DD144769A5 - Verfahren zur herstellung von 2-cyano-3-azabicyclo eckige klammer auf 3,1,0 eckige klammer zu hexan - Google Patents
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Description
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Mi σ$
Verfahren zur Herstellung yon Derivaten von 3-Az ab i eye 1 o/3,1,07h exa.n..
Amyenduncisgebiet der Erfindung;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von S-
Charakteristik öer bekannten technischen Lösungen: 2-Carboxy-3-azabicyclo^3/l,o7hexan und bestimmte Salze und Ester davon haben sehr wertvolle biologische Eigenschaften, da mit ihrer Hilfe die männlichen Staubbeutel von Pflanzen sterilisiert Werden können. Die 3-Azabicyclohexan-Ringstruktur ist jedoch äußerst schwer zu synthetisieren·
Darlegung des VVesens der Erfindung:;
Es wurde eine zweckmäßige Synthesemethode, ausgehend von 3-Azabicyclo/3,l,07hex-2-en, gefunden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren fßr die Herstellung von E-das folgende Formel hat:
A
zur Verfügung zu stellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 3-Azabicyclo^,l,o7hex-2~en und/oder das Trimer davon mit einem Alkalimetailhydrogensulfit zur Bildung seines Hydrogensulfitadduktes umgesetzt wird, und das Addukt mit einem Alkalimetallcyariid behandelt wird« Das Alkalimetallhydrpgensulfit ist vorzugsweise Na.triusnhydrogensulfit und das Alkalimetallcyanid vorzugsweise Natriumcyanid»
Günstig ist die Behandlung einer Lösung von 3-Azabicyclo- ^3,l#o7hex-2-en und/oder des Trimeren davon mit einer wäßrigen Lösung von Natriurahydrogensulfit, bei etwa Raumtemperatur, wodurch das 2-Hydrogensulfit-Addukt gebildet wird. Das resultierende Zwei-Phasen-Gemisch kann anschließend mit einem Alkalimetallcyanid, am besten in wäßriger Lösung, bei etwa Raumtemperatur behandelt werden, so daß eine Lösung von 2-Cyano-3-azabicyclo^/3/l,o7hexan in der organischen Phase gebildet wird. Das Produkt kann durch Trennen der beiden Phasen, Entfernen des organischen Lösungsmittels und Extrahieren des Rückstandes mit einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem Äther, und Entfernen des Lösungsmittels aus dem Extrakt isoliert werden. Die Reaktionsmittel in beiden Stufen des Prozesses werden vorzugsweise in im wesentlichen äquimolaren Mengen verwendet.
Das 3-Azabicyclo:j/3,l,^hex-2-en und/oder sein Trimer kann durch Dehydrohalogenierung von 3-Brbm- Gder 3-Chlor-3-azabicyclo^3,l,07hexan unter Verwendung eines geeigneten De-. hydrohalogenierungsmittels hergestellt werden. Das Produkt kann auf Wunsch isoliert werden oder es kann in situ für das anschließende erfinaungsgemäße Verfahren verwendet werden, am besten nach der Entfernung anorganischer Salze aus dem Reaktionsgemisch.
Die Dehydrohalogenierung kann mit Hilfe jedes geeigneten Dehydrohalogenierungsmittels, zum Beispiel einer starken organischen Base wie Triethylamin oder Pyri.din in einer nicht-wäßrigen Lösung oder einer starken anorganischen Base, beispielsweise Natriumhydroxid, in wäßriger oder nicht-wäßriger Lösung ausgeführt werden. Geeignete polare Lösungsmittel sind zum Beispiel Äther, Alkohole oder Wasser. Besonders geeignete Reaktionsinittel sind alkoholische, vorzugsweise niedere alkanolische, Lösungen eines Alkalimetallhydroxids oder -alkoxids» Die Reaktion wird vorzugsweise bei
einer Temperatur bis zu 150 0C, vorzugsweise bei einer im Bereich von 0 bis 80 0C liegenden Temperatur durchgeführt. Das Verfahren kann auch bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels ablaufen. Niedrigere Temperaturen, zum Beispiel zwischen O und 22 0C, können geeignet sein.
Man nimmt an, daß der Dehydrohalogenierungsprozeß zu einer Lösung führt, die vorwiegend aus dem Monomeren 3-Azabicycloi/3,l,0/hex-2-en besteht, das folgende Formel hat:
(II)
Nach Entfernung des Lösungsmittels entsteht ein Feststoff, der ein komplexes magnetisches Kernresonanzspektrum (NMR) hat und von dem man annimmt, daß er das folgende Trimer ist:
O7
(Ha)
Beim erneuten Auflösen des festen Trimeren wird eine Lösung gebildet, in der das Trimer im Gleichgewicht mit dem Monomer. ist, wobei die Konzentration beider Arten von der Verdünnung äer Lösung abhängig ist. Das erfindungsgemäße Verfahren kann ungeachtet der relativen Anteile von Monomer und Trimer, in der Reaktionslösung ausgeführt werden»
3-Chlor~ oder S-Brom-S-azabicyclo/^l/pyhexan kann beispielsweise durch die Chlorierung oder Bromierung von 3-Azabicyclo· /βιΐ,θ/hexan oder eines Säureedditionssalzes davon, zum Beispiel des Hydrochloride, hergestellt werden·
Es kann jedes geeignete Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, das "aktives" oder "positives" Halogen enthält, verwendet werden. Diese Art von Halogenierungsmittel wird ausführlich in der US-PS 3.449.421 beschrieben und an Beispielen erläutert« Übliche spezifische Chlorierungsmittel dieses Typs sind N-Chlorsuccinimid, N-Chlorharnstoff und Derivate hypochloriger Säure wie Natriumhypochlorit, Calciumhypochlorit und tert-Butylhypochlorit. Die Chlorierung oder Bromierung kann in einem einzigen Lösungsmittel wie einem Äther erfolgen oder sie kann in zwei (flüssigen) Phasensystemen wie einem flüssigen Kohlenwasserstoff/VVasser-Systera durchgeführt werden.
.Am besten ist es, wenn die Reaktion bei etwa oder etwas unter Raumtemperatur durchgeführt wird. Das Produkt kann aus dem rohen Reaktionsgemisch mit Hilfe herkömmlicher Techniken entfernt werden; wenn jedoch die Behandlung in einem Äther erfolgt, dann kann die resultierende Lösung des Produktes im nächsten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden.
Ein Säureadditionssalz, zum Beispiel das Hydrochloridsalz, kann durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhypochlorits in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, chloriert werden, was zur Erzeugung der freien Base in situ dient. Das Hydrochloridsalz wird vorzugsweise zu einem Gemisch der Lösung aus Chlorierungsmittel und Hydrogencarbonat bei einer zwischen etwa 0 und 15 0C liegenden Temperatur gegeben. Das Produkt kann aus dem endgültigen Reaktionsgemisch durch Extraktion mit einem Lösungsmittel wie einem Äther isoliert werden, wobei die Lösung für den Einsatz im nächsten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet ist.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-3-azabicyclo^3/l/o7hexan, das folgendes umfaßt:
(i) Umsetzung von S-Azabicyclo/Sji/C^hexan oder eines Säureadditionssalzes davon mit einem geeigneten ChIorierungs- oder ßromierungsmittel zur Erzeugung von 3-Chlor- oder 3-Brom-3-azabicyclo^3,l,o7hexan;
(ii) Dehydrohalogenierung zumindest eines Teiles der entstandenen Verbindung unter Verwendung eines geeigneten Dehydrohalogenierungsmittels zur Erzeugung von S-Azabicyclo^/SiljC^hex-^-en und/oder des Trimeren davon;
(iii) Umsetzung zumindest eines Teiles der entstandenen Verbindung mit Natriumhydrogensulfit zur Bildung des Hydrogensulfitadduktes; und
(iv) Umsetzung zumindest eines Teiles des Hydrogensulfitadduktes mit einem Alkalimetallcyanid zur Erzeugung von 2-Cyano-3-azabicyclo</3/l/o7hexan.
In 2-Cyano-3-azabicyclo//3,l/o7hexan kann die 2-Cyano-Gruppe in bezug auf die Brücken-Methylengruppe in eis- oder transStellung stehen, und außerdem besteht für jedes dieser geometrischen Isomere ein Paar optischer Isomere infolge der Asymmetrie des 2~Kohlenstoff-Atomse Bei manchen Anvvendungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens können bestimmte Isomere vorzugsweise vor anderen Isomeren gebildet werden.
2-Cyano-3-azabicycloi!/3,l,o7hexan kann hydrolysiert oder al koholisiert werden, ura 2-Carboxy-3-azabicyclo^/i/07hexan folgender Formel
(III)
-β-
oder ein Salz und/oder einen Ester davon zu bilden, Solche Verbindungen haben interessante Eigenschaften für die Pollenreduzierung und die Wachstumsregulierung von Pflanzen. Die Hydrolyse kann beispielsweise durch Kochen der Cyanoverbindung am Rückfluß in Gegenwart einer wäßrigen Säure ausgeführt werden. Diese Hydrolyse kann zu einem Säureadditionssalz der freien Säure (III) führen. Alternativ kann die Cyanoverbindung mit Bariumhydroxid zur Bildung des Bariumsalzes der Säure III behandelt werden, die ihrerseits zur Erzeugung der freien Säure III mit Schwefelsäure behandelt werden kann. Kochen der Cyanoverbindung am Rückfluß in Gegenwart eines Alkohols und trockenen Chlorwasserstoffs erzeugt einen Ester der freien Säure III oder deren Hydrochloric.
3~Azabicyclo/3,l,Q7hexan kann mit Hilfe der in der qleichfalls anhängigen Anmeldung beschriebenen Methode hergestellt werden, und zwar durch:
(i) Umsetzen von cis-l^-Cyclopropandicarbonsäure oder deren Anhydrid mit Benzylamin zur Erzeugung von 3-
(ii) Umsetzen dieser Verbindung mit einem Aluminiumhydridkomplex-Reduktionsm'ittel, wodurch die Carboxylgruppen selektiv reduziert werden, zur Erzeugung von 3-Benzyi· 3-azabicyclo/3,l,^hexan; und
(iii) Umwandlung dieser Verbindung in 3-Az ab icy el 0/^3,1, q7~ hexan durch die Hydrogenolyse der Benzylbindung*
Ausführliche Einzelheiten sind in der gleichfalls anhängigen Anmeldung enthalten.
Ausführunqsbeispiele:
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung*
1:
„trans)-2~CyanQ"3-azabicyclo/3/l/o7hexan (!) (A) Ein Gemisch von 11,8 g (0,9855 Mol) N-Chlorsuccinimid, 4/16 g (0,05 Mol) S-Azabicyclo^/S, I,o7hexan, hergestellt nach öer Verfahrensweise von Beispiel 1 der gleichfalls anhängigen Anmeldung (j£rS22Öy, und 250 ml Äther wurde 2 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration wurde die ätherische Lösung mit Wasser (2 χ 100 ml).und Salzlosung (1 χ 50 ml) gewaschen« Das getrocknete (MgSp.) Filtrat wurde sorgfältig auf etwa 40 ml Gesamtvolumen (40 cm Vigreux-Kolonne) eingeengt. Die zurückgebliebene Lösung, die S-Chlor-S-azabicyclo/S/liPy'hexan enthielt, wurde tropfenweise (30 Minuten) zu einer gekühlten (Eisbad) und gerührten Lösung von 3,-30 g (0,05 Mol) 85 %igem Kaliurnhydroxid in 25 ml absolutem Äthanol gegeben. Die weiße Suspension wurde dann zugestöpselt und über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Durch Filtration wurden anorganische Salze entfernt, die mit wenig Äther gewaschen wurden. Das Filtrat wurde zusammen mit den Ätherwaschabgängen, die 3-Azabicyclo^3,l,o7hex-2-en enthielten, mit 5,20 g (0,05 Mol) Natriunihydrogensulfit in 25 ml Wasser behandelt. Nach kräftigem einstündigem Rühren bei Raumtemperatur würde das Zwei-Phasen-Gemisch, das das Hydrogensulfitaddukt von 3-Azabieyclo^/3, l,o7hex-2-en enthielt, mit 2,58 g (0,05 Mol) 95 %igem Natriumcyanid als Feststoff 1 Stunde lang bei Raumtemperatur behandelt. Die obere organische Schicht·wurde dekantiert und die wäßrige Schicht weiter mit Äther extrahiert (2 χ 100 ml, Dekantation). Die mit den Ätherextrakten kombinierte organische Schicht wurde auf einem Drehverdampfer (Wasseraspiratordruck, 70 0C) eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit 75 ml Äther verdünnt,, wodurch sich eine kleine wäßrige Phase abtrennte. Das entstandene Zwei~Phasen-Geraisch wurde getrocknet (MgSO4),. und
«ft«
das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um 1. in Form eines hellgelben Öls zu erhalten» Eine analytische Probe von 1 war ein farbloses öl, Siedepunkt 62 0C (0,005 Torr).
(B) 56,9 g (0,476 Mol) 3-Azabicyclo^3,l,07hexanhydrochlorid, herqestellt nach aer Verfahrensweise von Beispiel 1 der gleichfalls anhängigen Anmeldung wurden zu 150 ml einer gesättigten Lösung von Kaliurahydroxid in Wasser gegeben«. Das abgetrennte Öl wurde in 200 ml Äther gelöst, die Lösung getrocknet (MgSO4), und 112,5 g (0,842 Mol) N-Chlorsuccinimid in 800 ml Äther wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach filtriert, mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vorsichtig auf ein Volumen von etwa 200 ßil in einer Vigreux-Kolonne eingeengt. Die entstandene Lösung wurde tropfenweise im Laufe von 30 Minuten zu einer gekühlten (Eisbad) und gerührten Lösung von 31,4 g (0,476 Mol) 85 %igem Kaliumhydroxid in 200 ml absolutem Äthanol gegeben. Die entstandene Suspension wurde über Nacht bei Raumteäripero- · tür gerührt, danach zur Entfernung anorganischer Salze filtriert. Das Filtrat wurde mit 49,5 g (0,476 Mol) Natriumhydrogensulfit in 200 ml Wasser behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 75 Minuten wurde das Zwei-Phasen-Geraisch mit 24,6 g (0,476 Mol) 95 %igem Natriumcyanid behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die mit dem Extrakt kombinierte organische Phase wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Äther verdünnt. Es trennte sich eine kleine wäßrige Phase ab. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 1 in Form einer farblosen Flüssigkeit, Siedepunkt 58 bis 61 0C (0,01 Torr).
(C) 12,6 g (0,15 Mol) isiatriumhydrogencarbonat wurden zu einer gekühlten (Eisbad) und gerührten Lösung von 5,25 %igem wäßrigem Natriumhypochlorit, 212,7 g (0,15 MoI)1 gegeben. Nachdem der größte Teil des Hydrogencarbonats gelöst war, wurden 12,0 g (0,10 Mol) S-Azabicyclo/3, !,py'hexanhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde (unter Kühlen) 1 Stunde lang gerührt und die entstandene Suspension wurde mit Äther extrahiert« Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und in zwei Teile geteilt. Ein Teil wurde in dem Bemühen, das 3-Chlor-3-azab icy el 0^3,1, OyWx an zu isolieren, destilliert. Nachdem uer größte Teil des Äthers abdestilliert worden war, zersetzte sich jedoch der Blasenrückstand bei 36 0C und Umgebungsdruck plötzlich und heftig. Der andere Teil des Extraktes wurde auf etwa 25 ml eingeengt und wurde tropfenweise zu einer gekühlten (Eisbad) und gerührten Lösung von 3,30 g (0,05 Mol) 85 %igern Kaliumhydroxid in absolutem Äthanol gegeben. Von dieser Stelle an wurde das Verfahren wie unter Verfahrensweise B oben beschrieben fortgesetzt« jL wurde als farbloses öl gewonnen, Siedepunkt 52 bis 54 0C (0,005 Torr).
(^~cis)-2-Carboxy--3-azabicyclo/3/l,o7hexanhydrochlorid (2) und das (--trans)-Isomer (3)
Ein Gemisch von 34,6 g (0,319 Mol) 1,.102.8 g (0,325 Mol) Bariuinhydroxidoctahydrat und 500 ml VYasser wurde 7 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und dann sorgfältig auf einen pH-Wert von 6 mit 33,2 g (0,325 Mol) 96 %iger Schwefelsäure in 500 ml Wasser neutralisiert. Es wurde Celit zugesetzt und das Gemisch filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit heißem Äthanol extrahiert. Der nicht gelöste Feststoff (2A) war annähernd ein 2:!-Gemisch von (--trans)- und (--cis)~3~ Azabicyclo/^lipy'hexan-Z-carbonsäure. Bei dem nach aer Verdampfung des Lösungsmittels von dem Extrakt (7B) gewonnenen
Feststoff handelte es sich um ein annäherndes 2,2:1-Geraisch des (- -trans)-Isonierem
2B wurde auf einem Kationenaustauscherharz unter Verwendung von 1,5N Salzsäure als Eluierungsmittel der Chromatographie unterzogen und ergab 2 in Form eines Feststoffes, Schmelzpunkt 226 bis 228 0C (unter Gasentwicklung) als das mobilere Isomer, Das weniger mobile Isomer war 3, Schmelzpunkt 202 bis 206 0C (unter Gasentwicklung).
Beispiel 3: eis- und
Zwei 10-1-Rührreaktionskclben wurden mit Stickstoff abgedeckt und je mit N-Chlorsuccinimid (2,09 kg, 15,6 M) und Diäthyläther (6,5 1) gefüllt. 3-Azabicyclo/3,l,o7hexan (1,097 kg, 13,1 M), hergestellt wie in^Beispiel 2 der gleichfalls anhängigen Anmeldung f~~wurde im Laufe einer Stunde zugesetzt, wobei die leicht exotherme Reaktion durch eisgekühltes Wasser zwischen 21 und 24 0C gehalten wurde.' Nach Beendigung der Zugabe wurde bei Umgebungstemperatur 3 1/2 Stunden lang weiter gerührt. Succinimid wurde filtriert, jeder Filterkuchen zweimal mit Äther (1,25 1-Portionen) gewaschen, und die zusammengenommenen ätherischen Lösungen wurden nach dem Waschen in einem 50~l~Rührbehälter mit entmineralisiertem Wasser (4,5 1) und anschließend mit gesättigter Salzlösung (2,3 Liter) bei dem Dehydrochlorierungsschritt verwendet»
Eine Lösung von Natriumhydroxid (1,05 kg, 26,2 M) in Methanol (6,5 Liter) wurde in ein 50-1-Rührreaktionsgefäß gegeben und eine Stickstoffabdeckung wurde aufrechterhalten« Die Ätherlösung von 3-Chlor-3-azabicycloi/3,l,o7hexan wurde anschließend im Laufe von 1 1/2 Stunden zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen mit Eiswasser auf 18 bis 28 °q
. n _ " d I 4 i
gehalten wurde. Die Reaktion lief exotherm weitere 2 1/4 Stunden lang ab, wobei die Temperatur in dem oben genannten Bereich lag. Nach Rühren über Nacht wurde Natriumchlorid durch Filtration entfernt.
Diese ätherische Lösung von 3-Azabicycloi/f3/l/67hex-2-en wurde in das 50-1-Reäktionsgefäß zurückgegeben. Es folgte die Zugabe von Natriummetahydrogensulfit (2,78 kg, 90 %ig, 13,2 M) in entmineralisiertem Wasser (5,5 Litor) im Laufe von 35 Minuten, wobei die Temperatur durch Eiskühlung im-Bereich von 10 bis 25 0C gehalten wurde. Das Kühlmittel wurde entfernt und das Rühren bei Umgebungstemperatur 1 3/4 Stuhden lang fortgesetzt. Als nächstes wurde Natriurncyanid (l!,36 kg, 98 %ig, 27,2 M) in entmineralisiertem VVasser (4 Liter) in einem Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt, wobei durch Eiskühlung die Temperatur zwischen 20 und 25 C gehalten wurde. Das Kühlen wurde wieder eingestellt und das Rühren weitere 1 1/2 Stunden lang bei Umgebungsbedingungen fortgesetzt.
Die Lösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel und der größte Teil des mitgeführten Wassers-wurden bei 40 bis 50 0C/ 50 mm auf einem Drehverdampfer entfernt, so daß rohes 2-Cyano-3-azabicyclo</3/l,o7hexan (2,363 kg) mit einem eis/ trans-Verhältnis von 25:75 gewonnen wurde. Die Destillation ergab das reine Produkt mit einem Siedepunkt von 62 bis. 64 C bei einem Druck von 0,2 mm Hg mit einem cis/trans™ Verhältnis von 32:68. Die Ausbeute betrug 70 % in bezug auf das Ausgangsmateriai.
Claims (2)
- Erfindungsanspruch:i. Verfahren zur Herstellung von ^-hexan, gekennzeichnet dadurch, daß 3-Azabicyclo//^3/l/ci7hex-2-en oder das Trimer davon mit einem Alkalimetallhydrogensulfit zur Bildungseines Hydrogensulfitadduktes umgesetzt wird unddas Addukt mit einem Alkalimetallcyanid behandelt wird,
- 2. Verfahren nach Punkt I1 gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion unter Verwendung wäßriger Lösungen des AlkaJimetallbydrogensulfits und des Alkalimetallcyanids ausgeführt wird.
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