DD218887A5

DD218887A5 - Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen

Info

Publication number: DD218887A5
Application number: DD83264890A
Authority: DD
Inventors: Simon F Campbell; Peter E Cross; John K Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-03-11
Filing date: 1983-03-10
Publication date: 1985-02-20
Also published as: PT76370A; HRP930369B1; PL140575B1; BG60658B2; PL240854A1; HRP930370B1; ZA831651B; CS418891A3; SG98687G; NO162818C; DE19375111I2; DK161312B; FI830789L; IE54667B1; PL250767A1; IE54765B1; SI8310586A8; IE863092L; ES520389A0; IL68091A

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen der Formel worin Y-(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- oder -CH2C(CH3)2-, R Aryl oder Heteroaryl, R1 und R2 jeweils unabhaengig C1-C4-Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind und R3 Wasserstoff oder -(CH2)mCOR4, worin m 1, 2 oder 3 ist, und R4 Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder -NR5, P6 ist, deren pharmazeutisch annehmbare Saeureadditionssalze, sie enthaltende pharmazeutische Mittel. Die Verbindungen sind besonders brauchbar bei der Behandlung oder Verhinderung einer Vielzahl von Herzzustaenden, z. B. Angina pectoris. Formel I

Description

- ή —

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Dihydropyridine, insbesondere bestimmter 1,4-Dihydropyridine mit einer in 2-Stellung stehenden, eine basische Aminogruppe enthaltenden Gruppe, die als anti-ischaemische und antihypertensive Mittel brauchbar sind.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen setzen die Bewegung von Calcium in die Zellen herab und vermögen so die Herzkontraktur zu verzögern oder zu verhindern, die, wie man annimmt, durch eine Ansammlung intrazellulären Calciums unter ischaemischen Bedingungen verursacht wird, übermäßiges Einfließen von Calcium während der Ischaemie kann eine Reihe zusätzlicher nachteiliger Einflüsse haben, die den ischaemischen Herzmuskel weiter gefährden würden. Dazu gehören weniger wirksame Sauerstoff-Nutzung für die ATP-Bildung, die Aktivierung der Fettsäure-Oxidation der Mitochondrien und möglicherweise die Förderung der Zellnekrose. Somit sind die Verbindungen brauchbar

198t

bei der Behandlung oder Verhinderung einer Vielzahl von Herzzuständen, wie Angina pectoris, Herzarrhythmien, Herzanfällen und Herz-Hypertrophie. Die Verbindungen besitzen auch vasodilatorische Aktivität, da sie das Einströmen von Calcium in Zellen von Gefäßgewebe hemmen können, und sie sind auch brauchbar als antihypertensive Mittel und zur Behandlung von Koronar-Vasospasmen.

Erfindungsgemäß werden neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel

H R

COOR

CH₂-O-Y-NHR'

— (D ,

worin Y - (CH₂)₂"> ~i^CH ₂ ⁾3~' -CH₂CH(CH₃) - oder -CH₂C(CH₃)₂~, R Aryl oder Heteroaryl,

R und R jeweils unabhängig C.-^C.τ-Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind und

R Wasserstoff

Oder -(CH₉) COR , worin m 1,

2 öder 3 ist, und R Hydroxy, C.-C.-Alkoxy oder -NR R

56 1 · «

ist, worin R und R jeweils unabhängig Wasserstoff oder Ci^C.-Alkyl sind,

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt.

Die Verbindungen der Formel (I) mit einem oder mehreren metriezentren existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder einzelne Isomere können nach physikalischen Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristall!-

sieren der freien Basen oder geeigneter Salze oder durch Chromatographie der freien Basen, trennbar sein. Die Erfindung umfaßt die getrennten Paare sowie deren Gemische, als racemische Gemische oder als getrennte d- und 1-optisch aktive isomere Formen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche, die mit Säuren entstehen, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat und Gluconat. Die bevorzugten Salze sind Maleate. ...

Der Begriff "Aryl", wie er hier verwendet wird, umfaßt z.B. Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Cj-C^-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano. Er umfaßt auch 1- und 2-Naphthyl.

Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, umfaßt z.B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Methyl oder Cyano, Chinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Furyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzthiadiazol-4-yl und Thienyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Halogen oder C--C₄-Alkyl.

"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

C₃- und C--Alkyl- und -alkoxy-Gruppen können gerade oder verzweigtkettig sein.

R ist vorzugsweise H, , -CH₂COOCH₃,

-CH₂COOC₂H₅, -CH₂CONH₂, -CH₂CONHCH₃ oder -CH₂COOH.

R ist am meisten bevorzugt H.

R ist vorzugsweise 2-Chlorptienyl, 2-Fluorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Chlörphe.nyl, 2-Chlor-3-hydroxyphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, unsubstituiertes Phenyl oder 2,3-Dichlorphenyl.

R ist vorzugsweise CH₃. -

R ist vorzugsweise C₂H^.

Y ist vorzugsweise - (CH₂)2~ oder -CH₂CH(CH₃)-. "m" ist vorzugsweise 1.

Am meisten bevorzugt ist R 2-Chlorphenyl. Am meisten bevorzugt ist Y -

Die am meisten bevorzugten Verbindungen haben die Formel (I), worin R 2-Chlorphenyl, R¹ CH₃, R² C₃H₅, R³ H und Y - (CH₂)₂- ist.

Die Verbindungen der Formel (I), worin R = H, können aus den entsprechenden Azido-Verbindungen erhalten werden, wobei die Azidogruppe durch Reduktion in -NH^ umwandelbar ist, z.B. mit Triphenylphosphin oder Zink und Salzsäure oder H₂/Pd unter üblichen Bedingungen.

R¹OOC

CH,

R¹OOC

COOR

Reduktion

CH„-0-Y-N

Bei einer typischen Arbeitsweise mit Zinkstaub erfolgt die Umsetzung in Methanol/wässriger Salzsäure. Erwärmen ist möglich, aber im allgemeinen nicht nötig. Ebenso kann die Hydrierung z.B. in Methanol oder Ethanol in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd/CaCO.,, bei Raumtemperatur erfolgen.

Wieder können die Azido-Ausgangsmaterialien nach der Hahtzsch-Synthese unter Bedingungen ähnlich den zuvor beschriebenen hergestellt werden: .

R¹OOC

CH₃ ' NH₂

RCHO +

COOR

CH -O-Y-N«

Die Azido-haltigen Acetoacetate können auch nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden;

HO-Y-N₃ + CLCH₂COCH₂COOr²

COOR²

O CH₂-O-Y-N₃-

Ähnlich können auch die Azido-Ausgangsmaterialien analog dem obigen Weg (b) zur Herstellung der N-Benzyl-Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

Manche der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus anderen erfindungsgemäßen Verbindungen nach herkömmlichen Techniken hergestellt werden, z.B.

R OCC

CH,

H R

COOR

CCOR

Hal. (CH₂)^OO(C₁-C-AIkYl),

η Base. ΪΙ Il

CH₂OYNH_{2 (Hal},cipdpr.Br) CH₃-^^ N-^" CH₂OYNH (CH₂)^CO(C₁-C₄--

^H Alkyl)

⁵R⁶NH

COOH

5 6 NH(CH-) CONK R .

Das Vermögen der Verbindungen zur Hemmung der Bewegung von Calcium in die Zelle hinein wird durch ihre Wirksamkeit beim Herabsetzen der Reaktion von isoliertem Herzgewebe auf eine Erhöhung der Calciumionen-Konzentration in vivo demonstriert. Der Test erfolgt durch Anbringen spiralig" geschnittener Strei fen von Ratten-Aorta mit einem fixierten Ende und das andere an einem Kraftwandler befestigt. Das Gewebe wird in ein Bad physiologischer Salzlösung eingetaucht, das Kaliumionen in 4 5 mmolarer Konzentration und kein Calcium enthält. Cal ciumchlorid wird dem Bad mit einer Pipette zugesetzt, um eine

2 iamolare Calciumionen-Endkonzentration zu ergeben. Die durch die daraus resultierende Kontraktion des Gewebes verursachte Änderung der Spannung wird festgestellt. Das Bad wird abgelassen und durch frische Salzlösung ersetzt, und nach 45 min wird der Test mit der speziell zu testenden Verbindung in der Salzlösung wiederholt. Die zur Senkung der Reaktion um 50 % erforderliche Konzentration der Verbindung wird aufgezeichnet.

Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen wird auch nach oraler Verabreichung durch Messen des Blutdruckabfalls bei spontan hypertensiven Ratten oder renal hypertensiven Hunden ermittelt.

