DD145537A5 - Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-transhexahydro-gamma-carbolin-verbindung - Google Patents

Description

Λ2 331 55

Verfahren zur Herstellung einer 4a,9b-trans-hexahydro-/'-carbolin-Verbindung

Anwendungsgebiet der Erfindung: »

Die Erfindung betrifft bestimmte trans-2-substituierte- /"-5-Aryl 2_s3*^z'-_l ^/i-a,5,9b»he>:ahydro-1Ii~pyrido/4,3~bJ7-indoXdGrivato.

Charalcte ristik dor be kann te n technischen Lö

Im Anschluß an die Einführung von Reserpin und Chlorpronazin in der psychotherapeutischen Medizin in den frühen 195O~Jahren wurden große Anstrengungen bei der Suche nach anderen Tranquilizern bzw. Tranquil» lantien mit verbesserten, biologischen Profilen unternommen, mehrere hiervon sind f' »Carbolinderivate, die auf dem Fachgebiet auch als Derivate von Pyrido_j/''!'j3~b__/~indol bekannt sind.

In der US-Patentschrift 3 687 961 wurde 8-Fluor-2/>-(4~fluorphenylanilino)-propyl_y-1,2,3,4-totrahydro-_<|^/>'-carbolin als brauchbarer Tranquilizer für Warmblüter beschrieben. In der US-Patentschrift 3 755 584 sind strukturell verwandte Verbindungen mit Fluor in den 6- oder Bestellungen und.einer spezifischen, p-substituierten Phenylalkyleinheit in der 2-Stellung als Verbindungen mit ähnlicher Aktivität beschrieben,

— 2 ~ 6*3 B <8^ ^ β g

Die US-Patentschrift 3 9&3 239 beschreibt Hexahydro-/"carboline der Formel a, worin R ein. Methyl- oder Kthylrest ist und R ein WasserstoffatoBi, ein Methyl- oder Äthylrest bedeutet. Die stereochemische Anordnung der Wasserstoffatome, welche an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b-5iellungen gebunden sind, ist in dieser Druckschrift nicht erwähnt.» Jedoch ist anzunehmen, daß sie in einer cis-Anordnung vorliegen, und zwar aufgrund der Methode der Bildung des Hexahydro-»l^-carboliax'inges aus einer 1,2,3,4-Tetrahydro- ^-car- bolin-vorläuferverbindung durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Platin, einer auf dem Fachgebiet wohlbekannten Methode zur Einführung von. Uasserstoffatoiaen in einer cis-Konfiguration in eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung« Die angegebenen Verbindungen sind neuroleptische Mittel,- die als zur Behandlung von Schizophrenie brauchbar bezeichnet werden.

In der US-Patentschrift 3 991 1 99 sind Hexahydropyrimido-^+,3-b~7-indole sowie deren pharmazeutisch geeigneten Salze beschrieben, brauchbar als Analgetika und Sadativa, einige hiervon sind als Tranqilizer, einige als Muskelrelaxantien von Interesse,, und viele dieser Verbindungen zeilen hypotensive Aktivität; die beschriebenen Verbindungen besitzen die Formel b_t wobei die an den Kohlenstoffatomen in den 4a- und 9b- Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans Anordnung zueinander vorliegen» und worin wenn Y^= «H ist, X = -H, -Cl, -Br_t -CH _t -tert, -C^H oder -OCH^ ist, und wenn Y^a = CF ist, X =-H bedeutet und R die Bedeutung hat: Wasserstoff, 3-Chlor-2~bute~ nyl, 2-Broiaailyl, Benzyl _f sra Sing durch Methyl substituiertes Ben?-yl, Methosy oder Chlor; Phenäthyl, 3-Phenylpropyl; durch Chlor, Brow oder Methoxy am Ring substituiertes 3~Phenylpropyl; Furfuryl; 2~^ri'henyl; C^-C₁.-Alkyl; C^-Cp-Alkenylj C^-Cc-Alkinyl; Cinnamyl; mit Chlor, Brom oder Methoxy am Hing substituiertes Cinnamyl; 3~Phenyl~2-propinyl;-C _-C „-»Cycloalkyl; C^-Co-Cycloalkylinothyl; (He thyl cyl opr opyl)-id« thyl j ( cis-2,3-ßiösthylcyclopropyl)-methyl; C,_r-C_o--Cycloalkenylraethyl ;C_r-Cr.-

~ 3 - ^ I tt ^ β fry

Cycloalkadienylmethyl; (2,3~Mniethylcycloprop-2~en-1~yl)--methyl; exo—?-Norcarylmethyl; (cis-i,6-Dimethylendo-3-norcaren-?-yl)~methyl; (4-Methylbicyclο/2.2,2_>_^oct-1-yl)-methyl; (4-IIethylbicyclo_J/2.2,2_/ oct-2~en-1«yl)-tnethyl; (Bicyclo/2".2.2__7hept-2-yl)»Methyl; (Bicyclo £2*2,2_7hept-2~Qn-5-yl)-taethyl; 1-Adamantylraethyl oder 2-Adamantylmetfayl,

In der in neuerer Zeit veröffentlichten Belgischen Patentschrift 845 368 (Derwent Kr. 00043Y) sind 5-Penyl-hexahydro-^-carboline beschrieben, Vielehe gegebenenfalls in den 2- und 4-Stellungen durch Methyl oder Äthyl und in der 3-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propargyl substituiert sind. Disese Verbindungen sind als Antidepressionsraittel brauchbar.

In der in neuerer Zeit veröffentlichten DE-Offenlegungsschrift 2 631 836 (Derwent Hr. O9738Y) sind strukturell verwandte Octahydropyrido/4¹, 3¹:2,3_m/-indolo^1,7-ab_//i_7~benzazepine beschrieben, die von der zuvor angegebenen Formel abgeleitet vjerden können, in der Y eine Äthylenbrücke zwischen den beiden Benzolringen ist, X^a ein Wasserstoff atom bedeutet und R^a ein Rest -CiH₀CK₀COCH₀ oder -CH₀CH₀COC-H,-

2 2 3 2 Δ ft ο

ist* Von diesen Verbindungen wird ebenfalls angegeben, daß sie als Analgetika und als Tranquilizer brauchbar sind«

In der US-Patentschrift 4 001 263 sind 5-Aryl-1,2,3,4-tGtrahydro- f~ carbolintranquilizer der Formel c beschrieben, worin. X und Z ein Wasserstoffatoa oder Fluoratoiü sein könnon, und die Bedeutungen von R die Bedeutung, v;ie zuvor für H besitzen kann«

Überraschenderweise wurde nungefunden, daß bestimmte neue trans-2, 3_f'T, 4a,5,9b-Hexahydro-1li-pyrido/4,3™b_/-indole ausgeprägt überlegene Tranquilizeraktivität in) Vergleich zu den entsprechenden 1,2,.3,4-Tetrahydro-/"carbolinen besitzen»

Mit.der Erfindung soll ei© Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Produktion von viertvollen Tranquilizern verwendet werden können, zur Verfügung gestellt werden. Diese als Tranquilizer wertvollen Verbindungen sind die Enantioraeren und raceraischen Verbindungen der Formel II., sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon', worin die an die Kohlenstoff atome in den 4-a- und 9b~Stellungpn gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen und worin X^ und Y , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatosi oder Fluoratom bedeuten, η = 3 oder 4 ist,

0 OH

M einer der Reste -C- oder -CH- ist, und Z ein Wasserstoffatom, FluoratoGi oder einen Methoxyrest bedeutete

Die Herstellung und die Verwendung dieser Tranquilizer sind in der prioritätsgleichen DD-Patentsehrift ΛΡ C07 D/ 205 4?9 und einer weiteren DD-Patentanaieldung, die ebenso wie die vorliegende Anmeldung aus der Anmeldung A? CO? D/ 205 ^ζ>·?9 ausgeschieden vmrde, beschrieben»

Das Reaktionsschema 1 erläutert die Verfahrensweisen, welche zur Synthese von 4a,9b-trans-2-Methyl-2,3,4_t^a,5,9b-"hexahydro-1H-pyrido/4,3-b^-indolen angewandt werden können.

