DD143608A5 - Verfahren zur herstellung von 4'-substituierten 2,4-dichlor-alpha-(imidazol-n-ylmethyl)-dibenzylaethern - Google Patents

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DD143608A5
DD143608A5 DD79212866A DD21286679A DD143608A5 DD 143608 A5 DD143608 A5 DD 143608A5 DD 79212866 A DD79212866 A DD 79212866A DD 21286679 A DD21286679 A DD 21286679A DD 143608 A5 DD143608 A5 DD 143608A5
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ylmethyl
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dichloro
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DD79212866A
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Dante Nardi
Elena Massarani
Alberto Tajana
Mario Veronese
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Recordati Chem Pharm
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4 *-substituierten 2,4-Dichlor-a-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyl- äthern einschließlich ihrer Salze, die überlegene pharmakologische Wirkungen, vor allem gegen Pilse, Hefen und Bakterien, haben, und zwar insbesondere auf Grund ihrer niedrigeren Toxizität im Vergleich zu der der bekannten Produkte. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,4-Dichlor-a-(imidazol-N-ylmethyl)dibenzyläthern der allgemeinen Formel I, worin R für einen Phenyl- oder Phenylthiorest steht, sowie ihrer Salze mit Säuren, welches dadurch gekennzeichnet ist', daß in an sich bekannter Vieise 1-(2', 4 '-Dichlorphenyi)-2- (imidazol-Ы-у1) -äthanol mit einem Halogenbenzylderivat, z.B. 4-Chlormethyl-diphenyl oder 1-Brommethy1-4-phenylthiobenzol in einem Lösungsmittel kondensiert wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene 4'-substituierte 2,4-Dichlor-a-(imidazol-Ы-у!methyl)-dibenzyl-ätherbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt wird. - Formel I

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 41-substituierten 2,4-Dichlor-C*-(imidazol-li-ylmethyl)-
-dibenzyläthern einschließlich ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere gegen Pilze, Hefen und Bakterien.
ι Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die bekannten Mittel gegen Pilze, wie (Imidazol-1-yl)- -c(-(o-chlorphenyl)-o(,c(-diphenylmethan -[i-(o-Chlor-o(,c<-diphenyl-benzyl)-imidazol3 [Clotrimazol] (The Merck Index, 2 370, Seite 309 und .südafrikanische Patentschriften 68/05392 und 69/00039) und 2,2' ,4,4«-Tetrachlor-c*-(imidazol-N-y:iiBe1hyl>-dibenzyläther [Miconazol] (The Merck Index, 6 043, Seite 8O5 und deutsche Patentschrift 1 940 388), haben den Nachteil, daß sie zu toxisch sind.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen 4'-substituierten 2,4-Dichlor-^-(imidazol-li-ylmethyl)- -dibenzyläthern, welche überlegene pharmakologische Wirkungen, vor allem gegen Pilze, Hefen und Bakterien, haben, und zwar insbesondere auf Grund ihrer niedrigeren Toxizität im Vergleich zu der der bekannten Produkte.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein· Verfahren zur Herstellung der diese überlegenen pharmakologischen Wirkungen aufweisenden neuen 41-substituierten 2,4-Dichlor- -c(-(imidazol-Ii-ylmethyl)-dibenzyläther vorzusehen.
Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,4-Dichlor-ö:-(ir-iidazol-i\T-ylmethyl)-dibenzyläthern der
- X-
212866
allgemeinen Formel
worin R für einen Phenyl- oder Phenylthiorest steht, das heißt 2,4-Dichlor-4'-phenyl-o(-(imidazol-N-ylmethyl)- -dibenzyläther und 2,4-Dichlor-4'-phenylthio-ov(imidazol- -N-ylmethyl)-dibenzyläther, sowie ihrer Salze mit Säuren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise 1-(2',4l-Dichlorph.enyl)-2-(imidazoi-N-yl)»äthanol nit einem Halogenbenzylderivat der allgemeinen Formel
worin R wie oben festgelegt ist und X für Chlor oder Brom steht, in einem Lösungsmittel kondensiert wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene 4.1 -substituierte 2,4-Dichlor-o(-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzylätherbase der allgemeinen Formel I mit einer
- b- 2128 6 6
Säure in ein Salz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 4'-substituierten 2,4-Dichlor-c*,-. -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläthers der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen . Formel I oder in ein anderes Salz überführt wird, erreicht.
Erfindungsgemäß können die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen Säuren, vorteilhaft Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, vorteilhaft Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure oder Weinsäure, hergestellt werden. Davon ist die Herstellung der Salze mit Salzsäure, Schwefelsäure [vor allem im Falle von 2,4-Dichlor-4'-phenyl-c<-(imidazol-N-ylmethyl)- -dibenzylätherj, Salpetersäure, Phosphorsäure [Vor allem im Falle von 2,4-Dichlor-4'-phenylthio-d-(imidazol-N-ylmethyl) -dibenzyläther] , Maleinsäure, Methansulfonsäure £vor allem im Falle von 2,4-Dichlor-4'-phenylthio-c(- -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzylätherj , p-Toluolsulfonsäure und Citronensäure [Vor allem im Falle von 2,4-Dichlor-4'- -phenyl-c(-( imidazol-N-ylmethyl) -dibenzyläther] bevorzugt. Ganz "besonders bevorzugt ist die Herstellung der Salze mit Salpetersäure-
Als Lösungsmittel kann beziehungsweise können als eine Möglichkeit vorteilhaft 1 oder mehr aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxyd oder Mischungen derselben verwendet werden. Besonders bevorzugt wird Dimethylsulfoxyd verwendet, da mit diesem die Kondensation am vollständigsten verläuft, was zu einer höheren Ausbeute und zu einem reineren Produkt führt. In diesem Falle ist es nicht notwendig, die bei der Kondensation erhaltene 4'-substituierte 2,4-Dichlor-o<-(imidazol-N-ylmethyl)- -dibenzylätherbase einer Reinigung durch eine Chromatographiersäule zu'unterziehen, während eine solche Reinigung
bei Verwendung von Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid als Lösungsmittel erforderlich ist. Ein einfaches Filtrieren der Lösung der 4'-substituierten 2,4- -Dichlor- Dir( imidazol-N-ylmethyl) -dibenzylätherbase durch eine Silicagelsäule vermag nämlich die geringen Verunreinigung smengen zurückzuhalten. Im Falle des 4'-substituiert en 2,4-Dichlor-Qi-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläthers der allgemeinen Formel I, bei welchem R für einen Phenylrest steht, das heißt des 2,4-Dichlor-4'-phenyl-04- -(imidazol-li-ylmethyl)-dibenzyläthers, ist nicht einmal dieses Filtrieren erforderlich und die Kristallisation seines Nitrates führt zu einem für pharmazeutische Zwecke genügend reinen Produkt.
Vorteilhaft wird die Kondensation, insbesondere bei Verwendung der obigen aprotonischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides'. beziehungsweise -amides, welches die Hydroxygruppe des 1-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol- -N-yl)-äthanoles in ein Salz zu überführen vermag, durchgeführt. ..
Als andere Möglichkeit kann beziehungsweise können bei der Kondensation als Lösungsmittel 1 oder mehr aliphatisch^ Alkohole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Dabei wird bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates statt.des Alkalimetallhydrides beziehungsweise -amides gearbeitet. Ganz besonders bevorzugt wird als aliphatischer Alkohol tert.Butanol, n-Butanol oder n-Propanol und als Alkalimet all alkoholat ein Alkali-tert.butylat, wie Kalium-tert.butylat, ein Alkali-n-butylat oder ein Alkali-n-propylat verwendet.
Vorzugsweise wird die Kondensation in Gegenwart von Kaliumiodid als Katalysator durchgeführt.. Dieses kann vorteilhaft vor der Zugabe des Halogenbenzylderivates der allgemeinen Formel II in geringen Mengen zugesetzt werden.
Es ist bevorzugt, die Kondensation 6 bis 56 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 1000C durchzuführen. In dieser Zeit kann die Dauer der gegebenenfalls erfolgenden Salzbildung des 1-(2' ,4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-N-yl)- -äthanoles mit enthalten sein.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff verwendete 1"-(2' ,4'-Dichlorphenyl)-2~(imidazol-N-yl)- -äthanol kann aus i-Chloracetyl^^-dichlorbenzol (Beilstein, Handbuch der Org. Chem.j IV· Auflage, Band 7» Seite 28) durch Reduktion der Ketogruppe unter Verwendung von liatriumborhydrid und Kondensation mit Imidazol hergestellt worden sein, wobei die Reduktion und die Kondensation in beliebiger Reihenfolge bewerkstelligt worden sein können. Die Reduktion kann in Methanol und die Kondensation in Dimethylformamid und Methanol in Gegenwart von Natrium vorgenommen worden sein.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenbenzylverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt. Die Herstellung von 4-Chlormethyldiphenyl ist in Chem. Ber. 66B (1933), 1 471 und die Herstellung von i-Brommethyl-4-phenylthiobenzol ist in der US-Patentschrift 3 242 193 beschrieben.
Die Herstellung von Salzen der 4'-substituierten 2,4- -Dichlor-o<-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther der all5eraeinen Formel 1 kann nach herkömmlichen Verfahrensweisen, beispielsweise durch Zugabe der gewünschten Säure zur 4' -substituierten 2,4-Dichlor-c<-(imidazol-N-ylmetiiyl)- -dibenzylätherbase in äquirnolarer Menge und darauffolgende Kristallisation des εο erhaltenen Salzes aus einem Lösungsmittel, durchgeführt v;erdcn.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere gegen Pilze, Hefen und grampositive aerobe und anaerobe Bakterien. Die Wirksamkeit ist mit einer niedrigen Toxizität gepaart.
