Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 4a,9b-trans-5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-lH-pirydo[4,3-b]indoli o wzorze 1, w któ¬ rym jeden z podstawników X lub Y oznacza atom fluoru a drugi oznacza atom wodoru lub fluoru, stanowiacych zwiazki wyjsciowe w syntezie no¬ wych podstawionych w pozycji 2 4a,9b-trans-5- -arylo-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b] indoli /szesciowodoro-y-karbolin/ i dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, wykazujacych dzia¬ lanie uspokajajace.Po wprowadzeniu do psychoterapii we wczesnych latach 1950 rezerpiny i chloropromazyny, znaczny wysilek skierowano na poszukiwanie innych czyn¬ ników uspokajajacych o lepszym profilu biologicz¬ nym. Znaleziono kilka zwiazków czynnych w gru¬ pie pirydo[4,3-b]indoli, zwanych Y-karbolinami.W opisie patentowym St. Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 687 961 przedstawiono 8-fluor0-2-[3-/4- -fluorofenyloanilino/propylo]-l,2,3,4-czterowodoro- dla zwierzat cieplokrwistych. W opisie patento¬ wym St. Zjedn. Ameryki nr 3 755 584 stwierdzono, ze podobna czynnosc wykazuja zwiazki pokrewne, z atomami fluoru, w pozycjach 6 lub 8, a zwla¬ szcza zwiazki podstawione w pozycji 2 rodnikiem fenyloalkilowym z podstawnikiem w pozycji para pierscienia fenylowego.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3983239 przedstawiono szesciowodoro-Y-karboliny o wzorze 7, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub rodnik etylowy. W opisie nie wspo¬ mina sie o stereochemicznej wspólzaleznosci a- tomów wodoru zwiazanych z atomami wegla w pozycjach 4a i 9b. Mozna jednak oczekiwac, ze atomy te sa we wzajemnym polozeniu- cis, ponie¬ waz zwiazki otrzymane przez katalityczne uwodor¬ nienie odpowiednich 1,2,3,4-czterowodoro^y-karbolin w obecnosci platyny, a jak wiadomo, atomy wo¬ doru wprowadzone tym sposobem do podwójnego wiazania wegiel—wegiel znajduja sie we wzajem¬ nym polozeniu cis. Zwiazki ó wzorze 7 zastrze¬ zono jako neuroleptyki, uzyteczne w leczeniu schizofremii.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 991199 przedstawiono szesciowodóropirydo[4,3*-b] indole, uzyteczne jako srodki przeciwbólowe i psychotropowe. Niektóre z nich sa interesujace jako srodki uspokajajace, natomiast inne jako czynniki zwalniajace napiecie miesni. Wiele z nich wykazuje czynnosc hipotensyjna. W opisanych zwiazkach atomy wodoru przy atomach wegla w pozycjach 4a i 9b sa we wzajemnym polozeniu trans. Zwiazki przedstawia ogólny wzór, 8, w któ¬ rym gdy Ya oznacza-H, Xa oznacza -H, -Cl, -Br, -GHS, -IIIrz.C4H9 lub -ÓCH8, a gdy Y«=-CF8, to Xa=-H; a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik 2-/3-chloro/butenylowy, 2-bromoallilowy, benzylo¬ wy, benzylowy podstawiony rodnikiem metylowym, grupa metoksylowa lub atomem chloru, fehylo- 117107117107 etylowy, 3-fenylopropylowy, 3-fenylopropylowy podstawiony w pierscieniu atomem chloru lub bro¬ mu lub grupa metoksylowa, furfurylowy, 2-tieny- lowy, Cj-Cs-alkilowy, C3-C6-alkenylowy, C3-C5-al- kinilowy, cynamylowy, cynamylowy, podstawiony w pierscieniu atomem chloru, atomem bromu lub grupa metoksylowa, 2-/3-fenylo/propynylowy, Cs-C7-cykloalkilowy, C4-C8-cykloalkilometylowy, /metylocyklopropylo/metylowy, /cis-2,3-dwumetylo- cyklopropylo/metylowy, C6-C7-cykloalkenylometylo- wy, C6-C8-cykloalkinylometylowy, [l-/2,3-dwumety- locyklopropen-2/ylo]metylowy egzo-7-norkarylome- tylowy, [7-/cis-l,6-dwumetylo-endo-3-norkaren/ylo] metylowy, l-/4-metylobicyklo[2.2.2]oktylo/metylowy, l-/4imetylobicyklo[2,2,2]-okten-2-ylo/-meylowy, 5- -/bidyllid^.^Jhepten-iZ-ylo/metylowy, 1-adaman- tylowy lub 2-adamantylometylowy.Wi belgijskim opisie patentowym nr 845 368 /Dei*werit No. 00043Y/ przedstawiono 5-fenyloszes- ciow^derb-y-karboliny, ewentualnie podstawione w pozycjach 2 i 4 rodnikami metylowymi lub etylo¬ wymi, a w pozycji 3 rodnikiem alkilowym od 1—3 atomach wegla, rodnikiem allilowym lub rodni¬ kiem propargilowym. Zwiazki te sa uzyteczne ja¬ ko czynniki antydepresyjne.W ogloszeniowym opisie patentowym RFN nr 2 631 836 /Derwent No 0938Y/ opisano strukturalnie zblizone osmiowodoropirydo[4,,3,:2,3]indolo[l,7-ab] [l]benzazepiny, które mozna przedstawic wzorem 8, w którym Ya oznacza mostek etylowy miedzy dwoma pierscieniami benzenowymi, Xa oznacza atom wodoru, a Ra oznacza grupe -CH2CH2COOH8 lub -CH2CH2COC6H5. Zwiazki te sa uzyteczne jako czynniki przeciwbólowe i uspokajajace.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 001263 przedstawiono dzialajace uspokajajaco 5-arylo-l,2,3,4-czterowodoro-v-karboliny o wzorze 9, w którym Xb i Zb oznaczaja atom wodoru lub fluoru, a Rb oznacza rodnik metylowy, grupe o wzorze -/CHa/n-M-C^Z lub -/CH2/m-CH= =CH-C5H4Z, w których to wzorach n jest równe 3 lub 4, m jest równe 2 lub 3, M oznacza -CO- lub -CH/OH/-, a Z oznacza wodór, fluor lub gru¬ pe metoksylowa.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze znacznie wyzsza czynnosc uspokajajaca niz 1,2,3,4-czterowodoro-Y- -karboliny maja trans-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro- -lH-pirydo[4,3-b]indole o wzorze ogólnym 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, n Oznacza liczbe. 3 lub 4, M oznacza grupe o wzorze 5 lub 6, a Z oznacza atom wodoru, fluoru lub grupe metoksylowa oraz dopuszczalne w farmacji sole tych zwiazków. We wzajemnym polozeniu trans sa w tych zwiazkach atomy wodoru przy atomach wegla 4a i 9b.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wed¬ lug wynalazku stanowia zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzorze 2.Sposób wynalazku ilustruje drugi etap schema¬ tu, w którym we wzorach podstawniki maja wy¬ zej podane znaczenie ,a R2 jest korzystnie rodni¬ kiem benzylowym. Mozliwe jest jednak stosowa¬ nie zwiazków, w których R2 ma inne znaczenia.Przykladem alternatywnego znaczenia R2 jest rod¬ nik benzylowy podstawiony w pierscieniu np. jed¬ na lub wiecej grupa metylowa, metoksylowa, nit¬ rowa lub fenylowa, rodnik benzhydrylowy i rod¬ nik o wzorze -/CH2/n-CH/OH/-/C6H4/Z, w którym Z oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupe 5 metoksylowa, a n oznacza liczbe 3 lub 4.Redukcje czte::owodoro-y-karbolin o wzorze 3 do zwiazków 4a,9b-trans-szesciowodoro o wzorze 4 przeprowadza sie w rozpuszczalniku eterowym, zwykle w czterowodorofuranie. W celu zapewnie- l0 nia pelnej redukcji stosuje sie nadmiar komoleksu wodorek boru/czterowodorofuran/BH3-THF/, zwy¬ kle 100 do 200%. Reakcje mozna prowadzic w -10 do 80°G„ a korzystnym zakresem temperatury jest 0 do 65°C. Zwykle roztwór zwiazku wyjscio- 15 wego o wzorze 3 w czterowodorofuranie dodaje sie do oziebionego lodem roztworu BH--THF. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna pod¬ grzewa sie do wr enia i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin lub dluzej. 