DD201893A5 - Verfahren zur herstellung von neuen imidazolyphenyl-amidinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolylphenyl-Amidinen fuer die Anwendung von Arzneimittel. Ziel der Erfinding ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die als H tief 2 -Rezeptorblocker mit hemmender Wirkung auf die Magensaeuresekretion und brauchbare Antilukusmittel pharmakologisch aktiv sind. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, in welcher R, R Tief 1 und R Tief 3 - gleich oder ungleich -ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe darstellen und R Tief 2 einer linearen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe, einer Zyanogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer substituierten oder nichtsubstituierten Zykloalkyl- oder zykloaliphatischen Alkylgruppe, einer bizklischen Gruppe, einer Aralkyl- oder Arylgruppe &wahlweise durch Halogen, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylendioxygruppe substituiert&oder einer substituierten oder nichtsubstituierten heterozyklischen Alkylgruppe oder einer heterozyklischen Gruppe, welche auch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, entspricht; wie auch deren nichttoxische Saeurezusatzsalze.
Description
Berlin, den 14.4.1982
AP C 07 D/234 955/1 59 917/12
Verfahren zur Herstellung von Imidazolylphenyl-Amidinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen pharmakologisch aktiven substituierten Imidazolylphenyl-Amidinen, bei denen es sich um H^-Rezeptorblocker handelt, welche die Magensäuresekretion inhibieren und brauchbare Antiulkusmittel darstellen,
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Unwirksamkeit der üblichen antihistaminischen Drogen bei der Blockung der stimulierenden Histaminvvirkung auf die Magensekretion hat die Suche nach Histamin-Antagonisten veranlaßt, die in diese Reaktion einbezogen sind. Diese Wirkung von Histamin, das als ein starker Agonist der Magensekretion gilt, wird durch !-!„-Rezeptoren vermittelt (Black J-LL-.IL-Li.' Nature 236,, 385, (1972) und wird durch die klassischen Antihistamine* die H.-^Rezeptorblocker, nicht inhibiert (Ash and Schild, Brit. G. Pharmacol« 27_, 427,, 1956), Forschungen in dieser Richtung gipfelten in der Synthese einer Klasse von Substanzen (G,' O, Durant et al», O, Med* Chem» 2£, 901, 1977), die in Burimamid als dem ersten klinisch wirksamen Hp-Rezeptor-Antagonisten ihren typischen Vertreter hat. Wenn auch Burimamid pharmakologisch hinlänglich selektiv wirkte, so schien ihm doch eine ausreichende orale Bioverfügbarkeit zu fehlen» Metiamid als darauffolgend geprüfter H2-Antagonist erwies sich gegenüber
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Burimamid als wirksamer und bei oraler Verabreichung an Menschen aktiv. Auf Grund seiner toxischen Nebenwirkungen (Agranulozytosis) konnte Metiamid allerdings nicht in die Therapie eingeführt werden«,
Zimetidin, ein Metiamid-Vervvandter, der anstelle einer Thioureidogruppe eine Zyanoguanidingruppe trägt-, erwies sich in seiner Hp-Antagonistenwirkung dem Metiamid als ebenbürtig, ohne dabei die toxischen Nebenwirkungen von Metiamid aufzuweisen,
Zimetidin ist erst unlängst als Antiulkusmedikament in die Therapie eingeführt worden. Seine Halbwertszeit ist indes verhältnismäßig kurz, so daß täglich mehrere Gaben von 200 bis 300-mg~Tabletten verabreicht werden müssen. Diese Kurzzeitigkeit hat weitere Forschungen auf dem Gebiet der FL-Rezeptorblocker mit dem Ziel veranlaßt, langer und/oder konzentrierter wirkende Substanzen aufzufinden. Kürzlich ist über zwei neue Hp-Rezeptor-Antagonisten - Ranitidin (AH 19065)· und Tiotidin (ICI 125 225) - berichtet worden, die in ihren chemischen Merkmalen dem Zimetidin analog sind, d, h, eine lineare Methylthioethyl-Seitenkette aufweisen, welche neutrale oder polare Gruppen trägt. Der bei diesen letztgenannten Verbindungen gegenüber Zimetidin vorhandene Hauptunterschied besteht darin, daß das Imidazol durch ein Aminoalkylfuran bzw, einen 2-Guanidin-Thiazolring ersetzt wird** Sowohl von Ranitidin (Bradshavv et al,, B'rit, 3, Pharmacol, 66, 464 P, 1979) als auch von Tiotidin (T, 0. Yellin, Life Sei,, 25,, 2001-9, 1979) ist berichtet worden, daß sie die Wirkung von Zimetidin entweder als Hp-Rezeptorantagonisten in "in vitro"~Tests oder als Inhibitoren der Magensäuresekretion "in vivo" übertreffen.
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Zie lr d ej~ Ej~ f in du nc^
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die mit einer starken, die Magensäuresekretion hemmenden, H?-Blockungsaktivität ausgestattet sind*
Darrlepungn JtJeS 1 We se. η S1 deri Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch Substituieren der sowohl in der klassischen Form als auch in den zwei neueren H^-Rezeptor-Antagonisten vorliegenden linearen Seitenkette zugunsten eines Phenylringes mit wahlweise substituierten Amidinogruppen neuartige Substanzen zu gewinnen, welche mit einer starken, die Magensäuresekretion hemmenden, Hp-Blockungsaktivität ausgestattet sind»
Neben ihrer Nützlichkeit als Blocker der Magensäuresekretion besitzen die rU-Rezeptor-Antagonisten einen potentiellen Wert.als therapeutisch wirksame Mittel auf dem Gebiet der Entzündungen-.(Yoshioka, T*, Monafo, VV, VV«, Ayvazian et al« , Am, 3, Surg, 136, 1981) und der kardiovaskulären Erkrankungen (Oerome, P,, Trzechiakovvski und- R, Levi, D4 Pharmacol, Exp« Ther* 2JL4, 629-634, 1980)» Unter bestimmten Bedingungen würde sich auch eine Kombination der H.~ und Hp-Antagonistenaktivität als wertvoll erweisen (Barry, L4, Tepperman, Eugene D, Dacobson et al«, Life Sciences, Bd. 24, 2301-2308, 1979). Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen beide diese rezeptorischen Wechselwirkungen,
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
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hergestellt j, in welcher R1 R. und R-, - einander gleich oder ungleich - ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe darstellen und Rp einer linearen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe, einer Zyanogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer substituierten oder nicht« substituierten Zykloalkyl- oder zykloaliphatischen Alkyl·» gruppe, einer bizyklischen Gruppe, einer Aralkyl- oder Arylg'ruppe (wahlweise durch Halogen, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylendioxygruppe substituiert) oder einer substituierten oder nichtsubstituierten heterozyklischen Alkylgruppe oder einer heterozyklischen Gruppe, welche auch ein weiteres'Heteroatom enthalten kann, entspricht« Des weiteren werden nichttoxische Säurenzusatzsalze dieser Verbindungen vermittelt,
Der im vorliegenden ie<t verwendete Begriff "nichttoxisch" bezeichnet Salze, die mit solchen Säuren (entweder anorganisch oder organisch) gebildet werden, deren anionische Anteile in den Dosierungen, in denen die Salze verabreicht werden, physiologisch
verträglich sind - mit Salzsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulf onsäure, Zitronensäure', Weinsäure und Essigsäure gebildete Salze.
Es versteht sich von selbst, daß der Einfachheit halber in dieser Beschreibung auf die Verbindungen Bezug genommen wird, ohne daß dabei die Mitteilung erfolgt, ob es sich im einzelnen um Basen oder die entsprechenden Salze handelt.
Es ist zu berücksichtigen, daß trotz spezieller räumlicher Einordnung der uoppelbindung in das Amidin-Radikal und in den Imidazolring verschiedene andere tautomere Formen möglich sind, wobei die vorliegende Erfindung derartige tautomere Formen sowohl hinsichtlich der MsKstsii^^gs^ax^akKSii Verbindungen der Erfindung als auch hinsichtlich der Herstellungsverfahren in ihren Geltungsbereich einbezieht.
Stehen in den Verbindungen der Formel I R3 R. und/Qder R_ für niedrigere Alkylgruppen, dann kann es sich bei diesen um Alkylgruppen mit 1...3 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise um Methyl handeln. Steht R für lineare oder verzweigte Alkylgruppen, dann können dies Alkylgruppen mit 1...8 Kohlenstoffatomen sein; handelt es sich bei R_ um eine lineare Alkenylgruppe oder um verzweigte Alkenylgruppen, dann kann es sich hierbei um Alkenylgruppen mit 2...5 Kohlenstoffatomen handeln· steht R für lineare oder verzweigte Alkynylgruppen, dann können dies Alkynylgruppen mit 3... 4 Kohlenstoffatomen sein; im Falle einer bizyklischen Gruppe entspricht Rp einer Norbornylgruppe;: im Falle einer Aralkylgruppe stellt R eine 3enzylgruppe dar;· steht R für eine Arylgruppe, dann handelt es sich tiabei um eine Phenylgruppe (wahlweise durch ein Halogenatom· substitutert,,. wobei es sich bei diesem Halogenatom beispielsweise um ein Chloratom handeln kann); steht R? für substituierte oder nichtsubstituierte Zykloalkylgruppen oder
zykloaliphatische Alkylgruppen, dann kö-nnen diese 3.*.6 Kohlenstoffatome enthalten; repräsentiert R eine substituierte oder nichtsubstituierte heterozyklische Gruppe oder ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Heterozykloalkyl, dann handelt es sich hierbei um einen ungesättigten fünfgliedrigen Ring, welcher darüber hinaus ein weiteres Heteroatom enthalten kann. In der oben genannten Formel (I) kann das Amidin-Radikal in der Ortho-, Meta- oder Para-Stellung des Benzenringes vorliegen.
Bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind jene, in denen sich das Amidin-Radikal in der ParaStellung des Benzenringes befindet, in denen R, R und R_ durch ein Wasserstoffatom dargestellt werden und in denen R fürAHydroxyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, t-3utyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Oktyl-, Allyl-, ,Λ.-Methylallyl-, Prenyl-, Propargyl-, .yC-Methylpropargyl·-, Zyan-, Norbornyl-, Benzyl-, Zyklopropyl-, Zyklopropylmethyl-, Dimethylzyklopropylmethyl~> Me'tYiyl-, Zyklohexyl-, Zyklohexylmethyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Met hylphenyl-, p-m_e-Tcxyphenyl-, Methylendioxyphenyl- oder 2-Furylmethylgruppe und deren nicht toxische Säurenzusatzsalze (wie oben definiert) steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise durch die nachstehenden Verfahren hergestellt werden, welche ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden.
A. Reagieren eines Imidazolylphenylamins der formel II
HN
C -
NH,
CH
(wobei R bereits gegebenen Definitionen entspricht) mit einem reaktiven Abkömmling einss Karbcxamids dor Formel III
C = NH - R2 X (HI)
in welcher R.: und R- der.bereits gegebenen Definition entspricht, X^ das Anion einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure oder Fluorborat darstellt und A für eine Benzoyloxy-Gruppe, Chlor oder eine niedrigere Alkoxygruppe wie etwa Methoxy oder Ethoxy steht. Wenn gewünscht, kann die Verbindung der Formel III auch so dargestellt werden, daß sie als eine Base reagiert. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von O4.,1000G1 vorzugsweise bei 20«»»60 C, Vorteilhafterweise wird die Reaktion in Anwesenheit eines reaktionsschwachen organischen Lösungsmittels durchgeführt» Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohol mit 1...3 Kohlenstoffatomen wie etwa Methanol oder Ethanol„und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa.- Dichlormethan s Dioxan oder Azeton,
Die im obigen Verfahren als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der Formel III können mittels herkömmlicher Verfahren durch Reaktion eines Karboxamids der Formel IV
Rl
C-NH-R2
(in welcher R. und R obiger Definition entspricht) mit Benzoylchloridf Triefyjhloxomium-Fluorborat f Ethylchloroformat 3 Phosphor·
oxychlorid oder Phosphorpentachlorid gewonnen werden«
B. Reaktion eines N-(Imidazolylphenyl)imidats der rormel V
N = C -OY
(V)
- in welcher R und R obigen Definitionen entsprechen und Y eine niedrigere Alkylgruppe wie etwa Methyl oder Ethyl darstellt mit einem Amin der Formel VI
(VI)
in welcher R„ obiger Definition entspricht.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines reaktionsschwachen organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol oder Dioxan.
Die Reaktion kann allerdings auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. In diesem Fall kann ein Überschuß von Aminen der Formel VI als Lösungsmittel verwendet weeden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer "temperatur zwischen 20 und 80°C durchgeführt.
Die obige Reaktion kann - sofern dies gewünscht wird - auch in einem Einzelschritt durchgeführt werden, indem Amine der Formel II mit einer Verbindung der Formel VII
(VII)
- in welcher R1 und Y obigen Definitionen entsprechen - in Anwesenheit einer als Katalysator wirkenden anorganischen Säure wie beispielsweise Schwefelsäure zur Reaktion gebracht werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 60 und 1200C durchgeführt . -
Nach einigen Stunden wird dem Reaktionsgemisch das geeignete Amin der Formel VI zugesetzt, .
Die als Ausgangfmaterial verwendete Verbindung der allgemeinen Formel V kann unter Nutzung von in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise durch Reagieren eines Amins der rormel II mit einer Verbindung der.Formel VII unter Abwesenheit eines Lösungsmittels sowie unter Abdestillieren des während der Reaktion gebildeten Alkohols.
C. Reaktion eines N ,N-disubstituierten Karboxamid-Dialkylazetals der Formel VIII
Y 0
(VIII)
Y 0
- in welcher R ., R„, R-, und Y obigen Definitionen entsprechen mit einem Amin der Formel II. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C sowie unter Abdestillieren des während der Reaktion gebildeten Alkohols durchgeführt.
D. Reaktion eigner N,N'-disubstituierten Amidin-Verbindung der Formel IX
NH - C = N - B 'Ν " j (IX)
CH
Rl
in welcher R und R der bereits gegebenen Definition entsprechen und B eine Zyano-, Azetyl^<^rbethoxy- oder Karbamylgruppe ist mit Aminen der Formel (VI).
Die Reaktion wird günstigervveise in Anwesenheit von Wasser "oder in Anwesenheit eines reaktionsschwachen organischen Lösungsmittels wie beispielsweise eines Alkohols wie etwa Methanol oder Ethanol, Formamid, Dioxan oder Azetonitril vorgenommen. Diese Reaktion kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 C - vorzugsweise bei Zimmertemperatur - durchgeführt werden.
Die im obigen ©erfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel IX werden durch Anwendung von Verfahren gewonnen, die per.-se in der Literatur bekannt.sind; so beispielsweise durch Reagieren eines Amins der Formel II mit einem N-substituierten Ethylimidat der Formel X
C === N-B
EtO
wobei R und B bereits gegebenen Definitionen entsprechen; oder die Reaktion kann wahlweise - wenn in der Verbindung der Formel IX B für eine Zyanogruppe steht - auch in einem Einzelschritt durchgeführt werden» indem ein Amin der Formel II in Anwesenheit einer Verbindung der Formel VII (in welcher Y und R1
obiger Definition entsprechen) mit einem Zyanamid zur Reaktion gebracht wird.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit eines geeigneten reaktionsschvvachen organischen Lösungsmittels wie beispielsweise eines niedrigeren Alkoholse Ethers, in Anwesenheit von Ethylazetat,, Azetonitril oder Dioxanoder aber auch ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20...800C durchgeführt. Die Verbindung der Formel X kann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren zubereitet werden«
E. Reaktion eines N ,N'-disubstituierten SuIfinylamidins der Formel XI
| R / | \ | N |
| HN | ||
NH - C = NH - R
in β (XI)
CH - bU2
wobei R und R obiger Definition entsprechen, mit einer schwachen organischen Säure wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure*.
N,N*-disubstituiertes SuIfinylamidin der formel XI kann durch - herkömmliche Verfahren wie beispielsweise durch Oxidieren des entsprechenden Thioharnstoffs mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Anwesenheit eines niedrigeren Alkohols bei Temperaturen von 20„..50°C gewonnen werden.
> F. Einzelschritt-Reaktion von 1{N-Alk^liminoformyl)-imidazol der . Formel XII
CH ===== CH
-CH = - R.
CH
(XII)
(wobei R„ obiger Definition entspricht), welches ein nicht isoliertes, gemäß T. Saegusa et al., Tetrah. Letters 1286 (1974) durch in-situ-Reaktion eines Isonitrile der Formel C*= N-R_ und Imidazol in Anwesenheit von AgCl gewonneaes Zwischenprodukt darstellt, mit einem Aiiiin der ^ormel II oder aber diri^et durch Reagieren eines Amins der Formei u mit einem Isonitril der Formel .C JiL N-R„ in Anwesenheit von CuCl. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder auch unter Anwesenheit eines reaktionsschwachen organischen Lösungsmittels wie beispielsweise Ethanol oder Dioxan durchgeführt werden.
Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 100 und 150 C.
Die entsprechend den Verfahren A bis F hergestellten Verbindungen der Formel I können sodann mit anorganischen oder organischen Säuren in nichttoxische Säurenzusatzsalze gemäß obiger Definition überführt werden; dies beispielsweise mittels herkömmlicher Verfahren wie etwa durch Reagieren der als Basen dargestellten Verbindungen mit den Lösungen der entsprechenden Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel.
Insbesondere bevorzugte Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure. Die so gewonnenen Salze sind normalerweise wasserlöslich.
Wie bereits oben erwähnt, handelt es sich bei den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Säurehzusatzsälzen um H^-Rezeptorblocker, welche die Magensäuresekretion hemmen. So zeigen jene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen sich das Amidin-Radikal in der Para-Po-
sition des Benzen-Rings befindet t in denen.R, R und R Wasserstoffatome darstellen und in denen R_ eine Hydroxyl-;, Methyl--Ethyl-, n-Propyl-, Iso-Propyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sel<.-Butyl-, t-Butyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Oktyl-, Allyl-, <„>( -Methyl-» allyl-. Propargyl-, &C -Methylpropanyl-, Zyano-* Norbornyl-, Benzyl-, Zyklopropyl-, Zyklopropylmethyl-, Dimet'nylzyklopropylmethyl-, Mentyl-, Zyklohexyl-, Zyklohexylmethyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-p p-Methylphenyl-, p-Methoxyphenyl-, Methylendioxyphenyl- oder 2-Furylmethyl-Gruppe sein kann, wie auch deren physiologisch verträgliche Säurenzusatzsalze eine generell verbesserte Aktivität; sie sind daher bevorzugte Antiulkus-Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Gast rointest inalt ra.ktes.
Zu den insbesondere bevorzugten Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung gehören:
N-Ethyl-N'- /*4-(imidazol-4-yl)-phenyly-formamidin (Verbindung 11) N-Isoproρyl-N!-l4-(imidazol-4-yl)-phenyly-formamidin (Verbindung 13) N-Allyl-N*-/4-(imidazol-4-yl)-phenyl/-formamidin (Verbindung 14) N~n Propyl-N*-f4-(imidazol-4-yl)-phenyl7-fοrmamidin (Verbindung 18) N-sek Butyl-N* -^4-( imidaizol-4-yl) -phenylj-f ormamidin (Verbindung 19) N-Isobutyl-N'~Γα—{ imidazol-4-yl)-pheηylj-formamidin (Verbindung 20) N-Prenyl-N-f4-(imidaz ol-4-yl)-phenyl_y-formamidin (Verbindung 23) N-Zykloρ ropylmethy1-N'-/_4-(-imidazol-4-yl)-pheny^-formamidin (Verbindung 26)
N-Zyklopropyl-N'-£,4-(imidazo1-4-yl)-phenylj-formamidin (Verbindung 32) N-( ζΚ -Me thy IaI IyI) -N' -j_4-( imidazol-4-yl) -phe nyl/-f ormamidin (Verbindung 34)
N-Neopentyl-N* -/j4-( imidazol-4-yl)-phe nylj/"-form a mid in (Verbindung 36) N-(2i2-Dimethyl)-zyklopropylmethyl-Ni-/~4-(imidazol-4-yl)-phenyljformamidin (Verbindung 37).
Die antagonistische Aktivität gegenüber Histamin-H_-Rezeptoren
wird entweder "in vitro" oder "in vivo" durch deren Inhibition der Η.,-abhängigen biologischen Wirkungen - darunter die durch Histamin hervorgerufene positive chronotropische ^irkung bzw. die* histamininduzierte Magensäuresekretion - nachgewiesen«
Die positive chronotropische Wirkung ist an isolierten Guineaschwein· Atria erforscht worden, welche in einem Organbad (50 ml) aus sauerstoff angereicherter (O0 r 95 % - CO0 : 5 %), bei 32°C gehaltener Krebs-Henseleit-LösungXFsuspendiert worden waren. Die mit 1 g isometrisch zugbelastete Myokardialpräparation wird einer 60-minütigen Stabilisierung ausgesetzt, die myokardialen Kontraktionen werden über einen isometrischen Hebel aufgezeichnet, welcher der Steckvorrichtung eines Dehnungsmeßgerätes angeschlossen ist; die Momentanrate wird mit einem Kardiotachymeter sowie einem wärmeschreibenden Tintenschreiber aufgezeichnet. Nach der Kontrollsessung werden die Reaktionen (Tachykardie) auf Histamin (10~ g/ml) dreimal in 3o-min-Intervallen nach dem Zusetzen der Prüfverbindungen zum 3ad bis zur endgültigen Konzentration gemessen, sodann werden die Atria erneut mit Histamin angeregt. Die in Anwesenheit des Antagonisten ermittelte chronotropische Reaktion wird sodann mit der Kontrollreaktion auf Histamin verglichen, und die prozentuale Verringerung der Histamin-H_-bedingten Reaktion wird berechnet. Desgleichen wird die mittlere effektive Konzentration (EC^n) der H_-Antagonisten unter Anwendung des Standardverfahrens nach D.R. Waud, Analyse von Dosierungs-Abhängigkeitskurven; in "Methods in Pharmacology" 3d. 3 - Glatte Muskulatur - j Ed Daniel E.E. Paton, M., Plenum Press, New York (1975); Ash und Schild, Br., J, Pharmacol. Chemother. _27, 427-439,(1966) berechnet.
Die nachstehende Tabelle I zeigt die gewonnenen Ergebnisse.
"In vit ro"-rieifioiungsaktivitäi bei histamininduzierter iachykarciie (Guineaschwein-Atria)
| Verbindung | EC50 10 ~8 M |
| 11 | 30 |
| 13 | 9,2 |
| 14 | 9,3 |
| 18 | 4,4 |
| 19 | 15,0 |
| 20 | 6,5 |
| 23 | 7,4 |
| 26 | 4,8 |
| 32 | 37,9 |
| 34 | 16,S |
| 36 | 12,1 |
| 37 | 50 |
| Zimet idin | 340,0 |
Einige Verbindungen der Formel I haben sich als wirksam erwiesen, im isolierten Ileum vom Guineaschwein auch die spasmische Wirkung des von den klassischen H.-Antihistaminen wie etwa Diphenydramin und Pyrilarnin inhibierten Histamine zu hemmen.
Die Fähigkeit der Testverbindungen zur Hemmung der histamininduzierten Magensäuresekretion ist nach intravenöser oder intraduodenaler Verabreichung in den Magen perfusionierter Ratten nach Gosh und Shild (Br. D. Pharmacol. Chemother. 13, 54, 1958) ermittelt worden.
Die Vorbereitung der bei konstanter Temperatur in Allgemeinnarkose (Urethan, lg/kg i.p.) befindlichen Tiere erfolgt durch Einsetzen und Einpassen von Polyethylröhren (PE 50) in den ösophagus und die Pylorus-Region, Nach dem Auswaschen des Magens zwecks
^ntfernung von Futtermittelresten begann dessen kontinuierliche Perfusion mit physiologischer Kochsalzlösung - 0,5 ml/min (37°C) - unter Einsatz einer peristaltischen Oobling-Pumpe. Nach 30-minütiger Anpassung an die Perfusion wird das Magenperfusat in 30-min-Proben gesammelt und hinsichtlich seines Säuregehaltes - ausgedrückt alsyH-Äquivalent von 1 N NaOH - titriert. Bei Einsetzen eines konstanten Säureausstoßes wird mit der intravenösen Perfusion von Histamin (1 mg/kg/h) begonnen; diese Perfusion wird über die Versuchszeit hinweg aufrechterhalten. Nach Eintreten einer stabil höheren Säuresekretion werden steigende uosen der Prüfverbindungen intravenös injiziert, um auf diese Weise Dosis-Abhängigkeitsfunktionen zu gewinnen. Sodann erfolgt unter Anwendung von Standardverfahren die Berechnung der mittleren Effektivdosis (ED,_n7. Die in der so beschriebenen Weise geprüften Verbindungen zeigten bei intravenöser Verabreichung von 100 Λια/kg bzw. auch darunterliegender Mengen eine außerordentlich starke antisekretorische Wirkung, deren Resultate in der folgenden Tabelle II dargestellt xs&x sind.
Antisekretorische "in vivo" -Akt ivität bei histamin.induzierte r Magensekretion (magenperfusionierte Ratte) -
| Verbindung E | EDj-Q mg/kg (i.v.)x |
| 11 | 0,02 |
| 13 | 0,0129 |
| 14 | 0,024 |
| 18 | 0,0111 |
| 19 | 0,0223 |
| 20 | 0,0259 |
| 23 | 0,0559 |
| 26 | 0,0235 |
| 32 | 0,0366 |
| 34 | 0,042 |
| 36 | ' 0,030 |
| 37 | 0,034 |
| Zimetidin | 0,0560 |
Die Aktivitätswerte beziehen sich auf eine als
Base vorliegende Verbindung.
Die akute Toxizität der speziell bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde durch orale Verabreichung einer Einzeldosis an Gruppen von je 5 Schweizer Mäusen, die vor dem Versuch 18 h lang genüchtert worden waren, näherungsweise ermittelt. Die Auswertung des Auftretens von Mortalität erfolgte 14 Tage nach der Verabreichung. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt, wobei sich die Werte auf eine als Base vorliegende Verbindung, beziehen.
Verbindung Anzahl toter/Anzahl behandelter Mäuse
11. 3/5 bei 500 mg/kg
13 2/5 bei 500 mg/kg
14 1/5 bei 500 mg/kg
18 2/5 bei 375 mg/kg
19 2/5 bei 500 mg/kg
20 ' 2/5 bei 250 mg/kg 23 1/5 bei 250 mg/kg 26 4/5 bei 500 mg/kg 32 0/5 bei 500 mg/kg 34 2/5 bei 500 rag/kg
36 2/5 bei 250 mg/kg
37 5/5 bei 250 mg/kg
In Obereinstimmung mit einem weiteren kennzeichnenden Merkmal der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen vermittelt, die mindestens eine Verbindung der vorstehend definierten Formel I bzw, eines ihrer physiologisch verträglichen Säurenzusatzsalze in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägeroder Einbettungsstoff als aktiven Bestandteil enthalten, Zur pharv mazeutischen Verabreichung kann die Verbindung der allgemeinen
14.4.1982
AP C 07 D/234 955/1 - 18 - 59 917/12
Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säurenzusatzsalze entweder in fester oder flüssiger Form in die herkömmlichen pharmazeutischen Präparationen eingefügt werden» So können die Zusammensetzungen beispielsweise in einer für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form dargestellt werden. Bevorzugte Formen beinhalten beispielsweise Kapseln, Tabletten, Dragees, Ampullen»
Der aktive Bestandteil kann in die herkömmlicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Einbettungsund Trägerstoffe, wie beispielsweise in Talkum, Gummiarabikum, Laktose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, sowie in wäßrige oder nichtwäßrige Träger eingebaut werden. Vorteilhafterweise werden die Zusammensetzungen als Dosierungseinheit formuliert, wobei jede Dosierungseinheit darauf ausgerichtet ist, eine festgelegte Dosis des wirksamen Bestandteiles zu vermitteln. Jede Dosierungseinheit kann geeigneterweise 10...500 mg - vorzugsweise 20,.,150 mg enthalten,
Ausföh rungsbeisplel
Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen einige der neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung; diese Ausführungsbeispiele sollen den Geltungsbereich der Erfindung selbst in keiner Weise begrenzen.
Ausführungsbeispiel 1 5-Me thy 1^4^(3-8^
In Methanol aufgelöstes 5~Methyl~4~(3-nitrophenyl)~l~H~ imidazol [Rt Morgenstern et al., Pharmazie 30, 103 (1975)J
14,4.1932
AP C 07' D/234 955/1 - 18a - 59 917/12
(84 g) wurde unter Anwesenheit von Pd/C 5 % (0,8 g) bei atmosphärischem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach dem Aufnehmen der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abgefiltert, und die Lösung wurde bis zur Trockenheit verdampft, um 62,5 g der gewünschten Verbindung zu erlangen« Schmelzpunkt: 198.ββ199 C,
Analyse:
C10H11N7. ι gefunden % C 69,12; H 6,43; N 24,40 berechnet^ C 69,34; H 6f40; N 24,26.
Ausführungsbeispiel 2
(a) 5-Methyl-4-(4-nit rophenyl)-1-H-imidazol
Als ein Nitratsalz vorliegendes 5-Methyl-4-phenyl-l-H~imidazol [r. Morgenstern et al., Pharmazie 30, 103 (1975)"] (50 g) wurde portionsweise zu 96 %iger H?SO. (100 ml) hinzugegeben. Die aufdiese Weise gewonnene dickflüssige Lösung wurde 2 h lang auf 100°C erhitzt, mit Wasser (1000 ml) verdünnt und weitere 2 h lang auf 70°C erhitzt, Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit wäßrigen Lösungen von 30 %iger NaOH und 17 %igem Na^CO neutralisiert. Der ausgefällte Feststoff (ein Gemisch aus _p_- und p-Nit roder.ivat) wurde gefiltert und mittels 30 %iger Salpetersäure in sein Nitratsalz überführt. Die so erhaltene Mischung von Salzen der zwei ο und ρ Mitroisomere wurde aus Wasser rekristallisiertä um das reine Para-Isomer zu erlangen. Die Neutralisation einer wäßrigen Lösung des Para.-Nit roabkömmlings erbrachte 30 g 5-Methyl-4-( 4-nitrophenyl)-1-H-imidazol in Form einer Base, welches hinreichend rein war, um im nächsten Schritt verwendet zu werden, Schmelzpunkt: 190...19"10C0
Analyse:
C10HgN O2 t gefunden % C 58,94; H 4*42; N 20,81. berechnet % C 59,10;: H 4,46;: N 20,68.
(b) 5fMethyl-4~(4-aminophenyl)~l-H-imidazol
In Methanol aufgelöstes 5-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-1-H-imidazol (60 g) wurde unter Anwesenheit von Pd/c 5 % (0,7 g) bei atmosphärischem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach dem Aufnehmen der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abgefiltert und die Lösung bis zur Trockenheit verdampft, um
43 g 5-Methyl-4-(4-aminophenyl)-l-H-imidazol zu erlangen, Schmelzp
Analyse:
Schmelzpunkt: 215. „ .216°C.
C10H11N3 : gefunden %C69,12; H 6,29; N 24,15. berechnet %C69,34;_H 6,40; N 24,26.
( a ) N-r3-(Ifnidazol-4-yl) phenylj-et hyl - Azetimidat Ein Gemisch aus 4-( 3-Aminophenyl)-1-H-irnidazol (15,9 g) JjV. Schunack et al., Arch. Pharm. 306, 934 (1973)^] und Triethyl-0 rthoazetat (18,17 g) wurde erhitzt, bis die berechnete Ethanolrnenge destilliert war. Der resultierende Feststoff wurde aus Petroleumether-Diethylether (1:1 V/V) rekristallisiert und ergab 21,6 g N- J 3-( Imidazol-4-yl)-phenyl j-et hyl - Azetimidat. Schmelzpunkt: 126...1270C.
Analyse:
C1 xHi£-N-X> : gefunden %C 68y14; H 6,64; N 18,01. berechnet % C 68,10; H 6,59; N 18,33.
Die nachstehenden Zwischenverbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestelltr ~ N~[n.3-(5-Methylimidazol-4-yl) -phenyl j-ethyl - Azetimidat
wurde ausgehend von 5-Methyl-4-(3~aminophenyl)-1-H~imidazol und Triethyl
Analyse :
Triethylorthoazetat gewonnen. Schmelzpunkt: 13O...131°C
C14H17N3O : gefunden % C 69,32; H 7,08; N 17,15. berechnet % C 69,11; H 7,04; N 17,27.
- N-L4-(5-Methylimidazol-4-yl)-phenylj-ethyl - Azetimidat
wurde ausgehend von 5-Methyl-4-(4-aminophenyl)-l-H-imidazol und Triethylorthoazetat gewonnen. Schmelzpunkt: 171,*,172°c (Et 0).
Analyse . .
C14H17N3O i gefunden' % C 69,43; H 7,09; N 17,34 berechnet % C 69,11; H 7,04; N 17,27.
- N~L4-(Imidazol-4-yl)-phenylj-ethyl - Azetimidat
wurde ausgehend von 4-(4-Aminophenyl)--1-H-imidazol jME . Balaban et al., 3. Chem. Soc. 2701 (1925)1 und Triethylorthoazetat gewonnen. Schmelzpunkt: 144...147°C (Et O).
Analyse:
C13H15N3O : -gefunden % C 68,21; H 6,60; N 18,14 berechnet % C 60,10; H 6,59; N 18,33.
(b) N-Methyl-N *-£4-(,imida.zol-4--yl)-phenyl3 - Azetamidin (Verb,!) Einer Lösung aus N-[4-(Imidazol-4-yl)-phenyljethylazetimidat (8,02 g) in Ethanol (20 ml) wurden über eine Zeitspanne von sechs Tagen hinweg drei Teilmangen von 33 %igem Methylamin in Ethanol (je 8 g; insgesamt 24 g) zugesetzt. Die Lösung wurde bis zur Trockenheit eingedampft, der Rückstand wurde in 10 %iger Salzsäure aufgelöst. D.ie saure Lösung wurde mit Ethylazetat gewaschen und mit 10 %iger NaOH auf einen pH-Wert von 10 alkalisiert Der sich absetzende Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, getrocknet und ergab 5,5 g der Titelverbindung. Schmelzpi
Analyse·:
Schmelzpunkt: 226,..227°C.