Die zweite Stufe dieses Reaktionsschetaas stellt das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung dar. X und Y sind hierbei gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder Fluor*

Sine bevorzugte Bedeutung für R₀ ist Benzyl aus wirtschaftlichen Gründen, Jedoch kann Rp auch andere Bedeutungen besitzen, wobei dioss ebon-

_5- £<£ 2 ^ ty? fa ^

falls bei dem zuvor angegebenen Schema eingesetzt werden können, wie dem Fachmann, an sich bekannt, Beispiele solcher alternativen Bedeutungen für R₀ sind am Benzolring substituierte Benzylreste, z„B« als Substituenten einer oder mehrerer in Form des Methyl-, Methoxy-, Hitro~ oder Phenylrestes, sowie der Benzhydrylrest,

Die Reduktion der Tetrahydro-(''-carboline der Formel VIII zur Bildung der 4-a,SJb-trans-Hexahydroverbindungon der Formel IX wird in einem Atherlösungsmittel, üblicherweise Tetrahydrofuran, durchgeführt. Um eine"vollständige Reduktion sicherzustellen, wird ein molarer Überschuß an Boran/Tetrahydrofurankomplex (BH-THF) für gewöhnlich eingesetzt, und ein 100 jSiger bis 200 feiger molarer Überschuß dieses Komplexes ist bevorzugt. / Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 C bis 80 C durchgeführt v/erden kann, wird eine Temperatur von etwa 0 C bis 65 C bevorzugt« Für gevjöhnlich wird eine Lösung des Ausgangsmaterials der Formel VIII in Tetrahydrofuran zu einer eisgekühlten Lösung von BII-.THF zugesetzt. Nach dem Abschluß der 'Zugabe wird das Reaktionsgsaisch zum Rückfluß erhitzt und auf dieser Temperatur für eine Zeitspanne von etwa 1 bis 2 Stunden oder mehr gehalten. Die Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit eines Inertgases wie Stickstoff durchgeführt. Mann die Reaktion praktisch abgeschlossen ist, wird das Lösungsmittel abgedampft, un der Rückstand wird mit einem Säureüberschuß wie beispielsweise 2m bis 12in Salzsäure angesäuert. Sin bevorzugtes Ansäurungsraittel ist ein Gemisch aus gleichen Volumina Essigsaure und ^m Salzsäure. Das angesäuerte Gemisch -wird für gewöhnlich während 1 bis 2 Stunden oder mehr zum Rückfluß erhitzt» Das gewünschte Produkt kann dann isoliert werden, beispielsweise durch Abdampfen.irgendeines zurückbleibenden Ätherlösungsmittels und oines Teils der Säuremischung, und das ausgefällte Produkt kann durch Filtration' gesammelt und gewaschen werden. Bei einer alternativen Isolierungsmethode des Produktes IX wird das Reaktionsgemisch nach dom Rückflußkochen filtriert, das Filtrat wird abgekühlt und durch Zugabe von bei-·

spielsweisd Natriumhydroxid, Kaliurahydroxid odor Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das basische Geraisch wird mit einem mit Wasser nicht- mischbaren, organischen Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol extrahiert, die Extrakte werden eingedampft, und der Rückstand vdrd durch Säulenchromatographie über Kieselerdgel, Elution, s_eß. mittels Äthylacetat oder Mischungen von Hexan/Athylacetat j gereinigt«

Die Reduktion-der'Tetrahydro-{''-carboline durch BH„oTHF mit anschliessenddr Säurebehandlung ergibt Hexahydro-f-carboline, in denen die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 9b~Stellungen gebundenen Wasserstoff atome in der trans-Artordnung vorliegen, siehe beispielsweise die US-Patentschrift 3 991 199*