20 Reakcje prowadzi sie zwykle w obecnosci obojet¬ nego gazu, jak azot. Po zakonczeniu reakcji od¬ parowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc zakwa¬ sza nadmanganianem kwasu, np. 2—12 molarnym kwasem solnym. Korzystnym czynnikiem zakwa- 25 szajacym jest mieszanina równa objetosci kwasu octowego i 5 molarnego kwasu solnego. Zakwa¬ szona mieszanine zwykle w ciagu 1—2 godzin lub dluzej ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pozadany produkt mozna nastepnie izo- 30 lowac, przykladowo przez odparowanie pozostale¬ go rozupszczalnika eterowego i czesci mieszaniny kwasów i odsaczenie i przemycie wytraconego o- sadu. W alternatywnym sposobie izolacji produktu o wzorze 4, po ogrzewaniu pod chlodnica zwrot- 3r, na mieszanine przesacza sie, przesacz oziebia i al- kalizuje, np. wodorotlenkiem sodu, wodorotlen¬ kiem potasu lub weglanem sodu. Zasadowa mie¬ szanine ekstrahuje sie nie mieszajacym sie z wo¬ da rozpuszczalnikiem organicznym, np. chlorofor- 40 mem, chlorkiem metylenu lub benzenem, ekstrakty odparowuje, a pozostalosc oczyszcza chromatogra¬ ficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym, prowadzace elucje, np. octanem etylu lub miesza¬ ninami heksan/octan etylu. 45 Redukcja czterowodoro-y-karbolin za pomoca BH3*THF, z nastepna obróbka kwasem, daje szes- ciowodoro-y-karboliny, w których atomy wodoru przy atomach wegla 4a i 9b sa we wzajemnym polozeniu trans, patrz np. opis patentowy St. 50 Zjedn. Ameryki nr 3 991 199.Zwiazki 2-benzylo o wzorze 4 przeprowadza sie nastepnie sposobem wedlug wynalazku w odpo¬ wiednie zwiazki 2-H o wzorze 1. Ogólnie, mozna tego dokonac dzialajac na zwiazek o wzorze 4 nad- 5r miarem chloromrówczanu nizszego alkilu, np. me¬ tylu, etylu, propylu lub izobutylu, w obecnosci od¬ powiedniego, obojetnego w warunkach reakcji roz¬ puszczalnika organicznego, z nastepna hydroliza zasadowa. Korzystnym chloromrówczanem jest 60 chloromrówczan etylu, poniewaz jest latwo osia¬ galny i skuteczny. Za odpowiedni, obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik organiczny u- waza sie taki, który w warunkach reakcji roz¬ puszcza reagenty, nie tworzac produktów ubocz- 65 nych. Przykladami takich rozpuszczalników sa a-117107 6 romatyczne weglowodory, jak benzen, toluen, i ksylen, chlorowane weglowodory, jak chloroform i 1,2-dwuchloroetan, eter dwumetylowy glikolu dwuetylowego i dwumetylosulfotlenek. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest toluen. 5 Do mieszaniny materialu wyjsciowego w obo¬ jetnym w reakcji rozpuszczalniku organicznym dodaje sie chloromrówczanu, w okolo do 10-krot- nym nadmiarze molowym. Ze wzgledów ekono¬ micznych pozadany jest nadmiar 3- do 5-krotny. 10 Powstala mieszanine ogrzewa sie nastepnie w tem¬ peraturze 80—100°C, typowo w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 6—24 godzin lub dluzej. Dla wygody, ogrzewanie pro¬ wadzi sie zwykle w ciagu nocy. Nastepnie mie- 15 szanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w mie¬ szaninie alkohol-woda i dodaje wodorotlenku me¬ talu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu lub po¬ tasu, w 10- do 30-krotnym nadmiarze molowym, 20 w odniesieniu do materialu wyjsciowego, o wzo¬ rze 4, po czym otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod Chlodnica zwrotna, zazwyczaj w ciagu nocy. Z kolei, odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc oddaje rozdzialowi miedzy wode i 25 nie mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organicz¬ ny, jak chloroform, chlorek metylenu lub eter ety¬ lowy. Faze organiczna odparowuje sie do sucha, Pozostaly produkt o wzorze 1 mozna stosowac w stanie surowym lub po dalszym oczyszczeniu stan- 30 dardowymi sposobami, np. chromatografia kolum¬ nowa na zelu krzemionkowym.Materialy wyjsciowe wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: 2-benzylo-5-fenylo-l,2,3,4-czterowodoro- -y-karboline otrzymuje sie w syntezie indoli wed- 15 lug Feschera z N,N-dwufenylohydrazyny i N-ben- zylopiperydonu-4. Wyjsciowe