu .uvedený význam,

    f) -CN,

    g) -CHO,

    h) -CF₃, ·

    8 8

    i) —SR , kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethyl nebo fenyl,

    8 8 . j) -SOR ., kde R má svrchu uvedený význam,, 8 8

    k) -SO^R , kde R má svrchu uvedený význam,

    l) . —CONŘ⁶R⁷, kde R⁶ a R*⁷ mají svrchu uvedený význam, '-,

    9 9

    m) R O(CH₂)_m, kde R a m mají -svrchu uvedený význam,

    n) -CH (OR·^) (0R^3) _{t a R}13 _aaj£ svrchu uvedený význam, ⁹

    O

    R CO(CH-) z m význam,

    o)

    -, kde R a m mají svrchu uvedený

    - 301 -

    ρ) λ 0C(CH_ ) k^JA p⁹ Λ « · 2 m ' *~^{e s a n} =i£jz svrchu vyznán, a , ¹¹

    c) -Ξ. , a ” uvedený π znamená 1 něho 2, vyznačující s _s -tím sloučenina obecného vzorce IZcu

    302 kde

    E znamená atom vodíku nebo methyl, znamená 0 nebo (H, OH), znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxysku pinu o 1 až 6 atomech uhlíku, , „ 3 4 znamená atom vocrku nebo R a R * 'společně tvon dvojnou vazbu, znamená methyl, ethyl, propyl nebo allyl a znamená 1 nebo 21

    I’'' ·

    ’ f s· triheteroaryl ^yismuthdiacetátem obecného vzorce (R¹),Bi(OAc)₂ nebo (R²j^Bi(OAc)^, kde R“ a R² mají svrchu uvedený význam, v organickém rozpouštědle při teplotě .0 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem v přítomnosti oxidačního činidla a katalytického množství měcLnaté soli, nebo s trichloracet__imídátem obecného vzorce (R¹O)C=ŇH(CC3) nebo (R²0;)C=NECCCl3.) kde R^X a mají svrchu uvedený význam,

    O v organickém rozpouštědle při teplotě Ό C až teplotě varu užitého rozpouštědla pod .zpětným chladičem v přítomnosti katalytického množství organické nebo anorganické kyseliny, nebo s alkylačnim činidlem obecného vzorce

    R *“LG nebo R ~íjG kde LG je odštěpitelná skupina a R^Xa r2 _{svrchu UV}edený význam při teplotě 0 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem v přítomnosti baze typu amino.

    Zastupuje: