DD211348A5 - Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans- und tetrahydropyridoindol-neuroleptika - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Hexahydrotrans und Tetrahydropyridoindol-Verbindungen, die in der Medizien als Neuroleptika eingesetzt werden koennen. Ziel der Erfindung ist die Bereicherung des Standes der Technik durch neue Arzneimittel. Erfindungsaufgabe ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung neuer Hexahydro-trans- und Tetrahydropyridoindole. Erfindungsgemaess hergestellt werden (+)-enantiomere oder (+gleich)-racemische 4 a, 9 b-trans-Hexahydro-1H-pyridoindol-Derivateder Formel R'-(CH unten 2)unten n G oben 3, worin R'(siehe Rueckseite)k = 1 oder2, n = 2 bis 9, X und Y unabhaengig voneinander H, F, Cl, Br. OCH unten 3, CH unten 3 oder CH unten 2 HC unten 3 sind, G unten 3 ein heterozyklischer Ring mit unterschiedlicher Bedeutung ist, durch Hydrieren entsprechender Ausgangsverbindungen.
Description
Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-trans- und Tetrahydropyridoindol-Neuroleptika
Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Hexahydrotrans- und Tetrahydropyridoindole, die wegen ihrer neuroleptischen Wirksamkeit als Heilmittel in der Medizin eingesetzt werden können.
Die erfolgreiche Behandlung schizophrenen Verhaltens mit antipsychotischen Beruhigungsmitteln (Tranquilizern), wie Chlorpromazin, hat die Forschung stimuliert, weitere Neuroleptika mit verbesserten biologischen Profilen aufzufinden. Eine solche Klasse von Verbindungen ist die der 2,3,4,4a, 5,9a-Hexahydro-iH-pyrido-/~4,3-b_7-indole und der 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-pyrido-/~4,3-b_7-indole. Die Ring-Grundstrukturen sind
und
Die Stereochemie in den Stellungen 4a und 9b in der Hexahydro-Reihe kann eis oder trans sein, die jeweils in racemischer (ί) oder enantiomerer (+ oder -) Form auftreten kann. Beispiele für Hexahydro- und Tetrahydro-pyridoindole, die als Tranquilizer, Neuroleptika, Analgetika, Sedativa, Muskelrelaxantien und Hypotensiva brauchbar sind, sind in den folgenden US-Patentschriften angegeben: 3 687 961, 3 983 239, 3 991 199, 4 001 263, 4 141 980 und 4 224 329.
Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue Arzneimittel zu bereichern.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Hexahydro-trans- und Tetrahydropyridoindole bereitzustellen.
Starke neuroleptische Aktivität ist jetzt für neue 2,3,4,4a, 5i9b~Hexahydro-4a,9b-trans-1-H-pyrido-/~4,3-b-_7-indole und 2,3,4,5-Tetrahydro-iH-pyrido-^~4,3-b_7-indole, in 5-Stellung mit einer Arylgruppe und in 2-Stellung mit einer Aminoalkylgruppe oder einer Carbonylaminoalkylgruppe (die Carbonylgruppe entweder weiter substituiert durch einen Rest, wie Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkoxy, oder zum Amin überbrückt durch einen zweiwertigen Rest, wie Alkylen /"-(CH9).-, worin i 3 bis 5 ist_7 oder eine Kette mit 3 bis 6 Atomen und verschiedenen Kombinationen von Carbonyl,
Aikylen, Mkenylen-(CH=CH-) , o-Phenylen \\7 / · Imino,
gefunden worden.
Die erfindungsgemäßen Neuroleptika sind (+) enantiomere, ein Gemisch aus (+) und (-) enantiomeren oder (±) racemischen 2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4,3-b_7~ indol-Derivaten der Formel R1-(CH2JnG (I), worin
N-
n-Kj
k 1 oder 2,
η 2 bis 9 ist,
X und Y unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder
CH2CH3 sind,
O 0
Il
G3 -N^^iCH,) -
XA—NH
ti
HN /N
N^Z HN (v
•Α
/NH
-N N-If
ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn G -N N-H ist, η 6 oder kleiner ist,
ρ 0 oder 1 ist,
A Methylen, Äthylen, Propylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Monosubstitüent und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, mit der Maßga-
be, daß, wenn A Methylen ist, ρ 1 ist, Z1 Methylen oder NR2 ist,
A1 Sauerstoff, NR3, Methylen, Äthylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Mono- und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, A3 Methylen, Äthylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH.,, CH1 oder CH15CH., ist, R und R unabhängig voneinander (C1-C5)AlKyI, Phenyl, Benzyl oder eine Ring-mono- oder -disubstituierte Form von Phenyl oder Benzyl sind, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist,"
und der Formel R"(CH2)nNR5R6 (II),worin R1
k 1 oder 2 ist,
X und Y jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OCH CH3 oder CH3CH3 sind, 3'
R für sich Wasserstoff,
R für sich genommen (C1-Cg)Alkanoyl oder (C1-C7)AIkOXycarbonyl ist und
R und R zusammen genommen -(CH9) C- sind, worin r 3 bis 5 ist. O
Von der Erfindung ebenfalls umfaßt sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze der oben definierten Verbindungen Arzneimittel dieser Verbindungen und ein Verfahren zum Behandeln von Psychosen und Neurosen bei Patienten, die stärkere Beruhigung brauchen, wobei dem Patienten oral oder parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan) eine wirksame Menge einer dieser Verbindungen, alleine oder als Bestandteil eines Arzneimittels, verabreicht wird.