Es wurden Vergleichsversuche, bei welchen die pharmakologische Wirksamkeit und Toxizität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit denen von 2 sehr bekannten Mitteln gegen Pilze, nämlich (Imidazol-i-yl)-o(-(o-chlorphenyl)- ü, c<-diphenylmethan £ciotrimazolj und 2,2* ,4,4' -Tetrachlor-oC-C imidazol-N-ylmethyl) -dibenzyläther [^Miconazol]] verglichen wurden, durchgeführt. .
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den weiter unten folgenden Tabellen I, II und III zusammengestellt.
In der Tabelle I sind die Werte der akuten Toxizität (LDrQ-Werte) der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und der beiden Vergleichssubstanzen zusammengestellt. Die Toxizität in mg/kg wurde bei peroraler Verabreichung an Mäuse mittels herkömmlicher Verfahrensweisen ermittelt.
In der Tabelle II sind die Mindesthemmkonzentrationen der untersuchten erfindungsgeiaäß hergesteisenverbindungen und beiden Vergleichssubstanzen in Bezug auf Pilze und Hefen zusammengestellt. Die Werte der Mindesthemmkonzentrationen wurden nach der üblichen Brühendoppelserienverdünnumrsverfahrens\\reise ermittelt.
Die Werte der Kindesthemmkonzentrationen der untersuchten erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und beiden Vergleichssubstanzen in Bezug auf grampositive Bakterien wurden ebenfalls nach der herkömmlichen Brühendoppelserienverdünnungsverfahrensweise ermittelt und sie
-7- 21 2666
sind in der Tabelle III zusammengestellt.
Unter Mindesthemmkonzentrationen sind diejenigen Mindestkonzentrationen, welche das Wachstum der untersuchten Pilze, Hefen und Bakterien zu hemmen vermögen, zu verstehen.
Die Versuchsbedingungen waren wie folgt:
a) Bei Pilzen
Medium:
Sabouraud-Elüssigkeit mit einem pH-Wert von 5,7 (5 cnr je Rohr).
Impfmaterial
Es wurde eine 10 Tage alte Agarkultur mit einer 10% eines Polyoxyäthylensorbitanmonooleates (Tveen 80) enthaltenden physiologischen Losung gewaschen, dann durch Gaze filtriert und erneut in der physiologischen Lösung suspendiert, und zwar bis zu einer Verdünnung, bei welcher diese Suspension in einem Spektralphotometer vom Typ Coleman Jr II bei einer Wellenlänge von 650 nm eine Durchsichtigkeit (T)
von 50% zeigte. Es wurde 0,1 cnr der
7.
Sporensuspension je 5 c^ Medium verwendet. Abweichend wurde bei Aspergillus niger nach dem Filtrieren eine Verdünnung von 1 : 10 in-der physiologischen Lösung bereitet. Auch von dieser Verdünnung
2866
wurde als Impfmaterial 0,1 cur je 5 cm Medium verwendet.
Otopeiralur und
-O
Bebsrütungsdsuer: 25 G während 7 Tage.
b) Bei Hefen
Medium:
Sabouraud-Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5i7 (5 cm^ je Rohr).
Impfmaterial: Die Hefen wurden in der Sabouraud-Flüssigkeit wachsen gelassen, und zwar alle mit Ausnahme von Cryptococcus neoformans 24 Stunden lang und Cryptococcus neoformans 2 Tage lang. Die Zellen wurden durch Zentrifugieren mit 6 500 Umdrehungen je Minute gesammelt und erneut in der genannten physiologischen Lösung suspendiert, und zwar bis zu einer Verdünnung, bei welcher diese Suspension in einem Spektralphotometer vom Typ Coleman Jr II bei einer V7ellenlänge von 650 nm eine Durchsichtigkeit (T) von 50% ergab. 0,1 cnr dieser Suspension wurde als
Impfmaterial für je 5 wendet.
cm Medium ver—
Teuiperatur und .
Bebrütungs-
dauer:
37 C während 48 Stunden.
- 10 -
c) Bei grampositiven Bakterien
Medium:
Trypsinsojabrühe mit einem pH-Vert von 7i3 (5 cnr je Rohr)
Impfmaterial:
Am Tag vor dem Versuch vmrden die zu untersuchenden Mikroorganismen in ihre betreffenden Medien überfuhrt. Nach Stunden langem Bebrüten bei $7°C wurden.: mit 0,1 cm einer Suspension jedes
Stammes in der Brühe in einer Verdünnung
z. von 1 : 100 5 cm des jeweiligen der
Medien, welche die zu untersuchenden Verbindungen in einer Konzentrationsreihe von 0,009 bis 160 ν/cnr enthielten, geimpft.
ütenperatur und
Bebiütungsdauer: 37 C während 18 Stunden.
- 11 -
- .11 Tabelle I
Akßt® Toxizität
in mg/kg
böi peroraler Verabreichung an Mäuse
2,4-Dichlor-4'-phenyl- -«-(imidazol-N-ylmethyl)- -dibenzyläther
[Formel I
mit R =· --C6Hc^
(Erfindungsgemäß hergestellte Verbindung}
2,4-Dichlor-4'-
-phenylthio-o^-( imida-
z ο 1-N-ylmethyl) -dibe nzyläther
[Formel I mit R- -.S- C6H5I
{Erfindurigsgemäß hergestellte Verbindung) ch 1 or-eo- (imidazol-N- -ylmethyl) -dibenzyläther
[VergleJcihssubstanzj
(Imidazol-1-yl) -o(
-(o-chlorpbenyl) -
-djphenylm e than
[ClotrimazolJ
{VeigleLchssubd;anzJ
WO
3 000
870
880
- 12 Tabelle II
Wirksamkeit gegen Pilze und Hefen MindesthemmkOnzentration in Pathogener Mi kroo rg anisiius -rt-(imid azol-N-ylmetiryl)- -dibeazyLätiier· [Formel I mit R=- C6H5] {Erfindung sgemäß herge stellte Verbindung] 2,4-DLchlor-4 '-ttoenyl- täjlo-c<--Oiiddazol--JN-yl- metfayl)- ditenzyläth er [Formel I mit R - - S - Q6H5] {Erfindungsgeraiß herge stellte Verbindung] op· IL h. l^rfhi-rn-. CyC , *r,"T -.t-ULÖ- chlor—oMjiuKiazol -ylmethyj)-diJ33a2yläther rhi conazol] {Vergleichs- aibstaaz} (I midazol-1-yl )-o<- -(o-cblQtphenyl )-c/,o(- -d ifhenylm etlian rciotrjmazolj {Vergjßichs-
0. albicans 1 040 10 80 20 40
C. albicais 1041 20 . 80 20 40
C. neoformana 0,512 0,156 0,078 0,625
T. mentagroih. 2 558 0,156 0,156 0,078 0,078
T. mientagrcfij. 10 148 0,625 0,625 0,625 1,25
T. rubrum 2 121 0,625 0,625 0,512 1,25
A. niger 20 10 40 10
P. chrysogenum 20 .5 20 40
E. floccosum 10 5 5 " . 5
- 13 Tabelle III
Wirksamkeit gegen Bakterien Mindesthemmkonzentration in fl/cnr Pathogener . . Mikroorganismus , 2, A-Dkhlo r-41 -jfaeoyl- -oc.-( imid. az ol-N-ylme tbyl)- • -dibenzyLäther [Famßli . mit H. = - C6HΛ {Erfindungsganäß herge stellte Verbindung] 2, «icblor-4 '-tibenyl- ttdo-ot-<3midazol-N-yl- metöyl)-diban2yliitb. er [Fannel I mit E - - S - P6HcI {Erfindungsgemäi herge stellte Verbindung] 2,2', 4,4 '-Ofetra- chlor — tj-Qrmnflzri]. -ylmethyl) -dibenzyläther fMiconazoll {Vergleidis- substaaz}- (Imidazol-1-3i)-o<- - (o-cüccjiiHQyl)- v,oi- -d ijiienylm eth an jClotrimazol] · [VarEledjchs- aibstanz\
S. aureus SG 511 0,039 " ·; o,O39 0,312 0,312
3. aureus 10 B 0,039 0,018 0,312 1,25
Str. hemolyt 821 0,156 0,156 1,25 2,5
B. aubtilis 0,156 0,078 . 0,625 2,5
Gl. novyi <1,25 5,0 <1,25 >160
Str. hein],-yt 203 0,312 0,078 0,625 5
--,ι- 21 2866
Besonders aufschlußreich ist der Vergleich zwischen der Wirksamkeit und Toxizität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und denen von 2,2',4,4'-Tetrachlor-o<-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther [^Miconazol]· Jn 2,2' ,4,4* -Tetrachlor-cxr-i imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther .^Miconazol] sind beide Benzylgruppen in den 2- und 4-Stellungen durch Chloratome substituiert, während in den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die eine Benzylgruppe, v;elche in der 2-Stellung nicht substituiert ist, in der 4-Stellung durch einen Phenyl- oder Phenylthiorest substituiert ist. Dieser Unterschied führt zu einer beachtlichen Verminderung der Toxizität, welche bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen 3- bis 4-mal niedriger als die von 2,2',4,4'-Tetrachlor-tf-(iraidazol- -N-y!methyl)-dibenzyläther [^Miconazol]] ist, wobei bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die Wirksamkeit gegen Bakterien auch viel besser ist (zum Teil sogar um 1 Größenordnung) als bei den Vergleichssubstanzen und gegen Pilze und Hefen die Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen im Durchschnitt etwa dieselbe ist wie die der Vergleichssubstanzen. So sind die therapeutischen Indices der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in Bezug auf praktisch alle untersuchten Bakterien und zum größten Teil auch in Bezug auf die untersuchten Pilze und Hefen höher (zum Teil sogar um 1 Größenordnung und mehr) als die der beiden Vergleichssubstanzen und zum, restlichen Teil in Bezug auf die untersuchten Pilze und Hefen höher als die der Vergleichssubstanz (Imidazol-1~yl)-ot-(o-chlorphenyl)- c(, oc-diphenylmethan (Clotrimazol) und nahezu gleich der der Vergleichssubstanz 2,2',4,4'-Tetrachlor-o:-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther (Miconazol).