Zur Verabreichung an den Menschen bei heilender oder prophylaktischer Behandlung von Herzzuständen und Hypertension liegen orale Dosen der Verbindungen im Bereich von 2-50 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder Kapseln 1-10 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dosierungen für intravenöse Verabreichung würden im Bereich von 1-10mg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis, liegen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung: alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben:

Beispiel 1

Herstellung von 2-/(2-Aininoethoxy)methyl7-4- (2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin-Maleat

CH₃OOi

COOC₂H₅

CH₂OCH₂CH₂N₃

COOCH₂CH₃

CH₂OCH₂CH₂NH .

2-Azidoethanol (3 g) wurde in Ethyl-4- (2-azidoethoxy)acetoacertat ähnlich der in der späteren Herstellung 1 beschriebenen Methode unter Verwendung von Ethyl-4-chloracetoacetat umgewandelt und der rohe Ketoester (nicht charakterisiert) bei der Hantzsch-Reaktion unter Anwendung der in Herstellung 5 beschriebenen Methode verwendet, d.h. durch Umsetzen mit Methyl-3-aminocrotonat und 2-Chlorbenzaldehyd. Das Hantzsch -Rohprodukt (nicht charakterisiert) , gelöst in Methanol (250 ml) und 3 η Salzsäure (200 ml), wurde auf einem Wasserbad bei Raumtemperatur gerührt, während Zinkstaub (15 g) portionsweise über 10 min zugesetzt wurde. Nach weiteren 10 min Rühren wurde die Lösung von überschüssigem Zink dekantiert, das Methanol abgedampft und der wässrig-saure Rückstand mit Toluol (100 ml) gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden (über Na₃CO₃) \ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand in Toluol wurde an einer Mitteldruck-Siliciumdioxidsäule (DC-Qualität, Merck "Kieselgel" /Warenzeichen/ 6OH, 7 g) unter Elution zunächst mit Toluol und allmählichem übergang auf Methylenchlorid und dann auf Methylenchlorid plus 3 % Methanol chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und in Ethylacetat in das Maleat übergeführt. Umkristallisieren aus Aceton und Ethylacetat (1:1) ergab die Titelverbindung (Maleat) (190 mg, 1 % Ausbeute von 2-Azidoethanol) als weißer -Feststoff,

Schmp. 169 .

Analyse, % ι ..

ber.: C 54,9 H 5,6 N 5,3

gef.: C 54,8 H 5,55 N 5,3

Beispiel 2

Herstellung von 2-/"2-Aminoethoxy)methyl7-4- (2-chlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i ,4-dihydropyridin-Maleat

CH₃OOCCH

COOC₂H₅H /Pd ^CH3^OOC

3 ^N^^ CH₂OCH₀CH-N₀

H . ²³

⁰H₃ N CH OCH CH₀NH₀.

H * 2 * 2

Eine Suspension von 2-(2-Azidoethoxy)methy1-4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihyäropyridin (103 g) in Ethanol (2,5 1) wurde 16 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoff atmosphäre in Gegenwart von 5 % Pd/CaCO"₃ (40 g) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand mit einer Lösung von Maleinsäure (22 g) in Ethanol (1OO ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann der anfallende Feststoff gesammelt, mit Ethanol gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet (100 g), Schmp. 169-170,5°.

Analyse, %:

Berechnet für C₂₀H₂₅ClN₂O₅-C₄H₄O₄: gefunden :

C 54,91, H 5,57, N 5,34 C 54,82 H 5,62, N 5,46

Beispiele 3 - 5

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 2 aus dem geeigneten Azid und H₂/Pd hergestellt:

Beispie]

.5

CH₃OOC

H^/R

charakterisierte Form

Cl

ei

h Fumarat h Hydrat

Fumarat \ h Hydrat

Fumarat

COOC₂H₅

Schmp

(O f%\

171-173

158-168

Analyse, % (Theoretisch in Klammern)

CH N

51.7 5,3 5,5 (51,8 5,3 5,5)

57,6 (57,7

6,2 6,3

5,8 5,6)

56,95 6,02 5,93 (56,68 5,75 5,5)

Beispiel 6

Metnyl-N- (2- [/4-(2_y3-dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxy-carbonyl-6-methyl-r,4-dihydropyrid-2-yl7methoxy]ethyl)amino-

acetat · ; : '

CH₃OOC

CH

CH ₂OCH ₂CH ₂NHCH ₂COOCH

Eine Lösung von Methylbromacetat (1,53 g) in Acetonitril (2O ml) wurde über 30 min zu einem gerührten, rückflußkochenden Gemisch von 2-/"(2-Aminoethoxy)methyl/-4- (2, 3-dichlorphenyl) S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin (5,01 g) und Kaliumcarbonat (2,76 g) in Acetonitril (60 ml) getropft. Das Gemisch wurde dann 3 h auf Rückfluß erwärmt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über Na₂SO₄) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (DC-Qualität, Merck Kieselgel 6OH, 40 g) unter Elution mit Dichlormethan plus 0-3% Methanol chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und zur Titelverbindung (2,10.g), Schmp. 96-98°, eingeengt. Analyse, %:

Berechnet für C₃₃H₂₈Cl₂N₂O₇; C 53,60, H 5,48, N 5,44 gefunden : C 53,25, H 5,49, N 5,48

Beispiele 7 und 8

Die folgenden Verbindungen wurden nach der in Beispiel 6 beschriebenen Methode unter Einsatz geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt:

^CH3°2^C

Beispiel	R³	Schmp·	Analyse, %, oder NMR	C	HN	(IH,	breites s);	s);
		Cc)	(Theoretisch in Klammern) .	.26	6.30 5.65	(2H,	(AH, in);	O;
7				.2A	6.31 5.66)	(2H,	s);
	-CH₀CO₀CH₀CH.	78-80	58	(CDCl,).Z -Werte	(3H,	s);
8			(58	(IH,	(3H,	q);
	—CH-CO « CH-	Öl	NMR	6.96-7.51	s);
	/ Δ j		7.72	5.A3	s);
			A. 78	.7 (6H, m);
			A. 10	(3H,
			3.78	OH.
			3.63
			3.3-3
			2.38
			1.20

_ 12 _

Beispiel 9

2™ (2- £/"4- (2-Chlorpheriyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl· 6-methyl~1,4-dihydropyrid-2-yl/methoxy}ethylamino)acetamid

NH.

CH₃OOC

CH.

CH

Ethyl-N-(2-{/4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl./inethoxy3ethyl)aminoacetat (2,50 g) in einem Gemisch aus Ethanol (40 ml) und 0,880 wässriges Ammoniak (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über MgSO*) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (DC-Qualität, Merck Kieselgel 6OH, 30 g) unter Elution mit Dichlormethan plus 0 - 5 % Methanol chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und der anfallende Feststoff gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet (1,23 g), Schmp. 126-129°.

Analyse, %;

Berechnet für C_ooH-_oClN_o0, gefunden

C 56,71, H 6,06, N 9,02 C 56,78, H 6,06, N 8,68

_ 13 -

Beispiel 10

Die folgende Verbindung wurde nach der in Beispiel 9 beschriebenen Methode unter Verwendung des gleichen Dlhydropyridins und Methylamin hergestellt:

CH

Beispiel	R³	Schnp. (⁰C)	Analyse, %, oder NMR (liieoretisch in Klanmern) C H N
10	-CH₂CONHCH₃	123- 124	57,80 6,55 8,73 (57,56 6,30 8,76)

Beispiel 11

N- (2- {/"4- (2-Chlorphenyl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1_/4-dihydropyrid-2-yl7methoxy}ethyl)aminoessigsäure-Hemihydrat __ . ,

CH₃OOC

wässr. _Na0H

COOC₂H₅

CH₁ N CH-0CH_CH_oNHCH-CO0CH

CH₃OOC

CH-

Eine Lösung von Methyl-N-(2-{/4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-G-methyl-i ,4-dihydropyrid-2-yl·/-methoxy3ethyl)aminoacetat (2,40 g) in Dioxan (80 ml) wurde mit 1m wässriger Natronlauge (10 ml) behandelt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Ionenaustauschchromatographie (Bio^-Rad AG 5QW-X8, 74-37 μΐη (200-400 mesh) , Kationenform, 4O g) unter Elution zunächst mit Dioxan, dann mit 2 % Pyridin in Wasser gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und zur Titelverbindung als Hemihydrat eingeengt (0,56 g), Schmp. 140 150° (Zers.).

Analyse, %;

Berechnet für C₂₂H₂₇ClN₂O₇·1 gefunden

C 55,52, H 5,93, N 5,89 C 55,52, H 5,95, N 5,92

Beispiel 12

Herstellung von 2-(2-Aminoprop-1-oxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin-Hemifumarat-Hemihydrat "

CH-OOC

CH.

NH,

CH₃OOC

COOC H₅

CH₂OCH₂CHN

H₂/Pd/CaC0

COOC₂H

CH.

CH. N CH„OCH

aV wn _ wi in «

CH 0OC

CH₂OCH₂CHNH₂.

Ein Gemisch aus Ethyl-4-(2-azidoprop-1-oXy)acetoacetat (13,05 g), 2-Chlorbenzaldehyd (8,3 g) und Methyl-3-Aminocrotonat (6,8 g) in Methanol (80 ml) wurde 19h auf Rückfluß erwärmt, auf das halbe Volumen reduziert und dann über Nacht auf -20° gekühlt. Der anfallende Niederschlag wurde gesammelt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, um 2- (2-Azidoprop-1-oxymethyl)-3-!-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-:1 ,4-dihydropyridin (4,0 g) als blaßgelben Feststoff, Schmp. 115°, spektroskopisch charakterisiert, zu ergeben.

Eine Suspension des obigen Produkts (4,0 g) in Methanol (100 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in Gegenwart von Pd/CaCO₃ (1,0 g) 18 h gerührt. Das Gemisch wurde dann durch "Solkafloc" filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst, mit einer warmen Lösung von Fumarsäure (1,00 g) in Methanol (10 ml) behandelt und über Nacht bei 0° aufbewahrt. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, aus Ethanol umkristallisiert und getrocknet, um das Titel-Hemi-

fumarat-Hemihydrat (2,4 g) , Schrap. 180-183°, zu ergeben.

Analyse, %s

Berechnet für C₂₁H₂₇ClN₂O₅"V2C₄H₄O₄-1

..."'. C 56,38, H 6,17, N 5,72

gefunden: C 56,4 6, H 6,63, N 5,68

Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Darstellung best immti geben:

stimmter Ausgangsirtateriälien. Alle Temperaturen sind in ⁰C ange-

Herstellung 1

Z- (2-Azidoethoxy)inethyl-4- (2-chlorphenyl) -S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin

τ*

COOC₂H₅

Eine Lösung von 2-Azidoethanol (160 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde über 40 min zu einer Suspension von Natriumhydrid (114 g 80%ige Dispersion in öl) in Tetrahydrofuran (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann in Eiswasser gekühlt und mit einer Lösung von Ethyl-4-chloracetoacetat (276 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) über 2 h tropfenweise behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16. h gerührt, mit Ethanol (150 ml) verdünnt und der pH mit 4 m Salzsäure auf 6-7 eingestellt. Genügend Wasser wurde zugesetzt, um den vorhandenen Feststoff zu lösen, und die Schichten wurden getrennt. Die Organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand mit Wasser (600 ml) verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die wässrige Schicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden (über MgSO₄) getrocknet und zu Ethyl-4-(2-azidoethoxy)acetoacetat, ein braunes öl, eingeengt, das sich laut GLC als 73%ig rein erwies. Ein Gemisch aus diesem Rohprodukt und Ammoniumacetat (92,3 g) in Ethanol (600 ml) wurde 1 h unter Rückfluß erwärmt, konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit Methyl-2-(2-chlörbenzyliden)-acetoacetat (286,6 g) behandelt. Das Gemisch wurde 5,5 h auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol (1,5 1) 16 h ge~ rührt und der anfallende Feststoff gesammelt, zweimal mitMethanol gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (78 g) Schmp. 145-146°, zu ergeben.

Analyse/ %:

Berechnet für gefunden

C 55,23, H 5,33, N 12,88 C 55,39, H 5,37, N 13,01

Herstellungen 2 bis 4

Die folgenden Azide wurden ähnlich Herstellung 1 aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:

CH₃OOC

CH,

COOc₂H₅

Herstellung	^R	(	Schmp.	Analyse, % (Theoretisch in Klammern) C HN
2			141	50.88 4.78 11.73 (51.18 4.73 11.94)
3		124	59.64 6.11 13.98 (59.99 6.04 13.99)
4 ' ;^;		129- 130	NHR in CDCl-: S - 7.14 (5H,m); 5.28(lH,s); 4.80(2H,s); 4.04(2H,q); 3.65(4H,m); 3.62(3H,s); 2.35(3H,s); 1.20(3H,t).

Herstellung 5

Herstellung von 2-(2-Azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin

CH₃O₃C

CH.

CH

Il

NH.

CHO

^C02^C ₂ ^H5

CH₃O₂C

CO₂C₂H₅ CH₂OCH₂CH₂N₃

Ethyl-4-(2-azidoethoxy)acetoacetat (46,4 g), hefgestellt aus 2-Azidoethanol ähnlich der in Herstellung 1 beschriebenen Methode, wurde mit Methyl-3-aminocrotonat (24,8 g) und 2-Chlorbenzaldehyd (30,3 g) in Methanol (150 ml) 18 h bei Rückfluß umgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der anfallende Feststoff gesammelt, zweimal mit Methanol gewaschen und zur Titelverbindung (28 g) getrocknet. Das Produkt konnte aus Methanol, Aceton oder Ethylacetat kristallisiert werden. Es wurde direkt eingesetzt.

Herstellung 6 Herstellung von Ethyl-4-(2-azidoprop-1-oxy)acetoacetat

(a) CH₃CH(Br)CH₂OH + NaN₃

-^- CH₃CH(N₃)CH₂OH

(b) CH₃CH(N₃)CH₀OH + CICH₂COCH₂COOc₂H₅ i) NaH

ii) HCl

Aktivitätsdaten

Die molare Konzentration der Verbindungen, die erforderlich ,ist, um die Reaktion bei dem in der Beschreibung angegebenen Test um 50 % zu verringern, ist nachfolgend angegeben (IC₅₀-Werte) (1 M = 1 gMol./D· ^Je kleiner die Konzentration, um so aktiver ist die Verbindung, d.h., die aktivsten Verbindungen sind die Produkte der Beispiele 1 und 2.

IC₅₀-Werte

Verbindung (Produkt des Beispiels)

1 2 3 4

. 5

10

	^IC50	10-⁹	M
3,2	X	10-⁹	M
3,2	X	10-⁹	M
6,3	X	10-⁷	M
1,6	X	ΙΟ"⁸	M
1,8	X	ίο-⁹⁵-	M
4	X	ίο"⁸	M
2,2	X

Claims

Erfindungsanspruch

1·. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydropyridins der Formel

R¹OOc '? X \ cooR² . _(I)

CH₂-O-Y-NHR³

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes

hiervon, worin Y -(CH₂J₂-, -(CH₂J₃, -CH₂CH(CH₃)- oder -CH₂C

R Aryl oder Heteroaryl,

R¹ und R² jeweils unabhängig C₁-C₄-AlKyI oder 2-Methoxyethyl,

R³ H oder -(CH₂)_mCOR⁴, worin m 1, 2 oder 3 ist,

und
R⁴ Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy öder -NR R ist, worin R und R jeweils unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₄-AlKyI sind,

gekennzeichnet durch Reduzieren einer Azidoverbindunq der Formel

1 ^H ^xf ^R 2

R 0OC ^/V^ COOR^

3 N CH OYN
2

worin R, R¹, R² und Y wie für Formel (I) definiert sind, zu einer Verbindung der Formel (I), worin R H ist, gegebenenfalls gefolgt von einer oder mehreren der folgenden Stufen:

(a) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R³ H ist, in eine Verbindung der Formel (I), worin R³ -(CH₂J_1nCOO(C,-C₄-Alkyl) ist, worin m 1, 2 oder 3 ist, durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel HaI-(CH₂)_mCOO(C₁-C₄-Alkyl), worin "Hal" Cl oder Br ist;

(b) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R³

O(C₁-C^Alkyl) ist, worin m 1, 2 oder 3 ist, in eine Verbindμng der Formel (I), worin R -(CH₀) COOH oder - (CH₂) _m ^{C0NR R} i-st, wobei m, R und R^b wie für Formel (I) definiert sind, durch Hydrolyse bzw. Umsetzen mit einem Amin der Formel R R NH, und

(c) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einer nicht-toxischen Säure.

2 . Verfahren nach Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion mit Wasserstoff durchgeführt

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion mit Zink und Salzsäure durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4 , gekennzeichnet dadurch, daß es zur Herstellung von Verbindungen der For-

1 mel (I) herangezogen wird,' worin R 2-Chlorphenyl_r R CH₃, R

C₃H₅, Y -(CH₂)₂- und R³ H ist. ,