In allen Fällen haben die bevorzugten Verbindungen die Bedeutungen: X=F, k = 1, Y=F (substituiert in p-Stellung),
3 ° η = 3 bis 6 und G _^^ßE ist. In den Fällen der 2,3,4,4a,
5,9b-Hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido/"4,3-by-indole der Formel (I) sind die bevorzugten Verbindungen die Derivate entweder der racemischen oder spezieller der (+)-enantiomeren Form.
Weiter sind die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) solche, bei denen A Äthylen ist, innerhalb der bevorzugten Untergruppen-Verbindungen ist ρ 1 und Z Methylen.
Für weitere bevorzugte Verbindungen der
1 12
Formel (I) ist ρ 1 und A Methylen und Z NR (die bevorzug-
2 ten Werte für R in dieser Untergruppe sind H und .Benzyl) oder
ρ 0 und A o^Phenylen. Für die am meisten bevorzugten Verbindungen der Struktur (II) ist k=i, X F, Y p-F, n=3-6, R5 Wasserstoff und R Acetyl oder R5 und R zusammen -(CH9J4-C- .
Die erfindung sgemaßen Verbindungen werden nach Methoden, die in den folgenden Abschnitten im einzelnen beschrieben sind, leicht hergestellt. Für Diskussionszwecke werden die 2,3,4,4a, 5, 9b-Hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/~4, 3-b_/-indol- und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-pyrido-/~4,3-b_7~indol-Kerne
(Y)
und
worin k, X und Y wie oben definiert sind, als R bzw. R" oder allgemein als R1 bezeichnet.
Erfindungsgemäße Verbindungen können als von drei Synthons ausgehend synthetisierbar gesehen werden, nämlich
a) (I)RH, ( + )RH oder R11H;
b) einem oc , Λ-disubstituierten, geradkettigen Alkan (oder einer Alkanvorstufe) und
c) einer Seitenkette-Endgruppe oder einer Endgruppen-Vorstufe,
Die Synthese von 2-Piperidon-1-yl-Derivaten (Formel I, p=1, Z=Methylen, A=Kthylen; Formel II, R und R sind zusammen (CH^)-.CO) veranschaulicht, die angewandten grundlegenden Lösungsmethoden.
Methode A: (a) + (b) (c)
(a) (b) (C)
0 Il
R1H + D-(CH2Jn-]
-(CH2)
Il
.-O
Il O
worin η und R1 wie oben definiert sind und D eine zu verdrängende Gruppe bedeutet (Cl, Br, I, CH^SO2O usw.). Diese nukleophile Substitutionsreaktion erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Keton (z.B. Aceton, 2-Butanon, 3-Methyl-2-butanon, 3-Methyl-2-pentanon), einem niederen Alkanol (z.B. Äthanol, 2-Propanol), oder einem niederen aliphatischen Amid (z.B. Diemthylformamid, Dimethylacetamid) . Das Pyridoindol (RH, R11H) wird vorzugsweise in Form der viel reaktiveren freien Base durch Zugabe wenigstens eines Äquivalents einer Base, wie Natriumcarbonat, zum Reaktionsgemisch gehalten. Wenn D eine andere Bedeutung als I hat, kann Jodidion zugesetzt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, wenn gewünscht. Die Temperatur ist unkritisch, sie ist gewöhnlich erhöht (z.B. 50 bis 150 c) um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, aber nicht so hoch, daß thermischer Abbau der Produkte und/oder Reaktionskomponenten in unerwünschtem Maße verursacht wird.
Die für diese Synthesen und die weiter unten im einzelnen angegebenen Synthesen erforderlichen Pyrido-/ 4,3-b_7~ indole sind nach den Verfahren der US-Patentschriften
3 687 961, 3 983 239, 3 991 199, 4 001 263, 4 141 980 und
4 224 329 erhältlich.
Die Piperidon-Derivate sind durch Umsetzen des Anions von 2-Piperidon mit einem disubstituierten Alkan, D(CH2) D, worin D und η wie oben definiert sind und die Gruppen D gleich oder verschieden sein können, leicht erhältlich. Disubstitution wird durch Verwendung von überschüssigem D(CH2) D und/oder dadurch, daß eine Gruppe leichter ersetzbar ist (z.B. Cl(CH2) Br) minimal gehalten.
Die Reaktionsbedingungen (Lösungsmittel und Temperatur) sind im allgemeinen wie oben beschrieben, mit der Ausnahme, daß protische Lösungsmittel (z.B. Alkohole), die saurer sind als
2-Piperidon, vermieden werden.
Die gleiche Lösung steht allgemein für die Synthese vieler weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen zur Verfügung. Beispielsweise für solche Verbindungen, bei denen die Seitenketten-Endgruppe Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino
oder deren
N-substituierteVarianten ist. In anderen Fällen, z.B. bei solchen Verbindungen, bei denen die Seitenketten-Endgruppe z.B. Piperazino ist, ist die
gleiche Lösung ebenso anwendbar, wenn gleichermaßen reaktive oder reaktivere Stickstoffatome bereits substituiert sind.
/^-N-CH, /\ /—χ
Wenn der Substituent eine Gruppe wie Benzyl ist, kann der Substituent durch Hydrogenolyse abgespalten werden, was zu einer Synthese für solche Verbindungen führt, bei denen z.B, die Endgruppe eine unsubstituierte Piperazinogruppe ist, z.B.
RH + D-(CH0) -H N-CH-C1-H,- ——: ►
λ η y / 2 6 5
R-(CH2)n-N ^N-CH2C6H5 —^R(CH2Jn-N NH .
Methode B; (a) (b)
+
(c) » (a) (b) (c)
O O
H Il
R'(CH2)nD +
worin R1, η und D wie oben definiert sind.Dieser nukleophile Ersatz erfolgt unter Verwendung praktisch äquivalenter Mengen an Reaktionskomponenten, im übrigen unter Bedingungen, wie oben für die Synthese von
Il
D- (CH2)
•-O
beschrieben.
Während die substituierten Pyrido-^ 4,3-b_7~indole unter Umständen nach einer Reihe von Wegen erhältlich sind, ist der bevorzugte Weg ,
R'H + ClCO (CH2) ^1D
R' -CO (CH2)
R'(CH2)nD
Das Piperidon-Anion entsteht im allgemeinen in situ durch Umsetzen des Piperidons mit Natriumhydrid.
Diese Lösung ist auch auf die Synthese anderer erfindungsgemäßer Verbindungen breit anwendbar, wobei die im vorhergehenden Abschnitt aufgezählten Prinzipien zur Anwendung gelangen, z.B.
_ 10 -
»Ί»
Methode C: (a) (b1) (c)
Il
R-CH2-C = C-(CH)
»-3-O
Il
(CH2) XCH=CH
± (a) (b) (C)
Il
| O | Il | c | lh Ti ' (PH ΐ | O | Il |
| It | O | O | |||
| Γ | |||||
| \ | |||||
H,
-*► R-(CH2)
.-O
H.
worin R und η wie oben definiert sind und χ und y jeweils 1 oder größer und x+y-2=n ist. Dies sind Hydrierungsreaktionen, ausgeführt in einem inerten Lösungsmittel unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators einschließlich Platin, Palladium, Rhodium und Ruthenium, entweder auf einem Träger oder ohne diesen, sowie der bekannten katalytischen Verbindungen hiervon, wie der Oxide, Chloride usw. Spezielle Beispiele für geeignete Katalysatoren sind 5 % Pd/C, 5 % Pd/BaCO^, 5 % Rh/C, Rhodiumchlorid, Platinoxid, 5 % Ru/C. Temperatur und Druck der Hydrierung sind unkritisch, sie erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 10 - 90°C, bequemerweise bei 20 - 50°C,
bei einem Druck im Bereich von unteratmosphärischem Druck bis zu 100 bar (1OO at) oder darüber. Ein bequemer Betriebsdruck sind 2 bis 3 bar (at).
Die für diese Synthesen erforderlichen Ausgangsmaterialien stehen im allgemeinen nach der obigen Methode A zur Verfügung, aber unter Ersatz von D(CH2) D durch eine ungesättigte Verbindung, z.B.
Il
DCH2CH=CHCH2
1
RH
Il N \
Andererseits steht der folgende Syntheseweg zur Verfügung:
Il
HC = C (CH2 )n_3D +
ο Il
;c(CH2)n_.
RH, CH2O 0
RCH2C=C(CH2)
ι
Die erste Stufe der nukleophilen Verdrängungsreaktion erfolgt j unter oben beschriebenen Bedingungen. Die zweite Stufe der ! Formaldehyd-Brückenbildung des Acetylene an RH erfolgt in
einem reaktionsinerten Lösungsmittel (ein niederes Alkanol j eignet sich gut) unter Einsatz der freien Basenform von RH, eines Äquivalents Formaldehyd (bequemerweise 30 %ige wäss- J rige Lösung) und eines Äquivalents des Acetylens in Gegenwart von Kupfer(I)-Chlorid als Katalysator. Die Temperatur ist unkritisch (z.B. 0 bis 500C), die Reaktion wird bequemerweise bei Raumtemperatur (20 - 25°C) durchgeführt.
Diese Lösung steht ferner für die Synthese vieler anderer erfindungsgemäßer Verbindungen zur Verfügung, wenn die Endgruppe frei von Gruppen ist, die einer erheblichen Hydrierungsnebenreaktion unter den. für die Hydrierung der ungesättigten Stelle angewandten Bedingungen unterliegen. Im Falle von Benzylschutzgruppen können diese im allgemeinen bei der gleichen Reaktion wie der Reduktion einer ungesättigten Gruppe abgespalten werden, z.B.
2 2-N NCH2C6H5 > R(CH2J4N NH
* "" " V ι #
Wenn die Endgruppe frei ist von Carbonyl, ist die Hydrid reduktion von Amid-Vorstufen ein weiterer entwicklungsfä higer Weg zu erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B.
R-C(CHn) ,N NCH. > R(CH0) N NCH-
ί η—J. \ 1 j λ η \ 1 i
0 0 d „
Ii Ii /\ / \
R-C (CH0) „ OC-N NCH0C,Hc ► R(CH0) N
&. η—ί ν ι /. ο D ζ η \ /
_ 13 _
Eine weitere Variante ist die alternative oder gleichzeitige Reduktion einer anderen endständigen Amidgruppe, z.B.
/—V η /~"Λ
R(CH-) N NCCH-, ► R (CH-) N N
R (CH2 ) n_LC-N NCC6H5 ►
O Il
RiCH2)nO^S — ► R(CH2
Diese Hydridreduktionen erfolgen bequemerweise mit überschüssigen Lithiumaluminiumhydrid (2 Äquivalente sind für jede Amidfunktion erforderlich) in einem Äther-Lösungsmittel (z.B. Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan) im Temperaturbereich von 0 - 50°C. Andererseits werden solche Amide mit Diboran oder Aluminiumhydrid in der gleichen Art Lösungsmittel reduziert oder mit Triäthyloxonium-fluoborat (z.B. in Methylenchlorid bei 20 bis 300C) umgesetzt und dann mit Natriumborhydrid in einem niederen Alkanol (z.B. Äthanol bei 0 bis 25°C reduziert).
Bemerkt sei, daß die Lösung der Methode C, wie oben im einzelnen angegeben, besonderen Wert bei der Synthese der Hexahydropyrido-/~4,3-b_/-indole, angegeben als RH, hat, da die Tetrahydro ve rbindungen (R11H) eine Doppelbindung haben, die die Hydrierung eines Olefins komplizieren kann. Wenn jedoch die Endgruppe einer Tetrahydroverbindung ein Vorstufen-Amin ist, dann eignet sich die obige Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion von Amin oder Nitril gut, z.B.
_ 14 _
1 ·
8 β
Re «CO (CH2)
»> R
Diboran wird natürlich nicht verwendet, es sei denn, daß gleichzeitige Umwandlung von Tetrahydro- in Hexahydropyrido-/ 4,3-b_7~indol erwünscht ist.
(a) (b) (c)
RMCH2) H
R'(CH2) NH
0 Il
worin η, R' und D wie oben definiert sind und R (C1-C5)-Alkyl ist. Die nukleophile Verdrängung von D erfolgt unter oben im einzelnen angegebenen Bedingungen. Das Anion kann im voraus gebildet oder in situ mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, gebildet werden. Die Zwischenstufe stammt bequemerweise aus der Acylierung des Amins:
S h/-v
Das Zwischenstufen-Amid muß nicht isoliert werden, sondern kann in situ gebildet und dann in das Anion umgewandelt werden. Die Acylierung erfolgt unter milden Bedingungen (z.B. -25 bis 350C)/ gewöhnlich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent anorganischer Base oder eines tert.-Amins (z.B. Triäthylamin, N-Methylmorpholin).
Das Alternativverfahren, die Cyclisierung der Aminoester-Vorstufe, erfolgt lediglich durch Erwärmen der freien Basenform des Aminoesters in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, bequemerweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Temperatur ist unkritisch (z.B. 80 bis 150°C, vorzugsweise 100 bis 125°C), so daß die Reaktion mit vernünftiger Geschwindigkeit abläuft, die thermische Zersetzung aber minimal bleibt. Der bevor-
7 zugte Viert für R ist Methyl, da die Cyclisierung am raschesten bei den tiefst-möglichen Temperaturen eintritt. Die Aminoester werden bequemerweise durch Alkylieren von Amin hergestellt:
(C H ) N R1 (CH2) nNH2 + D(CH2J4CO2R7 >. R
oder durch reduktive Aminierung von Aldehyd:
H2 R' (CH2)^1CHO + H2N (CH) COR7 KatalYsato^r
In modifizierter Form können die unmittelbar zuvor beschriebenen Reaktionen auch auf die Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen angewandt werden, z.B.
R (CH2)
Il
ClC,
ClC SI 0
(BrCH2CH2)
-► R(CH2)N
R(CH-) N NR42 mvy
1'
+ ClR
HHR*
worin n, m, R, R", R und R wie oben definiert sind.
Bei einer weiter modifizierten Form ist die Grundlösung der Methode D breit anwendbar auf die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. zum Aufbau der Seitenketten-Endgruppe aus geeigneter Vorstufe, z.B. .
R1H + D(CH2)
n-l ν J
R1(CH,) NHA H
ClCONCO
-#· R· (CH2)
. H9NA4H R' (CH, )n ,CH=NA4H < - R1
NaCNBH.
Rl(CH2>n\
ClCOCH=C=O or VC1COCH2COC1
Rl(CH2>n\
4 3 Ί
worin A Sauerstoff oder NR und η, R1 und R wie oben definiert sind.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Derivate können durch Umsetzen entweder mit etwa 1 Mol-Äquivalent oder etwa 2 Mol-Äquivalenten einer orqanischen oder Mineralsäure in entweder wässriqer oder nichtwässriqer Lösunq herqestellt werden. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen zweibasig sind, entstehen entweder Monosalze oder Bissalze, je nach den Mol-Äquivalenten an Säure. Solche Verbindungen, die dreibasig sind, können natürlich ein Bissalz
bilden, wobei dann 3 Mol-Äquivalente Säure verwendet werden können. Geeignete salzbildende Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfönsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Die Salze können durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum oder in geeignetem Falle durch Fällung isoliert werden.
Die Derivate sind als Neuroleptika bei der Behandlung von Geistesstörungen und Krankheiten, einschließlich Schizophrenie, Psychosen und Neurosen brauchbar. Zu Symptomen, die eine solche Behandlung erfordern, gehören Angstzustände, Aggression, Erregung, Depression, Halluzinationen, Spannungszustände und gefühlsmäßiger oder sozialer Rückzug. Im allgemeinen entwickeln die Derivate stärkere Beruhigungswirkung, haben aber geringere Nebenwirkungen als die derzeit verwendeten Wirkstoffe.
Die Derivate können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen zusammengestellt werden, die das Derivat alleine oder in Kombination mit pharmazeutischen Trägern, wie inerten festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Lösungen oder verschiedenen nichttoxischen organischen Lösungsmitteln, und in Dosierungsformen, wie Gelatinekapseln, Tabletten, Pulvern, Rautenpastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen und dgl. enthalten. Solche Träger umfassen Wasser, Äthanol, Gelatinen, Laktose, Stärken, pflanzliche öle, Petrolatum, Harze, Glykole, Talkum, Benzoylalkohole und andere bekannte Träger für Arzneimittel. Wenn gewünscht, können diese pharmazeutischen Zubereitungen zusätzliches Material enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisierungsmittel, Gleitmittel, Absorptionsmittel, Puffermittel und isotonische Mittel.
Die Derivate werden einem Patienten, der eine Behandlung benötigt, nach einer Reihe herkömmlicher Verabreichungswege
verabreicht, wie oral, intravenös, intramuskuläre, subkutan. Im allgemeinen werden zunächst geringe Dosen mit allmählicher Steigerung verabreicht, bis der Optimalwert bestimmt ist. Doch wird, wie bei jedem Wirkstoff, die besondere Dosis, Zusammensetzung und Verabreichungsweg mit Alter, Gewicht und Reaktion des besonderen Patienten variieren und von der Beurteilung seines Arztes abhängen.
Im Verlauf der üblichen Behandlung führt eine Dosis eines Derivats von etwa 0,1 mg/Tag bis 100 mg/Tag zu einer wirksamen Behandlung für den menschlichen Patienten. Wenn das Derivat eine höhere Wirkung hat, kann die Dosis weniger häufig verabreicht werden, z.B. jeden zweiten Tag oder in einer oder zwei unterteilten Dosen pro Woche. "
Die beruhigende Wirkung der Derivate kann durch Anwendung der gut bekannten Standard-Arbeitsweise des Antagonismus von Amphetamin-induzierten Symptomen bei Ratten bestimmt werden. Diese Methode weist eine ausgezeichnete Korrelation zur Wirksamkeit beim Menschen auf und ist von A. Weissman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, S. 339 (1966) und von Quinton et al., Nature 200, S. 178 (1963), und insbesondere von Harbert et al., Molecular Pharmacology 17, V. S. 38-41 (1980) gelehrt worden. Im einzelnen wurden neuroleptische Wirkungen in vivo aus der Blockade der Amphetamin-Stereotypie abgeschätzt. Ratten wurden einzeln in abgedeckte Kunststoffkammern gesetzt; nach einer kurzen Eingewöhnungsperiode in den Käfigen wurden die Ratten in Gruppen von fünf Tieren intraperitoneal mit der Testverbindung in Dosen behandelt, die um 0,5 log-Einheiten auseinanderlagen ( d.h. 1, 3,2, 10, 32 ... mg/kg). Sie wurden anschließend 1, 5 und 24 h später mit d-Amphetamin-sulfat, 5 mg/kg i.p. behandelt. 1 h nach jeder Amphetamin-Behandlung wurde jede Ratte nach ihrem charakteristischsten Käfig-Bewegungsverhalten auf einer 6-Punkte-Skala bewertet (Weissman et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 151, S. 339-352 (1966)). Diese Bewertungen stellen zunehmende Grade an Wirkstoffwirkung dar (Quinton und Halliwell, Nature (London) 200, S. 178-179 (1963)), und die gewählte Bewertungszeit fällt mit der Spitzenwirkung von Amphetamin zusammen (Weissman, Psychopharmacologia 12, S. 142-157 (1968)). Die Werte wurden halbiert (vgl. Weissman et al., loc. cit.), und ungefähre ED5Q-Werte wurden auf der Grundlage der quantalen Daten ermittelt. Dosen sind für die Hydrochloride angegeben. Wie durch die in Tabelle I zusammengestellten Ergebnisse veranschaulicht, zeigt dieses Verfahren, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Beruhigungsv,
wirkung im Vergleich zum Standard-Testwirkstoff, Chlorpromazin, haben.
Die beruhigende neuroleptische sogenannte "Intrinsic"-Aktivi-
3 tat der Derivate wurde unter Anwendung der H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptor nach der Methode von Leysen et al„, Biochem. Pharmacol. 27, S. 307 (1978), bestimmt und an die von Burt et al., Mol. Pharmacol. 12, S. 800 - 812 (1976) angepaßt.
Ratten (Sprague-Dawley CD-Männchen, 250 - 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, Mass.) wurden geköpft und V. die Gehirne sofort herausgeschnitten, um das Corpus striatum zu gewinnen. Letzteres wurde in 40 Vol. eiskaltem 50-mmolaremTris (Tris-^"hydroxymethyl_7-aminomethan) .HCl-Puffer, pH 7,7 mit einem Brinkmann Polytron PT-10 homogenisiert. Das Homogenat wurde zweimal bei 50 000 g 10 min bei 0 bis 4 unter Rehomogenisieren des zwischendurch gebildeten Pellets in frischem Tris-Puffer (dem gleichen Volumen) in dem Polytron zentrifugiert. Das endgültige Pellet wurde erneut leicht in 90 Vol. kaltem, 50-millimolarem Tris.HCl-Puffer, pH 7,6, suspendiert, 120 mmolar NaCl, 5 mmolar KCl, 2 mmolar CaCl2, 1 mmolar MgCl2, 0,1 %ig Ascorbinsäure und 10 umolar an Pargylin. Die Gewebesuspension wurde 5 min in ein Wasserbad von 37 gebracht und bis zur Verwendung eiskalt gehalten.
Das Inkubationsgemisch bestand aus 0,02 ml Inhibitorlösung oder Träger, 1,0 ml Gewebepräparat und 0,10 ml H-Spiroperidol (New England Nuclear, 23,6 Ci/mMol) zu einer 0,5 nmolaren Endkonzentration. Röhrchen wurden nacheinander für 10 min bei 37 in Gruppen von 3 inkubiert, worauf 0,9 ml aus jedem Inkubationsröhrchen durch Whatman GF/B-Filter unter Vakuumanlegung filtriert wurden. Nach zweimaligem Waschen mit 5 ml kaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,7, wurde jedes Filter in ein Szintillationsfläschchen mit 10 ml Aquasol-2 (New England Nuclear) gebracht und jedes Fläschchen durchwirbelt. Proben $ wurden bei Raumtemperatur über Nacht gehalten, bevor die Radioaktivität in einem Flüssig-Szintillationszähler ermittelt wurde. Die Bindung wurde als fMol an pro mg Protein gebundenem
3 -7
H-Spiroperidol berechnet. Kontrollen (Träger oder 10 m
-7
1-Butaclamol), Blindproben (10 m d-Butaclamol) und Inhibitorlösungen (4 Konzentrationen) wurden dreifach durchgeführt. Die Konzentration, die die Bindung um 50 % (IC50) herabsetzte, wurde auf halblogarithmischem Papier festgestellt. Die ICj-Q-Werte in Tabelle I stellen Mittelwerte von zwei oder drei Ansätzen dar. Unlösliche Wirkstoffe wurden in Äthanol (1 - 2 % Äthanol im endgültigen Inkubationsgemisch) gelöst. Wie in Tabelle I dargestellt, zeigt diese Intrinsik-
Methode, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeicha "* nete neuroleptische Aktivität haben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.
Neuroleptische aktivität von 1H-PYRIDO/4,3»b7lNDOLEN
,XJ
(A)
T(CH2>nR
Verbindung Struktur Ta).
I»
(A) -N NCH2C6H5
Anphetamin-Aktivität (b (ungefähre E
ϊ·Ρ·)
1 h
5 h
1-3.2
<3.2
h
3.2-10
ΕΓ-Spiroperidol Bindungsheimiung
IC50.
29
Verbindung Struktur (a) AZB
(A)
-N NH
| Aktivität (b) (ungefähre ED50 | 0. 0. 0. | kg, i.p.) | 24 | h | Ir-Spiroperidol-7 . Bindungshemnungic' | |
| η | 1 h | 5 h | >32 > 0. > 0. | 32 32 | ICcn (nM) . | |
| 2 3 6 | 0.57 0.11 0.18 | 57 05 033 | 26 14 9.4 | |||
(A)
-N NH
1-3.2
Verbindung Struktur
Aitphetandn-T, Aktivität (ungefähre E
, wg/kq, i.p.)
H -Spiroperidol-BindungshertTOung ^
1 h
5 h
24 h
IC50(nM)
-NHCOCH3 0
Il
-0-NHCOOC2H5
0.32-1.0
-vl
1-3.2 5.3
0.32-1.0
^3.2 8.5
>32
8.8
4.0
6.8
51
/-Λ
(b)
(O
(d)
Sofern nicht durch (+) oder (-) anderweitig angegeben, war die getestete Verbindung das (-)-Racemat.
Die Eintragungen sind Bereiche, in die die ED^-Werte für das Blockieren der Amphetamin-induzierten Hyperaktivität und Stereotypie fallen... .
ICcQ-Werte wurden gewöhnlich unter Anwendung von 4 um 0,5 log-Einhei ten auseinander liegende Wirkstoff-Konzentrationen graphisch bestürmt. Die Eintragungen sind im allgemeinen Mittelwerte von oder 3 Bestimmungen. Einzelheiten s. Text.
Orale Dosierung.
Beispiel 1
a) 1-Benzyl-4-(4-chlorbutyryl)-piperazin
N-Benzylpiperazin (1,0 g, 5,7 mMol) und Triäthylamin (1,17 ml, 8,5 mMol) wurden in 20 ml Methylenchlorid vereinigt. 4-Chlorvalerylchlorid (0,945 ml, 8,5 mMol) in 10 ml Methylenchlorid wurde über 20 min zugetropft und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde dann zugesetzt und die organische Schicht (über wasserfreiem Magne- ; siumsulfat) getrocknet und im Vakuum zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer überwachung chromato- graphiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt und zum ' Titelprodukt, einem Harz, eingeengt (920 mg, Rf 0,5 (Äthyls acetat)).
b) (±)-8-Fluor-5- (4-f luorphenyl) -2-/3- (4-benzylpiperazinoca'rbonyl)-1-propyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido/"4,4-b/-indol-Bis-hydrochlorid
(i)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9btrans-1H-pyrido/*4,3-by-indol (625 mg, 2,2 mMol) wurde mit 1-Benzyl-4-(4-chlorbutyryl)-piperazin zur chromatographierteri freien Basenform des Titelprodukts umgesetzt, indem beide Reaktionskomponenten, wasserfreies Natriumcarbonat (1,1 g, 10,4 mMol) und Kaliumjodid (5 mg) in 3-Methyl-2-butanon (20 ml) zusammengebracht und die Aufschlämmung 16h rückflußgekocht wurden. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu Feststoffen eingeengt und der Rückstand zwischen 50 ml Methylenchlorid und 50ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml frischem Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde an Kieselgel mit 1:10 Methanol:Äthylacetat als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert. Sauberes Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und zu
| Analyse | für | * |
| ber. | • | |
| gef. |
einem zweiten Harz eingeengt. Die Base wurde in Aceton aufgenommen, mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff in das Bis-hydrochlorid umgewandelt und das Titelprodukt durch Einengen zur Trockne und Wiederaufschlämmen in Äther isoliert (0,485 g, m/e 530).
^3H36ON4F2.2HCl.2,25 H2O:.
C 59,67, H 6,52, N 8,69. C 59,55, H 6,53, N 8,68.
c) (±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-/~4-(4-benzylpiperazino) 1-butyl)_7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido- l~A, 3-b_7-indol-Tris-hydrochlorid
(±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-/~3-(4-benzylpiperazinocarbony1)-1-propy1_7~2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1H-pyrido-/ 4,3-b_7-indol-Bis-hydrochlorid (1 g) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Lithiumaluminiumhydrid (etwa 9 Äquivalente)wurden portionsweise zugesetzt. Während des größten Teils der Zugabe wurde Wasserstoffentwicklung festgestellt. Nach weiteren 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde ein Überschuß Glaubersalz (Natriumsulfat-Decahydrat) zugesetzt und das Gemisch weitere 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Tetrahydrofuran-Waschflüssigkeit filtriert und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten nach deren Vereinigung zur Trockne eingeengt. Das anfallende Harz wurde in Aceton aufgenommen und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Die anfallende Aufschlämmung wurde zur Trockne gebracht, erneut in einem Gemisch aus 30 ml Aceton und 10 ml Methanol aufgeschlämmt und filtriert, um das Titelprodukt zu ergeben. (120 mg, Rf 0,2 (Methanol), m/e 516).
Anlayse für C32H38N4F2-SHCl
ber.: C 61,39, H 6,59, N 8,95 gef.: C 61,26, H 6,68, N 8,78
d) (±)-8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(4-piperazino-1-butyl)-2, S^^a^^b-hexahydro^a^b-trans-IH-pyrido/ 4,3-b_7~ indol-Tris-hydrochlorid
Der gesamte Ansatz an (±) -e-Fluor-5- (4-f luorphenyl) -2-{_ 4-(4-benzylpiperazino)-1-butyl_7~2, 3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a, 9b-trans-1H-pyrido/~4/3-b_7-indol-Tris-hydrochlorid aus der vorhergehenden Stufe wurde in 10 ml Äthanol aufgenommen, das 3 Tropfen konz. Salzsäure enthielt.· Hydrierkatalysator (10 % Pd/C, 250 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch 6 h bei 3,45 bar (50 psi) und 400C hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren und Waschen mit Äthanol rückgewonnen. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung zu einem Harz eingeengt. Dieses wurde in der Mindestmenge Methanol gelöst und durch Zugabe von 100 ml Aceton und 30minütiges Rühren kristallisiert. Die Ausbeute des Titelprodukts als Trihydrat betrug 0,3 g (Schmp. 229-232°C)
8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-i/~4-(2-piperidon-1-yl)-1-butyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/~4,3-b_7indol-Hydrochlorid
Nach der Methode des Beispiels 1b wurde 8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2, 3, 4 , 5-tetrahydro-1H-pyrido^~4 ,3-b_7indol (2 g, 7,OmMoI) mit 1-(4-Chlor-1-butyl)-2-piperidon (1,98 g, 10,5 mMol) umgesetzt, um rohe freie Base, ein Harz, zu ergeben. Die rohe Base wurde an Kieselgel chromatographiert, mit Äthylacetat als Elutionsmittel. Reinproduktfraktionen wurden zur Trockne eingeengt, in Aceton aufgenommen und das Titelprodukt durch Zugabe ätherischer Salzsäure ausgefällt (1,2 g, Schmp. 202 - 2O5°C).
Analyse für C26H29F3N3O.HCl.0,5 H3O:
ber.: C 64,65, H 6,21, N 8,70 gef.: C 64,75, H 6,37, N 8,58
Beispiel 3
\) e-Fluor-5- (4-f luorphenyl) -2- (5-cyano-1 -pentyl) -2, 3,4 ,5-tetrahydro-1H-pyrido/~4,3-b_7indol
8~Fluor~5-(4~fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyridol~4,3-b_7indol (10,8 g, 0,034 Mol) 6-Bromhexannitril (6,5 g, 0,037 Mol), wasserfreies Natriumcarbonat (21,6 g, 0,204 Mol), Kaliumjodid (100 mg) und 3-Methyl-2-butanon (250 ml) wurden vereinigt und das Gemisch 24 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 250 ml Wasser verdünnt und zum Lösen überschüssigen Natriumcarbonats gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrigen Schicht mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Zugabe von Hexan ergab das Titelprodukt in kristalliner Form (11,3 g, Schmp. 9O-98°C, Rf 0,5 (9:1 Äthylacetat:Methanol)).
b) 8-Fluor~5-(4-fluorphenyl)-2-(6-amino-1-hexyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/ 4,3-b_7indol
Bei Raumtemperatur wurde die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (11,3 g, 0,03 Mol) in 500 ml Äther 15 min gerührt, worauf fast vollständige Lösung eingetreten war. Lithiumaluminiumhydrid (3,O g) wurde in Portionen unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach weiteren 1,5 h Rühren wurden etwa 5 g Glaubersalz in fünf 1 g-Portionen zugesetzt und weitere 15 min gerührt. Feststoffe wurden mit Tetrahydrofuran als Waschflüssigkeit abfiltriert. Filtrat und Waschflüssigkeiten wurden nach dem Vereinigen eingeengt, um das Titelprodukt, ein öl, zu ergeben (10,7 g, Rf 0,1 (9:1 Äthylacetat:Methanol), 0,1 (9:1 Methanol: Essigsäure)).
c) 8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(6-acetamido-i-hexyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/~4,3-b_/indol
Bei Raumtemperatur wurde die Titel-Aminoverbindung des vorhergehenden Beispiels (10,7 g, 0,028 Mol) in 80 ml Methylenchlorid gelöst. Triäthylamin (15,6 ml, 0,112 Mol) wurde zugesetzt und dann Acetylchlorid (2,35 g, 0,030 Mol) in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Eine schwach exotherme Reaktion wurde festaestellt. Das Gemisch wurde weitere min crerührt, dann zu einem öl einqeenat (14 α). Das öl wurde an Kieselqel mit 1:1 Methanol:Äthvlacetat als EIutionsmittel unter dünnschichtchromatocjraphischer Überwachung chromatographiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äther kristallisiert, um das Titelprodukt in gereinigter Form zu ergeben (6,33 g, Schmp. 114-116°C, Rf 0,6 (1:1 Methanol:Äthylacetat)).
Analyse für C25H29ON3F2: ber.: C 70,56, H 6,87, N 9,88 gef.: C 70,34, H 6,96, N 9,66.
Beispiel 4
8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(6-äthoxycarbonylamino-1-hexyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/~4,3-b_/indol
Nach der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels wurde 8-Fluor-5-(4-fluorphenyl)-2-(6-amino-1-hexyl)-2 ,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/~4,3-b_/indol (1,6 g, 4,2 mMol) mit Chlorameisensäureäthylester (0,45 ml, 4,6 Mol) in Methylenchlorid (5 ml) in Gegenwart von Triäthylamin (2,3 ml, 16,7 mMol) umgesetzt und das Titelprodukt isoliert und gereinigt, mit der Ausnahme, daß Äthylacetat als Elutionsmittel bei
der Kieselgelchromatographie verwendet wurde (365 mg, Schmp. 159-162°C).
Analyse für C26H31O2N3F^HCl-0,75 H3O:
her.: C 61,77, H 6,33, N. 8,31 gef.: C 61,84, H 6,47, N 8,33.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung eines (+)-enäntiomeren oder (-)-racemischen 4a,9b-trans-Hexahydro-1H-pyridoindol-Derivats der Formel R'- (CH2) G , worin
(Y)
-J 2 _
k 1 oder 2,
η 2 bis 9 ist,
X und Y unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder
CH2CH3 sind,
0 0
Il II
G3 -N (CH0) -N NH
^A NH ' A- /
O O
I! U
NA N(Z)
HN (v HN (.
4 Il
-N , \ / oder
'0 J A
-N N-H
mit der Maßgabe, daß, wenn G -N N-H ist, η 6 oder kleiner
ρ 0 oder 1 ist,
A Methylen, Äthylen, Propylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, mit der Maßga-
be, daß, wenn A Methylen ist, ρ 1 ist, Z1 Methylen oder NR2 ist,
13
A Sauerstoff, NR , Methylen, Äthylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Mono- und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, A Methylen, Äthylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH.,, CH^ oder CH0CH. ist,
A Sauerstoff, NR , Methylen, Äthylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Mono- und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH3, CH3 oder CH2CH3 ist, A Methylen, Äthylen, Vinylen, o-Phenylen oder eine mono- oder disubstituierte Form von o-Phenylen ist, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH.,, CH^ oder CH0CH. ist,
2 3 JJ Δ 3
R und R unabhängig voneinander (C1-Cc)Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine Ring-mono- oder -disubstituierte Form von Phenyl oder Benzyl sind, wobei der Monosubstituent und jeder der Disubstituenten unabhängig voneinander F, Cl, Br, OCH-., CH3 oder CH2CH3 ist,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet durch Hydrieren der entsprechenden Verbindung der Formel
R1-(CH2JxCH=CH-(CH2) -G4 oder R1-CH2-CEC-(CH2)n_3-G4,
worin R1 und η wie oben definiert sind, χ und y jeweils 1 oder größer sind und x+y-2=n, und
0 0
Il JU
C4 -N (CH0) ^
Y '
-N
-N NCH0C^H1- \ /265
-N N-CHoC,Hr
\ /3
' A oder
-\__/CH2C6H5
13 1
ist, worin ρ, A, A , A und Z wie oben definiert sind, und, wenn gewünscht, Umwandeln einer gebildeten Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
ist, worin ρ, A, A , A und Z wie oben definiert sind, und, wenn gewünscht, Umwandeln einer gebildeten Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
3 bis 6 und G
2 „ Verfahren nach Punkt 1 , worin k 1, XF, Y p-F, η 3
Il
-NH
Il
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