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können
- Tt-
in der·Huinantherapie besonders zweckmäßig zur örtlichen Behandlung von Hautkrankheiten beziehungsweise Dermatosen, v/ie Bartflechte .beziehungsweise Trichophytie und Candidose, und v/eiteren durch die Pilze Staphylococcen und Streptococcen herbeigeführten Infektionen eingesetzt werden.
Aus den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können mit Hilfe von üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägerstoffen und/oder sonstigen Hilfsstoffen Arzneimittelpräparate, beispielsweise in Form von Pulvern, Salben, Cremes, Suspensionen, Dispersionen, Gelen und Lösungen, zubereitet v/erden. Vorteilhaft wird beziehungsweise werden hierzu die erfindungsgemäß hergestellte(n) Verbindung (en) in einer Menge von 0,5 his 5 Gev;.-%, insbesondere 1 bis 3 Gew.-%, verwendet.
f) Ausführunprsbeispiele
. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
- 16 -
21 2B66-
Beispiel 1 Herstellung von
2,4-Dichlor-V-phenylthio-*-(imidazol-N -ylmethyl)-dibenzyläther
["Formel I mit E = Phenylthiorest 2CaH5 "* S Verfalirensweise I
Es wurde eine Lösung von 2,57 g 1-(2'^'-phenyl)—2-(imidazol-N-yl)-äthanol in 10 cur Hexamethylphosphoramid bei 25°C einer Suspension von 0,52 S Natriumhydrid (50%-ige Dispersion in öl) in 5 cnr Hexamethylphosphoramid zugetropft. Als die Vasserstoffentwicklung beendet war, wurde die Salzbildung durch 1 Stunde langes Erhitzen auf 50°C vervollständigt. Nach dem Kühlen auf 25°C wurden 2,58 g i-Chlormethyl-4-phenylthiobenzol zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 50°C erhöht und 12 Stunden lang auf diesem Wert gehalten. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung in 200 cnr V7asser eingegossen, das Produkt mit Diäthyläther extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand 2-mal an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei die verschiedenen Fraktionen mittels Dünnschichtchromatographie untersucht wurden. Das Lösungsmittel der mittleren Fraktionen wurde -abgedampft^ wodurch 2,4 g der gewünschten 2,4-Lichlor-4'-phenylthio-o;- -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzylätherbase als gelbliches Öl, welches bei der DünnschichtChromatographie einen einzigen Fleck zeigte, erhalten wurde.
- 17 -
1286
Analyse:
berechnet: C = 63,30%, H = 4,44%, N = 6,13%, Cl = S = 7,04%;
gefunden: C = 63,86%, H = 4,24%, N = 6,41%, Cl =15,25%, S = 6,97%.
Verfahrensweise II
Es wurde 0,66 g Natriumhydrid (50%-ige Dispersion in öl) in einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 30°C zu 3,86 g 1-(2' ,4'-Diehlorphenyl)-2-(iiiQ.idazol-N-yl)- -äthanol in 15 cm^ Dimethylsulfoxyd (über Calciumhydrid getrocknet) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln auf 50 bis 6O0C erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war. Nach dem Kühlen auf 20 bis 25°C wurde 0,5 6 Kaliumiodid zugesetzt und langsam eine Lösung von 3,51 S 1-Chlormethyl-4-phenylthiobenzol in 4 cnr Dimethylsulfoxyd zugetropft. Die Mischung wurde bei 20 bis 25 C gerührt beziehungsweise geschüttelt, bis die Zugabe des i-Chlormethyl-4-phenylthiobenzoles beendet war. Dann wurde die Mischung in I50 cnr V/asser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Zur ätherischen Lösung wurde nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat ein Überschuß einer 4 η Salpetersäurelösung in Diäthyläther zugegeben. Das als Nitrat gefällte gewünschte Produkt war ein öl,
- 18 -
ΛΊτ- '£Λ Z 8'
welches beim Stehen fest wurde. Nach 20 Stunden langem Stehen wurde die ätherische Flüssigkeit abdekantiert und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Das so erhaltene Nitrat, welches noch nicht vollständig rein war, wurde in Wasser gelöst und es wurde ein Überschuß von Natriumcarbonat zugesetzt, um die Base freizusetzen, welche dann mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die erhaltene Base wurde durch Filtrieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierinittel gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden vereinigten Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, erneut in das Nitrat überführt und aus Äthanol kristallisiert,
So wurden 3,1 g 2,^-Dichlor-^1 -phenylthio-~*r- -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläthernitrat als weißes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 134OC erhalten.
Analyse:
Für C24H20N2Cl2OS . HNO5
berechnet: C = 55,61%, H = 4,08%, N = 8,11%, Cl = 13,68%, S = 6,18%;
gefunden: C = 55,32%," H = 4,08%, N = 8,16%, Cl = 13,56%^ S = 6,32%.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-N-yl)~äthanol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:
Es wurden 49,5 S Natriumborhydrid langsam in kleinen Anteilen zu einer gerührten beziehungsweise geschüttelten Suspension von 233 S <X,2,4-Trichloracetophenon in 1 1 Methanol bei Raumtemperatur zugegeben» Die so erhaltene Lösung wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in 1 1 einer mit Eis gekühlten 5 *i Salzsäure eingegossen. Nach dem Extrahieren mit Ithylacetat oder Chloroform wurde der Auszug mit Wasser, einer η Natriumhydroxydlösung, dann erneut mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der Auszug wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurden 220 g eines Öles erhalten. Dieses öl wurde beim Stehen fest und dieser feste Stoff, der 1-(2*,4'-Dichlorphenyl)-2-chloräthanol war, hatte einen Schmelzpunkt von 48 bis 51°C.
Analyse:
Für C0HnClxO ο / 3
berechnet: C = 42,61%, H = 3,13%, Cl = 47,17%; gefunden: C = 42,75%, H =3,19%, Cl = 47,43%.
- 20 -
- -β- 21
Es wurden 50 g Natrium zu einer Lösung von 88,5 S Imidazol in 600 cnr Methanol zugegeben. Dann wurde das !Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand
wurde in 300 cm Dimethylformamid gelöst und auf 115 bis 120 C erhitzt. Der so erhaltenen Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 225 S wie vorstehend beschrieben erhaltenes 1-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-chloräthanol in 400 cur Dimethylformamid zugetropft. Die Mischung wurde auf 115 bis 120°C erhitzt und 20 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten und nach anschließendem Kühlen auf 40 C wurden unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 2 500 cur Eiswasser zugegeben. Das Produkt fiel beim Rühren beziehungweise Schütteln während etwa 2 Stunden aus, worauf die überstehende Flüssigkeit abdekantiert wurde, weitere 2 500 cnr V/asser zugesetzt wurden und nach dem Stehen das Ganze filtriert wurde. Der so erhaltene Niederschlag wurde getrocknet und das Toluol kristallisiert. So wurden I70 g 1-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol- -N-yl)-äthanol mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135°C erhalten.
Analyse:
Für C11H10Cl2N2O'
berechnet: C = 51,38%, H= 3,92%, N = 10,89%, Cl = 27,58%;
gefunden: C - 51,62%, H = 3,80%, N = 10,73%,
ei = 27,76%.
- 21 -
Beispiel 2 Herstellung von
2,4-Dichlor-4'-phenyl-:?;-(imidazol-N- -ylmethyl)-dibenzyläther
Π?οπηβ1 I mit R = Phenylrest
Verfahrensweise Ia
Es wurde eine Mischung aus 2,02 g Kalium- -tert.butylat in 30 cnr tert.Butanol in einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 25°C hergestellt. Dann wurden 3,86 g wie im Anschluß an das Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 1-(2',4'-Dichlorphenyl)~2-(imidazol-N-yl)-äthanol zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann auf 20 bis 25 C gekühlt. Es wurden 3»03 g 4-Chlormethyldiphenyl zugesetzt und die Lösung wurde erneut 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, liach dem Kühlen auf 20 bis 25°C wurde das Ganze in Wasser eingegossen und die 2,4-Dichlor-4'-phenyl-a.-(imidazol -N-ylmethyl)-_dibenzylätherbase mit Ithylacetat extrahiert.· .Der Auszug wurde mit Biauyi gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 80 cm Diäthyläthcr gelöst und über liactt stehengelassen. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit in Diäthyläther gelöster Salpetersäure behandelt. Es wurde ein Öl, welches beim Stehen fest wurde, erhalten. Der aus 2,4-Dichior-41-phenyl- -c?;-(imidazol-li-ylmethyl)-dibenzyläthernitrat
- 22 -
212866
»bestehende Rückstand wurde aus Äthanol oder > Äthylacetat kristallisiert.
So vairden als Produkt 4,3 g 2,4-Dichlor-4'- -phenyl-c<-(iniidazol-Ii-ylmethyl)-dibenzyläthernitrat, welches bei der Dünnschichtchromatographie sich als rein erwies und einen Schmelzpunkt von 140 bis 141°C hatte, erhalten«.
Analyse: Für
berechnet: C = 59,25%, H = 4,35%, N = 8,64%, Cl = ^ gefunden: C = 59,17%, H = 4,14%, U = 8,61%, Cl= 14,46%.
Verfahrensweise Ib
Es vairden zu einer Lösung von 0,37 S Natrium-
7. metall in 20 cnr n-Propanol 4,1 g wie im Anschluß an das Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 1-(2· ,4l-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-lT-yl)-äthanol zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln 0,5 g Kaliumiodid und 3,25 g 4-Chlorm ethyl diphenyl zugesetzt und die Mischung wurde erneut unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung filtriert und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst,
- 23 -
— ΛΑ,
Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und die so erhaltene klare ätherische Lösung wurde mit einer Mischung aus Salpetersäure und Diäthyläther behandelt. Das so erhaltene 2,4-Dichlor-4'-phenyl- -o(-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläthernitrat wurde aus Äthanol kristallisiert. Als Produkt wurden 2,1 g 2,4-Dichlor-4'-phenyl-c(-(iiaidazol-LT- -ylmethyl)~dibenzyläthernitrat mit denselben Eigenschaften wie die des nach der vorstehenden Verfahrensweise Ia hergestellten, welches bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck zeigte, erhalten.
Verfahrensweise II
Es wurde 0,66 g Natriumhydrid (50%-ige Dispersion in Öl) in einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 250C zu einer Lösung von 3,86 g 1-(2',4'-DiChIOrphenyl)-2-(imidazol-K-yl)-äthanol in 15 cnr Dimethylsulfoxyd (über Calciumhydrid getrocknet) zugegeben. Die Mischung wurde auf 50 bis 60 C erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war. Dann wurde die Mischung auf 20 bis 25°C gekühlt. Es wurden 0,5 S Kaliumiodid zugesetzt und eine Lösung von 3,03 g 4-Chlormethyldiphenyl in 7 cnr Dimethylsulfoxyd (über Calciumhydrid getrocknet) zugetropft. Das Ganze wurde etwa 20 Stunden lang bei 20 bis 25°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Ithylacetat extrahiert und dann in der bei der Verfahrensweise I beschriebenen Weise behandelt.
So wurden 4,6 g 2,4-DiChIOr-^1-phenyl-f'- -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläthernitrat mit denselben Eigenschaften wie die des nach der obigen Verfahrensweise I hergestellten erhalten.
Beispiel 5
Herstellung von
Salzen von 2,4-Dichlor-4'-phenylthio-CN- -(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther und 2 ,^-Dichlor^' -phenyl -c<.-(imidazol-lT- -ylmethyl)-dibenzyläther
Salze von 2,4-Dichlor-4'-phenylthio-c<-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther wurden durch Umsetzen der freien 2,4-Dichlor-4·-phenylthio-c<-(imidazol- -N-ylinethyl)-dibenzylätherbase in Lösung in Äthanol mit einer alkoholischen Lösung der gewünschten Säure und anschließendes Kristallisieren des so erhaltenen Salzes aus einem Lösungsmittel hergestellt. Die freie 2,4-Dichlor-4'-phenylthio-<x^-(imidazol-N- -ylmethyl)-dibenzylätherbase wurde nach dem Beispiel 1, Verfahrensweise I oder durch Freisetzen aus ihrem nach dem Beispiel 1, Verfahrensweise II hergestellten Nitrat durch Behandeln mit Natriumcarbonatt Extrahieren mit Diäthyläther und Eindampfen erhalten.
Analog wurden Salze von 2,4-Dichlor-4'-phenyl- -c<:-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzyläther hergestellt.
- 25 -
In der folgenden Tabelle IV sind die Kristallisationslösungsmittel, die Elementaranalyse und die Schmelzpunkte von Salzen von 2,4-Di chlor—<4-'-phenylthio-t<-(imidazol-N--ylmethyl)- -dibenzyläther zusammengestellt.
In der folgenden Tabelle V sind dieselben Daten von Salzen von 2,4-Dichlor-4f-phenyl-i<<-(iiiiidazol-- -N-ylmethyl)-dibenzyläther zusammengestellt.
