DK153838B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-dichlor-alfa-(n-imidazolylmethyl)-dibenzylethere - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-dichlor-alfa-(n-imidazolylmethyl)-dibenzylethere Download PDF

Info

Publication number
DK153838B
DK153838B DK196579AA DK196579A DK153838B DK 153838 B DK153838 B DK 153838B DK 196579A A DK196579A A DK 196579AA DK 196579 A DK196579 A DK 196579A DK 153838 B DK153838 B DK 153838B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
alkali metal
imidazolylmethyl
prepared
compounds
Prior art date
Application number
DK196579AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK153838C (da
DK196579A (da
Inventor
Dante Nardi
Elena Massarani
Alberto Tajana
Mario Veronese
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of DK196579A publication Critical patent/DK196579A/da
Publication of DK153838B publication Critical patent/DK153838B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153838C publication Critical patent/DK153838C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

i
DK 153838 B
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af de i krav l's indledning angivne hidtil ukendte forbindelser med formlen I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
5
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Foretrukne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af for-10 bindeiserne med formlen I omfatter sådanne med både uorganiske og organiske syrer, såsom saltsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsy-re, citronsyre og vinsyre. Disse salte kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder f.eks. ved at sætte den ønskede 15 syre til basen i ækvimolekylær mængde, og derefter omkrystallisere det således dannede salt i et egnet opløsningsmiddel.
Forbindelserne med formlen I og deres salte er betydningsfulde i lægemidler på grund af den aktivitet de udviser over for 20 svample, gærarter og grampositive aerobe og anaerobe bak terier, og denne aktivitet er forbundet med en lav toksictet. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er blevet sammenlignet med to velkendte antimykotiske produkter, clotrima-zol, dvs. [(imidazol-l-yl)-(o-chlorphenyl)-diphenylmethan], og 25 miconazol.
Af særlig betydning var sammenligningen mellem aktivitet og toksicitet hos forbindelserne med formel I og miconazol. Miconazol er 2,2 ', 4,4 1-tetrachlor-cc(N-imidazolylmethy1)-diben-30 zylether. I miconazol er begge benzylgrupper substituerede i 2- og 4-stillingen med chloråtomer, hvorimod benzylgruppen i forbindelserne med formel I er α-usubstitueret og alene substitueret i 4-stillingen med en phenyl- eller phenylthiogrup-pe. Denne forskel medfører en betydelig nedsættelse af toksi-35 citeten, som for forbindelserne med formel I er fra 3 til 4 gange lavere end for miconazol. Den antifungale og antibakte-rielle virkning er omtrent den samme. Forbindelserne med formel I kan hensigtsmæssigt anvendes i den menneskelige terapi
DK 153838B
2 til lokal behandling af dermatosis, såsom trichophytosis og candidosis, og andre infektioner fremkaldt af svampe, staphylococci og streptococci. Forbindelserne med formel I kan blandes med farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller bære-5 stoffer til dannelse af farmaceutiske kompositioner, som f.eks. pulvere, salver, cremer, suspensioner eller dispersioner.
Resultater, der er opnåede ved biologiske forsøg, er anført i 10 tabellerne I, II og III.
I tabel I er anført de akutte toksicitetsværdier (LD50) for forbindelser med formlen I og begge de nævnte sammenlignings-forbindelser. Toksiciteten er angivet i mg/kg indgivet per os 15 til mus ved konventionelle fremgangsmåder.
I tabel II er anført de minimale inhiberende kocentrationer (MIC) af forbindelser med formlen I og af begge sammenligningsforbindelserne. Med MIC menes den minimale koncentration, 20 der er i stand til at inhibere væksten af svampe og gærarter. MIC-værdierne er blevet bestemt ved den sædvanlige dobbelt-se-rie-næringsvæske-fortyndingsteknik.
MIC-værdier for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem-25 stillede forbindelser og for begge sammenligningsforbindelser ne overfor nogle grampositive bakterier bestemt efter den konventionelle dobbelt-serie-næringsfortyndingsteknik er anført i tabel III.
30 Eksperimentelle betingelser:
For svampe
Medium: Sabouraud-væske pH 5,7 (5 ml pr. glas)
Inoculum: En ti dages agarkultur blev vasket med en fysiolo-35 gisk opløsning indeholdende 10% Tween 80, derefter filtreret gennem gaze og igen suspenderet i en fysiologisk opløsning, indtil opløsningen på et Coleman Jr II spektrofotometer ved en bølgelængde på 650 nm viste en 50% transparence (T) (0,1 ml
DK 153838 B
3 sporesuspension pr. ml). For Aspergillus niger, efter filtrering, blev der fremstillet en 1/10 fortynding i fysiologisk oplosning. 0,1 ml af denne opløsning udgjorde inoculum for 5 ml.