C12H14N4 : gefunden % C 67,53; H 6,53; N 25,98 berechnet % C 67,26; H 6,59; N 26,15.
Maleatsalz - Schmelzpunkt: 170...1710C.
Die nachstehenden Azetamidine wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, wobei - wie oben beschrieben - vom geeigneten Ethylazetimidat ausgegangen wurde.
- N-Methyl-N'-/.3-(5-methylimidazol-4-yl)-phenylj-azetamidin (Verbindung 2)
Schmelzpunkt: 2O1...2O2°C.
Analyse :
C H15N4 r gefunden % C 67,77; H 7,05; N 24,13 berechnet % C 68,39;Ή 7,06; N 24,54.
Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt: 260...2610C.
- N-Methyl-N'-£,3-(imidazol-4-yl)-phenylJazetamidin (Verbindung 3) Schmelzpi
Analyse:
Schmelzpunkt: 117. . .1200C.
C12H14N4 t gefunden % C 66,86;. H 6,81; N 25,82 berechnet % C 67,26; H 6,59; N 26,15.
Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt: 288...2900C,
~ N-Methyl-N* -L4-( 5-M et hy 1 imidazo 1-4-yl) -phenyl.J-azet am id in (Verbindung 4)
Schmelzpunkt: 223...2260C.
Analyse t
C13H15N4 : gefunden % C 68,45; H 7,08; N 24,36 berechnet % C 68,39; H 7,06; N 24,54.
Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt: 283...2850C.
.Ausführungsbeispiel 4 N-Methyl-N'-£4-(imidazol-4-yl)-phenylj~fοrmamidin (Serbindung 5)
Einer Lösung von N-Methylformamid (2,36 g) in wasserfreiem Diethylether (10 ml) wurde bei O0C langsam eine Lösung aus Benzoylchlorid (5,62 g) in wasserfreiem Diethylether (30 ml) zugesetzt, Nach einstandigem Verrühren wurde der entstandene weiße Feststoff gefiltert und unverzüglich einer Suspension von 4-(4-Aminophenyl)-l-H-imidazol (1,59 g) in Dioxan (50 ml) zugesetzt, Das Ge» misch würde über Nacht verrührt und anschließend bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, die
Lösung wurde rait 10 %iger NaOH bis zu einem pH-Wert von 10 alkalisiert, das sich absetzende Folgeprodukt wurde mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO.) und bis zur Trockenheit eingedampft, um 0,75 g des rohen Amidins zu erbringen, welches aus Azeton rekristallisiert wurde. Schmelzpunkt ί 189 . . .1900C «,
Analyse:
C11H12N4 : gefunden % C 65,55; H 5f92; N 27,56 berechnet % C 65,98; H 6,04; N 27,98»
Fumaratsalz - Schmelzpunkt: 188...1890C.
N-Methyl-N'- [ß~ (imidazol)-4-yl)-phenyl'J-f ο rmamidiη (Verbindung 5)
Einer Lösung von N-Methylformamid (1,48 g) in 15 ml Dichlormethan wurde bei 0 C langsam eine Lösung von 4?78 g Triethyloxonium-Fluorborat£Vi. Meerwein, Org, Synth. 4_6} 113 (1956) j in Dichlormethan (25 ml) zugesetzt. Nach sechsstündigem Verrühren bei Zimmertemperatur wurde tropfenweise 4-(4-Aminophenyl)-l-H-imidazol (2 g) in Ethanol (10 ml) zugesetzto Das Gemisch wurde über Nacht verrührt und anschließend bis zur Trockenheit eingedampft. Das Fluotrbo rat salz des N-Methyl-N'-£~4-(imidazol-4-yl)-phenyll-formamidins wurde in Wasser aufgelöst, sodann wurde diese Lösung mit 10 %iger NaOH auf pH 10 alkalisiert. Das sich herauskristallisierende Folgeprodukt wurde mittels Filtration gesammelt und' erbrachte 1,4 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 189...1900C0
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wobei vom geeigneten Irnidazolphenylamin sowie von einem brauchbaren N-substituierten Formamid ausgegangen wurde:
- N-tert-Butyl-N'~44-(imidazol-4-yl)-phenyl^-formamidin
(Verbindung 21) Fumaratsalz - Schmelzpunkt: 192...1940C (Ethanol).
Analyse :
C-„HocN.0o : gefunden % C 55f94; H 5,67; N 11,68 berechnet % C 55,69; H 5,52; N 11,81.
- N-M ethyl-N' -[A-J1 im idazol-4-yl)-phenyl J-formamid in (Verbindung 38) Tartratsalz - Schmelzpunkt: 106...1090C.
Analyse:
C28H40N4O12 : gefunden % C 53,99; H 6,48; N 8,94 berechnet % C 53,84; H 6,45; N 8,97.
Ausführungsbeispie16
a) ,N-Methyl-N'- [4~(imidazol-4-yl)-phenylj-f ο rinamidin (Verbindung S) 1
Eine Suspension aus 4-(4-Aminophenyl)-1-H-imidazol (0,8 g) und Ethyl-N-methyl~fοrmImidathydrochlorid (1,86 g) /_F,H. Suydam et al ,} 3. Org. chem 34, 292 (1969)7 in 20 ml wasserfreiem Ethanol wurde bei Zimmertemperatur zwei Tage lang verrührt. Die klare Lösung wurde bis zur Trockenheit eingedampft, der ölige Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die so gewonnene Lösung wurde mit 10 %±ger NaOH auf pH 10 alkalisiert. Das sich absetzende Produkt wurde mit Ethylazetat extrahiert, die' organische Lösung wurde bis zur Trockenheit evaporiert, das gewonnene Produkt wurde durch sein Hydrochloridsalz gereinigt, um .0,35 g der Titelverbindung in Ge- stalt eines kristallinen Feststoffes zu ergeben. Schmelzpunkt: 280...2820C (Ethanol).
Analyse: · .
C11H14C12N4:
gefunden % C 47,98; H 5,26; Cj 25,78; N 20,21 berechnet % C 48,36; H 5,17; Cl 25,96;. N 20,51.
b) N-Phenyl-N' ~[4~( imidazo1-4-yl)-phenylj-formamidin (Verbindung 30]
5 g 4-(4-Aminophenyl)-1-H-imidazol wurden einer Lösung aus. Ethyl-N-phenyl-formimidat £org. Synth., _35, 65 (1965)1 (4,6 g) in Azeton (25 ml) zugesetzt. Nach vierstündigem Verrühren bei Zimmertemperatur wurde der abgesetzte Feststoff gefiltert und unter
Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde mit Azeton behandelt und mit Eisessig gesäuert.
N-Phenyl-N'- £4-(imidazol-4-yl)J- formamidin kristallisierte als Azetatsaiiz, welches abgefiltert wurde, um 4,6 g des Titelproduktes zu ergeben. Schmelzpunkt: 123...1240C.
Analyse :
C20H22N4O4 : gefunden % C 62,58; H 5,72; N 14,69 berechnet % C 62,81; H 5,80; N 14,65.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, wobei vom geeigneten Imidazolphenylamin und den passenden Ethylformimidaten ausgegangen wurde:
- N-3„4-Methylendioxyphenyl-N'-JA-( imidazol~4-yl)-phenylj-fοrmamidin (Verbindu η g 39)
Fumaratsalz - Schmelzpunkt: 140..„141°C,
Analyse:
C25H22N4O10 : gefunden % C 55,43; H 4,15; N 10,50
berechnet % C 55376;' H 4,12; N 10,41.
" N-4-Chlorphenyl-N ' -£4-( imidazol-4-yl)-phenyl-l -formamidin
(Verbindung 41) Azetatsalze » Schmelzpunkt 1 78...79 C,
Analyse: C20H21Cl N4O4
gefunden % C 57,73; H 5,12; Cl 8,63; N 13,36 berechnet % C 57,62; H 5,08; Cl 8,50; N 13,44.
- N-4-Tolyl-N'-t4-(imidazol-4-yl)-phenylJ-formamid!η (Verbindung 42) Azetatsalz - Schmelzpunkt: 91...92°C.
Analyse: C21H24N4O4
gefunden % C 62,98; H 6,13; N 14,03 berechnet % C 63,62; H 6,10; N 14f13.
- N-4-Anisyl-N * - lA~.{ ^m:i-dazql-4-yl) -phenyl J-f ο rtnamidin Ve rbindung 43) Fumaratsalz - Schmelzpunkt: 131...132
0C.
Analyse: c 25 H 24N409
gefunden % C 57,01; H 4,64; N 10,71 berechnet % C 57,25; H 4,61; N 10,68.
- N-(3 ^-Dimethylisoxazol-S-yl)-N'- [*4-( imidazo 1-4-yl)-phenyl!- formam
Analyse:
formamidin (Verbindung 44) Schmelzpunkt: 204...205 C
gefunden % C 63,91; H 5,40; N 24,85 berechnet % C 64,04; H 5,37;: N 24,90o
Ausführungsbeispiel 7
(a) N-Zyano~N ' -£4-( imidäzol-4-yl) -phenyl3-f ο rmarnidin (Verbindung 6)
Eine Lösung von 4-(4-Aminophenyl)-1-H-imidazol (25,3 g) und Ethyl-N-zyanoforrnimidat (18,7 g) | K.R. Huffman et al. , J, O rg . Chem.j 28, 1816 (1963)1 in Ethanol wurde bei Zimmertemperatur über Nacht verrührt. Das sich gegen Ende der Reaktion kristallisierende Produkt wurde mittels Filtration gesammelt und mit kaltem Ethanol gewaschen, um 30,7 g der Titelverbindung zu ergebeno Schmelzpunkt: 234...235°C.
Analyse: 9nHigN5
gefunden .% C 61,94; H 4,36; N 32,95 berechnet % C 62,55; H 4,30;; N 33,16.
Die folgenden Verbindungen -wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, wobei vom geeigneten Imidazolylphenylamin ausgegangen wurde.
~ N-Zyano-N'-]J3-(imidazo1-4-yl)-phenylJ-formamidin (Verbindung 7) Schmelzpunkt: 206..,2070C.
Analyse: C11H9N5
gefunden % C 62,60; H 4,22; N 32,84V berechnet % C 62,55; H 4,30,· N 33,16.
- N-Zyano-N'-J4-(5-methylimidazol-4-yl)-phenyll-formamidin SchmelzDunkt 236...238°C.
Analyse:
gefunden %C 63,44; H 5,04; Ν'30>94 berechnet % C 63,93; H 4,92; N 31,09.
- N-Zyano-N ' ~L.3-( 5-methylimidazo1-4-yl)-phenyl^-formamidin' Schmelzpunkt: 221...223°C.
Analyse: C 12 H11N5
gefunden % C 63,96; H 5,06; N 30,82 berechnet % C 63,98; H 4,92; N 31,09.
(a ' ) N-Zfa.no-N' _-L4-n[ imidazol-4-yl) -p he ny 1"J-formamid in Verbindung 6)
Eine Mischung aus 4-(p-Aminophenyl)-1-H-imidazol (113,8 g), Ethyl-Orthoformiat (132,4 g) und Zyanamid (30,7 g) wurde 20 min lang auf 10Q°C erhitzt und dann 3 h lang bei Zimmertemperatur verrührt. Der Feststoff wurde gefiltert und getrocknet, um 130 g der Titelverbindung zu erbringen. Schmelzpunkt: 236..,23S C9
(b) N-Hethyl-N' -C.4-(imidaz ol-4-yl) -phenyl] -formamidin (Verb, 5) N-Zyano-N'~L4~(imidazol-4-yl)-phenylj-formamidin (20 g) wurde in einer Portion zu 70 ml 35 %iger wäßriger Methylaminlösung hinzugegeben. Einige Minuten danach setzte sich das feste M-Methyl-N'-j~4-(imidazol-4-yl)-phenyl jTfοrmamidin in der Lösung ab. Dieser Feststoff wurde gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und erbrachte 13,45 g der Titelverbindung, die aus Azeton rekristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 139 . , .1900C Fumaratsalz - Schmelzpunkt: 183....1890C.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, wobei von den geeigneten N-Zyanoformamidin-Derivaten ausgegangen wurde.
~ N-Methyl-N'-^3-(imidazol-4-yl)-phenylj-formamidin (Serbindung 8)
Maleatsa Analyse:
Maleatsalz - Schmelzpunkt 149...1500C (Ethanol).
gefunden % C 51,93; H 4,73; N 13,15 berechnet % C52.78;. H' 4,66; N 12,96O
- N-Methyl-N ' - j_3~( 5-methylimidazol-4-yl) -phenylj-f ο rmamidin (Verbindung 9) Schmelzpunkt: 130„..181°C
Analyse: C12
gefunden % C 67,40; H 6,67; N 26,40 berechnet % C 67,26; H 6,59; N 26,15.
- N-Methyl-N'- L4-(5-methylimidazol-4-yl)-phenylj-formamidin (Verbi
Analyse:
(Verbindung 10) Schmelzpunkt: 225...226°C
gefunden % C 66,81; H 6,70; N 25,82 berechnet % C 67,26; H 6,59; N 26,15.
- N-Ethyl-N'-l4~(imidazo1 -A- yl)-phenylJ-fo rmamidin (Verbindung 11) Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt: 253. . .254°C.
Analyse: c 12 H16C12Na
gefunden % C 49,92; H 5,70; Cl 25,00; N 19,56 berechnet % C 50,18; H 5,61; Cl 24,69; N 19,51.
- N-Butyl-N'-L4-(imidazo1-4-yl)-phenyl J-fo rmamidin (Verbindung 12) Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt: 206...2080C.
Analyse: C14H20Cl3N4
gefunden % C 53,48; H 6,51; Cl 22,63; N 17,59 berechnet % C 53,34; H 6,39; Cl 22,49; N 17,77.
- N-Isopropyl-N'-f*4-(imidazol-4-yl)-phenylJ-formamidin (Verb. 13) Fumaratsalz - Schmelzpunkt: 130...1330C.
Analyse: C21H24N4O3
gefunden % C 53,91,- H 5,30; N 12,36 berechnet % C 54,78; H 5,25; N 12,17.
- N-Al IyI-N' -L4-( imidazol-4-yl)-phenyl J -formamidin (Verbindung 14 jj Maleatsalz - Schmelzpunkt: 153...1540C.
Analyse: C2lH22N4°8 '
gefunden % C 54,85; H 4,71.; N 1.1 ,93 berechnet % C 55,02; H 4,84; N 12,22,
" N-Hydroxy-N' -j_4-( imidazol-4-yl) -phenylj-fortnamidin fl/er bindung* 15) Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt: 2O7.,.2O8°C.
Analyse: c lo Hi2Cl2N4°
gefunden % C 43,70;: H 4,34;'Cl 25,48,- N 20,45 berechnet % C 43,65; H 4,39; Cl 25,76; N 20,36.
- N-n-Propyl-N*-[4-(imidazo1-4-^1)-phenylJ-formamidin (Verb. 18) Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt: 22O...221°C (Ethanol). Analyse: C13H18Cl9N2
gefunden % C 51,13; H 6,10; Cl 23,30; N 18,51 berechnet % C 51,83; H 6,02; Cl 23,54; N 18,60.
·- N-sek-Butyl-N'- L4-( imidazol-4-yl) -phenyl"^-formamid in (Verb« 19) Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt: 196,..197 C (Ethanol),, Analyse: C14H20Cl2N4
gefunden % C 52,97; H 6,51; Cl 22,08; N 17,44 berechnet % C 53,33; H 6,39; Cl 22,49; N 17,77.
- N-Isobutyl-N'-£4-(imidazol-4-yl)-phenyl!-formamidin (Verb. 20) Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt: 238,.,240°C (Ethanol).
Analyse: Ci4H20Cl2N4
gefunden % C 52,69; H 6,54; Cl 22,04; N 17,38 berechnet % C 53,33; H 6,39; Cl 22,49; N 17,77.
- N-(l-Methyl)n-hexyl-M'-^4-(imidazol-4-yl)-phenylj-formamidin
(Verbindung 22) Maleatsalz - Schmelzpunkt: 150...1510C (Azeton)
Analyse: C25H32N4Og
gefunden % C 59,09; H 6,08; N 10,63 berechnet % C 58,13; H 6,24; N 10,85.
" " N-Prenyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl^-formamidin (Verbindung 23) Fumaratsalz - Schmelzpunkt: 174...175°C (Ethanol). Analyse: C23H25N4Og gefunden % C 56,94; H 5,48;. N 11,67 berechnet % C 56,78; H 5,39; N 11,52.
- N-Propargyl-N* -C4~( im ida'zol-4-yl)-phenyl*!]-formamid in (Verb» 24) Methansulfonatsalz - Schmelzounkt : 184...185°C (Ethanol). Analyse: C15H20N4O6S2
gefunden % C 42,75; H 4,93; N 13,20; S 15,29 berechnet % C 43,26; H 4,84; N 13,45; S 15,39.
- iN-n-Hexyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl J-formamidin (Verbindung 25) Hydrochloütüdsalz - Schmelzpunkt y 2700C (Ethanol).