Die 2-Benzylverbindungen der Formel IX v?erden dann entsprechend dem erfiziCangsgemäßen Verfahren in die entsprechenden 2-YJassorstof fver~ bin. dan ge η der Formel X UEi^e-wandolt» Im allgemeinen kann dies durch Behandlung der Verbindung der Formel IX mit einem molaren Überschuß eines Niederalkylchlorf orraiatestars wie beispielsweise des Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isobutylesters in Anwesenheit eines geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels .mit anschließender alkalischer Hydrolyse durchgeführt werden« Als Chlorformiatester bevorzugt ist das Äthylchlorforsiat wegen seiner leichten Zugänglichkeit und Wirksamkeit. Unter einea geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das die Eeaktionsteilsehmer unter den ReaktSonsbedingungen ohne Bildung von Nebenprodukten im wesentlichen auflöst« Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe sie Chloroform und 1,2-Dichloräthan, Diä~ thylanglykolditiiethyläther und Diciethylsulfoxid,. Bin besonders bevor··" zugtos Lösungsmittel ist Toluol,,

da

2u dem Gemisch des Ausgangsmaterials der Formel IX in diesem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel wird bis zu etwa dem 10-fachen molaren Überschuß des Chloroforraiatesters hinzugegeben, Aus wirtschaftlichen Gründen ist ein molarer Überschuß von etwa 3-fachen bis 5-fachen bevorzugt-« Das entstandene Geraisch wird dann auf eine Temperatur von etwa SO C bis 15Q C erhitzt, typischsrweise bis zur JRüclcflußteraperatur des Gemisches, und zwar für Zeiten von etwa 6 bis '2h Stünden" odor langer * Für gewöhnlich wird das' Rü'ck'flüßkochen aus ©runden der Einfachheit über Nacht durchgeführt. Das Reactionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Alkohol-Wasser aufgenommen, es wird eins-Alkai!verbindung, z.B. Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, in etwa 10-fachen bis 30-fachen molarem Überschuß, bezogen auf die Menge des Ausgangs« materials der Formel IX, hinzugesetzt, und das entstandene Gemisch wird üblicherweise über Facht unter Rückfluß erhitzt» Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren , organischen Lösungsmittel wie z, B» Chloroform, Hethylenchloriri oder Äthyläther verteilt, und die organische Phase wird zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Produkt der Formel X kann im vorliegenden Zustand weiter verwendet werden, oder es kann weiter-nach auf dem Fachgebiet an sich bekannten ßtandartmethode wie beispielsweise Säulenchromatographie über Kioselordgel gereinigt werden«

Jm folgenden wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrieben; '2~Bert2yl«5-phenyi-1_v2 ,3_f^-tetrahydro- J'"~carbolin wird nach der Fischer' sehen Indolsynthese unter Verwendung von N ,N-Diphenylhydrazin. und N-Bensyl-A—piperidon erhalten« Die mono- oder di~fluor~substituierten Aus« gangstetrahydro-^«carboline der Formel VIII, worin wenigstens einer der Sesta X odor Y ein Fluoratom bedeutet und R„ der Bensylrest ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, worin Rp ein Uasserstofi'atom ist, durch Reaktion mit einem Bonzyllialogenid wie

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- O - 4* β «a?

Benzylbroraid iö. äquirnolarea Mengen hergestellt. Die hierzu erforderlichen Verbindungen der Formel VIII₉ R₂=H, verden entsprechend den Angaben in der US~Pat@.atschrift 4 001 263 hergestellt. Die Ausgangs tetrahydro- /'«•carboline V sind in derselben Druckschrift beschriebene

Die anderen Ausgangsmaterialien sind entweder handelsübliche Produkte, ihre Herstellung ist in dear· chemischen Literatur ausführlich beschrieben oder sie können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden» Beispielsweise sind Phenylhydrazine im Handel erhältlich oder sie werden #urch Reduktion des Phenyldiazoniurasalzes entsprechend den Angaben won Viagner und Zook in "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Hew York, N.Y_e, 1956, Kapitel 26, hergestellt« Die 1—substituierten-4—Piperidone sind handelsübliche Reagenzien oder sie werden nach der Methode von McSlvain und Rorig, J«Atn. ChenvSoQ«., 70 (1948), S 18£6_} hergestellt. Die erforderlichen 3-Benso~ ylpropionsäuren und 4~Bensoylbuttersäuren sind entv;edor im Handel er-» hai ti ich oder sie werden duuren Modifikation der Arbeitsweise entsprechend, "Organic Synthesis'''_f Coll_e Vol. 2_f John VJiley 8c Sons, Nev; York, N*Y_#i 1943, S, BA hergastellt»

Wio zuvor haschriefcenj kän-.'n.en die erfindungsgemäßen_} basischen Verbindungen Säureadditionssalze bilden« Die basischen Verbindungen wer·™ den In ihre Säuraadditioussalza durch Zusammenbringen dor Base mit einer Säure entweder in eines wäßrigen oder· einem nicht-wäßrigen Medium umgewandelt,, In ähnlicher 'i/eisa ergibt die Behandlung der Säureadditi~ ons sal ze mit einer äquivalenten, Menge einer wäßrigen Basenlösung, z„ B„ Alkalimetallhydroxidön_s Al'kalitaetallcarbonaten und Al kai ims tal !bicarbonaten oder mit einer äquivalenten Menge eines Matallkations,welches einen unlöslichen Niederschlag mit dem Säureanion bildet, die Rückbildung der freien Base, Die auf diese VJoiso rückgebiidoton Basen können zu demselben, oder sinera unterschiedlichen Säureadditionssalz ükölt· werden.,

Ausführungsbeispiele;

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele naher erläutert«

Beispiel 1

dl-tr ans~2-Benzyl «2,3,4,4a,5 »9b~hexahydro-5~phenyl~1H-pyrido--

Zu e*iner bei O ⁰C gerührten Lösung von O,14O inol Boran in 150 ml fe»trahydrofuran in einem mit Magnetrührer, Thermometer, Kühler und Zugabetrichter versehenen sowie unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen Dreihalskolben wurde eine Lösung von 23_S9 g= 0,071 raol 2-Benzyl-5~phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido_J/4,3-b_7-indol in 460 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Die Zugabe wurde mit solcher Geschwindigkeit durchgeführt, daß die Reaktionsteraperatur unterhalb 9 C blieb» Nach den Abschluß der Zugabe vuir.de das erhaltene Gemisch auf Rückflußteaperatur orhitzt und auf dieser Temperatur während 1 Stunde gehalten« Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft, wobei eine weiße, feste Masse erhalten wurde, die in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und zu Beginn langsam zusammen mit 18O ml eines 1:1 Volumengoraisches von Essigsäure und 5N Salzsäure erhitzt wurde« Die erhaltene Suspension wurde während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt« Das Abdampfen des Tetrahydrofurans und ei-Bcs Teils der Essigsäure ergab den Niederschlag eines weißen Feststoffes, der durch Filtration abgetrennt und mit V/asser gewaschen Wurde« Der Feststoff wurde in Tetrahydrofuran erneut suspendiert, filtriert mit Äthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei i6,7 g (63 %) des gewünschten trans-Isomeren erhalten wurden; F. 256-260 ⁰C.

Bas Eindampfen der Mutterlauge ergab weitere 7_t2 g des Produktes, welche axt einer geringen Menge des cis-Isomoren verunreinigt waren«

„ ίο ~ g ι 3 υ ι y

Bei der Wiederholung der zmvor beschriebenen Arbeitsweise jedoch unter Verwendung des entsprechend substituierten 2--Benzyl-5-phenyl-1_f2,3»4~tetrahydropyrido/4_J3-b_>_/->indols als Ausgangsmaterial wurden die folgenden 4a, 9b-trans-Verbindungen inähnlicher Weise in Form ihrer Hydrochloridsalze erhalten, Formel d;

X Y X ¥ "

H js-fluor H £-fluor

FH P ja-f luor

F jv-fluor F jD-fluor

dl~trans~8~.Fluor-5-(p~fluorphenyl)-2_s3_s4,^a,5_>9b-hexahydro--iH"

indol

Ä) Zu einer Lösung von 5_so g= 12 _sk mmol dl~trans-8-~Fluor-5-(p-iluorpheny 1)-2 «V¥~hydr oxy-Λ~(.ρ—fluor phenyl )~butyl_ij7~2,3 »4,4a, 5 ,Sb-hexahydroiH-pyrido^-,3-bJ7-indol in 40 ml Toluol wurden 5_S3 mis 5?>7 ium öl Äthylchlorforrrdat gegeben« Das erhaltene Geraisch wurde übel' Nacht unter Rückfluß gekocht und dann zur Trockene eiugedarapft, v;obei als Rückstand ein gummi ar ti ge s Produkt erhalten viurdöe 2u diesera gumraiartigen Produkt wurden 200 ml eines 9:1 Volumengemisches von Äthanol/l/asser hinzugegeben« Machdera sich &es guiatniartige Produkt aufgelöst hatte, wurden 15 g Kaliumhydroxid hinzugesetzt, und das hierbei erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekochte Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, vmd der Rückstand, wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilte Die organischen Extrakte wurden rait Wasser gewä« schen_f über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampfte Das zurückbleibende Öl wurde in Äthylacetat aufgenommen und über- eine Kieselerdagelsäule geschickt,,, wobei zuerst rait Äthylacetat zur Entfernung von Nebenprodukten oluiert wurde und dann das gewünschte Produkt mit einem 1:1 Volumengeinisch aus Äthylacetat/IIethanol sluiert wurde.

Die die in der Überschrift genannten Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, viobei 1,6 g (43 %) eines gelben gumraiartigen Produktes erhalten wurden, die beim Stehenlassen kristallisierten; F.115-117 C.

B) Alternativ wurde dl

4,4a_i5j9^~hexahydro-1H~pyrido_J/4,3-l>___-/-indolhydrochlorid in Anwesenheit von 'überschüssigem· Äthyl chiorf ormiat oder der entsprechenden Methyl-, Isopropyl- oder n-Butylchlorformiatester unter Rückfluß gekocht und dann nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert

und aufgearbeitet, um die in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten«

Beispiel ^

Unter Verv;endung der entsprechenden Ausgangsmaterialien in jedem Fall und unter AnvJendung der Arbeitsweisen der Beispiele 2A und 233 wurden die folgenden Produkte in vergleichbarer Weise erhalten:

-indol,

dl-trans

-indol,

dl-trans

-indol_$

dl-trans

^,3"-bJ7

dl-trans-5-(ci~Fluorphenyl)-S-fluor-2 ,3»^·t^"^at5»9b-hexahydro~1H«pyrido

4_f 3-bJ/ -indole

Λ\-

Reakt/onsschema 1

N-R₇O) BH/Äther (2) H'

N-R,

(ΤΣ)

(IX) O) Cl

(2) KOH₁ CJ-i-OH/,%1 * .2 3 2

N-H

N-R

N-R¹

Z^b

96.

4 σ

.-" Ν

V (CHJ_n- M

- ^Λ-5- "d l Ά ;J ύ V

N-CH₀ C_n Η_Γ 4α I 2 6 5

Claims (5)

Ö &7 S <f

1« Verfahren zur Herstellung einer 4a,9b-°trans-Hexahydrocarbolin-

Verbindung der all garneines Formel X, worin X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Fluor stehen,g ©kennzeichnet dadurch, daß eine 4a,2b-trans-Hexahydroear~ boli&-Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin X und Y wie oben definiert sind, !L Benzyl,. Benzhydryl,

OH oder durch Methyl, Methoxy, Nitro oder Phenyl

substituiertes Benzyl bedeutet, Z für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht und η 3 oder h ist» mit einem molaren Überschuß eines niederen Alhylchlorkohlensäureester in Gegenwart eines /td/l$r^ten organischen; Lösungsmittels umgesetzt und anschließend einer alkalischen Hydrolyse unterworfen wird«,

2« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet da-

durch, daß der Chlorkohlensäuroester Chlorkohlensäureäthylester ist.

3« Verfahren nach Punkt 1 oder 2_S gekennzeichnet

d a & u r c h„ daß das Lösungsmittel Toluol ist und die Reaktion bei der Rückflußtemperatur der Mischung durchgeführt wird»

4-» Verfahren nach Pun Li 1 bis 3»gekennzeichnet d a d u r c h_s daß Ep Bensyl ist*

5» Verfahren nach den Punkten 1 bis 4,ge kennzeichnet

d a d u ν c h_s daß die alkalische Hydrolyse mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei HückfIrißtemperatur durchgeführt wird«