5
Temperatur og inkubationstid: 25eC i 7 dage.
For qærarter 10 Medium: Sabouraudvæske pH 5,7 (5 ml pr. glas)
Inoculum: Gærarter der havde vokset i Sabouraudvæske i 24 timer (Cryptococcus neoformans i 2 dage). Celler blev fraskilt ved centrifugering ved 6500 o/m og igen suspenderet i en fysiologisk opløsning således, at man havde en suspension, der 15 på et Colman Jr II spektrofometer ved en bølgelængde på 650 nm giver en 50% transparence (T). 0,1 ml af denne suspension udgør inoculum for 5 ml.
Temperatur og inkubationstid: 37eC i 48 timer.
20
For grampositive bakterier
Medium: Tryptisk sojamedium pH 7,3 (5 ml pr. glas)
Inoculum: Dagen før undersøgelsen blev de mikroorganismer, der skal undersøges, overført til deres respektive medier. Efter 25 18 timers inkubation ved 37eC blev 0,1 ml af en 1:100 fortyn det suspension af hver stamme inoculeret i 5 ml af et medium indeholdende de forbindelser, der skal undersøges, ved koncentrationer på fra 0,009 til 160 mcg/ml.
30 Temperatur og inkubationstid: 37°C i 18 timer.
35
Tabel I
4
DK 153838 B
Akut toksicitet (LD50) per os hos mus i mg/kg
Formel I Formel I Miconazol Clotrimazol R=C6H5 r=c6h5s 2400 ...............................3UUU 870 " 580 ....................................
Tabel II
Antimykotisk aktivitet (MIC) i mcg/ml.
10
Patogent middel Formel I Formel I Micon- Clotri- r=c6h5 RsCgHsS azol mazol u.Albicans R 5 3TJ 5 Γ0 C.Albicans Grii- nenthal 5 40 5 10 1 C.Albicans 1040 10 80 20 40 C.Albicans 1041 20 80 20 40 C.Neoformans 0,312 0,156 0,078 0,625 T.Mentagroph.2538 0,156 0,156 0,078 0,078 T.Mentagroph.10148 0,625 0,625 0,625 1,25 T.Mentagroph.5865 1,25 1,25 0,31 0,62 T.Verrucosum 10 1,25 2,5 1,25 20 T.Rubrum 2121 0,625 0,625 0,312 1,25 M.canis 28 20 2,5 5 2,5 A. Niger 20 10 40 10 P.Chrysogenum 20 5 20 40 E. Floccosum_ 10__5_ 5_ 5_
Tabel III 25
Antibakteriel aktivitet (MIC) i mcg/ml.
Patogent middel Formel I Formel I Micona- Clotri- R= C5H5 r= c6r5s 201 mazol 30 S.aureus SG bil--U,039--U,<J39--U , 312--0Ϊ3Τ2— S.aureus 10 B 0,039 0,018 0,312 1,25
Str.hemolyt 821 0,156 0,156 1,25 2,5 B. subtilis 0,156 0,078 0,625 2,5
Cl.novyi <1,25 5,0 <1,25 >160
Str.hemolvt 203 0,312 0,078 0,625 5 35 Som opløsningsmiddel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der anvendes aromatiske hydrocarboner, dimethylformamid, te-trahydrofuran, hexamethylphosphoramid eller dimethylsulfoxid.
Der anvendes med særlig fordel dimethylsulfoxid, da det har
DK 153838 B
5 vist sig, at kondenstionen i så fald forløber mere komplet. Dette fører til et højere udbytte og til et renere produkt. I dette tilfælde er det ikke nødvendigt at underkaste den fremstillede base en rensning gennem en kromatografisøjle, hvori-5 mod en sådan rensning er nødvendig, dersom der som opløsningsmiddel anvendes dimethyl formamid eller hexamethylphosphoramid.
En simpel filtrering af baseopløsningen gennem en silicagel-søjle er faktisk i stand til at tilbageholde de små mængder af urenheder. Med forbindelser med formlen I, i hvilke R betyder 10 en phenylgruppe, er filtrering ikke nødvendig, og udkrystallisering af nitratet fører til et produkt, der er tilstrækkeligt rent til farmaceutisk brug. Sammen med de aprotiske opløsningsmidler, der er anført foran, anvendes der et alkalimetal-hydrid eller -amid, som er i stand til at danne et salt med IS hydroxygruppen i ethanolderivatet.