Analyse: C^H^Cl^
gefunden % C 55,35; H 7,00; Cl 20,39; N 16,00 berechnet % C 55,97;. H 7,05,· Cl 20,65; N 16,32,
- N-Zyklopropylmethyl-N'- C4-(imidazol-4-yl)-phenylj-fo^mamidin (Verbindung 26) Fumaratsalz - Schmelzpunkt 127...128 C.
Analyse: C22H24N4O3
gefunden % C 56,21; H 5,09; N 11,99 berechnet % C 55,93; H 5,12; N 11,86.
- N-3izyl<lo-/_2,2,lT-Hept-2~yl-N' -JA-( imidazol-4-yl) -phenylj-f ο rmamidin (Verbindung. 27) Maleatsalz - Schmelzpunkt 182...1830C-.
Analyse: C25H28N4O3
gefunden % C 57,90; H 5,43; N 10,94 berechnet % C 58,58; H 5,51; N 10,93.
- N-Furfuryl-N'-jl4-(imidazol-4-yl)rphenyll-formamidin (Verb. 28) Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt: 215...217°C (Ethanol).
Analyse: c 15 H 16 cl 2 N40 gefunden % C 52,80; H 4,87; Cl 20,62; N 16,27 berechnet % C 53,11; H 4,75;, Cl 20,90; N 16,52.
- N-Zy 1< lohe xy 1-N'-Ü4-( im idäzol-4-yl)"-phenyl J-formamid! η (Verb, 29) Fumaratsalz - Schmelzpunkt: 139...1410C (Ethanol).
Analyse: C24H28N4O3 gefunden % C 57,89; H 5,68; N 10,99 berechnet %. C 57,59; H 5,64; N 11,20.
- N-Benzyl-N'-[*4-(imidazol-4-yl)-phenylH-fοrmamidin (Verbindung 31) Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt 210...2120C (Ethanol)
Analyse:
gefunden % C 57,91; H 5,29; Cl 19,94; N 15,87 berechnet % C 58,46; H 5,19; Cl 20,30; N 16,04.
~ N-Zyklopropyl-NT -C^-( imidazol-4-yl) -phenyl J-f orrnaraidin (Verb. 32) Fumaratsalz - Schmelzpunkt 185...186°C (Ethanol).
Analyse:
gefunden % C 55,09; H 4,74; N 12,48 berechnet % C 55,02;: H 4,84; N 12,22.
N-(g<-iMethylpropargyi)-N- pj.-(imidazol-4~yl) -phenylH-formamidin (Verbi
Analyse:
(Verbindung 33) Maleatsalz - Schmelzpunkt: 188°C.
gefunden % C 56,28; H 4,15; N 11,87 berechnet % C 56,16; H 4,17; N 11,91.
~N- ^-(imidazo l-4~yl) -phenyl J- formamid in
(Verbindung 34) Maleatsalz - Schmelzpunkt 185°C.
Analyse: gefunden %C 55,87; H 5,04; νΊι,-76 berechnet % C 55,93; H 5,12; N 11,85.
- N-n Oktyl-N'-(_4-(imidazol-4-yl)-phenylj-f ortnamidin (Verb« 35) Fumaratsalz - Schmelzpunkt 152...153°C.
Analyse: C25H34N4O3
gefunden % C 58,52;· H 6,35; N 10,72 berechnet % C 53,85; H 6,46; N 10,56.
- N-Neopentyl-N' -Dl--( imidazol-4-yl) -phenylj-fοrmamidiη (Verb. 36) Fumaratsalz - Schmelzpunkt 251...252°C.
Analyse: c 23H28N408 '
gefunden % C 56,67; H 5,81; N 11,40 berechnet % C 56,55; H 5,78; N 11,47.
- N-(2,2-Dimethyl)-ZyklopropyImethyl-N' -[4-(imidazol-4-yl)-phenyl·] -formamidin (Verbindung 37) Hydrochloridsalz - Schmelzpunkt:
246...2430C Analyse: C^H^Cl^
gefunden % C 55,90;· H 6,53; Cl 20,88; N 16,30 berechnet % C 56,30; H 6,50; Cl· 20,78; N 16,42.
- N-Zyklohexylmethyl-N'-j_4-(imidazol-4-yl)-phenyl^-formamidin (Verbindung 40) Fumaratsalz - Schmelzpunkt 154...1550C,
Analyse:
gefunden % C 57,79; H 5,91; N 10,75 berechnet % C 58,36; H 5,83; N 10,89.
N,N-Dimethyl-N'-L4-(imidazol-4-yl)-phenylJ-fοrmamidin (Verb. 16)
Eine Lösung von 4-(4-Aminophenyl)-1-H-imidazol (3,18 g) in N,N-Dimethylfοrmamid-diethylazetal (3,82' g) wurde bei Zimmertemperatur zwei Tage l·ang verrührt. Die Zugabe von Diethylether bewirkte das Ausfällen des FOrmamidins (Verbindung 16), welches durch Filtration (3,9 g) gesammelt wurde
Schmelzpunkt: 141...1420C.
Analyse: C13
gefunden % C 67,02; H 6,50; N 26,28 berechnet % C 67,26; H 6,59; N 26,15.
* N »N~D:i-methyl-N ' -jA~( 5~methylimidazol-4-yl) -phenyl^-f ormamidin
(Verbindugg 17) wurde, ausgehend von 5-Methyl-4-(4-aminophenyl)- -1-H-imidazol, in einer ähnlichen Weise hergestellt. Schmelzpunkt: 228...229°C.
Analyse: C 13 H 15N 4
gefunden % C 69,08; H 7,16; N 24,28 berechnet % 068,39; H 7,06; N,24,54.
Ausführungsbeispiel 9
N-Methyl-N' - \4--( imidazol-4-yl) -phenyl J- formamid in (Verbindung 5)
Ein Gemisch aus 4-(4-Aminoohenyl)-1-H-imidazol (1,59 g) und Triethylorthoformat (2,22 g) wurde 30 min lang in Anwesenheit katalytischer Mengen von 96 %iger H_SO auf 1000C erhitzt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde sodann eine Lösung von Methylamin in Ethanol (33 %ig;. 9,5 g) tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde über 20 h hinweg bei Zimmertemperatur gerührt und dann bis zur Trockenheit eingedampft. Der gewonnene Rückstand'wurde in 10 %iger Salzsäure aufgelöst, die saure Lösung wurde mit Ethylazetat gewaschen und anschließend mit 10 %iger NaOH auf pH 10 alkalisiert. Das sich absetzende Produkt wurde mit Ethylazetat extrahiert und erbrachte nach Abdampfen deä Lösungsmittels eine Ausbeute von 0,45 g der Verbindung 5. Schmelzpunkt: 188.. .1890C.
Ausführungsbeispiel 10
(a) N-Methyl-N'-C4-(imiQ'azol-4-yl)-phenylj-thioharnatof f
Eine Lösung aus 4-(4-Äminophenyl}~l~H-imidazol (2,3- g) und Methylisozyanat (1,15 g) in 30 ml Ethanol wurde eine halbe Stunde lang unter Rückflußbedingungen gekocht und dstan anschließend bis zur Trockenheit eingedampft. Die so gewonnene ölige Base wurde durch
Überführen in das entsprechende Hydrochloridsalz, d.h. durch Bläschenbildung von gasförmiger Salzsäure in Isopropanol gereinigt . Der erwünschte Thioharnstoff wurde als weißer Feststoff (2 g) gewonnen. Schmelzpunkt 210...2110C..
Analyse: C.. H13ClN S
gefunden % C 49,23; H 4,98; Cl 13,20; N 20,64; S 11,72 berechnet % C 49,15; H 4,87; Cl 13,19; N 20,84; S 11,92.
( b) N-Methyl-N' .-£4-( imidazol-4-yl) -phenylj-f ο rniamidin-Sulf in saure
Einer eisgekühlten Lösung von N-Methyl-N'- [4-(imidazol-4-yl)- -phenylj-thioharnstoff (1,16 g) in 5 ml Ethanol wurde unter Umrühren über 30 min hinweg tropfenweise Wasserstoffperoxid (31 %, 1,08 g) zugesetzt. Nach weiteren 2 h Umrühren wurde das Gemisch bis zur Trockenheit evaporiert und aus Ethanol kristallisiert, um 0,95 g der gewünschten Verbindung zu erbringen.
Analyse: C11H13N4O2S
gefunden % C 50,17; H 4,55; N 21,41; S 12,04. berechnet % C 49,98; H 4,57; N 21,20; S 12,12.
Azetatsalz - Schmelzpunkt 194,..195°C (Azeton).
(c) N-Methyl-N'- (4-(imidazol-4-yl)-phenyl*}-formamidin (Verbindung 5) N-Methyl-Nf-[4-(imidazol-4-yl)-phenylj-formamidin-Sulfinsäure (0,9 g) wurde in 15 ml Eisessig aufgelöst und eine Stunde lang unter Rückflußbedingungen gekocht. Die konzentrierte Lösung wurde mit 10 %iger NaOH auf pH 10 alkalisiert und mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Lösung wurde bis zur Trockenheit eingedampft und erbrachte 0,3 g N-Methyl-N'- [4-(imidazol-4-yl)-phenyljforrnamidin. Schmelzpunkt: 187...1S9°C.
- N-t. Butyl-N'-[4-(imidazol-4-yl)-phenyl"j-formamidin (Verb. 21)
Eine Mischung aus 4-(p-Aminophenyl)-1-H-imidazol (2,3 g), t-Sutylisonitril (1,25 g), AgCl (0,2 g) und Imidazol (0,11 g) wurde 13 h
lang bei 100 C gehalten. Die dickflüssige Reaktionsmischung wurde mit 10 %iger ^Cl und Ethylazetat behandelt. Die sjre Lösung wurde mit 10 %iger NaOH auf pH 5,5 gebracht, mit Aktivkohle behandelt, gefiltert und vollständig alkalisiert, Die sich absetzende Schicht wurde in Ethylazetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde die organische Lösung eingedampft und ergab 0,38 g der Titelverbindung. Fumaratsalz - Schmelzpunkt: 192. a .194°Cβ
Ausführungsbeispiel 12
- N-Zyklohexyl-N' ~[_4-( imidazo1-4-yl) -phenyl J-f οrmamidin (Verb.29)
Eine Mischung aus 4-(p-Aminophenyl)-1-H-imidazol (1,59 g), Zyklohexylisonitril (1,2 g) und CuCl (0,99 g) wurde -3 h lang auf 150°C erhitzt. Das dickflüssige Reaktionsgemisch wurde in Methanol extrahiert. Die Methanollösung wurde nach der Behandlung mit Aktivkohle bis zur Trockenheit eingedampft sowie in Ethylazetat und 10 /0^9® Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wurde mit 17 %igem Na.t riumkarbonat auf pH 7,5 alkalisiert und in Ethylazetat extrahiert. Die organische Lösung wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand ergibt nach der Rekristallisation aus Azeton 0,25 g des Titelproduktes. Schmelzpunkt; 220„..221°C, Fumaratsalz - Schmelzpunkt: 139.,.141 C.
In den folgenden, nicht einschränkenden Ausführungsbeispielen sei auf pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß vorliegender erfindung hingewiesen. . .
Ausführungsbeispiel 13
Tabletten
- aktiver Bestandteil 50 mg
- Laktose 217 mg
- Maisstärke 30 mg
- Magnesiumstearat 3 mg
Kapseln
>- aktiver Bestandteil 50 mg
- Maisstärke 170 mg
- Magaesffiumstearat 2 mg
Ampullen
- aktiver Bestandteil . 50 mg
- Wasser zur Injektion q.s. 5 ml
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge meinen Formel I
CH
-U
NeC-N
R-,
worin R, R1 und R-, - einander gleich oder ungleich - ein Wasserstoffatom oder eine niedrigere Alkylgruppe darstellen und R2 einer linearen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Aikyny!gruppe s einer 2yanogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer substituierten oder nichtsubstituierten Zykloalkyl- oder zykloaliphatischen Alkylgruppe, einer bizyklischen Gruppe, einer Aralkyl- oder Arylgruppe (wahlweise durch Halogen, eine Methyl-, Methoxy« oder Methylendioxygruppe substituiert) oder einer substituierten oder nichtsubstituierten heterozyklischen Alkylgruppe oder einer heterozyklischen Gruppe, welche auch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, entspricht, gekennzeichnet dadurch, daß
a) eine Verbindung der Formel II
a) eine Verbindung der Formel II
HN
NH,
CH
14.4.1982
AP C 07 D/234 955/1 - 38 - 59 917/12
(in welcher R der in Punkt 1 gegebenen Definition entspricht) mit einer Verbindung der Formel III
worin R1 und R0 der oben gegebenen Definition entsprechen, /<P für Hydrochlorid oder Fluorborat steht und A eine Benzoyloxygruppe, Chlor oder eine Ethoxy gruppe darstellt, zur Reaktion gebracht wird; oder b) eine Verbindung der Formel V
(in welcher R und R. der oben gegebenen Definition entsprechen und Y für Methyl oder Ethyl steht) mit einem Amin der Formel VI
H2N - R2 (VI),
(in der R2 der in Punkt 1 gegebenen Definition entspricht) zur Reaktion gebracht wird; oder
c) ein Amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel VII
14.4*1932
AP C 07 D/234 955/1 39 - 59 917/12
OY OY OY
(in welcher R1, und Y der unter b) gegebenen Definition entsprechen) sowie ein Amin der Formel VI in einem einzelnen Schritt in Anwesenheit eines Katalysators zur Reaktion gebracht wird; oder d) eine Verbindung der Formel VIII
R2
YO M (VIII)·,
R-,
YO R1
(in welcher R1 > R01 R-, und Y den unter b) gegebenen
J. ^L ό
Definitionen entsprechen) mit einem Arain der Formel II zur Reaktion gebracht wird; oder e) eine Verbindung der Formel IX
MH - C = N - B (IX), ι
*1
14.4,1982
AP C 07 D/234 955/1
59 917/12
(in welcher R und R. der oben gegebenen Definition entsprechen und B eine Zyano-, Azetyl-, Karbethoxy- oder Karbamylgruppe darstellt) mit einem Amin der Formel Vl zur Reaktion gebracht wird; oder
f) eine Verbindung der Formel XI
f) eine Verbindung der Formel XI
SO,
03
NH - R,
(XI),
(in welcher R und Rp der oben gegebenen Definition entsprechen) mit einer schwachen organischen Säure zur Reaktion gebracht wird; oder
g) eine Verbindung der Formel XII
g) eine Verbindung der Formel XII
CH
CH = N - R,
(XII),
bei welcher R^ der oben gegebenen Definition entspricht, und bei der es sich um ein nicht isoliertes, durch in-situ-Reaktion eines Isonitrile der Formel C^SLN - R2 und Imidazol in Anwesenheit von AgCl gewonnenes Zwischenprodukt handelt, mit einem Amin der Formel II zur Reaktion gebracht wird«
14.4.1982
AP C 07 D/234 955/1 - 41 - 59 917/12
2. Verfahrer] nach Punkt la), gekennzeichnet dadurch, daiä eine Verbindung der Formel UI hergestellt wird, um als eine Base zu reagieren,
3. Verfahren nach Punkt la) und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Anwesenheit eines reaktionsschwachen, organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem reaktionsschwachen organischen Lö~ sungsmittel um Ethanol, Dioxan oder Azeton handelt,
5. Verfahren nach Punkt Ib), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem reaktionsschwachen Lösungsmittel durchgeführt wird,
S, Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem reaktionsschwachen Lösungsmittel um Ethanol handelt»
7, Verfahren nach Punkt Ib) bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktionstemperatur 20 bis 80 0C beträgt,
8, Verfahren nach Punkt Ic), gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Katalysator um Schwefelsäure handelt.
9, Verfahren nach Punkt Ic) bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 60 und 120 C ausgeführt wird*
10« Verfahren nach Punkt Id), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei e
durchgeführt wird*
durchgeführt wird*
die Reaktion bei einer lemperatur zwischen 20 und 80 0C
14.4.1982
AP C 07 D/234 955/1 - 42 - 59 917/12
11, Verfahren nach Punkt Ie), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Anwesenheit von Wasser durchgeführt wird.
12, Verfahren nach Punkt Ie) und H, gekennzeichnet dadurch, daS.die Reaktion bei Zimmertemperatur erfolgt*
13, Verfahren nach Punkt If), gekennzeichnet dadurch, daß
es sich bei der schwachen organischen Säure um Ameisen-, Essig- oder Propionsäure handelt»
14, Verfahren nach Punkt Ig), gekennzeichnet dadurch z daß ein Amin der Formel II direkt mit Isonitril der Formel C^J=LK! - R9 in Anwesenheit von CuCl zur Reaktion gebracht wird,
15, Verfahren nach Punkt Ig) und 14, gekennzeichnet dadurch, daS die Reaktion ohne Lösungsmittel oder aber in Anwesenheit eines reaktionsschtvachen Lösungsmittels durchgeführt wird*
16, Verfahren nach Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem reaktionsschvvachen organischen Lösungsmittel um Ethanol oder Dioxan handelt«
17, Verfahren nach Punkt Ig), 14, 15, 15, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktionstemperatur zwischen 100 und 130 0C liegt.
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