DD147355A5 - Verfahren zur herstellung von merkapto-substituierten 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von merkapto-substituierten 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepinen mit Dopaminrezeptor-Neutralisierungsaktivitaet fuer die Anwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antipsychotika und Antiemetika. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellg. dieser Verbindungen. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen d. Formel I hergestellt, wobei R&ind1! Phenyl, m- oder p-substituiertes Phenyl ist und der Substituent Trifluormethyl, Chlor, Methoxy, Methyl, Fluor, Nitro oder Hydroxy, Zyklohexyl, Thienyl, Thienylmethyl, Furyl oder Furylmethyl ist; beide R&ind2! Methoxy, Alkanoyloxy mit einem Alkanoylteil mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy sind und R'&ind3! Wasserstoff, Brom, Fluor und Trifluormethyl ist, oder ein nichtgiftiges pharmazeutisch akzeptables Saeureadditionssalz dieser Verbindung.
Description
-A" Berlin, den 6. 2. 1980 AP C 07 D/ 214 179 55 651 18
Verfahren zur Herstellung von merkapto-substituierten 2,3,4,5-Tetrahydro~lH~benzazepinen
Anwendungsgebiet der_ Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen merkapto-substituierten 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-benzazepinen mit pharmakodynamischer Aktivität. Insbesondere besitzen die Verbindungen nach der Erfindung eine Dopaminrezeptor-Neutralisierungsaktivität und sind daher als Antipsychotika und Antiemetika einsetzbar. Die antipsychotische Aktivität ist ähnlich derjenigen von Chlorprornazin.
Char akteriet il<_ ,der bekannten technischen Lösungen
In den US-PS 3 671 519 und 3 483 185 wird "2,3,4,5-Tetrahydro-8-methylmerkapto-lH-3~Benzazepin" als Ausgangsmaterial genannt, jedoch keines von diesen oder von äquivalenten früheren Darstellungen beschreibt die Merkapto-Substituentan der erfindungsgernäßen Verbindungen der Formel I in einer 3~Benzazepin-Serie.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von neuartigen merkapto-substituierten 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepinen.
η rrr. -: η η r. r* r r\ r-. ..ι
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- 2 Da rl eg UItCj1 des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangskomponenten und geeignete Verfahrensschritte zur Herstellung von neuartigen raerkapto-substituierten 2,3,4,5-Tetrahydro»lH~3-benzazepinen aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der folgenden allgemeinen Strukturformel hergestellt:
R.
N-R
(Formel I
Darin bezeichnen:
R - Methyl, Allyl, Dimethylallyl, Phenethyl, Zyklopropylmethyl oder /b -Hydroxyethyl;
R1- Phenyl, m~ oder p-substituiertes Phenyl, wobei der Sifcstituent Trifluormethyl, Chlor, Methoxy, Methyl, Fluor, Nitro oder Hydroxy, Zyklohexyl, Thienyl, Thienylmethyl, Furyl oder Furylmethyl ist;
Rp- Wasserstoff, Methoxy, Alkanoyloxy, wobei der Alkanoylteil zwei bis sechs Kohlenstoffatome besitzt, oder Hydroxy; dabei sind die R? gleich oder unterschiedlich, außer daß, wenn es von den R2 Alkanoyloxy ist, das andere Wasserstoff, Methoxy oder Alkanoyloxy ist; und
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R3- Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Fluor oder Methyl«
Besondere Verbindungen nach der Erfindung, die durch die obige Formel I dargestellt werden, liegen vor, wenn R Methyl ist, R1 Phenyl, p~Trif luorrnethylphenyl, p-Chlorphenyl, p-Tolyl, p~Fluorphenyl, Zyklohexyl oder 2-Thienyl ist, beide R2 Wasserstoff, Azetoxy oder Hydroxy sind oder ein Rp Hydroxy und das andere Methoxy ist und R, Wasserstoff, Chlor oder Brom ist.
Die pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze mit der Brauchbarkeit der freien Basen von Formel I, die nach in Fachkreisen wohlbekannten Verfahren dargestellt werden, werden sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren gebildet, zum Beispiel mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pambin-, Bernstein·=, Bismethylensalizyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Oxal-, Propion-, Wein-, Salizyl-, Zitronen-, Glukon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itakon-, Glykol-, p-Amino-benzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Chlorwasserstoff», ßrom-wasserstoff-, Schwefel-, Zyklohoxylamidosulfo-, Phosphor- und Salpetersäure.
Die Verbindungen von Formel I, bei denen beide R? Hydroxy sind, werden zweckmäßigerweise aus.dihydroxy-substituierten Benzazepinen entsprechend dem folgenden Schema hergestellt:
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DDO
N-CH.
Darin entspricht R^ der obigen Beschreibung (außer bei hydroxy-substituiertem Phenyl). So wird ein 7,8-dihydroxysubstituiertes Benzazepin vorzugsweise mit 2,3-Dichlor-5,6-dizyan~l,4-benzochinon (DDQ) in einemjindifferenten organischen Lösungsmittel oxidiert, in welchem die Reaktionspartner löslich sind, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol, wobei auf etwa 0 bis 5 0C abgekühlt oder die Lüsung auf Umgebungstemperatur gehalten wird, bis die Oxidation beendet ist· Man kann eine Anzahl anderer schwach oxidierender Mittel verwenden, von denen man weiß, daß sie Catechine in o-Chinone umwandeln, zum Beispiel Silberoxid, Zerammoniumnitrat, Chloranil oder Silberkarbonat. Das 7,8-Dion-Zwischenprodukt wird dann mit dem gewünschten Merkaptan (R^SH) in einem geeigneten indifferenten organischen Lösungsmittel, Methanol oder Ethanol,etwa bei Umgebungstemperatur zur Reaktion gebracht und ergibt das merkapto-substituierte Produkt« Die hydroxy-substituierten Phenylprodukte erhält man bequem aus den entsprechenden methoxy~substituierten Phenylverbindungen, beispielsweise durch Behandlung mit Bortribromid.
Als Alternative dazu wird das obige dihydroxy-substituierte Benzazepin-Ausgangsmaterial oder sein Dimethylether-Derivat bromiert und ergibt die 6-Brom-Verbindung, die mit n-Butyl-
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lithium und danach mit einem geeigneten Disulfid zur Reaktion gebracht wird und das 6-Thio-substituierte Produkt ergibt. Die Ethergruppen können durch Behandlung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure in Hydroxygruppen aufgespalten werden.
#
Das im obigen Reaktionsschema dargestellte Chinon-Zwischenprodukt ist zweifellos ein wertvolles Zwischenprodukt und bildet als solches einen Teil der Erfindung.
Die Methoxy- oder Alkanoyl-Derivate von Formel I (R?) werden nach den herkömmlichen Alkylierungs-Azylierungs-Verfahren hergestellt. Zum Beispiel ergibt die Reaktion des 7,8-Dihydroxy-Produkts, das man in der oben beschriebenen Weise erhält, mit Diazomethan das Dimethoxy-Derivat und mit Azetylbromid in Triethylamin das Diazetoxy-Derivat· Die selektive Dimethylierung eines 7,8-Dimethoxy-Derivats, zum Beispiel mit Methionin in Methansulfonsäure, ergibt die gemischten Hydroxy-/Methoxy-Produkte<,
Zur Herstellung der 7,8-Dihydroxyverbindungen der Formel I, wobei R7 Chlor oder Brom ist, wird das oben hergestellte Catechinprodukt mit DDQ oxidiert, woran sich eine Reaktion mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in methanolischer Lösung anschließt. Es kann auch ein chlor- oder bromsubstituiertes 3-Benzazepin als geeignetes Ausgangsmaterial verwendet werden. So wird beispielsweise 3-Methyl-, 7,8-dimethoxy-3-benzazepin bromiert und ergibt das 6,9-Dibromderivat, das mit n-Butyllithium und anschließend mit dem geeignet substituierten Disulfid zur Reaktion gebracht wird und das 6~thio-substituierto 9-Brom-Produkt ergibt.
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Die Dimethoxygruppen können beispielsweise mit Methionin in Methansulfonsäure aufgespalten werden«
Ferner wird in einem bequemen Verfahren zur Herstellung eines e-Chlor-catechinprodukts ein N~geschütztes 7,8-Dimethoxy-3-benzazepin als Ausgangsmaterial verwendet· Zum Beispiel wird N-KarbQthoxy-7,8e>dimethoxy~3-benzazepin unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Sulfenylchlorid zur Reaktion gebracht, um die 6-Phenylthiogruppe einzuführen, und die Carbethoxygruppe wird dann mit einem Alkalimetallhydrid, zum Beispiel Lithiumalluminiumhydrid, zu Methyl reduziert. Die 6-Phenylthiogruppe wird beispielsweise mit Perjodat zu einer Phenylsulfinylgruppe oxidiert, und die Verbindung wird mit Thionylchlorid behandelt, um gleichzeitig die 9-Chlor_Gruppe einzuführen und das Phenylsulfinyl zu Phenylthio zu reduzieren. Wenn dies gewünscht wird, können die Dimethoxygruppen beispielsweise mit Methionin in Methansulfonsäure aufgespalten werden.
Die 7,8-Dihydroxyverbindungen der Formel I, wobei R-, Trifluorrnethyl ist, werden hergestellt, indem das entsprechende 9-bromsubstituierte Catechin mit Essigsäureanhydrid zur Reaktion gebracht wird und das 7,8-Diazetoxy-Derivat ergibt, das mit Trif luormethyLjodid in Gegenwart von Kupferpulver in Dimethylformamid behandelt wird und die trifluormethyleubstituierte Verbindung ergibt, woran sich wahlweise eine Säurehydrolyse mit verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure ansch-ließt, um die ungeschützten Derivate zu erhalten. In ähnlicher Weise kann eine 9-Brom-7,8-dimethoxy~Verbindung der Formel I über Umwandlung in das 9r!<arboxaldehyd, Re-
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duktion zu Hydroxymethyl und Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende 9-Methyl~Produkt umgewandelt werden und ergibt das Chlormethylderivat, das dann zu Methyl reduziert wird.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R2 undR, alle Wasserstoff sind, werden zweckmäßigerweise aus einem halogensubstituierten, z. B«. einem brom- oder chlorsubstituierten Benzazepin, beispielsweise durch Reaktion mit n-Butyllithium und danach mit dem geeignet substituierten Disulfid, hergestellt. Die Einführung eines anderen R^-Substituenten eis Wasserstoff wird zum Beispiel durch Nitrieren eines chlorsubstituierten Benzazepins, Verdrängen des Chlors durch das geeignet substituierte Merkaptan, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe, anschließende Diazotierung des Amins und Umwandlung des Diazoniümsalzes in das geeignete R~«»substituierte Derivat erreicht. In ähnlicher Weise erhält man aus dem oben beschriebenen aminosubstxtuierten Benzazepin Verbindungen der Formel I, in denen R„ Hydroxy und R, Wasserstoff ist, durch Diazotierung gefolgt von einer Behandlung mit wäßriger Schwefelsäure. Für den Fachmann wird offensichtlich sein, daß andere Kombinationen dieser Grundreaktionen Verbindungen der Formel I ergeben, in denen R? Hydroxy und R kein Wasserstoff ist, wie in den weiter unten stehenden Beispielen veranschaulicht wird.
Der Substituent R der Verbindungen nach Formel I kann zweekmäßigerweise durch Reaktion mit einem entsprechenden N-nichtsubstituierten Derivat dargestellt werden, z. B. entsprechend der folgenden Formel:
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lH-3-benzazepin: ED50 = i»2?
9-Brom-7,8-dihydroxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin: ED „ = 0,18 und 7,8-Dihydroxy-6-furfurylthio-3-methyl-2,3,4,5-lH-3-benzazepin: ED50= 1,2.
Zum Vergleich sei angegeben, daß Chlorpromazin eine Vermeidungs-ED „ von 1,5 mg/kg i. p. besitzt.
Die Verbindungen der Formel I, in denen beide R2 Hydroxy-(Catechine) sind, zeigen eine antiemetische Aktivität (= Aktivität gegen Brechreiz), wie sie durch die Antiapomorphin-Aktivität bei Hunden demonstriert wird. Bei diesem pharmakologischen Verfahren wird eine Testverbindung einer oder mehrerer Gruppen von Versuchstieren (die vorher nach ihrer Empfindlichkeit gegenüber Apomorphin ausgewählt wurden) subkutan injiziert, während eine weitere Gruppe als Kontrollgruppe dient. Nach einer geeigneten Vorbehandlungszeit wird jedem Tier Apomorphinhydrochlorid in einer Dosierung von 0,1 mg/kg s. c. verabreicht. Die Häufigkeit der Emesis wird während der nächsten 40 min beobachtet und registriert. Für jede Versuchsgruppe wird die mittlere Häufigkeit der Emesis berechnet und mit der Kontrollgruppe verglichen. Die Endergebnisse werden als prozentuale Änderung der emetischen Häufigkeit bei den Versuchstieren gegenüber den Kontrolltieren angegeben. Eine Testverbindung wird als aktiv betrachtet, wenn sie eine Änderung der emetischen Häufigkeit bei den Versuchstieren um mindestens 20 % gegenüber derjenigen bei den Kontrolltieren erzeugt. Die Catechine haben antiemetische ED Q-Werte (d. h., sie reduzieren die emetische Häufigkeit um 50 % gegenüber den Kontrolltieren)von weniger als 1 mg/kg s. c.
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Die Verbindungen nach der Erfindung können als pharmazeutische Zusammensetzungen in den herkömmlichen Dosierungsformen verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen, die einen Teil der Erfindung bilden, werden hergestellt, indem eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureanlagerungssalz dieser Verbindung in nichtgiftiger Menge, die zur Erzeugung der Dopaminrezeptor-Neutralisierungsaktivität in einem Tier oder im Menschen ausreicht, nach anerkannten Verfahren in einen nichtgiftigen pharmazeutischen Träger eingearbeitet wird. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen den akt&en Bestandteil in einer aktiven, jedoch nichtgiftigen Menge, die etwa zwischen 1 mg und 300 mg des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit liegt.
Der verwendete pharmazeutische Träger kann zum Beispiel entweder eine feste Substanz oder eine Flüssigkeit sein, womit eine Vielzahl verschiedener pharmazeutischer Formen möglich ist. Wenn eine feste pharmazeutische Trägersubstanz, wie zum Beispiel Laktose, Magnesiumstearat, Terra· Alba, Sacharose, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Acacia und dergleichen verwendet wird, kann die Zusammensetzung in Tablettenform, als pharmazeutisches Pulver, in einer harten Gelatinekapsel oder in Form einer Pastille oder eines Bonbons verwendet werden. Die Menge der festen Trägersubstanz wird stark variieren, vorzugsweise wird man jedoch etwa 25 mg bis 1 g verwenden. Wenn eine flüssige pharmazeutische Trägersubstanz verwendet wird, wie zum Beispiel Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Wasser und ähnliches, dann wird die Zusammensetzung in Form einer weichen Gelatinekapsel, als Sirup, Emulsion oder als flüssige Suspension.eingesetzt. In ähnlicher Weise
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können die Trägersubstanz oder das Verdünnungsmittel ein Verzögerungsmaterial enthalten,wie zum Beispiel Glyzerylmonostearat oder Glyzerylstearat, allein oder zusammen mit einem Wachs.
PArenterale Dosierungsformen, wie zum Beispiel für die intramuskuläre Injektion, erhält man durch Auflösen eines wasserlöslichen Salzes des aktiven Medikaments in Wasser oder Salzlösung in einer solchen Konzentration, daß 1 ml Lösung etwa 2 mg bis 50 mg des aktiven Bestandteiles enthält Die Lösung kann dann in einzelne Ampullen oder in Phiolen für mehrere Dosen abgefüllt werden«
Die pharmazeutischen Präparate werden nach den herkömmlichen Verfahren des Pharmazeuten hergestellt, wozu das Mischen, Granulieren und nötigenfalls das Pressen oder gegebenenfalls ein verschiedenartiges Mischen und Auflösen der Bestandteile gehören, um das gewünschte Endprodukt zu erhalten. Zur Erzeugung der Dopaminrezeptor-Neutralisierungsaktivität werden eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureanlagerungssalz der Verbindung, gewöhnlich in Kombination mit einer pharmazeutischen Trägersubstanz, einem Tier oder Menschen, der eine solche Aktivität benötigt, in einer nichtgiftigen, zur Erzeugung dieser Aktivität ausreichenden Menge eingegeben« Die Eingabe kann oral oder parenteral erfolgen. Vorteilhafterweise werden gleiche Dosen eingegeben, bis ein gewünschter Effekt erzielt wird, zum Beispiel 2- oder 3mal täglich, wobei die tägliche Dosierung zwischen etwa 2 mg und 900 mg des aktiven Bestandsteils festgelegt wird.
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0 - 13 Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert:
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Darstellung spezifischer Verbindungen und pharmazeutischer Zusammenset zungen nach der Erfindung und sind als solche nicht als Einschränkungen der Erfindung auszulegen. Fachleute auf diesem Gebiet werden erkennen, daß andere Modifikationen der beschriebenen Syntheseverfahren und andere Ausgangsmaterialien ebenso zur Darstellung der Verbindungen nach Formel I angewendet werden können.
Einer gekühlten Lösung von Aminoazetaldehyddimethylazetal (21 g; 0,2 Mol) und Dizyklohexylcarbodimid (42,5 g; 0*205 Mol) in 500 ml Methylenchlorid wurde Homoveratrumsäure (39,2 g; 0,2 Mol) portionsweise unter Kühlung und Umrühren zugesetzt* Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde lang umgerührt, über Macht im Kühlschrank stehengelassen und filtriert· Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingedampft und ergab ein öl, das abgeschreckt wurde und die feste Substanz N=(2,2-Dimethoxyethyl)-3,4-dimethoxyphenylazetamid mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 63 0C lieferte·
Das Azetamid (40 g) wurde mit 200 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Eisessig gemischt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in
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Eiswasser gegossen, und die entstehende feste Substanz wurde mit Wasser-Methanol-Lösung gewaschen und ergab 2,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-2»oxo-lH-3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 241 0C.
Das Benzazepin (12 g) wurde in 120 bis 130 ml Eisessig unter Erwärmung aufgelöst und dann in eine Parr'sche Flasche gegossen. Der Lösung wurden 0,8 lO^iges Palladium auf Kohlenstoff zugesetzt, und die Mischung wurde 1 bis 1 /2 h lang hydriert« Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingedampft und ergab 7,8-»Dimethoxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH=3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192 0C.
Einer Suspension des Tetrahydrobenzazepins (22 g; 0,1 Mol) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 225 ml 0,94 M-Diboran allmählich zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 1 h lang unter Rückfluß erhitzt, verdünote Salzsäure wurde zugesetzt, und danach wurde cfe Mischung im Dampfbad 30 bis 40 min lang erhitzt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Ethylazetat extrahiert· Der getrock-nete Extrakt wurde eingedampft, und die feste Substanz wurde in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt : 7,8=Dimethoxy«2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 241 0C.
Das Tetrahydrobenzazepin (12,3 g) wurde mit 200 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure vermischt und 1 bis 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockenheit eingedampft und ra.it Toluol azeotrop gemacht
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und ergab 7,8-Dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-l!-l-3~benzazepinhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 278 bis 280 0C.
300 ml einer methanolischen Lösung des Dehydrobenzazepinhydrobromids (9,7 g) wurde ein leichter molarer .Überschuß von 2,3~Dichlor-5,6-l,4~benzochinon portionsweise unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur /2 h lang umgerührt, im Eisbäd abgeschreckt und filtriert und ergab 2,3,4,5-Tetrahydro~lH«-3-benzazepin-7,8-dion-hydrobromid.
500 ml einer methanolischen Lösung von Thiophenol (6,4 g, 0,058 Mol) wurde das obige Dionhydrobromid portionsweise zugesetzt. Die entstehende Lösung wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff eine h lang umgercührt unddann bis zur Trockenheit eingedampft. Das rückständige öl wurde mit Ether verrührt und mit Ethanol verrieben und lieferte 7,8~Dihydroxy-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3=benz azepinhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 128 C. Dieses Catechin kann in 3-substituierte Produkte nach Formel I umgewandelt werden.
Eine Mischsung von 7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro~lH~3-benzazepin (19,5 g; 0,094 Mol), 78 ml37%igem Formaldehyd und 117 ml 99- bis 100%iger Ameisensäure wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann bis zur Trockenheit eingedampft. Dem entstehenden Rückstand wurde verdünnte Salzsäure (140 ml) zugesetzt und wiederum bis zur Trockenheit eingedampft. Dieser Rückstand wurde mit 140 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Ethylazetat extra-
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hierte Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet, und der Rückstand wurde in sein Hydrochloridsalz umgewandelt und ergab 7,8-Dimethoxy-3-methyl-2,3,4,5~tetrahydro-l!-l-3-benzazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 254 0C.
Das obige 3~Methylbenzazepin (5,2 g; 0,02 Mol) wurde mit 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure vermischt und 1 bis 1 /2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockenheit .eingedampft und mit Toluol azeotropisiert und ergab 7,8-Hydroxy~3-methyl-2,3,4,5~tetrahydrolH~3-»benzazepinhydrobrorn: (Zersetzungstemperatur).
lH~3~benzazepinhydrobrornid, Schmelzpunkt 230 bis 233 0C
Einer Lösung von 16 g (0,0584 Mol) des Dihydrobenzazepins in 300 ml Methanol wurden portionsweise 14,3 g (0,063 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-Dizyan-l,4-benzochinon unter Stickstoff zugesetzt, und die Misch-ung wurde bei Zimmertemperatur 1 h lang umgerührt. Die Reaktionsmdschung wurde im Eisbad abgeschreckt und filtriert und ergab 3~Methyl-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzazepin-7,8~dionhydrobromid.
Einer methanolischen Lösung (200 ml) von Thiophenol (1,92 g; 0,0175 Mol) wurden 2f2 g (0,0081 Mol) des obigen Dions portionsweise zugesetzt, und die entstehende Lösung wurde bei Zimmertemperatur eine h lang unter Stickstoff umgerührt« Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und ergab 7,8-Dihydroxy-3-rnethyl-6»phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzazepinhydrobromid und einen Schmelzpunkt von 116 bis 120 0C, Schmelzpunkt der freien Base 174 0C.
Indem das obige Verfahren eingehalten und das Dion mit Zyklo·
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hexylnierkaptan, m-Trifluormethylthiophenol, p-Trifluorraethylthiophenol bzw. p-Chlorthiophenol zur Reaktion gebracht wurde, erhielt man die folgenden Produkte: 6-Zyklohexylthio-7,8~dihydroxy~3~methyl-2,3^,S benzazepin, Schmelzpunkt 148 bis 157 °C; 7,8-Dihydroxy-3-methyl-6~(m-trifluormethyl~phenylthio)-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepin, Schmelzpunkt 183 bis 185 0C; 7,8- Dihydroxy-3~methyl~6-(p~trifluormethylphenylthio)-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepinfurnarat, Schmelzpunkt 222 0C; bzw. 6-(p-ChIo rphenylthio)~7,8-dihydroxy-3->me thy 1-2,3,4,5~tetrahydrolH-3-benzazepin-hemifumarat mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 211 0C.
BeiSjP3ieI^ 3
Einer methanolischen Suspension von 7,8-Dihydroxy-3-methyl-6-phenylthio«2,3l4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (1,0 g; 0,0033 Hol) wurde portionsweise Diazomethan zugesetzt, das in herkömmlicher Weise unter Verwendung von N-Methyl~N'-nitro-'N-nitrosoguanidin erzeugt wurde. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 h lang umgerührt, überschüssiges Diazomethan wurde unter einem Stickstoffstrom entfernt und dann konzentriert. Fumarsäure, die in einer minimalen Methanolmenge gelöst war, wurde zugesetzt, und die Lösung wurde abgeschreckt und ergab 7,8-Dimethoxy-3-methyl~6~phenylthio-2#3!14,5-tetr3hydro-lH~3~benzazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 184 0C.
Eine Lösung von 3,2 g 7,8«Dihydroxy-3-methyl~6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH»3~benzazepiti in etwa 500 ml trockenem
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Benzol wurde bei Zimmertemperatur 15 min lang umgerührt, und danach wurden 4,5 ml Triethylamin zugesetzt. Azetylbromid (4,5 g ; 0,044 Mol) in. 20 ml Benzol wurde tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde 1 /2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockenheit veingedampf t, und der Rückstand wurde zwischen 5%iger Natriumbikarbonatlösung und Ethylazetat aufgeteilt. Die Ethylazetatlösung wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft» Der Rückstand wurde mit Fumarsäure behandelt und ergab 7,8-Diazetoxy-3~rnethyl~6-phenylthio»2,3,,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinfumarat mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 161 °C.
In ähnlicher Weise wurde 6~Zyklohexylthio-7,8-dihydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro~lH~3«-benzazepin mit Azetylbromid entsprechend der obigen Beschreibung zur Reaktion gebracht und ergab 7,8-Diazetoxy-6-zyklohexylthio-3~methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzazepin - Hydrobromidsalz mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 150 0C.
Beis£iel__5_
Einer Mischung von 7 g (0,0337 Mol) 7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro«lH-3-benzazepin, die in 170 ml Azetonitril und 5 ml Triethylamin gelöst war und in einem Eisbad gekühlt wurde, wurden 4,25 g (0,035 Mol) Allylbromid in 30 ml Azetonitril tropfenweise unter Umrühren zugesetzt. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur gebracht und 1 /2 h lang unter Rückfluß erhitzt«, Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockenheit eingedampft, zwischen Ethylazetat und 5%iger Natriumbikarbonatlösung aufgeteilt, und das separierte Ethylazetat wurde getrocknet und eingedampft und ergab
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I - 19 -3-»Allyl-7#8-dimethoxy-"2,3,4,5~tetrahydro~lH-3-benzazepin.
Das 3-Allyl-benzazepin (4,5 g; 0,0182 Mol) wurde in 200 ml Methylenchlorid aufgelöst, gekühlt, und es wurden 9 g (0,036 Mol) Bortribromid in 45 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde im Eisbad 30 min lang und dann bei Zimmertemperatur 1 h lang umgerührt. Das überschüssige Bortribromid wurde durch Zusatz von Methanol zerstört, und die Mischung wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde mit Azetonitril verrieben und ergab, 3~Allyl-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro»lH-3-benzazepinhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 204 °C.
Unter Einhaltung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurde das 3-Allyl-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzazepinhydrobromid mit 2,3-Dichlor-5,6-dizyan~l,4-benzochinon behandelt und ergab das 7,8-Dion, welches dann beispielsweise mit Thiophenol zur Reaktion gebracht wurde, um das entsprechende 3~Allyl-7,8-dihydroxy-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzazepinhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 123 0C zu erhalten.
In ähnlicher Weise ergibt die Reaktion des Dimethylallylbromids, wie sie oben beschrieben wurde, als Endprodukt 7,8-Dihydroxy-3-dimethylallyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid.
Eine Lösung von 5 g (0,0166 Mol) 7,8~Dihydroxy-3~methyl-6-phenylthio«.2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 250 ml
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Methanol wurde mit Chlorwasserstoff in etherischer Lösung gesäuert und ergab das Hydrochloridsalz. Das letztere wurde in 300 ml Methanol aufgelöst, und es wurden 4,0 g (0,0176 Mol) 2,3~Dichlor-5,6-dizyan-l,4-benzochinon portionsweise unter Stickstoff zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 20 min lang umgerührt. Der Reaktionsmischung wurde Ether zugesetzt und die Lösungsmittel wurden dekantiert, wodurch man 3-Methyl-»6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3~benzazepin-7,8-dionhydrochlorid erhielt. Dieses Hydrochlorid wurde in einer minimalen Methanolrnenge aufgelöst und dann einer- methanolischen Chlorwasserstofflösung portionsweise zugesetzt. Die Misch-ung wurde bei Zimmertemperatur 1 h lang umgerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest mit Azetonitril verrieben. Die separierte feste Substanz wurde durch Umwandlung in ihre freie Base gereinigt und ergab 9-Chlor~7,8-dihydroxy-3~methyl~6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 174 0C.
Einer umgerührten Lösung von 2-Thiophenthiol (0,9 g; 0,0076 Mol) in 200 ml Methanol wurden portionsweise 2 g (0,0074 Mol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-iH~3-benzazepin-7,8~dion bei Zimmertemperatur unter Argon zugesetzt. Nach Istündigem Umrühren wurde das Methanol unter Vakuum destilliert, der Rückstand in 30 ml Wasser aufgschlämmt und filtriert* Das Filtrat wurde basisch gestellt und ergab das Produkt 7,8~Dihydroxy~3-methyl»6-(2~thienylthio)-2,3,-4,5-tetrahydro~lH~3-benzEepin mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191 °C.
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In ähnlicher Weise wurde das obige Dion (5 g; 0,018 Mol) portionsweise einer Lösung von 2,3 g (0,02 Mol) 3-Thiophen thiol in 200 ml Methanol zugesetzt und ergab nach Aufarbei tung das entsprechende Produkt 7,8~Dihydroxy-3-methyl-6-(3~thienylthio)-2<3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191 °Ce
Eine umgerührte Lösung von 620 ml 0,9 M n-Butyllithium (0,56 Mol) in Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff gesetzt und auf -70 C abgekühlt. Dieser umgerührten Lösung wird tropfenweise während einer Zeitspanne von 30 min eine Lösung von 0,1 Mol 6~Brom-3~methyl-2,3,4,5~tetrahydro~ lH-3-benzazepin in 230 ml Tetrahydrofuran zugesetzt» Die Lösung wird bei -70 0C 30 min lang umgerührt, und dann wird eine Lösung von 135 g (0,62 Mol) Diphenyldisulfid in 385 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Umrühren bei -70 0C wird noch 1 h lang fortgesetzt. Die nahezu farblose Lösung wird langsam unter Umrühren in 5 1 Eiswasser geschüttet, das einen Überschuß an Salzsäure enthält. Die Mischung wird mit Ether extrahiert, danach wird die wäßrige Phase durch Zusatz von 10 N-Natriumhydroxid alkalisch gestellt« Ein Etherextrakt der entstehenden Mischung wirdjnxt einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulphat getrocknet und konzentriert. Die rückständige Flüssigkeit wird einer chromatographischen Trennung unterworfen, um 3~Methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin zujerhalten., das in ein Salz aer Zyklohexylamidosulfosäure in Methanol-Ether umgewandelt wird; der Schmelzpunkt liegt bei 136 bis 139 0C.
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Einer umgerührton Misch~ung von 400 g konzentrierter Schwefelsäure und 100 g konzentrierter Salpetersäure bei 0 bis 5 C werden portionsweise 19,6 g (0,1 Mol) 6~Chlor-3-:fiiethyl-2,3,4,5~tetrahydro-lH-3-benzazepin zugesetzt. Die Lösung wird 2,5 h lang bei 0 bis 5 C umgerührt, danach wird sie ^o^sxchti^ in 1,5 1 Eiswasser gegossene Die Lösung wird durch Zusatz eines Natriumhydroxid-Überschusses basisch gestellt, danach wird sie mit Ether extrahiert· Nach mehrmaligen Waschen mit V/asser wird der Extrakt getrocknet und konzentriert. Die entstehende Mischung aus annähernd gleichen Teilen 6-Chlor~3-methyl-9-nitro~2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzazepin und 6-Chlor~3~methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3~benzazepin wird mittels chromatographischer Verfahren separiert.
Einer umgerührten Lösung νοηΙΙ,Ο g (0,1 Mol) Thiophenol in 200 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0 bis 10 C werden unter Stickstoffatmosphäre portionsweise yoj^^cJT^io^ 4,65 g (0,11 Mol) einer 75%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt. Die entstehende Lösung wird 15 min lang bei 25 C umgerührt, und dann wird eine Lösung von 24,1 g (0,1 Mol) 6~Chlor-3-methyl~9-nitro-2,3,4,5~tetrahydro-lH-3~benzazepin in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h lang auf 100 0C erhitzt, dann wird sie auf 25 C abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die entstehende feste Substanz wird filtriert, an der Luft getrocknet und aus Ethylazetat-hexan rekristallisiert und ergibt 3-Methyl-9-nitro-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
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Einer Lösung von 15,7 g (0,05 Mol) 3-Methyl-9-nitro-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benz0zepin in350 rnl Ethanol und 125 ml Wasser werden portionsweise 35 g (0,2 Mol) Natriumhydrosulfit zugesetzt. Die Mischung wird umgerührt und 16 h lang unter Rückfluß erhitzt, dann werden weitere 52 g (0,3 Mol) Natriumhydrosulfit zugesetzt, und das Erhitzen unter Rückfluß wird noch 30 h lang fortgesetzt, wobei man während der letzten h etwa die Hälfte des Lösungsmittels von der Reaktion abdestilliert. Die Mischung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt und mit Ethylazetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Extrakt konzentriert und ergibt 9-Arn.ino~3--methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzazepin, das durch chromatographische Verfahren gereinigt wird. Eine Lösung der Base in Ethanol wird mit einem Überschuß von Chlorwasserstoff behandelt. Nach Etherzusatz erhält man kristallines 9-Amino-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepindihydrochlorid.
Als Alternative wird die 9-Nitroverbindung in Ethanollösung mit 5 % Palladium auf Kohlenstoff bei einem Druck 351,55 x 10~2 kp/cm2 (50 psi; 1 psi = 7,031 x 10"2 kp/cm ) 2 h lang filtriert und ergibt das 9-Amino-Derivat.
Einer umgerührten Suspension von 17,9 g (0,05 Mol) 9-Amino-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lHA3-benzazepindihydrochlorid in 50 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure bei 0 bis 5 °C wird tropfenweise eine Lösung von 4,2 g (0,06 Mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugesetzt. Nachdem 30 min lang bei 0 bis 5 C umgerührt wurde, wird die entstehende Diazoniumlösung einer Lösung von 6,0 g
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(0,06 Mol) Kupfer(I)-chlorid in 25 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Die Misch-ung wird 16 h lang bei 25 C umgerührt, dann wird sie .1 h lang auf 60 bis 80 C erwärmt. Nach Abkühlung auf 15 bis 20 0C wird die Mischung alkalisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet und konzentriert, und es bleibt 9~Chlor-3-methyl~6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepin zurück, das durch Chromatographie oder durch Rekristallisation geeigneter Säureanlagerungssalze gereinigt wird; der Schmelzpunkt des Hydrochloridsalzes liegt bei 231 bis 232 0C,
Einer umgerührten Lösung von 114 ml V/asser und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 60 bis 70 0C werden 23,2 g (0,082 Mol) 9-Arnino-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5~tetrahydro-lH-3-benzazepin zugesetzt. Die entstehende Suspension wird kräftig umgerührt und auf 0 bis 5 0C abgekühlt
Dieser Suspension werden 6,3 g (0,091 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur 5 0C nicht übersteigt. Die entstehende Diazoniumlösung wird tropfenweise einer siedenden Lösung von 200 g Kupfer(I)-Sulphat und 300 ml Wasser zugesetzt. Nach ISminütiger Erhitzung unter Rückfluß wird die Lösung abgekühlt, eine Spur Ascorbinsäure wird zugesetzt, und der pH-Wert wird mit Ammoniumhydroxid auf 7,0 eingestellt. Die Mischung wird mit Ethylazetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird derExtrakt konzentriert, um 9-Hydroxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin zu erhalten. Die Reinigung wird durch Chromatographie oder
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durch Rekristallisation eines geeigneten Säureanlagerungssalzes ausgeführt.
NaCh den in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wird das isomere 6-Chlor-3-methyl~7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mit Natriumthiophenolat behandelt und liefert das 6-Phenylthio-Zwischenprodukt, und die Nitro-Gruppe wird mit Natriumhydrosulfit reduziert. Einer Lösung von 2,6 g (0,0125 Mol) des entstehenden 7-Arnino~3-methyl-6-phenylthio<-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3~benzazepin in 25 ml 3N-Schwefelsaure bei O bis 3 C wird eine Lösung von Natriumnitrit (1 g in 5 ml Wasser) tropfenweise zugesetzt, bis der Test auf salpetrige Säure positiv ausfällt. Die übschüssige salpetrige Säure wird durch Zusatz von 0,2 .. bis 0,3 g Harnstoff und lOminütiges Umrühren zersetzt. Die Diazoniumlösung wird tropfenweise unter Umrühren 200 ml 50%iger Schwefelsäure bei 70 0C zugesetzt und auf 70 C gehalten, bis das gesamte Diazoniumsalz zersetzt ist. Bei Abkühlung der warmen Lösung in einem Eisbad bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Nach 30minütigem Abschrecken bei O 0C wird die Mischung filtriert. Die feste Substanz wird mit einer geringen Menge Eiswasser ausgewaschen. Rekrist~allisation liefert 7-Hydroxy-3-methyl-S-phenylthio~2,3,4,5-tetrahydro-lH-3~benzazepinsuXphat»
Eine Suspension von 12,0 g (0,25 Mol) 6-Chlor-3-methyl-9-nitro~2,3,4,5-tetrahydro-lH-3«benzazepin, 100 ml Ethanol und 0,2 g Platindioxid wird in einer Parr'sehen Apparatur
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(0,06 Mol) Kupfer(I)-chlorid in 25 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt» Die Misch-ung wird 16 h lang bei 25 °C umgerührt, dann wird sie 1 h lang auf 60 bis.80 C erwärmt. Nach Abkühlung auf 15 bis 20 0C wird die Mischung alkalisch gestellt und mit Ether extrahiert* Der Etherextrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet und konzentriert, und es bleibt 9-Chlor-3-methyl-6~phenylthio-2,3(4,5-tetrahydrolH~3-benzazepin zurück, das durch Chromatographie oder durch Rekristallisation geeigneter Säureanlagerungssalze gereinigt wird; der Schmelzpunkt des Hydrochloridsalzes liegt bei 231 bis 232 0C,
Einer umgerührten Lösung von 114 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 60 bis 70 0C werden 23,2 g (0,082 Mol) 9~Amino-3-methyl-6~phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin zugesetzt. Die entstehende Suspension wird kräftig umgerührt und auf O bis 5 C abgekühlt
Dieser Suspension werden 6,3 g (0,091 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur 5 0C nicht übersteigt. Die entstehende Diazoniumlösung wird tropfenweise einer siedenden Lösung von 200 g Kupfer(I)-Sulphat und 300 ml Wasser zugesetzt. Nach 15minütiger Erhitzung unter Rückfluß wird die Lösung abgekühlt, eine Spur Ascorbinsäure wird zugesetzt, und der pH-Wert wird mit Ammoniumhydroxid auf 7,0 eingestellt« Die Mischung wird mit Ethylazetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird derExtrakt konzentriert t um 9-Hydroxy-3-methyl-6~phenylthio-2,3,4,5~tetrahydro-lH-3~benzazepin zu erhalten. Die Reinigung wird durch Chromatographie oder
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durch Rekristallisation eines geeigneten Säureanlagerungssalzes ausgeführt. ' .
NgCh el©·"! in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wird das isomere 6~Chlor~3~methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3~ benzazepin mit Natriumthiophenolat behandelt und liefert · das 6-Phenylthio-Zwischenprodukt, und die Nitro-Gruppe wird mit Natriumhydrosulfit reduziert. Einer Lösung von 2,6 g (0,0125 Mol) des entstehenden 7-Amino-3~methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3~benzazepin in 25 ml 3N-Schwefölsäure bei 0 bis 3 C wird eine Lösung von Natriumnitrit (1 g in 5 ml Wasser) tropfenweise zugesetzt, bis der Test auf salpetrige Säure positiv ausfällt. Die übschüssige salpetrige Säure wird durch Zusatz von 0,2 bis 0,3 g Harnstoff und lOminütiges Umrühren zersetzt. Die Diazoniumlösung wird tropfenweise unter Umrühren 200 ml 50%iger Schwefelsäure bei 70 0C zugesetzt und auf 70 C gehalten, bis das gesamte Diazoniumsalz zersetzt ist. Bei Abkühlung der warmen Lösung in einem Eisbad bildet sich ein kristalliner Niederschlag, Nach 30minütigem Abschrecken bei O 0C wird die Mischung filtriert. Die feste Substanz wird mit einer geringen Menge Eiswasser ausgewaschen. Rekrist-allisation liefert 7~Hydroxy-3-methyl-6~phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinsuIphat. ;
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Eine Suspension von 12,0 g (0,25 Mol) 6-Chlor~3-methyl-9~nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, 100 ml Ethanol und 0,2 g Platindioxid wird in einer Parr'schen Apparatur
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bei 25 °C und einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 421,36 χ 10 kp/cm (60 psi; l'psi'= 7,031 x 10" kp/cm ) hydriert. Nach Beeridigung der schnellen Wasserstoffaufnähme wird die Mischungfiltriert, und das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert und liefert 9ÄAmino-6»chlor-3-methyl~2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzazepin»
Eine Mischung von 10,5 g (0,05 Mol) 9-Amino~6~chlor-3-methyl~2i3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin und 50 ml Essigsäureanhydrid wird umgerührt und 4 h lang auf 60 bis 65 C erhitzt. Die entstehende Lösung wird in Eiswasser gegossen und 16 h lang bei 25 C umgerührt, dann wird sie durch Zusatz von Natriumhydroxid bei 5 bis 10 C alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird sofort abfiltriert und ergibt 9-Azetamido~6-chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-.benzazepin.
Einer umgerührten Mischung von 200 g konzentrierter Schwefelsäure und 50 g konzentrierter Salpetersäure bei O bis 5 °C werden portionsweise 12,6 g (0,05 Mol) 9-Azetamido-6-chlor-3-methyl-2,3,4,5~tetrahydro-lH-3-benzazepin zugesetzt. Die Lösung wird 2 h lang bei O bis 5 0C umgerührt und dann vorsichtig in 500 ml Eiswasser gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Nachdem 16 h lang bei 25 0C umgerührt wurde, wird die Mischsung filtriert und ergibt 9-Amino-6-chlor-3~methyl-8-nitro-2,3,4,5-^ tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Eine Lösung von 100 ml Schwefelsäure und 50 ml Wasser wird auf -10 0C abgekühlt und auf dieser. Temperatur gehalten, während 3,7 g (0,054 Mol) Natriumnitrit in kleinen Portionen innerhalb einer Zeitspanne von etwa 15 min zuge-
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setzt werden. 19,3 ml (0,186 Mol) kalte, 50%ige hypophosphorige Säure werden innerhalb einer Zeitspanne von 10 bis 15 min zugesetzt, wobei die Temperatur immer noch auf -10 0C gehalten wird. Eine Lösung von 5,1 g (0,02 Mol) 9-Amino-6-chlor-3~methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzazepin in 100 ml Eisessig wird dann der umgerührten Diazoniumlösung tropfenweise innerhalb 1 h zugesetzt, wobei die Temperatur auf -10°C gehalten wird. Das Umrühren wird 2 h lang fort gesetzt, wobei man die Temperatur auf 5 0C ansteigen läßt. Die Lösung wird unter einer Abzugshaube 36 h lang auf dieser Temperatur gehalten, dann wird die Lösung dampfdestilliert, um die Essigsäure zu entfernen. Die rückständige Flüssigkeit wird abgekühlt, und unter Umrühren wird vorsichtig Natriumhydroxid zugesetzt. Das kristalline 6-Chlor-3~methyl-8-nitro-2,3,4,5~£etrahydro~lH~>3-benzazepin wird filtrierte Es kann durch Chromatographie oder Rekristallisation aus Ethylazetat-hexan gereinigt werden»
Eine umgerührte Lösung von 62 ml 0,9-M jn-Butyllithium (0,056 Mol) in Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf -70 C abgekühlt, und es wird eine Lösung von 2,4 g (0,01 Mol) 6-Chlor-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5"-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 25 ml Tetrahydrofuran innerhalb einer Zeitspanne von 30 min zugesetzt·
Die Lösung wird 30 rnin lang bei -70 0C umgerührt, und dann wird eine Lösung von 13,5 g (0,06 Mol) Diphenyldisulfid in . 40 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Nachdem 1 h lang bei -70 0C umgerührt wurde, vä. rd die Lösung in 500 ml Eiswasser gegossen, das überschüssige Salzsäure enthält. Die Misch-ung wird mit Ethylazetat.extrahiert, und danrfwird die .wäßrige Phase mit 10 N-Natriumhydroxid alkalisch gestellt, um 3-Methyl-8-nitro-6-phenylthio-2l3,4,5-tetra-
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hydro»lH~3-benzazepin auszufällen. Das Produkt wird filtriert und aus Äthylazetat-hexan oder wäßrigem Äthanol rekristallisiert.
Unter Einhaltung der in den Beispielen 9 und 10 beschriebenen Verfahren wird das 3-Methyl~8~nitro-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro~iH~3-benzazepin mit Natriumhydrosulfit reduziert, und das entsprechende 8-Amino-Derivat wird diazotiert und dann mit Kupfer(I)-Sulfat/Schwefelsäure erhitzt und liefert 8-Hydroxy-3-methyl-»6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
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Unter Einhaltung der in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wird 9-Araino-6-chlor-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepin mit(n~Butyllithium und anschließend mit Diphenyldisulfid behandelt und ergibt das entsprechende 6~Phenylthio-Derivat, welches diazotiert und dann mit Kupfer(I)-chlorid und Salzsäure zur Reaktion gebracht wird, um 9-Chlor-8-nitro->3-fnethyl-6-phenyl-thio~2l3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin zu liefern. Das letztere wirdmit Natriumhydrosulfit reduziert, und das entstehende 8-Amino-Derivat wird diazotiert und dann mit Kupfer(I)-Sulfat/ Schwefelsäure behandelt, um 9-Chlor=8~hydroxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-ll-l~3~benzazepin zu liefern.
Die freie Base von 7,8-Dimethoxy-3~methyl-2,3,4,5-tetrahydro«lH~3-benzazepin (0,075 Mol) wird in 170 ml Essigsäure
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aufgelöst. Brom (28 g; 0,175 Mol) wird in einem dünnen Strom zugesetzt, und die Mischung wird 2 h lang umgerührt. Der Niederschlag wird aufgefangen, mit Ether gewaschen und in siedendem Methanol und Azeton aufgelöst, um das überschüssige Brom zu beseitigen. Das Produkt, 6-Brom-7,8-dimsthoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzazepinhydrobromid, läßt man aus dem Methanol auskristallisieren. Das Hydrobromid wird dann in die entsprechende freie Base umgewandelt.
Eine Mischung aus der 6-Brom-Verbindung (0,009 Mol), Trifluormethyljodid (0,036 Mol) und 0,0708 Mol Kupferpulver in 15 ml Dimethylformamid in einem Druckreaktionsgefäß wird 68 h lang auf 150 0C erhitzt. Die abgekühlte Rektionsmischung wird mit 20 ml Dimethylformamid, 200 ml Ethylazetat verdünnt und dann umgerührt, während 500 ml Wasser zugesetzt werden. Die separierte organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefert 7,8-Dimethoxy-3-methyl-6-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, das in Methylenchlorid mit Bortribromid entmethyliert wird.
Unter Einhaltung der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren Wird das 7,8-Dihydroxy~3-methyl-6«-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid mit 2,3-Dichlor-5,6-dizyan,l,4-benzochinon behandelt und liefert das 7,8-Dion, welches dann beispielsweise mit Thiophenol zur Reaktion gebracht wird, um 7,8~Dihydroxy-3~methyl-6-phenylthio-9-trifluormethyl-2.3,4,5-totrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid zu liefern.
Eine ähnliche Entmethylierung der oben hergestellten
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6-ßrom-Verbindung, gefolgt von der Chinonbildung und der Behandlung mit Thiophenole liefert 9-Brom-7,8-dihydroxy-3~ methyl-6-phenylthio~2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, mit einem Schmelzpunkt der freien Base von 174 0C (Zersetzungstemperatur).
Einer umgerührten Lösung von 42,6 g (0,206 Mol) 7,8-Dirnethoxy~2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzazepin in 1 1 Toluol wurden 35,7 ml Triäthylamin (0,256 Mol) und 24,5 ml Ethylchloroformat (0,256 Mol) bei Zimmertemperatur zugesetzt, und die Misch-ung wurde 12 h lang unter Rückfluß erhitzt» Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um das Triethylaminhydrochlorid zu entfernen, und das Filtrat wurde konzentriert. Der feste Rückstand (57 g) wurde aus Ethylazetat rekristallisiert und ergab 3-Karbethoxy~7,8~dimethoxy-2.3.4.5-tetrahydro~lHe3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 93 0C.
Die oben dargestellte Verbindung (57 g; 0,204 Mol) wurde in 1 1 Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst. Die Lösung wurde auf -15 0C abgekühlt und unter positivem Argondruck wurden 34,2 ml (0,306 Mol) Benzolsulfenylchlorid tropfenweise unter Umrühren zugesetzt. Wasserfreies Zinkchlorid (22,5 g; 0,165 Mol) wurde mit der gesamten Menge aufeinmal zugesetzt, und die entstehende Mischung wurde bei Zimmertemperatur 12 h lang umgerührt« Zusätzliche 10 ml Benzolsulfenylchlorid und 11 g Zinkchlorid wurden -zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 24 h lang umgerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde, konzentriert, und das -entstehende öl wurde in einer nassen
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Siliziumdioxidsäule chromatographisch abgetrennt. Das Produkt wurde mit ansteigenden Konzentrationen von Ethylazetat in Hexan (20 bis 50 %) eluiert und ergab 33,3 g 3-!<arbethoxy-7,8-dimethoxy-6~phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Einer Menge von 700 ml Tetrahydrofuran, das 12,9 g (0,34 Mol) Lithiumaluminiumhydrid enthielt, wurden tropfenweise unter Umrühren 32,9 g (0,085 Mol) der oben dargestellten 6-Phenylthio-Verbindung, aufgelöst in 400 ml Tetrahydrofuran, zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 3 h lang unter Rückfluß erhitzt, und das überschüssige Hydrid wurde sorgfältig durch Zugabe von 12,9 ml Wasser, 12,9 ml 20^iger Natriumhydroxidlösung und 38,7 ml Wasser abgeschreckt. Die Mischung wurde filtriert,und die anorganische feste Substanz wurde gründlich tait Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, und das entstehende öl wurde aus Siliziumdioxid unter Verwendung von Methanol-Chloroform chromatographisch abgetrennt und ergab 13 g 7,8-Dimethoxy-3~methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro~lH~3-benzazepin.
Einer Lösung von 13 g (0,04 Mol) 7,8~Dimethoxy-3-methyl-6r· phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 750 ml Methanol wurd&n langsam unter Umrühren bei Zimmertemperatur 316 ml einer 0,5 M Lösung von Natriumperjodat zugesetzt·.-Die Reaktionsmischung wurde in einem auf 40 0C erhitzten Wasserbad 18 h lang umgerührt, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. DerRückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt, und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde über Natriumsulphat getrocknet und unter Vakuum eingedampft
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und ergab 10,4 g öl, das mit Ether verrieben wurde und 8,3 g festes 7,8-Dimethoxy-3-methyl~6-phenylsulfiny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 132 0C lieferte.
Das oben dargestellte Sulfoxid (8,3 g; 0,024 Mol) wurde in 200 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde auf -78 C abgekühlt, und unter Argon wurde eine Lösung von 7,9 ml (0,108 Mol) Thionylchlorid in 75 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde im kalten Zustand 4 h lang umgerührt, wobei man die Temperatur allmählich auf Zimmertemperatur ansteigen ließ. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert,und das entstehende Öl wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen, danach in Chloroform extrahiert. Der getrocknete Extrakt wurde unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Methanol/ Chloroform chromatographisch auf Siliziumdioxid getrennt und ergab 4,8 g 9-ChIoT^,S-dimethoxy-S-methyl-e-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in Form seines Hydrochloridsalzes mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 210 C.
Einer Lösung der obigen 9-Chlor-Verbindung (3,76 g; 0,0104 Mol) in 120 ml Methansulfonsäure wurde !-Methionin (8,6 g; 0,058 Mol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 18 h lang umgerührt» mit Eiewasser abgeschreckt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 9,5 basisch gestellt. Die entstehende Mischung wurde mit Ethylazetat extrahiert,und der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Ethylazetats lieferte 1,8 g (Rohausbeute 52 %) 9-Chlor-7,8-dihydroxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-Benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176 0C, das mit dem im obigen
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Beispiel 6 dargestellten Material identisch war. Beispiel 16 .
Eine Mischung von 2,6 g (0,003 Mol) 7~,8-Dimethoxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzazepin (hergestellt wie in Beispiel 3) und 1,26 g (0,0085 Mol) dl-Methionin in ml Methansulfonsäure wurde 3,5 h lang bei Zimmertemperatur umgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasser abgeschreckt, mit !Obiger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8,5 basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge-. dampft und ergab 2,18 g (Ausbeute 87 %) 8-Hydroxy-7-methoxy-3-methyl-»G-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162 C.
Die Reaktion von 8-Hydroxy-7-methoxy-3-methyl~6~phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mit Azetylbromid in Trifluoressigsäure ergab 8~Azetoxy-7-methoxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5~tetrahydro-lH-3-benzazepin in Form seines Hydrochloridsalzes mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 241 0C.
Einer Lösung von 1,0 g (0,0078 Mol) p-Fluorthiophenol in 200 ml Methanol . wurden portionsweise 2 g (0,0073 Mol) 3-Methyl-2.3.4.5»tetrahydro-lH-3-benzazepin~7,8-dionhydrobromid (dargestellt wie in Beispiel 2) zugesetzt, und die entstehende Mischung wurde bei Zimmertemperatur unter Argon 1 h lang umgerührt. Das Methanol wurde aus der Reaktions-
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mischung unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand warde zwischen Ether und Wasser aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und dQnach mit Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt. Der Niederschlag wurde filtriert, und das getrocknete Filtrat wurde auf Siliziumdioxid unter Verwendung von Methanol/Chloroform chromatographisch getrennt. Das aus der Säule eluierte Material wurde mit Ether aufgeschlämmt und filtriert. Destillation des Ethers ergab 7,8-Dihydroxy»6-(p-fluorphenylthio)~3-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 166 0C.
In ähnlicher Weise ergab die Reaktion von 1 g (0,0075 Mol) p-Toluolthiol und 2 g des Dions in 200 ml Methanol entsprechend der obigen Beschreibung 7,S-Dihydroxy-S-methyl-e-(p-tolylthio)-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 114 C, und die Reaktion von 1,65 g (0,0011 Mol) p-Nitrothiophenol und 2,3 g des Dions in 200 ml Methanol ergab 7,8-Dihydroxy-3-methyl-6-(p-nitrophenylthio)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 170 0C.
Die Reaktion von 7,8-Dihydrocy-6-(p-fluorohenylthio)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mit Azetylbromid entsprechend der Beschreibung in Beispiel 4 ergab 7,8-Diazetooxy-6-(p-fluorphenylthb)~3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127 0C.
Unter Einhaltung der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren wurden 0,9 g (0,0075 Mol) Furfurylmerkaptan und 2 g
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(0,0073 Mol) 3-=-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzazepin-7,8-dionhydrobromid in 200 ml Methanol zur Reaktion gebracht und ergaben 7,8-Dihydroxy~6~furfurylthio-3-methyl-2,3,4,5~tetrahydro-lH-3-benzazepin in Form seiner freien Base mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 165 °C.
Einer Lösung von 1,3 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser wurden 2,9 g (0,022 Mol) p-Fluorthiophenyl in 20 ml Ethanol zugesetzt« Die Mischung wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt, und es wurden 4,8 g (0,02 Mol) 6-Chlor-3~methyl-9~nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3»benzazepin (dargestellt wie in Beispiel 9) in 20 ml Ethanol zugesetzt. Die entstehende Lösung wurde 4,5 h lang unter Rückfluß erhitzt, worauf man sie abkühlen ließ. Aus der Reaktionsmischung wurde einfrotes öl dekantiert, in Ethylazetat aufgelöstiund mit gesättigter Natriumchloridlösung sowie lO^iger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die getrockenete Ethylazetatlösung wurde eingedampft und ergab 5,3 6-(p-Flüorphenylthio)-3-methyl~9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H.3 .-benzazepin«,
Eine Mischung von 4,3 g (0,0135 Mol) des oben dargestellten 9-Nitro-Derivats, gelöst in 100 .ml Ethanol. 50 ml iN-Schwefelsäure und 0,4 g 5%igen Palladium auf Kohlenstoff in
—2
59 ml Ethanol wurden bei einem Druck von 421,86 χ 10 kp/cm2·(60 psi; 1 psi= 7,031 χ 10"2 kp/cm2) 2 h lang hydriert. Der Katalysator wurde aus -der Reaktionsmischung abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in einer minimalen Ethanolmenge aufgelöst, der .etherische Chlorwasserstoff zugesetzt wurde.
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Die feste Substanz wurde abfiltriert und ergab 1,5 g 9-Amino~6-(p-fluorphenylthio)-3-methyl-2r3l4,5-tetrahydrolH-3-benzazepin-dihydrochlorid.
Unter Einhaltung des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens wurde das 9-Amino~3-benzazepindihydrochlorid (1,25 g) mit Natriumnitrit in Wasser und konzentrierter Salzsäure diazotiert und dann mit Kupfer(I)-chlorid behandelt und ergab nach einer Reinigung auf Siliziumdioxid-9-chlor-6-(pfluorphenylthio)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in Form seines Hydrochloridsalzes mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 213 0C.
Einer Lösung von 34 g (0,177 Mol) von 7,8-Dimethoxy-3~methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 200 ml Trifluoressigs'ä'ure wurden 40 ml Brom (118 g; 0,735 Mol) in 200 ml Essigsäure zugesetzt, und die Lösung wurde 2 h lang auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 40%iger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von eingestellt und dann mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge· dampft, so daß 6,9-Brom-7,8-dirnethoxy-3~methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in Form des Hydrochloridsalzes mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 220 0C zurüclcblieb.
Eine Probe von 9,7 g (0,0256 Mol) der obigen 6,9-Dibrom-Verbindung wurde dreimal aus trockenem Methylenchlorid eingedampft. Nach der Trocknung mit Magnesiumsulphat wurde
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die Methylenchloridlösung verdampft, und der Rückstand wurde in 200 ml trockenem Toluol aufgelöst. Die Lösung wurde unter Argon bei—78 0C umgerührt, und es-wurden 9,82 ml (0,0256 Mol) frische n-Butyllithiumlösung in Hexan zugesetzt. Der entstehenden kalten Lösung wurden 20 g (0,0917 Mol) Diphenylsulfid augesetzt, und die Mischung wurde 1 h lang umgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Salzsäure abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde basisch gestellt und mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wjrde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 6,3 g öl als Rohprodukt, das auf Siliziumdioxid mit Ethylazetat chromatographioch gereinigt wurde. Das entstehende öl wurde schnell durch eine Säule geleitet, die Aluminiumdioxid mit Ethylazetat enthielt, und die Lösung wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und mit etherrischem Chlorwasserstoff behandelt und ergab 9-Brom^7,8-dimethoxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203 0C.
Eine Mischung von 1,03 g (0,0023 Mol) des oben dargestellten Hydrochloride, 100 ml Methansulfonsäure, 5 ml Wasser und 4 g (0,027 Mol) Methionin wurde 72 h lang bei Zimmertemperatur umgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit Ammortiumhydroxidlösung aufeinen pH-Wert von 7 basisch gestellt und mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumdisulfit und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 600 mg 9~Brom-7,8-dihydroxy-3-methyl-6~phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH=a,3-benzazepin m: temperatur).
benzazepin mit einem Schmelzpunkt von 174 C (Zersetzungs-
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^ - 38 Beispiel 21
Einer Lösung von 1,1 g (0,0011 Mol) von 2-Furanthiol in ml Methanol wird portionsweise einer Menge von 2,3 g (0,0084 Mol) 3~Methyl-2l3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dionhydrobromid zugesetzt. Nachdem 1 h lang bei Zimmertemperatur umgerührt warden ist, wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert und ergibt 7,8-Dihydroxy-6=(2-furylthio~3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrobromid.
In ähnlicher Weise führte eine Reaktion von 1,44 g (0,0011 Mol) 2-Thiophenmethanthiol in 200 ml Methanol mit dem obigen Dion (2,3 g; 0,0084 Mol) zu 7,8-Dihydroxy-3-methyl-6-(2~thienyl-methylthio)~2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobromid.
Einer Lösung von 12,8 g (0,052 Mol) 7,8~Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (dargestellt wie im Beispiel 1) in 50 ml Eisessig bei 55 0C wurden im Verlauf 1 h unter Umrühren 3,0 ml Brom (8,8 g; 0,055 Mol) tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur 2 h lang auf 70 0C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit 40%iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Die basische Lösung wurde mit Ethylazetat extrahiert, und der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 6-Brom~7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzazepin in Form eines Öls.
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Eine Lösung von 1,0 g (0,0035 Mol) der oben dargestellten 6-Brom-Verbindung in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 2,0 ml einer 2,3 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan im Verlauf von 1 h bei -78 C unter Argon zugesetzt. Die Mischung wurde v/eitere 30 min leing umgerührt, und' dann wurden 2,9 g (0,0079 Mol) Diphenyldisulfid in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Diese Mischung wurde 2 h lang bei ~78 C umgerührt, 18 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann allmählich in eine Mischung aus Eiswasser (50 ml) und Ether (25 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und der Etherextrakt wurde mit 3N-Salzsäure extrahiert. Die saure Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Ethylazetat extrahiert. Der ge.trock-note Extrakt wurde bis zur Trockenheit konzentriert und ergab 7,8-Dimethoxy-6~phenylthio-2,3,4,5~tetrahydro-lH-3~benzazepin.
Ethylenoxid (0,5 ml; 0,44 g; 0,010 Mol) wird einer umgerührten Lösung von 1,85 g (0,005 Mol) 7,8-Dimethoxy-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 100 ml Methanol bei O C zugesetzt. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 2 h lang umgerührt, und dann läßt man ihre Temperatur bis auf Zimmertemperatur ansteigen» Die Konzentration der Mischung unter Vakuum ergibt 7,8-Dimethoxy-3-(2-hydroxyethyl)-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Das oben dargestellte Banzazepin (1,66 g; 0,005 Mol) wird in 25 ml 84/oiger Bromwasserstoffsäure 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft, und der Rückstand wird mit Toluol azeotrop destilliert und ergibt das Produkt
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7,8-Dihydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzazepinhydrobromid.
Einer Lösung von 1,58 g (0,005 Mol) 7,8-Dimethoxy-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 25 ml Methylenchlorid und 1,0 g Triäthylamin wird tropfenweise einer Menge von 1,05 g (0,010 Mol) Zyklopropankarbonsäurechlorid bei 5 C zugesetzt, und die Mischung wird 3 h lang bei Zimmertemperatur umgerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser, 5%iger Kaliumkarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend konzentriert und ergibt 3~Zyklopropankarbonyl-7,8-dimethoxy-6-phenylthio~2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepin.
pas Zyklopropankarbonylderivat (1,85 g; 0,005 Mol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 20 ml einer 1,02 M-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (0,02 Mol) bei 0 0C und unter Argon zugesetzt. Man läßt die Mischung auf Zimmertemperatur kommen und erhitzt eie dann 3 h lang unter Rückfluß, Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Methanol und 3N-Salzsäure behandelt, um überschüssiges Diboran zu2Brsetzen, und 1 h lang unter Rückfluß erhitzt. Diese Mischung wird bis zur Trockenheit eingedampft, und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, danach mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydroxidlüsung basisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und konzentriert, wobei 3-Zyklopröpylmethyl-7,8-dimethoxy-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzazepin zurückbleibt. Entmethylierung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure entsprechend
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der Beschreibung in Beispiel 24 liefert 3-Zyklopropylmethyl-7.8-dihydroxy-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobrornid«,
Einer Lösung von 1,58 g (0,005 Mol) 7,8~Dimethoxy-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3~benzazepin in 25 ml Methylenchlorid und 1,0 g Triethylamin wird tropfenweise eine Menge von 1,85 g (0,010 Mol) 2~Phenethylbromid bei 5 0C zugesetzt«, Die Mischung wird 3 h lang bei Zimmertemperatur umgerührt, filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und danach mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Den saure Extrakt wird mit Ether gewaschen und mit !Obiger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und ergibt das Produkt 7,8-Dimethoxy-3-(2-phenethyl)-6~phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3~benzazepin. Entmethylieren mit 48%iger Bromwasserstoffsäure entsprechend der Beschreibung in Beispiel 24 liefert 7,8~Dihydroxy-3-(2-phenethyl)~6~phenyli*thio-2 ,3,4,5--tetrahydro-lH-3-benzazepinhydrobro[nid,
Eine Lösung von 5,0 g (0,0396 Mol) m-Fluoranisol in 44 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 14,5 ml einer 2,6-M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei -65 C behandelt, und das entstehende GemiscHwurde in der Kälte 2/4 h lang umgerührt. Trimethylboratester (6,41 g; 0,0377 Mol) in 52 ml trockenem Ether wurde bei -65 0C innerhalb einer Zeitspanne von 15 min zugesetzt. Man ließ die Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur ansteigen, und dann· wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt. Die organische
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Schicht wurde separiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert und ergab 3-Fluor~2-(dihydroxyborinyl)-anisol (4,62 g; Ausbeute 80%).
Einer Lösung des oben dargestellten Anisols (4,55 g; 0,0268 Mol) in 33 ml warmem Toluol wurden langsam 12,4 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt, und die Mischung wurde auf einem Dampfbad 45 min lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und die separierte organische Schicht wurde mit Wasser, 10%iger Eisen(II)-Ammoniumsulfatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen· Die organische Lösung wurde dann mit !Obiger Natriumhydroxidlösung extrahiert,und der basische Extrakt wurde mit konzentrierter Salzsäure sauergestellt und ergab ein öl. Das Öl wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und konzentriert und ergab 3-Fluor~2-hydroxyanisol (2,04 g; Ausbeute 69 %).
Das Hydroxyanisol-Derivat (1,77 g; 0,0125. Mol) wurde in ml trockenem Azeton aufgelöst, und es wurden 3,44 g pulverförmiges Kaliumkarbonat und 2,36 ml Methylsulfat zugesetzt. Die Mischung wurde umgerührt und 30 min lang unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, 90 min lang mit verdünnter Arnmoniumhydroxidlösung umgerührt, und die separierte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, Die getrock^nete Lösung wurde auf 1,64 g (Ausbeute 68 %) des flüssigen 3-Fluor-2-methoxyanisols konzentriert; der Schmelzpunkt betrug 93,5 bis 102 0C bei 19 bis 24 mm Hg.
Eine 37%ige Formaldehydlösung (25 ml) wurde einer Lösung des oben dargestellten Methoxyanisols (25,0 g; 0,16 Mol)
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in 100 ml Eisessig zugesetzt, und in die Mischung wurde 4 /2 h lang Chlorwassecstoffgas eingeleitet. Die Temperatur wurde mit Hilfe eines Eisvvasserbades auf 20 bis 25 °C gehaltene Die Reaktionsmischung wurde in Wasser geschüttet, mit Ether extrahiert, und der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen« Der getrocknete Extrakt wurde bei 35 C konzentriert und ergab 31,63 g (Ausbeute 97 %) 3,4-Dimethoxy-2-fluorbenzylchlorid mit einem Schmelzpunkt von 44,5 bis 47,5 0C.
Natriumzyanid (9,19 g; 0,187 Mol) wurde einer Lösung des obigen Benzylchlorids (30,7 g; 0,15 Mol) in 530 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Nach etwa 45 min wurde die Reaktions» mischung in 1 1 Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 50 C konzentriert und ergab 26,9 g (Ausbeute 92 %) 3,4-Dimethoxy-2-fluorbenzylnitril.
Das Benzylnitril (3,9 g; 0,02 Mol) wurde in gleichen Volumina Ethanol "und wäßriger 10 N-Natriumhydroxidlösung (je 50 ml) aufgelöst und 24 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in etwa 200 ml heißes Wasser ge* gössen, filtriert, und das heiße Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure gesäuert. Nach Abkühlung erhielt man 2-Fluorhomoveratrumsäure.
Nach den in den Beispielen 1 und 2 skizzierten Verfahren wird die 2-Fluorhomoveratrumsäure mit Aminoazetaldehyddimethyl-azetal zur Reaktion gebracht und bildet N-(2,2-Dimethoxyethyl(~3,4-dimethoxy-2-fluorphenylazetamid, das mit Chlorwasserstoffsäure und Eisessig zyklisiert wird,
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um 2,3-Dihydro-7,8-dimethoxy-6-fluor-2-oxo~lH-3-benzazepin zu erhalten. Das Dihydrobenzazepin wird zunächst mit Wasserstoff und Palladium auf Kohlenstoff und danach mit Diburan reduziert und ergibt 7,8-Dimethoxy-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Das letztere wird mit Formaldehyd/ Ameisensäure behandelt und ergibt das entsprechende 3-Methylderivat, das mit 48%iger Bromwasserstoffsäure entmethyliert wird. Das entstehende Catechin wird mit 2,3-Dichlor-5,6~dizyan-lf4-benzchinon oxydiert, und das Dion wird mit einer methanolischen Thiophenollösung behandelt und ergibt das Produkt 7,8-Dihydroxy-9-fluor-3-methyl-6~phenyl~thio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Nach dem in Beispiel 2 zitierten Verfahren wird eine methanolische Lösung von p-Methoxythiophenol mit 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro~lH-3-benzazepin-7,8-dionhydrobromid zur Reaktion gebracht und ergibt als freie Base das Produkt 7l8-Dihydroxy-6-(p-methoxyphenylthio)-3-methyl~2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin. Behandlung mit Bortribromid in Methylenchloridlösung ergibt 7,8-Dihydroxy-6-(p'-hydroxyphenylthio)-3-methyl-213,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Einer Lösung von 18,21 g (0,0446 Mol) 9-Brom-7,8-dimethoxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (dargestellt wie/in Beispiel 20) in 200 ml Toluol, abgekühlt auf £78 0C, werden langsam 26,0 ml 2,1 M-n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Nach.'2O min bei dieser Temperatur
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werden 23,1 ml Dimethylformamid zugesetzt, und die Mischung wurde l/2 h lang umgerührt. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur in lO^ige Natriumhydroxidlösung gegossen und mit Ethylazetat extrahiert« Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert und ergibt 7,8-Dimethoxy~3-rnethyl-6~phenylthio~2,3,4,5=tetrahydro-lH-3-benzazepin-9-Karboxaldehyd.
DasAldehyd (10,72 g; 0,03 Mol) wird in 50 ml Methanol aufgelöst, und es werden 3,42 g (0,09 Mol) Natriumborhydrid langsam zugesetzt. Die Mischung wird 1 h lang umgerührt, mit Essigsäure abgeschreckt, verdampft, basisch gestellt und mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt 7,8-Dimethoxy~9-hydroxymethyl-3~methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Eine Mischung von 5,39 g (0,015 Mol) des obigen 9-Hydroxymethylderivats in 100 ml Chloroform und 75ml konzentrierter Salzsäure wird 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft und zwischen Salzsäure und Ethylazetat aufgeteilt« Die saure Lösung wird mit 40%-iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft undergibt 9-Chlormethyl-7,8-dimethoxy-3-methyl-6-phenylthio~2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin.
Einer Lösung von 3,77 g (0,01 Mol) des 9-Chlormethylderivats werden langsam 1,4 g (0,036 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt, und die Mischung wird unter Argon aufeinem Dampf-
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bad 3 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem Ethylazetat extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen. Der getrock^nete Extrakt wird dann eingedampft und liefert 7,8-Dimethoxy-3,9-dimethyl-6-pheny,lthio-2,3,4,S-tetrahydro-lH-S-benzazepin.
Eine' Lösung von 1,71 g (0,005 Mol) des 9~Methylbenzazepins in Ethylazetat wird mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml trockenem Methylenchlorid aufgelöst, auf O 0C abgekühlt, und es werden 9,23 ml einer Lösung von 1 g Bortribromid in 2,5 ml Mathylenchlorid (0,015 Mol) zugesetzt. Nach 10 min wird die Reaktionsmischung eingedampft, und der Rückstand wird mit Ethylazetat/V/asser/Ammoniurnhydroxid extrahiert. Der Ethylazetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt 7,8-Dihydroxy-3,9-dimethyl-6-phenylthio-2,3,4,S-tetrahydro-lH-S-benzazepin.
Einer Lösung von 0,8 g (0,0022 Mol) 9-Chlor-7,8-dimethoxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-lH-3-benzazepin (dargestellt wie in Beispiel 15) in 10 ml Methylsulfonsäure bei Zimmertemperatur werden 0,35 g (0,0023 Mol) festes Methionin auf einmal zugesetzt, und die Mischung wird 4 h lang umgerührt. Die Reaktionsmischung wird inEiswasser abgeschreckt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gestellt (pH-'.Vert 7,5). Die basische Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei 9-Chlor-8~hydroxy-7-methoxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
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S - 47 zurückbleibt
Beispiel 29
Eine Mischung von 0,45 g (0,0013 Mol) 9~Chlor-8-byxroxy-7-methoxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin und 0,2 ml (0,0.02.6 Mol) Azetylbromid in Trifluoressigsäure wird über einem Dampfbad 2 h lang unter ' Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert , und der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Diese Lösung wird getrocknet und eingedampft und ergibt 8-Azetoxy-Q-chlor-7-methoxy-3~methy1-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Bestandteile mg pro Kapsel
7,8-Dihydroxy-6-phenylthio-
2,3,4,5-tetrahydro-lH-3- 50 (freie Base)
benzazepin (als Säureanlagerungssalz)
Magnesiumstearat 2
Laktose 200
Die obigen Bestandteile werden gemischt, durch ein 40-mesh-3ieb passiert, erneut gemischt und in 2 Kapseln gefüllt.
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Bestandteile . mg pro Tablette
7,8-Dihydroxy-3-methyl-6-phenylthio-2,3,4,5-tetrahydro-
lH-3-benzazepin (als Säureanlagerungssalz)
Kalziumsulfat, Dihydrat 150
Sacharose 25
Stärke 15
Talk 5
Stearinsäure 3
Die Sacharose, das Kalziumsulfat und der aktive Bestandteil werden gründlich vermischt und mit heißer 10?£iger Gelatinelösung granuliert. Die angefeuchtete Masse wird durch ein mesh-Sieb direkt auf Trockenschalen passiert. Die Körnchen werden bei 50 0C getrocknet-und durch ein 20-me§h-Sieb passiert, mit der Stärke, dem Talk und der Stearinsäure vermischt und zu Tabletten gepreßt.
Die Kapselnoder Tabletten,die entsprechend der Beschreibung in den Beispielen 30 und 31 gefertigt wurden werden innerlich einem Tier oder Menschen eingegeben, der eine antipsychotische oder antiemetische Therapie benötigt, wobei die oben angegebenen Dosierungsbereiche einzuhalten sind« Ähnlich können andere Verbindungen der Formel I in der gleichen Weise zusammengestellt werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu erhalten, die bei der Erzeugung dec Dopaminrezeptor-Blockierungsaktivität brauchbar sind.
Claims (1)
- AP C 07 D/214 179 55 651 18ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelR,gekennzeichnet dadurch, daß mana) zur Herstellung einer Verbindung der FormelR1N-CH.wobei R1 Phenyl,m- oder p-substituiertes Phenyl ist und der Substituent Trifluormethyl, Chlor, Methoxy, Methyl, Fluor, Nitro oder Hydroxy, Zyklohexyl, Thienyl, Thienylmethyl, Furyl oder Furylmethyl ist; beide R2 Methoxy, Alkanoyloxy mit einem Alkanoylteil mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy sind und R1^ Wasserstoff, Brom, Fluor und Trifluormethyl ist; oder eines nichtgiftigen, pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalz dieser Verbindung, die Reaktion eines Dions mit der FormelAP C 07 D/214 179 55 651 18N-CH,worin R1^ der obigen Definition entspricht., mit einem Merkaptan, R.SH durchführt, wobei R^ mit Ausnahme des hydroxysubstituierten Phenyls der obigen-Definition entspricht; wahlweise Behandlung eines methoxy-substituierten Phenylprodukts mit Bortribromid zur Herstellung des entsprechenden hydroxy-substituierten Derivats; wahlweise Reaktion des 7,8-Dihydroxyprodukts mit Diazomethan oder einem Alkanoylhalogenid zur Herstellung des entsprechenden Dimethoxy- bzw.. Dialkanoyloxy-Derivats; und wahlweise Bildung eines Säureanlagerungssalzes der nach dem obigen Verfahren gewonnenen Verbindung, oderb) zur Herstellung einer Verbindung der Formelwobei beide R'2 Methoxy, Alkanoyloxy mit einem Alkanoylteil mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy sind; oder eines nichtgiftigen, pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalz dieser Verbindung, die Behandlung einer Verbindung nach der FormelAP C 07 D/214 179 55 651 18mit Thionylchlorid zur Herstellung der folgenden Verbindung:Cldurchführt, wahlweise Entmethy-lierung der Methoxy™ gruppen; wahlweise Reaktion des 7,8-Dihydroxyprodukts mit einem Alkanoylhalogenid zur Herstellung des entsprechenden Dialkanoylderivats und wahlweise Bildung eines Säureanlagerungssalzes der in der obigen Weise gewonnenen Verbindung; oderc) zur Herstellung einer Verbindung der FormelR1N-CH,worin beide R2 Wasserstoff, Methoxy, Alkanoyloxy mit einem Alkanoylteil mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy sind und R'^ Wasserstoff .oder Brom ist; oder eines nichtgiftigen, pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalzes dieser Verbindung, die Reaktion einerειAP C 07 D/214 179 55 651 18einer Verbindung der FormelR'
R'N-CH.ιworin beide R'? Wasserstoff oder Methoxy sind und R'~ V/asserstoff oder Brom ist, mit Diphenyldisulfid durchführt, wahlweise Entmethylierung der Methoxygruppen, wahlweise Reaktion des 7,8-Dihydroxyproduks mit einem Alkanoylhalogenid zur Herstellung des entsprechenden Dialkanoyloxyderivats; und wahlweise Bildung eines Säureanlagerungssalzes der nach dem obigen Verfahren gewonnenen Verbindung; oderd) zur Herstellung einer Verbindung der FormelClh-ohSR'worin R' Phenyl, m- oder p-substituiertes Phenyl ist und der Substituent Trifluormethyl, Chlor, Methoxy, Methyl, Fluor oder Hydroxy, Zyklohexyl, Thienyl, Thienylmethyl, Furyl oder Furylmethyl ist; oder eines nichtgiftigen, pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalzes dieser Verbindung, ein Diazotieren einer Aminoverbindung mit der Formel:AP C 07 D/214 179 55 651 18mit Thionylchlorid zur Herstellung der folgenden Verbindung:ClCH^Odurchführt, wahlweise Entmethy-lierung der Methoxygruppen; wahlweise Reaktion des 7,8-Dihydroxyprodukts mit einem Alkanoylhalogenid zur Herstellung des entsprechenden Dialkanoylderivats und wahlweise Bildung eines Säureanlagerungssalzes der in der obigen Weise gewonnenen Verbindung; oderc) zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin beide Rp Wasserstoff, Methoxy, Alkanoyloxy mit einem Alkanoylteil mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy sind und R'^ Wasserstoff oder Brom ist; oder eines nichtgiftigen, pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalzes dieser Verbindung, die Reaktion einer14 17AP G 07 D/214 179 55 651 18CH3ON-Hdurch Reaktion mit:a) Formaldehyd und Ameisensäure,b) Allyl-, Dimethylallyl- oder 2-Phenethylbromid,c) Ethylenoxid oderd) Zyklopropankarbonsaurechloriddurchführt, gefolgt von einer Reduktion des N-Amids mit Diboran; wahlweise Entmethylierung der Methoxygruppen; wahlweise Reaktion des 7,8-Dihydroxyprodukts mit einem Alkanoylhalogenid zur Herstellung des entsprechenden Dialkanoyloxyderivats und wahlweise Bildung eines Säureanlagerungssalzes der nach dem obigen Verfahren gewonnenen Verbindung; oderf) zur Herstellung einer Verbindung der Formel R';worin R' Methyl, Allyl, Dimethylallyl, Phenethyl oder Zyklopropylmethyl ist; beide R1ρ Hydroxy oder Alkanoyloxy mit einem Alkanoylteil mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und R7 Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl-χ-AP C 07 D/214 179 55 651 18oder Methyl äsb; oder eines nichtgiftigen, pharmazeutisch akzeptablen Saureanlagerungssalzes dieser Verbindung, eine Entmethylierung einer Verbindung nach der FormelN-R'durchführt, worin. R' und R- der obigen Definition entsprechen; wahlweise Reaktion des 7,8-Dihydroxy-Produkts mit einem Alkanoylhalogenid zur Herstellung des entsprechenden Dialkanoyloxyderivats und wahlweise Bildung eines Saureanlagerungssalzes der nach dem obigen Verfahren gewonnenen Verbindung*
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| US4469634A (en) * | 1982-07-29 | 1984-09-04 | Smithkline Beckman Corporation | Allyloxy- and allylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4652642A (en) * | 1984-08-23 | 1987-03-24 | Smithkline Beckman Corporation | Azidobenzazepines |
| US4683229A (en) * | 1986-03-17 | 1987-07-28 | Smithkline Beckman Corporation | 6-halo-9-alkenyleneoxy-3-alkyl-2,3,4,5-tetrahydro-(1H-3)-benzazepines and their use as selective alpha-adrenergic receptor antagonists |
| US5942250A (en) * | 1986-12-23 | 1999-08-24 | Tristrata Technology, Inc. | Compositions and methods for enhancing the topical effects of sunscreen agents |
| US6384079B1 (en) | 1986-12-23 | 2002-05-07 | Tristrata Technology, Incorporated | Compositions comprising 2-hydroxycarboxylic acids and related compounds, and methods for alleviating signs of dermatological aging |
| GB9119467D0 (en) * | 1991-09-12 | 1991-10-23 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
| GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| IL142388A0 (en) * | 1998-10-08 | 2002-03-10 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) |
| US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| DE60305519T2 (de) | 2002-10-07 | 2006-11-23 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Sulfonamidderivate als antipsychotische mittel |
| US7704993B2 (en) | 2003-06-17 | 2010-04-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| SI2332921T1 (sl) | 2003-06-17 | 2016-06-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid |
| EA011011B1 (ru) * | 2004-02-25 | 2008-12-30 | Эли Лилли Энд Компани | 6-ЗАМЕЩЁННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[d]АЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-HT |
| CA2589988C (en) | 2004-12-21 | 2017-02-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of (r)-8-chloro-1-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride |
| PT1833473E (pt) | 2004-12-23 | 2009-12-17 | Arena Pharm Inc | Composições de modulador de receptor 5ht2c e métodos de utilização |
| EP2518053A1 (de) | 2006-04-03 | 2012-10-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren zur Herstellung von 8-Chlor-1-Methyl-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-Benzazepin |
| EP2099743B1 (de) | 2006-12-05 | 2014-08-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren zur herstellung von (r)-8-chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin und zwischenprodukten davon |
| JP5491421B2 (ja) | 2008-03-04 | 2014-05-14 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス |
| CN102648170A (zh) | 2009-06-18 | 2012-08-22 | 艾尼纳制药公司 | 制备5-ht2c受体激动剂的方法 |
| WO2011153206A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
| CN103347523A (zh) | 2010-09-01 | 2013-10-09 | 艾尼纳制药公司 | 向具有肾损伤的个体给药氯卡色林 |
| MX2013002422A (es) | 2010-09-01 | 2013-05-17 | Arena Pharm Inc | Sales de lorcaserina con acidos opticamente activos. |
| KR20180118801A (ko) | 2010-09-01 | 2018-10-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태 |
| WO2012030957A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists |
| WO2014058441A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Method of weight management |
| CN116655892A (zh) * | 2023-05-18 | 2023-08-29 | 常州大学 | 一种交联聚合物有机电极材料及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2520264A (en) * | 1947-08-26 | 1950-08-29 | Maltbie Lab Inc | Substituted 3, 1-benz-2, 3, 4, 5-tetrahydroazepines |
| US3483185A (en) * | 1966-08-16 | 1969-12-09 | American Home Prod | N-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
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