mono- lub dwuflu- oroczterowodoro-Y-karboliny o wzorze 3, w któ¬ rych co najmniej jeden sposród podstawników X, Y oznacza atom fluoru, a R2 oznacza rodnik 40 benzylowy, otrzymuje sie z odpowiednich zwia¬ zków o wzorze 3, w których R2 oznacza atom wo¬ doru, w reakcji z halogenkiem benzylu, jak bro¬ mek benzylu, uzytym w równomolowej ilosci.Zwiazki o wzorze 3, w którym R2=H otrzymuje 45 sie jak w opisie patentowym St. Zjedri. Ameryki nr 4 001263.Inne materialy wyjsciowe sa dostepne w handlu lub ich wytwarzanie jest dokladnie opisane w li¬ teraturze chemicsznej lub moga byc otrzymane 50 znanymi sposobami. Przykladowo, fenylohydrazyny sa dostepne w handlu lub mozna je otrzymac syn¬ tetycznie przez redukcje soli fenylodwuazoniowej, jak opisano w dziele Wagnera i Zooka „Synthetic Organie Chemistry", John Wiley & Sons, New 55 York, N.Y., 1956 rozdzial 26; 1-podstawione pipre- rydony-4 sa odczynnikami handlowymi lub otrzy¬ muje sie je sposobem McElvaina i Roriga, J.Am. Chem. Soc, 70, 1826 /1948/; kwasy 3-benzoilo- propionowe i 4-benzoilomaslowe sa dostepne w eo handlu lub otrzymuje sie je modyfikacja sposobu z „Organie Synthesis", Coli, Vol. 2, John Waley & Sons, New York, N.Y., 1943, str. 81.Jak uprzednio wspomniano, zasadowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga 65 tworzyc z kwasami addycyjne sole. Zasadowe zwia¬ zki przeprowadza sie w addycyjne sole dzialajac na nie kwasem w srodowisku wodnym lub nie- wodnym. W podobny sposób, dzialajac na addy¬ cyjne sole z kwasami równowazna iloscia wod¬ nego roztworu zasady, np. wodorotlenku, weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego lub rów¬ nowazna iloscia kationu metalu tworzacego z anio¬ nem kwasu nierozpuszczalny osad, regeneruje sie z powrotem przeprowadzac w te sama lub inna addycyjna sól z kwasem.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przy¬ kladami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek D,L-trans-2-ben- zylo-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-5-fenylo-lH-pi- rydo[4,3-b]indolu.Do roztworu 0,140 moli wodorku boru w 150 ml czterowodorofuranu, mieszanego w temperaturze 0°C w trójszyjnej kolbie okraglodennej, wyposa¬ zonej w magnetyczne mieszadlo, chlodnice i wkrap- lacz i utrzymywanej w atmosferze azotu dodaje sie roztwór 23,9 g /0,071 mola/ 2-benzyIo-5-fenylo- -l,2,3,4-czterowodoropirydo[4,3-b]indolu w 460 ml suchego czterowodorofnranu. Wkraplanie prowa¬ dzi sie z taka szybkoscia, by utrzymac mieszanine reakcyjna w temperaturze ponizej 9°C. Po zakon¬ czeniu wkraplania podgrzewa sie mieszanine do wrzenia i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu godziny. Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac w pozostalosci mase barwy bialej, która zawiesza sie w 40 ml suchego czterowodorofuranu i ogrzewa, najpierw powoli, z 180 ml mieszaniny 1:1 /objetosciowo/ kwasu octowego z 5 N kwa¬ sem solnym. Otrzymana zawiesine utrzymuje sie w ciagu godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia. Odparowanie chlo¬ roformu i czesci kwasu octowego powoduje wytra¬ cenie osadu barwy bialej, który odsacza sie i prze¬ mywa woda. Osad ponownie zawiesza sie w czte- rowodorofuranie ,odsacza, przemywa eterem ety¬ lowym i suszy w powietrzu, uzyskujac 16,7 g /63°/«/ pozadanego izomeru trans. Temperatura top¬ nienia 256—260°C.Odparowanie lugu macierzystego daje dodatkowa porcje 7,2 g produktu z mala domieszka izomeru cis. ' Wyzej; podanym sposobem wychodzac z odpo¬ wiednio podstawionych 2-benzylo-5-fenylo-1,2,3,4- -czterowodoropirydo[4,3-b]-indoli, otrzymuje sie izo¬ mery 4a,9b-irans