- 26 -
- 26 Tabelle IV
Salz KiristalLisa- mi'ttel Schmelz punkt C Berechnet N Cl S C Gefunden N Cl S
-(imtfazol-N-y]methyl )- Isopropanol 181 bis 183°C 58,61% H 5,69% 21,62% 6,51% 58,42% H 5,67% 21,40% 6,79%
2,4-3Dichlor~4 '-itenyltmo-«- -dibenzyläthertaaleinat Äthanol 117 bis 1180C 58,85% 4,30% 4,90% 12,41% 5,61% 58,61$ 4,31% 4,77% 12,24% 5,91%
- (imidazol-K-ylmethyi) - -d ibai2ylät härme ton aüLfonat Äthanol 153 bis 1550C 54,45% 4,23% 5,08% 12,86% 11,63% 54,21% 4", 50% 4,78% 12,97* 11,94%
2,4-D idilor -4 ^pbsqylthio -oc- -(imidazol-N-ylmethyl)-di-' btiiQ/ lütte r—p- toluo Isulibnat Äthanol 127 bis 1280C 59,33% 4,39% 4,46% 11,30% 10,22% 59,43% 4,32% 4,43% 11,63% 10,44%
- (imidazoL-N-ylmethy I)- Äthanol 143 bis 1450C 52,09% 4,50% 5,06% 12,81% 5,79% 51,86% 4,49% 5,12% 12,90% 5,91%
4,19% 4,18%
Tabelle V
Salz KristcilLisa— bjßnsläaangj- mittel Schmelz punkt Berechnet C H N Cl S Gefunden C H N Cl S
2^-Dicblor^'-phenyl-cX- -(iaidazol-N-ylmethyl)- di- - beiz y lathe rbjdrochlor id /iüylacetat 171 bia 1720O 62,69% 4,60% 6,09% 23,13% 62,40% 4,80% 5,86% 23,18%
2, 4-Bkhlcir-4l-iteQyl-<<-- - (iiridaol^-ylineti^yl) -dibenzyl- äthersulfat Äthanol 72 bis 8O0C 55,28% 4,25% 5,37% 13,60% 6„15% 54v99% 3,90% 5,25% 13,48% 6,23%
2,4-Dichlor-4 Hrhenyl-(X.- - (imMasDl-ii-yl mettyl) -di- benzylätiieimalßinat Äthanol 128 bis 1290C 62,35% 4,48% 5,19% 13,14% 62,05% 4,19% 4,91% 13,51%
2, ^-DiciiLor-^'-plBnyl- ex - -(imidazol-N-ylme"thyl)-di- b enzyläth β r-p-tobolsuLf ona t Äthanol 182 bi3i84°C 64,25% 4,8?% 4,83% 12,23% 5,53% 63,81% 4,82% 4,54% 12,52% 5,63%
2 ,4-Di±ilar^4iieqyl- ck.- - ( ϊιοΐάΰζοΙ-ίΙ-^ΙτΕίί^Ι)-^!!- benzyläthsr citrat Äthanol 1500C 58,55% 4,58% 4,55% 11,52% 58,97% 4,47% 4,61% 11,60%
Erfindungsanspruch

Claims (8)

Erfindungsanspruch
1.) Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,A-Di chi or-Cv-( imidazol-N-y !methyl) -dibenzyläthern der allgemeinen Formel
worin R für einen Phenyl- oder Phenylthiorest steht, sowie ihrer Salze mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man in an sich bekannter V/eise 1-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-N-yl)-äthanol mit einem Halogenbenzylderivat der allgemeinen Formel
worin R wie oben festgelegt ist und X für Chlor oder Brom steht, in einem Lösungsmittel kondensiert, worauf man gegebenenfalls die erhaltene 4-'-substituierte 2,4-Dichlor-tf-(imidazol-N-ylmethyl)-dibenzylätherbase der q
allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 41-substituierten 2,4-Bichlor-c<-(imidazol-N- -ylmethyl)-dibenzyläthers der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt.
2.) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,
daß man als Lösungsmittel 1 oder mehr aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphöramid oder Dimethylsulfoxyd oder Mischungen derselben verwendet.
3.) Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Kondensation in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides beziehungsweise -amides durchführt. · . ·
4.), Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel 1 oder mehr aliphatische Alkohole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet.
5·) Verfahren nach Punkt 1 oder 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Kondensation in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates durchführt.
6.) Verfahren nach Punkt 1, 4 oder 5? gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkohol tert.Butanol, n-Butanol oder n-Propanol und als Alkalimetallalkoholat ein Alkali-tert.butylat, Alkali-n-butylat oder Alkali-n-propylat verwendet.
7.) Verfahren nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Kondensation in Gegenwart von Kaliumiodid als Katalysator durchführt.
8.) Verfahren nach Punkt 1 bis. 7, gekennzeichnet dadurch, daß man die Kondensation 6 bis 36 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 1000C durchführt.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1155853A (en) * 1980-06-06 1983-10-25 Joseph A. Martin Imidazole derivatives and preparation thereof
FR2541114B1 (fr) * 1983-02-23 1986-04-11 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale contenant de l'omoconazole
DK79184A (da) * 1983-02-23 1984-08-24 Sanofi Sa Fungicide farmaceutiske midler indeholdende et imidazolderivat
CA1250586A (en) * 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga 1h-imidazole derivatives and process for their production
DE3413365A1 (de) * 1984-04-09 1985-12-19 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Substituierte phenylethylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
IT1200422B (it) * 1985-03-19 1989-01-18 Ripari Gero Ist Farm Biolog Composto con attivita' antimicrobia,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
ES2249992B1 (es) 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
GB1475271A (en) * 1975-04-30 1977-06-01 Pfizer Ltd 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents

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NO152840B (no) 1985-08-19

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