DD207715A5 - Verfahren zur herstellung von triazol-derivaten - Google Patents
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Abstract
PILZHEMMENDE TRIAZOL-DERIVATE DER FORMEL I UND DEREN 0-ESTER UND 0-ETHER, WORIN R EINE PHENYLGRUPPE, GEGEBENENFALLS SUBSTITUIERT DURCH 1 BIS 3 SUBSTITUENTEN, JEDER UNABHAENGIG AUSGEWAEHLT UNTER F, CL, BR, J, TRIFLUORMETHYL, C TIEF 1-C TIEF 4-ALKYL UND C TIEF 1-C TIEF 4-ALKOXY, ODER R EINE 5-CHLOR-PYRID-2-YL-GRUPPE UND N NULL ODER EINE GANZE ZAHL VON 1 BIS 5 IST, UND DEREN PHARMAZEUTISCH UND LANDWIRTSCHAFTLICH ANNEHMBARE SALZE. DIE VERBINDUNGEN SIND ALS FUNGIZIDE BEIM MENSCHEN UND IN DER LANDWIRTSCHAFT BRAUCHBAR.
Description
^ _ .-/ - PLC 355/Α (SPC .6563/A)
PFIZER CORPORATION . .
Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel Colon / Panama
Verfahren zur Herstellung "von Triazol-Derivaten . Anwendungsgebiet der Erfindung . .
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer T-riazol-Derivate mit. pilzverhütender Aktivität, brauchbar bei der Behandlung van Pilzbefall bei Tieren, den Menschen eingeschlossen,und als Landwirtschaftsfungizide.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung. , . , Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel
.:' . '' - ' ' oh · ' . .'' . : ';' . '
und deren O-Ester und O-Ether zur Verfügung gestellt, worin R eine Phehylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl,' Br, J, Trifluormethyl, C.-C.-Alkyl und C -C.-Alkoxy, oder R eine 5-Chlor-pyrid-2-yl-Gruppe und η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, sowie deren- pharmazeutisch und landwirtschaftlich annehmbare Salze zur Verfügung gestellt.
Die Erfindung stellt auch ein pharmazeutisches Mittel zur Verfügung, das eine Verbindung der Formel' (I).oder einen O-Ester, O-Ether oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, umfaßt. \ ...
_ 2 —
ι Die Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder einen O-Ester> O-Ether oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung in Medizin, insbesondere zur Behandlung von Pilzinfektiorien bei Tieren, den Menschen eingeschlossen, zur Verfügung.
Die Erfindung umfaßt ferner ein fungizid.es Mittel für Pflanzen oder Saatgut, das eine Verbindung der Formel (I). oder einen O-Ester, O-Ether oder ein landwirtschaftlich annehmbares Salz hiervon, zusammen mit einem landwirtschaftlich annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, umfaßt.
Sie schafft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Tieres,, den Menschen eingeschlossen, das bzw. der eine Pilzinfektion hat, wobei dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder, eines O-Esters , O-Ethers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon verabreicht wird.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren z.um Behandeln von Saat-.. : gut oder einer Pflanze mit Pilzinfektion, wobei der Pflanze oder dem Saatgut oder dem Ort der Pflanze eine pilzbekämpfend wirksame Menge einer'Verbindung der Formel (I) oder eines landwirtschaftlich' annehmbaren Salzes hiervon verabreicht wird.
Wenn R die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, ist : es vorzugsweise Phenyl, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, bevorzugter^ 1 oder 2 Substituenten, jeder-unabhängig ausgewählt, unter F, Cl, Br, J und CF.,. In dieser Hinsicht ist R insbesondere 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2 ,5-Difluorphenyl, 2,4 ,6-Trifluorphenyl oder 4-Brom-2,5-difluorphenyl.
Am'meisten bevorzugt ist· R 2,4-Dichlorphenyl oder 2,4-Difluor-. phenyl. · . ; /
'n" ist vorzugsweise 0, 1 oder 2 und am meisten bevorzugt 0 oder. 1 . . ' '. : ' : '' ." '.
Die Q-Ether der Verbindungen der Formel (I) umfassen zum Bei- % spiel die C1-Cg-Alkyl- , '{C2-C.-Alkenyl)methyl-, (C2-C.-Alkinyl) methyl-, Aryl- (ζ. B. Phenyl-)- und Aralkyl- (ζ. Β. Benzyl/ gegebenenfalls ringsubstituiert durch Halogen, G--C4-Alkyl oder C1-G4-AIkOXy)-ether. ·
Die O-Ester der Verbindungen der Formel (I) umfassen zum Beispiel die C2-C4-AIkSnOyI- und Aroyl- (z. B. Benzoyl-,'gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C--C.-Alkyl oder C--C4-Alkoxy)-ester. '
Der bevorzugte Ö-Ester ist das Acetat. "
Die Verbindungen der Formel (I), worin η Null ist, können durch Umsetzen eines Oxirans der Formel:
CF-C CH0
; .. 3i 2 (id
. R ' · '. - .. .· ' worin R wie für Formel (I) definiert ist, mit 1>2,4-Triazol, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z- B. K«CO_., hergestellt werden. Alternativ kann ein Alkalimetallsalz von 1 ,2,4-Triazol verwendet werden, herstellbar z. B. aus dem Tri- azol und NaH. Typischerweise erfolgt die Umsetzung unter Er- ' wärmen der Reaktionskomponenten miteinander bei bis zu 130 0C in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B.Dimethylformamid, für bis zu etwa 24 Stunden. Das Produkt, kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Oxirane (II) werden in herkömmlicher Weise erhalten, im allgemeinen aus den Ketonen der Formel:
\ CF3-C-R ; (in)
Dies kann durch Umsetzen von (III) mit Dimethyloxosulfohiummethylid, hergestellt aus Trimethylsulfoxoniumjodid und ent-, weder (a) Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid oder,(b) Cetrimid (Getyltrimethylammoniumbromid) und Natriumhydroxid in einem Gemisch aus Wasser und Toluol oder Wasser und 1 ,1 ,1-Trichlorethan geschehen. Die Umsetzung mit Natriumhydrid erfolgt typi-.
scherweise unter Rühren von Natriumhydrid,mit Trimethylsulfoxoniumjodid bei z. B. Raumtemperatur. Dimethylsulfoxid (DMSO) wird dann zugetropft und das Gemisch etwa 30 Minuten gerührt, worauf das Keton (III) in DMSO zugesetzt wird. Das gewünschte Produkt wird im allgemeinen durch Rühren bei Raumtemperatur . für etwa 1 Stunde erhalten. Die Umsetzung mit Cetrimid erfolgt typischerweise .unter Rühren des Ketons; (III) , des Tri-'methylsulfoxoniumjodids und Cetrimids in einem Gemisch von 1,1,1-Trichlorethan und.wäßriger Natriumhydroxidlauge für etwa 2 Stunden bei z. B. 70 bis 100 0C. Während das Oxiran-Produkt ,(II) in jedem Falle', wenn gewünscht, isoliert werden kann,, ist es oft bequemer, es in situ in das gewünschte Produkt umzuwandeln.
Die Ketone (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können in herkömmlicher Weise hergestellt werden,'z. B.
MgI .
Gl
Die Verbindungen der Formel (I) , worin η Null ist,.. können auch wie folgt hergestellt werden:
CF3COCH2-HaI + (IV)
-78°C,
organisches Lö- ' sungsrriittel ,·
OH
ν- /:. !:. .. Hal-CH.-C-CF,
2I 3
1,2,4-Triazol, Base (Z-B-K2C bis zu 130°C, bis zu 24 h
OH
— (IA)
j r
HaI" ist Cl oder Br. ·
Ein Alkalimetallsalz von 1,2,4-Triazol (herstellbar z. B. aus NaH und dem Triazol) kann anstelle von 1 ,2-,4-TrIa-ZOlZK2CO, eingesetzt werden.
Bei einer typischen Arbeitsweise werden das Halogenketon (IV). und das Lithium- oder Grignard-Reagens zusammen in z. B. Diethylether bei -78 ,0C für etwa 1 Stunde gerührt. Die Halogena,lkanol-Zwischenstuf e kann dann in herkömmlicher Weise, wenn nötig, gewonnen werden. Das Halogenalkanol (V) und 1 ,2,4-Triazol werden dann in z. B. Dimethylformamid bei beispielsweise 50 bis 130 0C in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, für bis zu etwa 24 Stunden erwärmt. Das Produkt (IA) kann dann in herkömmlicher Weise gewonnen werden.
Die.Verbindungen der Formel (I), worin η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, können analog der oben für die Herstellung der Verbindungen (IA) beschriebenen Methode hergestellt werden,
OH ' , OH
HaLCH-C-(CF)-CF 1,2,4-Triazol. / N^^N-CH»-C-(CF0) CF ' Δ \ ^nj __ __ __^ λ ^ 2 j 2 η 3
R K2CO3' ^=N R :
.- .'. ι ' 50-1300C. (IB)
(Hal = Cl oder Br und η = 1-5)
Die Umsetzung erfolgt unter ähnlichen Bedingungen wie den : zuvor beschriebenen, z. B. durch Erwärmen in Dimethylformamid bei bis zu 130 0C für bis zu beispielsweise 24 Stunden. Wieder kann das Produkt in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Die Ausgangsmaterialien werden wieder in'herkömmlicher Weise hergestellt, z. B.: , .-... .
(a) CF3(CF2)^COCH3 .
Br,
CF-(CF0) COCH-Br 3 Zn Z
konz. ' H SO [-S. J.A.C.S., 2i» 2268-70 (1956)]
R.Li,
R.MgBr oder
R.MgI.
OH
CF_(CF_) -C-CH9Br J Z η ι Ζ
oder (b) CFn(CF0) I 3 Z η
PhMgBr, ' CF3(CF2)^MgBr -78°C
ClCH2COR,
-2O0C.
OH
ClCH0-C-(CF0)CF-
Z ι Ζ η j
Die O-Ether können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, ζ. ·B. durch Behandeln eines Alkalimetallsazes der Verbindung der Formel (I), z. B. eines Lithium- oder Natriumsalzes, mit dem geeigneten Halogenid, ζ. B. einem Alkyl-./. Alkeny!methyl-, Alkinylmethyl- oder Aralky!halogenid. O-Ester "können durch Behandlung-'eines Alkalimetallsalzes der Verbindung (I) mit dem geeigneten. Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid hergestellt werden. ' ' · Λ ' .' . ' ' ··
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein.optisch _aktives Zentrum, und die Erfindung umfaßt sowohl die aufgespaltenen als auch die nichtaufgespaltenen Formen.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche mit starken Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-," Oxal- und Methansulfonsäure. . ·
Die Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden, z. B. durch Mischen von Lösungen, die äquimolare Mengen der freien Base und der gewünschten Säure enthalten, und das gewünschte Salz wird durch Filtrieren, wenn unlöslich, ι oder durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Umfaßt sind auch die in herkömmlicher Weise herstellbaren Alkalimetallsalze. . . ,
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre O-Ester, O-Ether und pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Pilzbefall hemmende Mittel, brauchbar zur Bekämpfung von Pilzinfektionen·bei Tieren, den-Menschen, eingeschlossen. Beispielsweise sind sie brauchbar bei der Behandlung topischer Pilzinfektionen beim , Menschen, verursacht durch, unter anderen Organismen, Candida, Trichophytony Microsporum oder Epidermophyton, oder bei durch Candida: albicans verursachten Schleimhautinfektionen (z. B. Soor" und Vaginal-Candidiasis) . Sie können auch bei der Behandlung systemischer Pilzinfektionen verwendet werden, ausgelöst zum Beispiel .durch' Candida albicans , Cryptococcus n.eoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides/ Histoplasma oder Blastomyces. .
Die in vitro-Ermittlüng der pilzhemmenden Aktivität der Verbindungen kann durch Bestimmung der Mindesthemmkonzentration. (MHK) erfolgen, die die Konzentration der Testverbindungen in einem geeigneten Medium ist, bei der das Wachstum des speziellen Mikroorganismus nicht mehr eintritt. In der;Praxis wird eine \Reihe von Agar-Platten, die jeweils die Testverbin- : dung in einer bestimmten Konzentration eingearbeitet enthalten, mit einer Standardkultur von z. B. Candida albicans beimpft, und jede Platte wird .dann 48 Stunden bei 37 0C inkubiert. Die
/KxU «< η., / ö
Jo» \J W ^J -^J W » . ' · '
Platten werden dann auf das Vorhandensein oder das Fehlen von Wachstum des Pilzes geprüft und der entsprechende MHK-Wert aufgezeichnet. Andere bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen können Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophytqn floccosum, Coccidioides immitis und Torulapsis glabrata umfassen.
Die in vivo-Auswertung der Verbindungen<kann ah einer Reihe von Dosiswerten durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder- durch orale Verabreichung an Mäuse erfolgen, die mit einem Stamm von Candida albicans beimpft werden. Die Aktivität basiert auf dem überleben einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Tod einer unbehandelten Gruppe von Mäusen nach 48stündiger Beobachtung-. Die Dosismenge, bei der die . Verbindung 50%igen Schutz gegenüber dem letalen Einfluß der . Infektion erbringt, wird aufgezeichnet.
Für die Anwendung beim Menschen können.die pil'zhemmenden Verbindungen der Formel (I) alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf· den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Excipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder'in Kapseln oder, eiförmigen Pillen, entweder .alleine oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende. oder 'färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral injiziert wer- ' den, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für'paren-' terale Verabreichung werden sie am besten in Form einer, sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen,enthalten kann, z. B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen/ . ,
Für orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten ist die Tagesdosis der pilzhemmenden Mittel der Formel (I) von 0,1 bis 10 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei oraler oder .
V Π ' *' - 9 - ; . .
parenteraler ,Verabreichung. So enthalten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen schon 5 mg bis 0,5 g aktiver Verbindung zur-Verabreichung einzeln oder von zwei oder mehr gleichzeitig, je nach Eignung. Der Arzt wird in jedem Falle die tatsächliche Dosierung bestimmen, die1 für einen einzelnen Patienten die geeignetste ist, und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der i · Reaktion des speziellen Patienten schwankenr Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall; es kann natürlich auch Einzelfälle geben, in denen höhere oder geringere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und sie liegen'ebenfalls im Rahmen der Erfindung.
Alternativ können die pilzhemmenden Verbindungen der Formel (I) in Form eines Supposltoriums oder eines Pessars gegeben werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, 'Salbe oder eines stäubenden Puders angewandt werden. Beispielsweise können sie in eine Creme eingearbeitet sein, die aus einer wäßrigen Emulsion von Polyethylenglykolen oder flüssigem Paraffin besteht; oder sie können bei einer Konzentration zwischen 1 und 10 % in eine Salbe eingearbeitet sein, die aus einem weißen Wachs oder einer weißen, weichen Paraffinbasis, zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, wie sie nötig -sein mögen, besteht.
Die Verbindungen der Formel (I) -und ihre 0-Ether, O-Ester und Salze besitzen auch. Aktivität gegenüber einer Vielzahl von pflanzenpathogenen Fungi, einschließlich zum Beispiel verschiedener Rost-, Brand- und Schimmelarten, und die Verbindungen ... sind somit nützlich für die Behandlung von Pflanzen und Saatgut, um solche Krankheiten auszulöschen oder zu verhindern.
Die in vitro-Ermittlung der Aktivität der Verbindungen gegenüber Pflanzenfungi kann durch Messen ihrer. Mindesthemmkonzentrationen in "der gleichen Weise, wie zuvor beschrieben, erfolgen, mit der, Ausnahme, daß die Platten bei 30 "€ 48 Stunden oder länger in- ' kubiert werden, bevor sie auf das Vorliegen oder Fehlen von . Wachstum untersucht werden. . ":'
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' c ·.-..
Bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen umfassen Cochliobolus carbonum, Pyricularia'oryzae , Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea und Rhizoctonia solani. .
Für Landwirt-schafts- und Gärtnereizwecke werden die Verbindungen und ihre landwirtschaftlich annehmbaren Salze vorzugsweise in Form eines Mittels verwendet, das entsprechend der besonderen Verwendung und dem gewünschten Zweck geeignet zusammengestellt wird. So können die Verbindungen in Form von stäubenden Pulvern oder Granulaten, Saatgutsoßen, wässrigen Lösungen, Dispersionen.oder Emulsionen,-~Täuchlösungen, Sprühmitteln, Aerosolen oder Rauch angewandt werden. Mittel können auch in Form dispergierbarer Pulver, Granula oder Körnchen oder Konzentraten zum Verdünnen vor Verwendung zur Verfügung gestellt werden. Solche Mittel.können herkömmliche Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthalten, wie sie in der Landwirtschaft und Gartenkultur bekannt und annehmbar sind, und sie.werden entsprechend herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt. Die Mittel können auch1 andere aktive Bestandteile eingearbeitet enthalten, z. B. Verbindungen mit herbizider oder insektizider Aktivität oder einem' weiteren Fungizid. Die Verbindungen und Mittel können auf verschiedene Weise angewandt werden , z. B. direkt auf das Pflanzenlaubwerk, Stiele, Zweige, Samen oder Wurzeln oder auf den Boden oder ein anderes Wachstumsmedium' aufgebracht werden und sie können nicht nur zum Ausrotten ,der Krankheit,; sondern auch prophylaktisch zum,-Schutz der Pflanzen oder des Saatguts gegenüber einem-Befall verwendet werden. \ . .
Ausführungsbeispiele:. .
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. :
Herstellung .\οη 2- (4-Chlorphenyl) -1 - (1H-I ,2 ,4-triazöl-i-yl) -3,3,3-trif hluorpro'pan-2-ol '
CF3-C
Cl
(bekannt)
Triirethy lsulf oxoriiumj odid,
Cetrimid, wässrV NaOH, 1,1,1-Trichlorethan
2 ,2 ,2-Trif luor-4 '-chloracetophenon (0,8 g, 3,84 mMol) , Triinethylsulföxoniumjodid (1,02 g, 4,6 mMol) und Cetyltrimethylammoniumbromid (0,1 g, 0,27 mMol) wurden in einem Gemisch aus 1,1,1-Trichlorethan. (40 ml) und 18%iger, wäßriger Natronlauge (20 ml) bei 75 0C 2 Stunden gerührt. Das Gemisch konnte sich dann abkühlen, die organische Schicht wurde abgetrennt, eingedampft , und der -Rückstand wurde in Dimethylformamid (50 ml) mit .1 ,2,4-Triazol (1g, 14,5 mMol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat , (2g, 14,5 mMol) bei 90° 4 Stunden gerührt. Das Gemisch konnte sich dann abkühlen, Ethylacetat (iO'O.ml) und Wasser (50 ml) wurden zugesetzt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennte Die organische Schicht wurde weitere 6 χ mit Wasser (200/ml, insgesamt) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Harz (104 mg) eingeengt, das.an Kieselgel (62 bis 37;μΐη bzw. 230 bis 400 mesh) unter Elutiön mit Ethylacetat/ chromatrographiert wurde, um die Titelverbindung als .farblosen Feststoff, 84 mg (8 %) zu ergeben..Einmaliges Umkristallisieren aus Dichlormethan/Hexan ergab farblose Kristalle, 64 mg, Schmp. bis 118°. ,- ' . ' ... l , ' ' '
Analyse für C11H9ClF3N3O, Gef. : Ber. :
C 45,36 H 3,06 N 14,76 C 45,28 H 3,09 N 14,4.
Herstellung von 2-(2 ,4-Dichlorphenyl)-1-(1H-1
,2
,4-triazol-1-yl) 3,3,3-trifluorpropan-2-ol
Trimethy lsulf oxonrum j odid,
NaH, EMSO
N\
ff
Natriumhydrid als 60%ige Öldispersion (0,36 g, 9,05 mMol) wurde mit destilliertem Hexan gewaschen, getrocknet und bei Raumtemperatur mit Trimethylsulfoxoniumjodid (1,99 g,9,05 mMol) gerührt. D-imethylsulfoxid (10 ml) wurde dann über 5 Minuten zugetropft und das Gemisch gerührt, bis.das Aufschäumen aufgehört hatte (etwa . 30 Minuten) .., Eine Lösung von 2 ' ,4 '-Dichlor-2 ,2,2-trifluoracetophenon (2 g, 8,23 mMol) in Dimethylsulfoxid (8 ml) wurde dann, zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur.45 Minuten gerührt. Wasser (50 ml) und Ether (1.00 ml) wurden dann zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen,1 über Magnesiumsulfat:getrocknet'und'zu einer blaßgelben Flüssigkeit (1,8 g) eingeengt, die zu einem Gemisch von 1,2,4-Triazol (2 g, 29 mMol) und wasserfreiem Ka- . liumcarbonat (4 g, 29 mMol) in Dimethylformamid (100 ml), gege- . ben wurde. Dieses Gemisch wurde auf etwa 75 ° 18 Stunden erwärmt und .dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (500 ml) und Wasser
'— O J ϊ ν ν '' " ~
(200 ml)^gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (5 χ 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem blaßgelben, klebrigen Feststoff eingeengt, der an Kieselgel (62 bis' 37 μπι bzw. 230 bi's 400 mesh) unter Elution mit Ethylacetat chromatrographiert wurde, um nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat die Titelverbindung, 1,49 g (56 %) , -' Schmp. 133,5 bis 134,5°, zu ergeben.
Analyse für C11HgCl2F3N3O, % .
Gef. :
Ber.: '
| C 40,58 | Ή | 2., | 58 . | N | 1 | 2 | ,96 |
| C 40,49 | H | 2, | 45 | N | 1 | 2 | ,88. |
| Beispiel 3 |
Nachfolgend sind pharmazeutische Mittel für die Behandlung von Pilzinfektionen veranschaulicht:.
(a) Kapsel: 71 Gew.teile der Verbindung des Beispiels 1 wenden mit 3 Teilen Maisstärke und 22 Teilen Lactose granuliert,und dann werden weitere 3 Teile Maisstärke und 1- Teil Magnesiumstearat zugesetzt.' Das Gemisch wird erneut granuliert und in harte Gelatinekapseln gefüllt. '..'. ' . ,
(b) Creme: 2 Gew.teile der Verbindung des Beispiels 1 werden
in 10 Teilen Propylenglykol gelöst und in 88 Teile einer ver-
c - .· ' . ·
schwindenden^Cremegrundlage eingemischt. . ,
(c): Pessar: 2 Gew.teile der Verbindung des· Beispiels 2 werden in 98 Teilen einer warmen, verflüssigten Suppositoriengrundlage suspendiert,, die in Formen gegossen wird und fest werden kann.
- 14 Beispiel 4
Herstellung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-i-yl) -3,3 ,3-trifluorpropan-2-ol Br
n-BuLi
CF3CX)CH2Br
1,2,4-Triazol
N-CH2-C-CF,
Eine Hexanlösung von n-Butyllithium (1,55 m, 9,6 ml, 14,9 mMol) wurde zu Diethyl'ether (6 ml) gegeben und die Lösung auf -78° gekühlt. Eine Lösung von 2,4-Difluorbrombenzöl (3,03 g, 15,7 mMol) in Diethylether (100 ml) wurde über,15 Minuten zugetropft und das Gemisch weitere 15 Minuten, bei -78° gerührt. Eine Lösung von T-Brom-3 ,3 ,3-trif luorpropa-n-2^-on .(2 ,4 gr 12,6 mMol) in Diethylether (100 ml) würde dann über 15 Minuten zugetropft.und das Gemisch bei -78° weitere 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von Eisessig (2 ml) in Diethylether (5 ml) wurde dann, zugesetzt, darauf - Wasser (15 ml), und. das Gemisch konnte sich' auf 0° erwärmen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (2 χ 30 ml) gewaschen. Die vereinigten Diethyletherextrakte wurden: über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und das-,zurückbleibende Öl in Dimethylformamid (40 ml) gelöst. 1,2,4-Triazol. (2,5 g, 36,2 Mol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (TO g, 72,5 mMol) wurden dann zu dieser Lösung gegeben und das Gemisch gerührt und 18 Stunden auf 70° erwärmt. Dann wurde das Gemisch gekühlt, in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an.Kieselgel : (62 bis 37. ^m bzw. 230 bis 400 mesh) unter Elution mit Ethylacetat/Hexan , 60:40 Volumina,, chromatographiert, um nach einmaligem Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan
- i 1 5 -
die Titelverbindung, 1,7 g (47 %), S.chmp. 110bis 111°, zu ergeben.
Analyse für C
Gef.i Ber.:
C 45,16 H 2,73 N 14,56 C 45,05 H 2,75 N 14,33
Die Verbindungen der Beispiele 5 bis· 10 wurden ähnlich der iiri vorhergehenden Beispiel beschriebenen Methode hergestellt, wobei das. geeignete Aryllithium- (Beispiele 5, 6, .8 und 9) oder Grignard-Reagens (Beispiele 7 und 10) verwendet wurde. Bei den Beispielen 7 und 9 wurde Tetrahydrofuran anstelle von Dimethylformamid in der ersten Reaktionsstufe eingesetzt.
. · ' OH :
N-CH2-C-CF3
"N, ' R : ' · ' . . ' '
| Beispiel | R. | r F | Ausbeu- ' te . | Schmp. (°C) | Analyse, % . , (theoretisch in Klanmern) C H · N |
| 5 | Br | «» | 67 | 148-50 | 35.9Ox 1,93 "11,42. (35,51 1,90 11,29) |
| δ | 21 | 94-96 | 44,36 2,76 13,13 (44,32 2,79 12,92) | ||
| 7 | 23 | 134-6 | 47,78 3,20 15,49 (48,00 3,30 15,27) | ||
| F |
- 16 -
Ausbeu-f Schmp. te
Analyse, % (theoretisch^ in Klaimern)
10
89-91
42.77 - 2.27 13.88 (42.46 2.27 13.50)
F *
50
144-147
37.19 3.04 10.67
(37.02 3.11 10.79)
10
.0.4
95'
43.4 (42.7
2.7
2.6
13.0 13.6)
* als Methansulfonatsalz
(A) Herstellung von T-B.ro'm-3 ,3 ,4 ,4/4-pentaf luorbutanon
Br,
CF3CF2COCH2Br
Methylpentafluorethylketon (3,9 g, 0,02407 Mol) (JACS. 7jJ, 2268-70 (1956)). wurde in konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) bei Raumtemperatur unter einem Trockeneiskühler gerührt. Brom (T/92 g, 0,012035 Mol) wurde langsam über 2 Stunden unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde dann-1 Stunde bei, Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei50° gerührt. Die anfallende gelbbraune Lösung wurde bei Atmosphärendruck destilliert, was eine Hauptfraktion von 4,41 g (76 %), Sdp. 94 bis 97°, ergab. Das Mas senspektrum bestätigte die Struktur, indem es. Stammionen bei 240 und 242 entsprechend C4H2BrF5O (2 Isotopen. des Broms) zeigte. :
(B) Herstellung von 2-(2/4-Difluorphenyl·)-3,3,4 ,4,4-pentafluor-1--ClH-I ^^-tflazol-r-yD-butan-^-oi· : ''
F BrCH
+ BrCH2COCF2CF3
η-Butyllithium (3,32 ml einer 1,5*-molaren Lösung in Hexan, 0,00498 Mol) in Diethylether (5 ml) wurde gekühlt und bei -78° gerührt. Eine Lösung -von 2,4-Dif luorbrombenzol (1,0 g, 0,00519 Mol) in Ether (8 ml) wurde langsam über.15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -78° gehalten. 1-Broxn-3 ,3 ,4 ,4 ,4-pentaf luorbutanon (1,0g, 0,00415 Mol) in'6 .ml Ether wurde dann über 15 Minuten.bei -78° zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78° gerührt. Essigsäure- (0,7 g) in Ether (5 ml) wurde zugesetzt,.dann Wasser (8 ml) ,. und das Gemisch konnte sich auf- Raumtemperatur erwärmen. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 2 χ 15 ml Ether gewaschen. Die vereinigten Etherschichten wurden über Magnesium-.sulfat getrocknet und zu einem Öl einge"engt. Dieses Öl wurde mit 1 ,2,4-Triazol (0,86 g, 0,01245 Mol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (5,73 g, 0,0415 Mol) und wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) versetzt. Das Gemisch..wurde erwärmt.und 3,5 Stunden bei 80° gerührt, aufjRaumtemperatur gekühlt und in 150 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dann mit 3 χ 60 ml Methylenchlorid extrahiert, und die. vereinigten organischen Extrakte wurden· über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und das braune Rückstandsöl an Kieselgel"(62 bis 37 μΐη bzw. 230 bis 400 mesh) blit^zchromatographiert. Elution mit einem Gemisch aus Ethylac.etat/Hexan (60/40 Volumina) ergab die Titelverbinduhg ^ als weißen Feststoff (400 mg, 28 %) , Schmp. 95 bis 96° ' : nach Kristallisieren a-us Cyclohexan. .
Analyse für C1
Gef. : Ber. :
C 41 ,8 C 4 2,0
H 2,3 H 2,3
N 12,0 N 12,2
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
OH
% Ausbeute
Schrnp
(0C)
. - Analyse, % (theoretisch in Klarrmern) C H N
12
109-10
38,39 2,12 11,12
(38,32 2,14 ; 11,17)
Cl
13
19,4
168-70
34,32 1,67 9,58
(34,14 1,67 9,95)
14
108-10
41,98 2,42 11,16
(41,61 2,42 11,20)
15
95-97
44,3 (44,3
2,7 2,8
12,7 12,9)
16
.5.9
95-97
44,6 (44,3
2,8 2,8
13,3 12 r9
1-(1H-1,2,4~triazol-1-yl)-pentan-2-ol .
OH - ' OH - -
ClCH0-C-(CF0) 0CF. 1,2,A-Triazol N- TI-CH0-C-(CF0),
L ; LLi . s. ν / / ι L
~7
F - ' ' F - . .
Zu einer Lösung von Heptafluorpropyljodid (5g, 0,017 Mol) in Ether (20 ml)-, auf -78° gekühlt,wurde Phenylmagnesiumbromid (5,6 ml einer 3-molaren Lösung in Ether, 0,017 Mol) so zugetropft, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs über -50° nicht hinausging. Wenn.das gesamte Phenylmagnesiümbromid zugesetzt war, wurde das Gemisch 0,5 Stunden bei -50° gerührt und dann wieder auf -78° gekühlt. Eine Lösung von 2-Chlor-21 ,4 '-difluoracetophenon (3,6 g, 0,019 Mol) in Ether (20 ml) wurde so. zugetropft, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über -5 0° hinausging, und wenn die Zugabe beendet war, konnte sich das Reaktionsgemisch auf -20° erwärmen und wurde bei dieser Temperatür 2. Stunden gerührt. Eine Lösung von Eisessig (3 ml) in Ether (5 ml) wurde dann zugesetzt, danach.. Wasser (15 ml), und das Gemisch konnte sich auf etwa 5° erwärmen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ether (2 χ 50 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden (über MgSO4) getrocknet und zu einem blaßgelben öl (6,1 g) eingeengte Dieses öl wurde zu einem Gemisch von 1,2,4-Triazol (5,87 g, 0,085 Mol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (17,5 g, 0,127 Mol) in Dimethylformamid (60 ml) gegeben, und dieses Gemisch wurde bei einer Temperatür von 80° 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, das Dimethylformamid abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser (200 ml) und Ethylacetat (150 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht, wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden nacheinander mit wäßri'-gem Natriumbisulfit und Wässer gewaschen , (über MgSO.) getrock-
',J
Ί :
- 20 -
net, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (62 bis 37 |im bzw. 230 bis· 400 mesh) unter Elution mit einem Gemisch aus. Hexan/Isopropylalkohol, 1:0,88, Ammoniumhydroxid, 80:20:1,5 Volumina, chrömatrographiert, um nach einmaligem Umkristalli sieren aus Hexan/Dichlormethan die Titelverbindung, 1,51 g (23 %) , Schmp. 128°, zu ergeben.
| Analyse | für C, | % .- | ,8 | . H | 2 | ,0 | N | 1 | 0 | /6 |
| Gef.,: | 1 C 39 | ,7 | H | 2 | ,1 | N | 1 | 0 | ,7. | |
| Ber. : | C 39 | 18 | ||||||||
| Beispiel | ||||||||||
| ,3H8F9N3O, | ||||||||||
2-(4-Fluorphenyl)-3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-pentan-2-ol wurde ähnlich dem vorhergehenden Beispiel aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt, Ausbeute 7 %, Schmp. 126 bis 127°.^
Analyse für Gef. : ' . Ber. :
C 41,9 H 2,4 N 11,3 C 41,6 H 2,4 N 11,2,
Die folgende: Herstellung, bei der alle Temperaturen in-°C angegeben sind, veranschaulicht die Herstellung.eines neuen Ausgangsmaterials .
::_ '. ' Herstellung , . '
MgI
(CF3CO)
Eine Lösung von 2,4-Dichlorphenylmagnesiumjodid, hergestellt aus 2,4-Dichlorjodbenzol (27 , 3 g, 0,1 Mol) und Magnesium (3,3 g, 0,138 Mol.) in Ether .(150 ml) wurde zu einer Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (24 g, 0,114 Mol) in Ether (20 ml) bei -78° getropft. Es wurde weitere 10 Minuten bei -78° gerührt, und das Gemisch konnte sich dann über 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, wurde weitere 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann 3 Stunden auf Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und mit.konzentrierter Salzsäure (25 ml) in Eiswasser (125 ml) behandelt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die.wäßrige Schicht weitere 4 mal mit ·. Ether (200 ml insgesamt) gewaschen.Die vereinigten Etherextrakte wurden nacheinander mit-wäßrigem Natriumbisulf.it,. wäßrigem Natriumbicarbonat.und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um eine blaßgelbe Flüssigkeit zu ergeben, die beim Stehen fest'wurde, Titelverbindung, 14,2 g (58 . %,) , Sdp. 46° (0,27 mbar bzw. 0,2 mm Hg), Schitip. 38°, : m/e 242. . , :
Unter Anwendung der zuvor beschriebenen Testmethode wurden die folgenden PD5Q-Werte (p.o. in Mäusen gegenüber Candida älbicans)
| erhalten: | Beispiels 1 | 1PD (oral, mg/kg) - |
| Verbindung | 2 | DU 0,3 |
| Produkt des | · 4 - | 0,1 ,.· |
| V ' ' ·· .5 | 0,1 . | |
| S' | .0,1 | |
| 7 | 1 ,5- . . , ;· ".' | |
| 8 | 1 ,5 | |
| 9 | 0,1 | |
| 10 .: | 1 ,1 ' | |
| 11 | 0,1 | |
| ; 12 | 0,15 | |
| 13 | 0,2 | |
| 14 | 0,2 . | |
| . 0,1 . ' \. .' | ||
""-22 —
Verbindung ' PD (Oral, mg/kg)
*- D U
Produkt des Beispiels 15 0,2
16 0,4
11 0,1 :
18 0,2
Die bevorzugten Verbindungen 'sind die Produkte der Beispiele
2,4 und 11 . . . . :
Claims (6)
- PLC 3 55/Α (SPC 6563/A)Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung einer. Verbindung der FormelOH
-CH2-C-(CF2) n-CF3 -— (I),' R '.' '• worin R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, Trifluormethyl, Cj-C.-Alkyl und Cj-C.-Alkoxy, oder R eine 5-Chlor-py,rid-2-yl-Gruppe und η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet . dadurch, daß 1,2,4-Triazol oder ein Alkalimetallsalz/hiervon mit, je nach Eignung, einer Verbindung der Formel:CF-C -CH9 oder HaI-CH0-C-(CF0) -CF-, 'JJ ^ ζ.1 ζ η jR (ID R (VI)worin R und η wie oben definiert sind und "Hal" Cl oder Br ist, umgesetzt und dann gegebenenfalls das Produkt der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach einer herkömmlichen Methode umgewandelt wird. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es unter Verwendung von entweder (a) 1,2,4-Triazol in Gegenwart einer Base oder (b) einem Natriumsalz von 1 ,2,4-Triajzol durchgeführt wird.
- 3.. Verfahren nach Punkt .2, gekennzeichnet dadurch, daß" die Base Kaliumcarbonat ist. . . , l
- 4. ,Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Punkte,gekennzeichnet dadurch, daß R 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Fluorphenyl,,2,4-Dichlorphenyl,- 2Ϋ-2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-4-c.hlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl , 2 ,4 ,6-TrIf luorphenyl oder 4-Brom-'2 ,5-dif luorphenyl ist.
- 5. Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Punkte;,
gekennzeichnet dadurch, daß in Verbindung (VI) η 0, 1 oder 2 ist. .. .- ' . .;' - 6. Verfahren nach irgendeinem, der., vorherghenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß es in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von bis zu 130 0C durchgeführt wird. ..·. '.
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