Kondensationsopløsningsmidlet kan også være en alifatisk alkohol med fra 3 til 6 carbonatomar, såsom t-butanol, og i dette tilfælde skal alkalimetalhydridet eller -amidet erstattes 20 af et alkalimetalalkoholat, f.eks. kalium-t-butylat.
Det kan også være nyttigt at tilsætte små mængder kaliumiodid som katalysator før tilsætningen af halogenbenzylderivatet.
25 1-(2 ' ,4'-dichlorphenyl)-2-(N-imidazolyl)-ethanol kan fremstil les ud fra 2-chloracetyl-2,4-dichlorbenzen (BeiIstein-Handbuch der Org. Chem. IV° ed.bind 7, side 28) ved reduktion af keto-gruppen under anvendelse af natriumborhydrid og kondensation med imidazol. Reduktionen og kondensationen kan udføres i den 30 orden, man ønsker det. Reduktionen kan udføres i methanol, og kondensationen kan udføres i dimethyl formamid og methanol under tilstedeværelse af natrium. Halogenbenzylforbindelserne med den almene formel V er kendte forbindelser. Fremstillinen af 4-chlor-methylbiphenyl er beskrevet i Chem. Ber. 66B, 35 1471, 1933, og fremstillingen af 1-brommethyl-4-phenylthioben- zen er beskrevet i beskrivelsen til USA patent nr. 3.242.193.
Opfindelsen er nærmere beskrevet i de efterfølgende eksempler, hvor eksemplerne 1 til 3 illustrerer fremgangsmåden ifølge op-
DK 153838B
6 findeisen, og eksempel 4 viser fremstillingen af farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelser, der er fremstillet ifølge opfindelsen. Eksempel A og B beskriver fremstillingen af de i eksemplerne 1 til 3 anvendte udgangsmaterialer.
5
Eksempel A
1-(2',4'-dichlorphenyl)-2-chlorethano1.
10 49,5 g natriumborhydrid sættes langsomt og i små mængder til en suspension af 233 g 1-(1'-oxo-21-chlorethyl)-2,4-dichlor-benzen i 1 liter methanol under omrøring og ved stuetemperatur. Den således fremstillede opløsning blev omrørt i yderligere 2 timer ved stuetemperatur og derefter hældt i 1 liter 15 5N saltsyre, der var afkølet med is. Efter ekstraktion med ethylacetat eller chloroform blev ekstrakten vasket med vand, med IN natriumhydroxid, derefter igen med vand indtil neutralitet og endelig med en mættet natriumchloridopløsning. Ekstrakten blev tørret, opløsningsmidlet bortdampet, og man fik 20 220 g af en olie. Olien blev fast ved henstand, og det faste produkt smeltede ved 48-51°C.
Analyse for CQH70130 C% H% Cl%
Beregnet 42,61 3,13 47,17 25 Fundet 42,75 3,19 47,43
Eksempel B
1-(21,41-dichlorphenyl1-2-(N-imidazolyl)-ethanol 30 30 g natrium blev sat til en opløsning af 88,5 g imidazol i 600 ml methanol, hvorefter opløsningsmidlet blev bortdampet.
Den tilbageblivende rest blev opløst i 300 ml dimethylforma-mid og opvarmet til 115-120°C. Til den således fremstillede 35 opløsning blev der dråbevis og under omrøring tilsat en opløsning af 225 g 1-(2 ' , 4'-dichlorphenyl)-2-chlorethanol i 400 ml dimethyl formamid. Blandingen blev opvarmet til 115-120°C og holdt på denne temperatur i 20 min, og efter påfølgende afkø-
DK 153838 B
7 ling til 40°C, blev der tilsat 2500 ml isvand under kraftig omrøring. Under omrøringen i en periode på ca 2 timer udfældes produktet, og den øverste væske dekanteres fra og yderligere 2500 ml vand blev tilsat, og efter henstand, blev det hele 5 filtreret. Det således fremstillede bundfald blev tørret og omkrystall iseret i toluen. Man fik 170 g af det ønskede produkt. Smelteunkt 134-135°C.
Analyse for CuHiqC^^O C% H% N% Cl% 10 Beregnet 51,38 3,92 10,89 27,58
Fundet 51,62 3,80 10,73 27,76
Eksempel 1 15 2.4-dichlor-4l-phenvlthio-a-(N-imidazolvl-methyl 1-di benzyl-ether (I : R^CeHsS)
Fremgangsmåde I.
20 En opløsning af 2,57 g l-(2',4,-dichlorphenyl)-2-(N-imidazo- lyl)-ethanol, der er fremstillet i eksempel B, i 10 ml hexa-methylphosphoramid dryppedes ved 25°C til en suspension af 0,52 g natriumhydrid (50% i olie) i 5 ml hexamethylphosphor-amid. Da hydrogenudviklingen var ophørt, blev saltdannelsen 25 fuldstændiggjort ved opvarmning i 1 time til 50°C. Efter af køling til 25°C blev der tilsat 2,58 g 1-chlormethyl-4-phen-y1thiobenzen. Temperaturen blev sat op til 50eC og holdt her i 12 timer. Ved reaktionens slutning blev blandingen hældt i 200 ml vand, produktet blev ekstraheret med diethylether, opløs-30 ningmidlet blev bortdampet og den tilbageblivende rest blev renset to gange i en si 1icagelsøjle under anvendelse af ethyl-acetat som eluant og undersøgelse af de forskellige fraktioner med TLC. Opløsningsmidlet blev bortdampet, og de mellemste fraktioner gav 2,4 g af den ønskede base som en gul olie, der 35 viste en enkelt plet på TLC.
DK 153838 B
8
Analyse for C24H2oN2c120S C% H% N% Cl% s% Beregnet 63,30 4,44 6,13 15,57 7,04
Fundet 63,86 4,24 6,41 15,29 6,97 5 Fremgangsmåde II.
0,66 g natriumhydrid (50% i olie) blev ved 20-30°C og under nitrogenatmosfære sat til 3,86 g 1-(2',4'-dichlorphenyl)-2-(N-imidazolyl)-ethanol i 15 ml dimethylsulfoxid (tørret over 10 calciumhydrid).
Blandingen blev opvarmet under omrøring til 50-60°C, indtil gasudviklingen var afsluttet. Efter afkøling til 20-25°C blev der tilsat 0,5 g kaliumiodid og derefter langsomt tildryppet 15 en opløsning af 3,51 g 1-chlormethyl-4-phenylthiobenzen i 4 ml dimethylsulfoxid. Blandingen blev omrørt ved 20-25°C, indtil tilsætning af l-chlormethyl-4-phenylthiobenzen var afsluttet. Blandingen blev derefter hældt i 150 ml vand og ekstraheret med diethylether. Efter tørring over vandfrit natriumsulfat 20 blev der til den etheriske opløsning tilsat et overskud af 4N salpetersyre i diethylether, hvorefter det ønskede produkt blev udfældet som nitrat i form af en olie, som blev fast ved henstand. Efter henstand i 20 timer blev den etheriske væske dekanteret fra, og den tilbageblivende rest blev omkrystalli-25 seret i ethanol. Det således fremstillede nitrat, der ikke er helt rent, blev opløst i vand, og der blev tilsat et overskud af natriumcarbonat til frigørelse af basen, som derefter blev ekstraheret med ethylacetat. Basen, der blev isoleret ved filtrering, blev renset i en si 1icagelsøjle under anvendelse af 30 ethylacetat som eluant. De samlede fraktioner indeholdende det ønskede produkt blev inddampet til tørhed. Den tilbageblivende rest blev opløst i diethylether, igen omdannet til nitratet og omkrystalliseret i ethanol. Udbyttet: 3,1 g af et hvidt krystallinsk pulver, der smelter ved 134°C.
35 9
DK 153838 B
Analyse for C24H20N2CI2OSHNO3 C% H% N% Cl% S%
Beregnet 55,61 4,08 8,11 13,68 6,18
Fundet 55,32 4,08 8,16 13,56 6,32 5
Eksempel 2.
2.4-ΡΊθή1θΓ-4'-phenyl-g-(N-imidazolvimethyl)-dibenzvlether (I; R=CgH5) 10
Fremgangsmåde I.
En blanding bestående af 2,06 g kal ium-t,-butylat i 30 ml ;t-bu-tanol blev fremstillet ved 20-25eC i en nitrogenatmosfære. Til 15 denne blanding blev sat 3,86 g 1-(2',41-dichlorpheny1)-2-(N-imidazolyl)-ethanol, der var blevet fremstillet ifølge eksempel B. Denne opløsning blav opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derefter afkølet til 20-25°C. 3,03 g 4-chlormethyl-biphenyl blev tilsat, og opløsningen blev igen opvarmet under 20 tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling til 20-25°C blev det hele hældt i vand, og den udfældede base blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev bortdampet. Den tilbageblivende rest blev opløst i diethylether (80 ml) og henstod natten over. De uop-25 løste stoffer blev filtreret fra, og filtratet behandlet med salpetersyre opløst i diethylether. Man fik en olie, der blev fast ved henstand. Resten, bestående af 2,4-dichlor-4'-phenyl-a-(N-imidazolylmethyl)-dibenzylethernitrat, blev omkrystalliseret i ethanol eller ethylacetat. Man fik et produkt, 4,3 g, 30 der på TLC viste sig at være rent, og som smeltede ved 140-141°C.
Analyse for C24H2oN2Cl20.HN03 C% H% N% C1% 35 Beregnet 59,25 4,35 8,64 14,57
Fundet 59,17 4,14 8,61 14,46
DK 153838B
10
Fremgangsmåde I (a)
Til en opløsning af 0,37 g natrium i 20 ml jv-propanol blev der sat 4,1 g 1-(2',4'-dichlorpheny1)-2-(N-imidazoly1)-ethanol, og 5 blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i to timer under omrøring. Efter afkøling til stuetemperatur blev der tilsat 0,5 g kaliumiodid og 3,25 g 4-chlormethylbiphenyl under omrøring, og blandingen blev igen opvarmet under tilbagesvaling. Ved reaktionens slutning blev blandingen filtreret og vasket 10 med ethanol. Filtratet blev inddampet til tørhed og den tilbageblivende rest blev opløst i diethylether. Den uopløselige rest blev filtreret fra, og den således fremstillede klare etheropløsning blev behandlet med en blanding af salpetersyre og diethylether. Det således fremstillede 2,4-dichlor-41-phe-15 nyl-a-(N-imidazolylmethyl)-dibenzylethernitrat blev omkrystal liseret i ethanol. Man fik et produkt, 2,1 g, der havde de samme karakteristika som det produkt, der blev fremstillet efter den foran anførte fremgangsmåde, og det viste en enkelt plet på TLC.
20
Fremgangsmåde II.
0,66 g natriumhydrid blev under en nitrogenatmosfære og ved 20-25eC sat til en opløsning af 3,86 g l-(2',4*-dichlorphen-25 yl)-2-(N-imidazolyl)-ethanol i 15 ml dimethylsulfoxid (tørret over calciumhydrid). Blandingen blev opvarmet til 50-60eC, indtil gasudviklingen var forbi. Derefter blev blandingen afkølet til 20-25ec, og der blev tilsat 0,5 g kaliumiodid, og en opløsning af 3,03 g 4-chlormethylbiphenyl i 7 ml dimethylsulf-30 oxid (tørret over calciumhydrid) blev dryppet dertil. Hele blandingen blev omrørt i ca. 20 timer ved 20-25eC og derefter hældt i vand. Produktet blev ekstraheret med ethylacetat og derefter behandlet, som beskrevet i fremgangsmåde I. Udbytte 4,6 g.
35
DK 153838 B
11
Eksempel 3
Salte af 2,4-dichlor-4,-phenylthio-a-(N-imidazolylmethyl)-di-benzylether blev fremstillet ved reaktion af den frie base op-5 løst i ethanol med en alkoholisk opløsning af den ønskede syre og efterfølgende omkrystallisering af det således fremstillede salt i et passende opløsningsmiddel. Den frie base var fremstillet som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåde I, eller ved frigørelse fra nitratet, der var fremstillet efter fremgangs- 10 måde II, ved behandling med natriumcarbonat, ekstraktion med diethylether og inddampning.
I tabel IV er der anført opløsningsmidler for omkrystalliseringen, de elementære analyser og smeltepunkter for nogle af 15 saltene.
I tabel V er der anført nogle data for nogle salte af 2,4-di- chlor-41-phenyl-a-(N-imidazolylmethyl)-dibenzylether, der er fremstillede under anvendelse af de foran beskrevne fremgangs-20 måder.
25 30 35
12 DK 153838 B
σ\ ι-i ·ς|- ,_j νβ ^ σ\ σ\ -3- σ\ gv * ·> ·.
m vo m r-j o in
Ή iH
vo O ^ £— m o
Sv V}- CM ΟΊ VO cF\ H ·* 9s ·> Λ
O i—i C\J CM H CM
CVI Η Η Η H
vo 1> N m K\ CM
VO f- O- ·>Φ i—i is; *> ·> ^ ir\ -dr ·*& ^l- m CD______ ti S H O CM cr\ 00
, cg vp ^ ^ ^ ^ H
1 ^ g> _T _T r ·> *> tn M ^ 'Φ 'Φ ·3- ^1- ιΛ χ . ---- r ι° ?Μ Η Η Κ\ vo ° .0 ^ V° CM «φ C0 Βν ·> ~ ·> «. «, η Ο oo oo ^ σ\ Η er ΐΑ m m m !η ρ -------—----- ο > Η ή m cm σ\ _C « VO vo CM t—
Bv r, „ do ό in η o m m ____d_[j_
Ή CM iH MO O iH
a) . Q vo *3- co tn co E V " ·> » ·> Λ
:=> P H CM
mo OCMHH Η H
ω n +> -° ® 2 cnooo vo vo COE ?n vo VO OV ° "3· o I— ~J0 lav ·*·*** ·* w c Φ S in -3- m -vf in I--
•S *. * « R R S
f— g> _T * ·> Λ c M 'it- 'vt- 'φ ^j- •*s XI ---------
P
ο „ h in in in <y\ vo co ^ tn q
Ο Λ Λ Λ « «V
Ci_ co co 'vt· tn cm ro _!A cn m in in ω
4J
I—I I
CD 03 tn +* -p. m co in oo in do3,^®H in cm ^-
2 pJP Η Η Η Η H
£i PO III I i M Pi r-t C~~ m ο- (Οι co H in CM sj- _,__H - . Ή_H_id_cd-
to Η I
Ή r—l P +3 P £«: "P Pi i—I i—I r—( —j
P Η Μ ·Η Ο Ο Ο Ο O
tOO^PPH P pi 2 2 $ ;d p cd p, o cff d & § Η ·Ρ rM IQ Op xJ xJ xl 2
Pl‘H s ·Η BJ Cl3 P p +3 Ξ O 0 Ο ιΗ ·ι-| p§ CD CD CD © 1 I 1 +3 pi i d o i i -p i d Η o . ® -S^jj opip m p 5 ’ΡΗ’Ρ H -P r-l t; -PQJHP Οΐβ ra ^SrP'H ¢43 0) 3 ® |PdO xl ,d a o k sea s®c p,hm£ pp 13
DK 153838B
in in
CM VO
m vo in co co h cm o H m in vo ·>**·» ·% *» H m m m cm h
O CM i—li—I i—I i—I
VO m H ^ H
CO CM CA in vo Λ Λ Λ ft ft 3 in in ^ "nJ- 'vj- O O ON CM D— CO ON r—I CO 'φ ·» *» ft ·» n i K in ^ I 43 CCN Φ H ---- M3 Pi o OV in H C— CJ P^'M-OnO CO <3\
CH #N »S WV
II O CM *ν|- CM m CO
vo in vo vo in oc________________ ^ in tn 0 H in
° CQ
-3 vo in x:__ *> m o m cm Μ H VO H CM in ~ -- .. ^ η H m tn m cm h
Φ O CM I—I Η i—ί I—I
1 ®________ ^ cr\c— ον tn m i<- cu o tn h co in iH Pi 'ι^. — — — ·> * αϊτό CDgvo inin -n|- ^
xi ω rQ
to E--
^ r— o in CO D— CD
m VO CM ^t" CO in ~ λ Λ λ η η “ Pi ''i· ^ 'if- γΗ ω -—.....- ........— -— - ό σν co tn in in c vo cm in cm in • H - - - - -
_q O CM in CM "νΙ* CO
vo tn vo vo in □ ---- d- c-
co I
ω ω +3 +3 cm cr\ ^ 4J h ,¾ c— o cm co i—I Ϊ H O H CO i—I H o CD a P O i II I in
tn CO ft i—I CM CO CM H
1 t>- t*- CM CD
rH i—I i—I
ra Η I
flO-H Η I
fl -P (ί Ell (D
•H -P p O i—I Η Η H
p H CQ ·Η ct3 O O O O
® ® H Pi P p p sp pi ® 1¾ co ce ce ώ
HnO^CQXl-P XI X| X| X|
ft-H θ ·γ4 43 p 43 43 43 -P
O a O i—I CD 43 CD CD CD CD
--1— -----—- o I I I 43
-P ij ° _, I CD OpIcO -P
H tint) H-μ H 43 CD Η P I CS
cO h>xj-H p p ¢¢43 I p p o -HP
CQ Xiop CQCh a co ft H tn <+4 O 43
DK 153838 B
14
Eksempel 4.
Der blev fremstillet farmaceutiske antifungale og antibakte-rielle kompositioner indeholdende de aktive forbindelser frem-5 stillet ifølge opfindelsen i koncentrationer fra 0,5 til 5 vsgt%, fortrinsvis fra 1 til 3 vægt%, i blanding med farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller bærestoffer. Eksempler på en salve, et pulver, en glycolisk opløsning og en gel er anført i det efterfølgende.
10
Salve.
2.4- dichlor-4'-phenyl thi o-a-(N-imidazolyl- methyl)-dibenzylethernitrat 2 g 15 lanolin 20 g vaseline op til 100 g
Glycolisk opløsning.
20 2,4-dichlor-4'-pheny1 thi o-a-(N-imidazolyl- methyl)-dibenzylethernitrat 2 g propylenglycol op til 100 ml
Pulver.
25 2.4- dichlor-4'-phenylthio-a-(N-imidazolyl- methyl)-dibenzylethernitrat 2 g 1anoli η 1,5 g sojabønneleci thin 2 g 30 talkum op til 100 g 35

Claims (2)

5 Carbopol 2 g vand 2 g polyethylenglycol op til 100 g triethanolamin indtil ca pH 3. 10 Patentkrav.
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 2,4-dichlor-a-(N-15 imidazolylmethyl)-di benzylethere med den almene formel I Γ/ \ f\ ci —</ V-ch-o-ch2 —(/ y—e 2o \—y \—/ i CH2- 25 hvor R er en phenyl- eller phenylthiogruppe eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 1-{2',4'-dichlorphenyl)-2-(N-imidazolyl)-ethanol ved 30 en temperatur på fra 20 til 100eC i fra 6 til 36 timer under tilstedeværelse eller fraværelse af kaliumiodid som katalysator i et opløsningsmiddel udvalgt fra gruppen bestående af aromatiske hydrocarboner, dimethyl formamid, tetrahydrofuran, hexamethylphosphoramid og dimethylsulfoxid og under tilstede-35 værelse af et alkalimethalhydrid eller -amid eller i et opløsningsmiddel bestående af en alifatisk alkohol med fra 3 til 6 carbonatomer under tilstedeværelse af et alkalimetalalkoholat kondenseres med et halogenbenzyl med formlen V DK 153838 B E—ry— ch2x v hvor R har den ovenfor angivne betydning og X betyder et chlor- eller bromatom, og den således fremstillede forbindelse med formel I isoleres efter de sædvanlige fremgangsmåder, og om ønsket omdannes til et farmaceutisk accetpabelt syre-add i t i onssalt.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den alifatiske alkohol er t.-butanol, og reaktionen udføres under tilstedeværelse af alkalimetal-t-butylat eller den alifatiske alkohol er propenol og reaktionen udføres under tilstedeværelse af alkalimetal-n-propylat.
DK196579A 1978-05-18 1979-05-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-dichlor-alfa-(n-imidazolylmethyl)-dibenzylethere DK153838C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT23546/78A IT1096361B (it) 1978-05-18 1978-05-18 Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi
IT2354678 1978-05-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK196579A DK196579A (da) 1979-11-19
DK153838B true DK153838B (da) 1988-09-12
DK153838C DK153838C (da) 1989-01-30

Family

ID=11208025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK196579A DK153838C (da) 1978-05-18 1979-05-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-dichlor-alfa-(n-imidazolylmethyl)-dibenzylethere

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS605592B2 (da)
AR (1) AR219596A1 (da)
AT (1) AT372950B (da)
AU (1) AU523053B2 (da)
CA (1) CA1115718A (da)
CH (1) CH639075A5 (da)
DD (1) DD143608A5 (da)
DE (1) DE2917244C2 (da)
DK (1) DK153838C (da)
EG (1) EG14345A (da)
ES (1) ES480552A1 (da)
FI (1) FI71309C (da)
FR (1) FR2426047A1 (da)
GB (1) GB2025395B (da)
GR (1) GR68396B (da)
HU (1) HU182565B (da)
IE (1) IE48372B1 (da)
IL (1) IL57245A (da)
IT (1) IT1096361B (da)
MX (1) MX5927E (da)
NL (2) NL189255C (da)
NO (1) NO152840C (da)
NZ (1) NZ190412A (da)
PH (1) PH14782A (da)
PT (1) PT69537A (da)
SE (1) SE444812B (da)
SU (1) SU816399A3 (da)
YU (1) YU112279A (da)
ZA (1) ZA792015B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1155853A (en) * 1980-06-06 1983-10-25 Joseph A. Martin Imidazole derivatives and preparation thereof
FR2541114B1 (fr) * 1983-02-23 1986-04-11 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale contenant de l'omoconazole