zwiazków o wzorze 4, w któ¬ rym R2 oznacza grupe -CH2C6H5, a podstawniki X Y maja nastepujace znaczenia: X Y X Y H p-F H o-F F H F m-F F o-F F o-F Przyklad II. D,L-trans-8-fluoro-5-/p-fluorofe- nylo/-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b] indol.A. Do roztworu 5,6 g /12,4 mmoli/ D,L-trans-8 -fluoro-5-/p-fluorofenylo/-2-[4-hydroksy-4-/p-flu- orofenylo/butylo]-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH- -pirydo[4,3-b]indolu w 40 ml toluenu dodaje sie 5,3 ml /55,7 mmoli/ chloromrówczanu etylu. Otrzy-II7I(W mana mieszanine utrzymuje sie w ciagu nocy w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje do sucha, otrzymujac pozostalosc o konsystencji gumy. Do powyzszego produktu do¬ daje sie; 200 ml mieszaniny 9 : 1 etanol/woda. Po rozpuszczeniu produktu dodaje sie 15 g wodoro¬ tlenku potasu, a otrzymana mieszanine utrzymuje w ciagu nocy w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna:. Pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ wuje sila rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy wode i chloroform. Organicz¬ ne ekstrakty przemywa sie wóda, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostaly olej rozpuszcza sie w octanie etylu i przepuszcza przez kolumne z zelem krzemionkowym, eluujac wpierw octanem etylu, dla usuniecia produktów ubocznych, a nastepnie mieszanina 1 :1 octan ety- luymetanol, dla wyplukania produktu pozadanego.Frakcje zawierajace zwiazek tytulowy laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 1,5 g /43%/ zóltej barwy produktu o konsystencji gumy, który ptfzy stanifu krystalizuje; temperatura topnienia 11'5—117°C.B. Alternatywnie; chlorowodorek D,L,-trans-2- -benzylo-8-fluoro-^-/p'-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b- szesciowodor^-lH-pirydo[4,3-b]indolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci nadmiaru chloromrówczanu etylu lub odpowied¬ niego estru metylowego, izopropylowego lub n-bu- tylowegó, nastepnie hydrolizuje i przerabia jak wyzej opisano, otrzymujac zwiazek tytulowy. 20 8 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4a,9b-trahs-5- -arylo-2,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b] indoli o wzorze 1, w którym X i Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, znamienny tym, ze na 4a,9b-trans-5-arylo-2,3,4,- 4a,5,9b-szesciowodoro-lH-pirydo[4,3-b]indol o wzo¬ rze 4, w którym X i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, a R2 oznacza rodnik benzylowy, benzhydry- lowy, benzylowy podstawiony rodnikiem metylo- wym) metoksylowym lub fenylowym lub grupa nitrowa albo rodnik o wzorze Z-C6H4CHOH/CH2/n-, w którym Z oznacza atom wodoru, fluoru lub gru¬ pe metoksylowa, a n oznacza liczbe 3 lub 4, dziala sie molowym nadmiarem chloromrówczanu niz¬ szego alkilu w obecnosci obojetnego w reakcji or¬ ganicznego rozupszczalnika, a nastepnie poddaje zasadowej hydrolizie. 2. Sposób wedlug- zastrz. 1, znamienny tym, ze jako chloromrówczan stosuje sie chloromrówczan etylu. 3*. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie toluen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zasadowa hydrolize przeprowadza sie za pomoca wodorotlenku sodu lufo wodorotlenku potasu, w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna; Wzór 1 N-|CH2)rt.-MH0" Wzór 2 N-Rr Wzór 3117 107 X.~N N-R^ ^Y Wzór A O II -c- OH I -CH- Wzór 5 Wzór 6 "Wjrif^^0^ R' Wzór 7 H *N-R Yc H va X Wzór X N N-Rc Wzór 9117107 " ^ "N-Ro n DU.U.. ^l^T-^r "N-R Wzór3 Y XY Wzór / D cico2c2h5 Tlr-^" 2) KOH,C2H5OH7H20 * ^N U Y Wzór 1 Schemat Bltk 855/82 80 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL