DD151755A5 - Verfahren zur herstellung von 8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-Ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-6-carbonsaeuren mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antibakteriellen Eigenschaften. Ziel d. Erfindg. ist d. Bereitstellung eines verbesserten einfachen u.wirtschaftlIchen Verfahrens, das hohe Ausbeuten ergibt. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Pyrrolidino oder Piperazino-Rest bedeutet, in der Weise hergestellt, dasz man ein 4-Aminopyrimidinderivat der allgemeinen Formel II, worin Z einen Methylsulfonyl oder Methylsulfinylrest bedeutet, mit Piperazin oder Pyrrolidin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (A) kondensiert, diese zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (B) ethyliert, diese mit Ethylethoxymethylencyanoacetat zu einer Verbindung d. allgemeinen Formel (C) kondensiert und diese in Ab- oder Anwesenheit eines Loesungsmittels cyclisiert und im alkalischen Medium hydrolysiert. Bezueglich d. Formel II, (A), (B) (C) wird auf die Beschreibung verwiesen-Formel I,II, A bis C -
Description
Berlin, den 1.4.11.1980
222180 ^' AP C 07-D/222 180
57 740 / 12
Verfahren·zur Herstellung von 8-Eth.yl-5-"Oxo-5,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäuren
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 8-Sthyl-5-o:xo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäuren der allgemeinen Formel I
OOOH
(D,
worin R einen Pyrrolidino- oder Piperazino-Rest bedeutet. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere antibakterielle Eigenschaften. Sie werden ange?/andt als Arzneimittel.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen Pyrroliäino-Rest bedeutet, d, h. 8-Ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-2~pyrrolidino-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure, wurde zum ersten Mal ,in der GB-PS 1 129 358 als ein antibakterielles 'Mittel beschrieben, und zwar gegen gram-positive und gramnegative Bakterien, insbesondere gegen Shigella, Salmonella und Klebsieila. Später wurde diese Verbindung als "Pyromidinsäure" (generic name) bezeichnet.
22 2 1 8 0 -2- 14.H.1980
A? C 07 D/222 57 740 / 12
Die Verbindung der Pormel I, worin R einen Piperazino-Rest bedeutet, d. h. 8-Ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-2-piperazinopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure, wurde in den DE-OS 2 338 325 und 2 341 I46 beschrieben. Später v/urde diese Verbindung als "Pipemidinsäure" (generic name)bezeichnet und weist noch bessere antibakterielle Eigenschaften als Pyriraidinsäure auf, insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa oder Mycobacteriura tuberculosis· Jetzt wird sie als eine aktive Komponente der Uroantiseptika verwendet>
In der oben zitierten Patentliteratur sind auch Verfahren zur Herstellung von Pyromidin- und Pipemidinsäure beschrieben,
Bei bekannten Verfahren wird ein Pyrimidin-Derivat der Formel
(D
mit einem Methylenmalonsäurederivat
0C
Ij ^COOC2H5 (2)
CH
2 2*2 18 0 ~3~ u.11.1980
AP C 07 D/222 57 740/12
umgesetzt.
In den obigen Formel bedeutet Y eine UHR'-Gruppe (R' ist ein' Wasserstoffatom oder Ethyl), wenn X eine Ethoxygruppe darstellt, bzw. bedeutet Y ein Halogenatom, τ/enn X für ITHR1 (R1.* ist Ethyl) steht.
Die angegebenen Bedeutungen für E^ sind liiederalkyl, Uiederalkoxy oder Niederalkylthio.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel
^COOC2H5
COOC9H1-H d ^
werden dann zu
G00CoHc
(4)
mittels Erhitzen cyclisiert (und Il-ethyliert, wenn R1 ein Wasserstoffatom ist)«
222180 -4- 14.11.1980
AP CO 7D/222 180 57 740 /12
Dann wird in die Verbindung (4) an die Stellung des Restes JL ein Pyrrolidino- oder Piperazine)—Rest eingeführt, indem man diese Verbindung, worin IL z. B. Methylthio bedeutet, mit Pyrrolidin in Ethanol bzw. mit Piperazin-hexahydrat in Dimethylsulfoxid umsetzt und zur Verbindung I hydrolysiert. Die ^esamtausbeute beträgt etwa 16 % d. Th.
In dieser Literatur ist auch angegeben, daß man den Pyrrolidinound Piperazino-Rest auf dieselbe Weise wie oben angegeben schon in die Verbindung (1) einführen kann, jedoch ?/urde bei unseren Versuchen festgestellt, daß die Umsetzung der Verbindung (.1) mit Pyrrolidin bzw. Piperazin praktisch nicht stattfindet und somit das Verfahren in dieser Heihenfolge nicht durchführbar ist.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Sereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem 8-Ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,6-d)-pyrimidin-6-carbonsäuren auf einfache und wirtschaftliche Weise in hoher Ausbeute hergestellt werden können.
Darlegung des '"'esens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Ausgangsverbindungen und Verfahrenssehritte zur einfachen Herstellung von 8-Ethyl-5-ozo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6- . carbonsäuren aufzufinden*
Überraschenderweise .wurde gefunden, daß das erfindungsgem/iße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
222 1 80
14.11.1980 AP C .07 D/222 180 57 740 / 12
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Aminopyrimidinderivat der allgemeinen Formel II
JCX
(II),
worin Z einen Methylsulfonyl- oder Methylsulfinylrest bedeutet, mit Piperaain oder Pyrrolidin zu einer "Verbindung der allgemeinen Formel (A)- --
W HH,
worin R die οDen angegebene Bedeutung hat, kondensiert,
die verbindung der allgemeinen Formel (A) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (B)
(B)
ethyliert,
r/eiche man mit Et hyl ethoxyraet hyl encyanoac et at der- Formel
C0H1-OCH = C c 0
-β- 14.11.1980
AP C 07 D/222 57 740 / 12
ClT
COOC2H5
zu einer Verbindung der allgemeinen formel (C)
kondensiert, diese in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels cyclisiert und im alkalischen Medium hydrolysiert, im Vergleich mit den bekannten Verfahren besser verläuft und dadurch hohe Ausbeuten erzielt werden»
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können durch partielle (Z = Methylsulfinyl) oder vollständige (Z = Methylsulfonyl) Oxydation von 2-Methylthio-4-aminopyriciidin tWh-eeler, Bristol: Am. Ghem. Jour«, _33» 447 (1905)} ι ζ«, B. mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure, erhalten v/erden.
Die Umsetzung der Verbindung II mit Piperazin bzw. Pyrrolidin wird leicht und mit guten Aus-beuten durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt in organischen höhersiedenden Lösungsmitteln, wie.Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von 100 bis 150 0C, vor~ zugsweise I40 0C.
. 22 2 1 8 0 -γ- .14.11.1980
AP C 07 D/222 180 57 740 / 12
Die Ethylierung wird z.B. mit Diethylsulfat oder vorzugsweise Ethyljodid in Anwesenheit von oben angegebenen Lösungsmitteln bei Temperaturen von 80 bis 120 0C, vorzugsweise von 110 bis 115 0C, durchgeführt·
Mit Ethyl-ethoxrmethylencyanoacetat kondensiert man in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Toluol, bei Temperaturen von 100 bis HO 0C, vorzugsv/eise 120 0C.
Bei Verwendung von Ethylethoxymethylencyanoacetat als. Konensationsmittel werden höhere -Ausbeuten als bei bekannter Kondensation mit Methylenmalonsäurederivat erzielt.
Die thermische Cyclisierung erfolgt in Ab- oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Ethylpolysulphat, Polyphosphorsäure
r, vorzugsweise 160 0C.
oder Diphenylether, bei Temperaturen von 80 bis 180 0C,
Die Hydrolyse erfolgt im alkalischen Medium, z. B. in Anwesenheit von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden bzw. Erdalkalimetallsulfaten, bei einer Temperatur von Raumtemperatur Ms 100 °Ce
Einzelne Zwischenverbindungen können isoliert oder hintereinander im ^eaktionsgemisch ohne jeweilige Isolierung eingesetzt werden.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels erläutert, soll gedoch keinesfalls darauf eingeschränkt werden.
222180 "8- 14.11.1980
AP C 07 D/222 180 57 740 / 12
a) 2-Piperazino~5-aminopyrimidin
Ein Gemisch von 3,14 g 2-Methylsulfinyl-4-aminopyrimidin, . 6,88 g Piperazin und 12,5 ml Dimethylsulfoxid wird 3 Stunden unter Rühren bei 140 0C erhitzt. Das Reaktions-. gemisch wird bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,79 g (78 % d. Th.) 2-Piperazino~4-aminopyrimidin, Smp. 202 bis 210 0C.
b) 2-Piperazi iiio-4-(I'T-ethT /laininopyrimidin)
1,79 g 2-Piperazino-4-aminopyrimidin v/erden in einer Mischung aus 3,65 ml 20%iger wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung und 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,54 g Sthyljodid versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch. 2 Stunden bei einer Temperatur von 100 bis 115 0C erhitzt» Anschließend wird das Lösungsmittel eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (87 % d, TIi,) 2-Piperazino-4-(li-ethylamino-pyrimidin), Smp, 151 bis 155 0C.
c) Ethjlj^}J^(2^O^eTs.z±no^4^VJ^i^^^i^J^-)-IT-ethylaminomethylencvano^ceta^t
2,07 g 2~Piperazino-4-(lT-ethylarainopyrimidin) und 1,6 g
222180 -9- 14.11.1980
AP C 07 D/222 57 740 / 12
Ethylethoxymethylencyanoacetat werden in 8,5 ml ^imethylsulfoxid gelöst.-Das ^eaktionsgemisch wird 4 stunden unter Rühren bei 120 0C erhitzt· Uach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches über Uacht fällt ein hellgelber Niederschlag aus, der aus Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält 2,52 g (76 % d. Th.) Ethyl -IT- (2-pip eras ino-4-pyrimidinyl)-ür-ethylaminomethylen-canoacetat, Smp. 130 bis 134 0C, ,..
5t8-Dihydrp-8-ethyl-2- i piperazino-5~oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsaure >" --
3|3 g athyl-II-(2-piperazino-4-pyrimidinyl)-H-ethylaminomethylencyanoacetat und 15 g E'thylpolyphosphat werden 2,5 Stunden unter Rühren bei 150 bis 160 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf 40 g Eis gegossen. Man neutralisiert mit JTatriumhydrogencarbonat und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird bis zur "Brockne eingeengt und der Rückstand mit 20 ml 15/siger llatriumhydroxid-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 100 0C erhitzt und nach dem Abkühlen mit Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einer.·'Mischung von Dirne thylformamid/Ethanol 1 : 1 umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (60 % d. 2h.) 5,8-Dihydro-8-ethyl-2-piperazino-5-oxopyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäure, Smp. 253 bis 258 0C.
•Die Gesamtausbeute beträgt 26 % d. Th.
.222180 "10" 14.11.1980
AP C 07 D/222 180 57 740 / 12
Es wird auf analoge V/eise gearbeitet, wenn Pyrrolidin statt Piperazin verwendet wird.
Herstellung der Ausgangsverbindung;
2,82 g (Q02 Mol) 2-Methylthio-.4-aminopyrimidin in 26,3 ml Essigsäure werden mit 13,9 g Essigsäureanhydrid versetzt und unter intensivem führen "bei ^aumteinperatur v/ird ein Gemisch von 6,7 g (0,06 Mol) 30?$igem Wasserstoffperoxid und 9,07 g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei ^umtemperatur gerührt,, bis zur frockne .eingeengt und der Rückstand mit einer 21%igen Ammoniak-Lösung neutralisiert. Das Neutralisat wird mit Chlorfonn extrahiert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,7 g (85 % d. Th.) 2~Methylsulfinyl~4-aminopyrimidin, Smp, 188 bis 194 0C.
Auf dieselbe w'eise, nur mit einer größeren Menge von Wasserstoffperoxid, kann auch 2-Methylsulfonyl-4-3.min.opyrimidin erhalten v/erden.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 8-Ethyl-5-oxo-5,8-dihydro· pyrido(2,3~d)pyrimidin-6-carbonsäuren der allgemeinen . Formel I
GOOH
(D,
worin R einen Pyrrolidino- oder Piperazino-Rest bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 4--Aminopyrimidinderivat der allgemeinen Formel II
(II),
worin 2 einen Methylsulfonyl- oder Methylsulfinylrest "bedeutet, mit Piperasin oder Pyrrolidin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (A)
222180 ~12- 14.11.1980.
AP C 07 D/222 57 740 / 12
worin R die oben angegebene -Bedeutung hat, kondensiert,
die Verbindung der allgemeinen formel (A) zu einer Verbindung der-allgemeinen Formel (B)
(B)
O2H5
ethyliert,
welche man mit Bthylethoxyrnethylencyanoacetat der formel
C2H5OCH = C "^
^" COOC0H,-c- 0
zu einer Verbindung der allgemeinen SOrmel (C)
COCC2H5
(C)
kondensiert, diese in Ab- oder Anv/esenheit eines Lösungsmittels cyclisiert und im alkalischen Medium hydro lysiert«
9 1 8 0 ~13~ U.11.1980
~ * . AP C 07 D/222
57 740 / 12
2. Verfahren; nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
die Umsetzung zur Verbindung (a) in höhersiedenden organischen Lösungsmitteln und bei Temperaturen zwischen 100 und 150 0C durchgeführt v/ird.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung (A).mit Bthyljodid M-ethyliert wird.
4· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensation zur Verbindung (G) in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in DimethyIsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 100 und 140 0C durchgeführt ?/ird.
5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man vorzugsweise in Bthylpolyphosphat bei 150 bis 160 C cyclisiert und bei einer temperatur von Raumtemperatur bis 100 0C hydrolysiert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU1532/79A YU41487B (en) | 1979-06-27 | 1979-06-27 | Process for preparing 8-ethyl -5-oxo--5,8 dihydro-pyrido-(2,3-d)-pyrimidine-6-carboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD151755A5 true DD151755A5 (de) | 1981-11-04 |
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ID=25554541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD80222180A DD151755A5 (de) | 1979-06-27 | 1980-06-26 | Verfahren zur herstellung von 8-ethyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-carbonsaeuren |
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