EP0117811A3 (fr) * 1983-02-23 1987-06-03 Sanofi S.A. Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale
CA1250586A (en) * 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga 1h-imidazole derivatives and process for their production
DE3413365A1 (de) * 1984-04-09 1985-12-19 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Substituierte phenylethylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
IT1200422B (it) * 1985-03-19 1989-01-18 Ripari Gero Ist Farm Biolog Composto con attivita' antimicrobia,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
ES2249992B1 (es) * 2004-09-13 2007-03-01 Ferrer Internacional, S.A. Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
GB1475271A (en) * 1975-04-30 1977-06-01 Pfizer Ltd 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
NL930014I1 (nl) 1993-05-03
DK153838C (da) 1989-01-30
PT69537A (fr) 1979-05-01
FI791543A7 (fi) 1979-11-19
IL57245A0 (en) 1979-09-30
DE2917244A1 (de) 1979-11-22
IE790958L (en) 1979-11-18
JPS54151974A (en) 1979-11-29
ATA345079A (de) 1983-04-15
FI71309B (fi) 1986-09-09
SU816399A3 (ru) 1981-03-23
NL189255C (nl) 1993-02-16
DD143608A5 (de) 1980-09-03
DE2917244C2 (de) 1985-09-05
NL7903872A (nl) 1979-11-20
IL57245A (en) 1983-02-23
GB2025395B (en) 1982-07-28
GR68396B (da) 1981-12-29
NO152840B (no) 1985-08-19
ES480552A1 (es) 1980-04-01
NO791599L (no) 1979-11-20
DK196579A (da) 1979-11-19
SE444812B (sv) 1986-05-12
EG14345A (en) 1983-09-30
FI71309C (fi) 1986-12-19
CH639075A5 (fr) 1983-10-31
IE48372B1 (en) 1984-12-26
NZ190412A (en) 1981-03-16
SE7904319L (sv) 1979-11-19
HU182565B (en) 1984-02-28
AU4714979A (en) 1979-11-22
JPS605592B2 (ja) 1985-02-12
AT372950B (de) 1983-11-25
NO152840C (no) 1985-11-27
AR219596A1 (es) 1980-08-29
YU112279A (en) 1983-01-21
FR2426047B1 (da) 1982-11-05
FR2426047A1 (fr) 1979-12-14
IT1096361B (it) 1985-08-26
GB2025395A (en) 1980-01-23
IT7823546A0 (it) 1978-05-18
CA1115718A (en) 1982-01-05
NL930014I2 (nl) 1993-09-16
PH14782A (en) 1981-12-09
ZA792015B (en) 1980-04-30
AU523053B2 (en) 1982-07-08
MX5927E (es) 1984-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101824002B (zh) 水溶性三唑类化合物及其合成方法
AU653082B2 (en) Optically active azole compounds their production and use
HU187521B (en) Process for producing new substituted benzimidazoles
EP1456179A1 (de) Deuterierte substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2040235A1 (en) Benzimidazolinone derivatives
EP0283992A2 (en) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
EP0510036B1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
JPS5817454B2 (ja) アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法
EP0115049A1 (en) 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1-imidazolyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same and anti-microbial compositions
DK146720B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler
PL149009B1 (en) Method for manufacturing new derivatives of (benzofuran-2-ilo)imidazoles
CA1282783C (en) Substituted dihydroimidazo [1,2-a] quinoxalines
EP0198235B1 (en) Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO327937B1 (no) R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer
JPS58189173A (ja) トリアゾール系抗真菌化合物
US3299090A (en) Nitroimidazoles
HU182565B (en) Process for producing 4&#39;-substituted-2,4-dichloro-alpha-/imidazole-n-il-methyl/-benzyl ethers
DE69304930T2 (de) 4-chinolinyl derivate mit anti-helicobacter wirkung
US4221803A (en) Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections
DE3785987T2 (de) Imidazol-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren anwendung als arzneimittel und deren zusammensetzungen.
CN106008653B (zh) 甘草次酸酰腙类衍生物及其制备方法和用途
NZ223061A (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions
EP0226320B1 (en) Imidazolyl thieno-benzothiepin derivatives and processes for the preparation thereof
KR820002099B1 (ko) 치환 디벤질 에테르의 제조방법
US4207320A (en) Amino-substituted imidazo[1,2-a:3,4-a&#39;]diquinolin-15-ium salts compositions and method of use

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired