DD218094A5 - Verfahren zur herstellung von arylcyclobutyl-methylaminen - Google Patents

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DD218094A5
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John R Housley
James E Jeffery
David N Johnston
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Abstract

Die Erfindung betrifft analoge Herstellungsverfahren neuer substituierter Arylcyclobutyl-methylamine, die in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden koennen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer, insbesonderer antidepressiv wirkender Praeparate. Erfindungsaufgabe ist die Entwicklung von Herstellungsverfahren fuer die substituierten Arylcyclobutyl-methylamine. Erfindungsgemaess hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein heterozyklischer Ring mit einem oder mehreren unter N, O und S ausgewaehlten Heteroatomen ist und R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, H, Hal, -CF3, OH, C1-C3-Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Phenyl darstellen oder R2 und R3 bilden gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten zweiten Benzolring. Die neuen Verbindungen und ihre Salze bzw. Enantiomere wirken insbesondere antidepressiv.

Description

Berlin, dow 9.3.1934 AP G Of 0/255 228/1 62 9J5/12
Verfahren zur Herstellung neuer Arylcyclobutyl-methylamine Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Herstellungaverfahren neuer Verbindungen mit vorteilhafter therapeutischer Wirksamkeit, speziell - aber nicht ausschließlich - im Sinne von Antidepressiva.
Bekannte technische Lösungen
Ka sind bereits einige Arylcyclobutylamine bekannt geworden, beispielsweise aus der GB-PS 973 887, der GB-PS 1 530 172 sowie aus Chem· Abstr« £2 232365 Ind· J. üheme Section B 1976 14 B 766 und Chem. Abstr· 8^ 23678 Arm, Khime Zh, 1976 2% (2) 194. iäine Wirkungsrichtung gemäß der o. g. ist jedoch nicht beschrieben worden.
Ziel der Erfindung
ώθ ist Ziel der Erfindung, neue wirksame Therapeutika zu entwickeln,
Wesen der .cirfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Arylcyclobutyl-methylamine bereitzustellen. ι
tirfindungsgemäß hergestellt werden Verbindungen der i'ormel I
«4 -2- HR1- 9. AP 62 NH2 3.1984 G 07 G/255 975/12 228/1
Vv i G
R3
in welcher R1 einem heterozyklischen Ring mit einem oder mehreren unter W, 0 und S ausgewählten Heteroatomen entspricht ;
in welcher R21 Ro und R., die gleich oder verschieden sein können, für H, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxy, eine Älkyl-Gruppe mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthio-^ruppe mit i bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen oder in welcher Rp 1^ rt gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angelagert sind, einen wahlweise substituierten zweiten Benzen-Ring bilden;
sowie da?en pharmazeutisch annehmbare Salze.
R1 ist ein heterozyklischer Ring, welcher 5 oder 6 Atome enthalten kann und welcher ein Heteroatom (zum Beispiel Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, l'etrahydrof uryl oder Tetrahydrothienyl) oder mehr als ein Heteroatom enthalten kann, wobei letztere einander gleich (zum Beispiel Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, iriazolyl, Tetrazolyl oder Dithianyl) oder ungleich (zum Beispiel thiazolyl) sein können. Der heterozyklische "Ring kann beispielsweise durch eine oder mehrere Alkyl-Gruppen
-3- - 9.3.1984
AP G 07 G/255 228/1 62 975/12
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methyl) substituiert sein, desgleichen kann er durch Halogen (beispielsweise Fluor oder Chlor), Hydroxy, Alkoxy-Gruppen mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methoxy) oder Trifluoromethyl substituiert sein. In bevorzugten Verbindungen der .Formel I entspricht R1 einer Furyl-, '^hienyl-, Pyridyl-Tetrahydrofuryl-, Dithianyl-, Methylfuryl-, Methylpyrrolyl-, Methylimidazolyl-, Methylpyrazolyl-, Methyltetrazolyl- oder Methylthiazolyl-Gruppe.
Handelt es sich bei R«, R, oder R. um eine Halogen-Gruppe, dann kann diese durch Fluor, Chlor, Brom oder Iod repräsentiert werden. Ist Rp, R- oder Rg eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-Gruppe, dann enthalt die Gruppe 1 bis 3 Kohlenatoffatome (zum Beispiel Methyl, Methoxy oder MethylthioK Wenn.Rg und R- gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angelagert sind, einen zweiten Benzen-Ring bilden, dann kann jener zweite Benzen-Ring wahlweise durch Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom) oder durch eine Alkyl-Gruppe oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methyl oder Methoxy) substituiert sein, oder aber die Subatituenten auf dem zweiten Benzen-Ring bildsn gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie angelagert sind, einen weiteren Benzen-Ring. In bevorzugten Verbindungen der Formel I entspricht R„ einer Halogen-Gruppe (vorzugsweise einer Chlor-, Brom- oder Iod-Gruppe) oder einer Methyl-Gruppe, einer Methylthio-Gruppe oder einer Phenyl-Gruppe und R^ ist H, eine Halogen-Gruppe (vorzugsweise eine Chlor-Gruppe) oder R2 und R3 bilden gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die angelagert sind, einen Benzen-Ring,
9.3.1984
AP G 07 C/255 228/1
62 975/12
Verbindungen der Forinel I können in Verbindungen der Formel II umgewandelt werden
R,
1 9
II,
in welcher ,R1- einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkenyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkynyl-Gruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen entspricht und in der Rg für eine geradkettige Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Formyl-Gruppe steht» Verbindungen der i'ormel II eignen sich zur Behandlung von Depressionszuständen« Handelt es sich bei R^ um eine Alkyl-Gruppe, dann kann diese verzweigt sein und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten (zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Isopropyl). Handelt es sich bei Rc um eine Alkenyl- oder eine Alkynyl-Gruppe, dann enthält die Gruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatorae (zum Beispiel Allyl oder Propynyl/. Handelt es sich bei R5 um eine Cydoalkyl-Gruppe, dann enthalt der Cycloalkyl-^ing 3 bis 7 Kohlenstoffatome (zum Beispiel Gyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Gyclohexyl). Wenn Rg eine Alkyl-Gruppe ist, dann enthalt die Gruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome (zum Beispiel Methyl, Kthyl, oder Propyl). In bevorzugten Verbindungen der Pormel II
-5- 9.3.1984
AP G 07 G/255 228/1 62 975/12
steht R5 für Methyl und Rg für Methyl oder Formyl.
Verbindungen der Formel I können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren existieren. Beispiele für derartige Salze sind Hydrochloride, Maleate, Acetate, Zitrate, Fumarate, Tartrate, Sukzinate und Salze mit Dikarbon-Aminosäuren wie etwa Asparagin- und Glutaminsäuren, Salze von Verbindungen der Formel I können in der Form von Solvaten (zum Beispiel Hydraten) vorliegen.
Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten. Verbindungen mit einem chiralen Zentrum existieren in zwei enantiomeren Formen, wobei die vorliegende Erfindung beide enantiomeren Formen sowie deren Gemische beinhaltet. Verbindungen mit zwei oder mehr chiralen Zentren existieren in diastereoisomeren Formen, und die vorliegende Erfindung beinhaltet jede dieser diastereoisomeren Formen sowie daraus hergestellte Gemisphe.
Im therapeutischen Gebrauch kann die aktive Verbindung der Formel I oral, rektal, parenteral oder örtlich verabreicht werden; vorzugsweise wird sie allerdings oral verabreicht· Mithin können die eine Verbindung der Formel I enthaltenden therapeutischen Zusammensetzungen die Form irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine orale, rektale, parenterale oder Örtliche Verabreichung annehmen. Pharmazeutisch annehmbare Trägeratoffe, die aich für den Einsatz in derartigen Zusammensetzungen eignen, sind in der Pharmazie weithin bekannt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können 0,1 <>.<. 90 Masseprozent Wirkstoff enthalten. Derartige Zusammensetzungen werden im allgemeinen in einheitlicher Dosierungsform zubereitet.
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Pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I können dazu verwendet werden, Depressionszustände beim Menschen zu behandeln. Bei einer solchen Behandlung liegt die pro Tag verabreichte Menge der Verbindung dor -Formel I im Bereich von 1 bis 1000 mgj vorzugsweise bei 5 bis 5OQ
Verbindungen der Formel I können durch die reduktive ..; . Aminierung von Ketonen der Formel III hergestellt werden
COR.
III
h'in Beispiel für einen geeigneten reduktiven Aminierungsprozeß ist die Reaktion des Keton mit einem Ammoniumsalz wie beispielsweise, Ammoniumacetat in Anwesenheit eines reduzierenden Stoffes wie etwa Natriumcyanoborohydrid,
Verbindungen der Formel I können durch die Reduktion von Verbindungen der Formel IV hergestellt werden
IV,
R;
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in welcher
a) Z einer Gruppe der Formel -CR^NOH oder einem daraua abgeleiteten iJater oder .Ether entsprichtt um Verbindungen der Formel I zu ergeben;
b) Z einer Gruppe der Formel -CR1SNi entspricht, in welcher ¥ eine metallhaltige Komponente repräsentiert, welche von einem organometalliachen Reagenten abgeleitet wurde, um Verbindungen der Formel I zu ergeben;
Geeignete reduzierende Substanzen für die obigen Reaktionen sind Natriumborohydrid, Natriumcyanoborohydrid oder Lithiumaluminiumhydrid·
Im obigen Abschnitt b) steht Y vorzugsweise für aus einem Grignard-Reagens abgeleitetes MgCl oder MgBr oder für aus einer Organo-Lithium-Verbindung abgeleitetes Li.
Verbindungen der Formel I können durch die decarboxylative Umgruppierung von Amiden der Formel V beispielsweise unter .Einsatz; von Iodosobenzen-bistrifluoroacetat oder vermittels einer Hofmann-Reaktion unter Verwendung von Brom in alkalischer Lösung hergestellt werden.
CHR.·CONH,
-S-
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Verbindungen der Formel I können durch die decarboxylative Umgruppierung von Acylaziden in der Curtius-Reaktion hergestellt werden» Die Äcylazide können beispielsweise durch Reaktion von Säurechloriden der Formel VI mit !Natriumazid gebildet werden.
VI
Verbindungen der i'ormej, J könne.«, durch eine Schmidt-Reaktion hergestellt werden» lil welcher Carbonsäuren der Formel VII mit Stickstoffwasserstoffsäure reagiert»,
OHR1-GOOH
VII
R.
Verbindungen der Formel. I, in welcher R_ für H steht, können durch Hydrolyse wie beispielsweise durch Säurehydrolyse von Verbindungen der Formel II hergestellt werden, in denen Rg für Formyl steht.
Verbindungen der Formel II können aus Verbindungen der Formel I unter Anwendung von Methoden hergestellt werden, die auf dem speziellen FaGhgebiet der Umwandlung von primären au sekundären oder tertiären Aminen weithin bekannt ainde
-9- 9.3.1984 ^
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Im folgenden werden Beispiel© für geeignete Prozesse angegeben: '
a) Alkylierung der primären Amine der Formel I zwecks Krbringung sekundärer Amine der Formel I beispielsweise durch ein Verfahren, welches beinhaltet die Schritte des Schützens des primären Amins mit einer schützenden Gruppe wie etwa Trifluoroacetyl, des Alkylierens mit einem Alkylhalogenid und des ßeseitigens der schützenden Gruppe beispielsweise durch Hydrolyse;
b) Alkylierung der primären Amine der Formel I, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid zwecks .Erbringung tertiärer Amine der Formel I^ in welcher R1- und R,- einander gleich
a ind;
c) Reagieren der primären Amine der Formel I mit Natriumborohydrid und einer Karbonsäure der Formel GH^(GHp) GOOH (in welcher a für 0, Voder 2 steht), um sekundäre Amine der if'ormel I zu ergeben, in welchen R,- einer Gruppe der Formel GlL(GH2)a+1 entspricht und Rg für H steht oder um tertiäre Amine der Formel I zu ergeben, in welchen sowohl Rp- als auch Rg einer Gruppe der Formel CH3(GH2) . entsprechen;
d) Reagieren der primären Amine der Formel I mit Formaldehyd und Ameisensäure zwecks Erbringung tertiärer Amine der Formel I, in welchen sowohl R,- als auch Rg für Methyl stehen;
e) Formylieren der primären Amine der Formel I beispielsweise durch Reaktion mit Methylformiat zwecks Erbringung von Verbindungen der Formel I, in denen R_ Formyl ist sowie
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durch Reduzieren der Formamide beispielsweise mit Lithiumaluminiuinhydrid zwecks Erbringung sekundärer Amine der formel I, in denen R5 für H und Rg für Methyl steht;
f) Acylieren der primären Amine der Formel I beispielsweise durch Reaktion mit einem Acylchlorid der Formel R7GoCl oder einem Anhydrid der Formel (R7GO)2O, in welchem Ry einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Gruppe entspricht sowie durch Reduzieren des resultierenden Amids beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid zwecks Erbringung sekundärer Amine der Formel I, in welchen R,- für -CH2R7 und Rg für H steht;
g) Reagieren der primären Amine der Formel I mit Aldehyden der Formel RgCHO, in welchen Rg einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Gruppe entspricht sowie Reduzieren der resultierenden Imine, beispielsweise mit Natriumcyanoborohydrid oder - falls Rg und R1 keine reduzierbaren Doppelbindungen enthalten - durch katalytisch^ Hydrierung zwecks Erbringung sekundärer Amine der Formel I, in denen R0 für -GH0R a 'und R0 für H steht;
h) Reagieren der primären Amine der Formel I mit Ketonen der Formel RqGOR^q, in denen R~ und R10 - einander gleich oder ungleich - für Alkyl-Gruppen stehen oder in denen Rq und R.Q gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie angelagert sind·, einen alizyklischen Ring bilden, sowie Reduzieren der resultierenden Imine, beispielsweise mit Natriumcyanoborohydrid oder - falls R., Rg und R^0 keine reduzierbaren Doppelbindungen enthalten - durch katalytische Hydrierung zwecks Erbringung von Verbindungen der Formel I1 in denen
R^ für H und R2 für eine Gruppe der Formel VIII steht
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10
GH
VIII
Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppe R1 eine oder mehrere Doppelbindungen enthalt, können beispielsweise durch katalytisohe Hydrierung reduziert werden, um Verbindungen der formel I zu ergeben, in denen R1 einer gesättigten heterozyklischen Gruppe entspricht.
Die Ketone der Formel III können durch die Hydrolyse von Verbindungen der Formel IV hergestellt werden, in denen Z für -GR1=NH steht, oder sie werden durch die Säurehydrolyse von !minen der Formel IX hergestellt
IX1
in denen Y eine von einem organometallischen Reagenten abgeleitete metallhaltige Komponente darstellte Die Imine der Formel IX könn-en durch die Reaktion des genannten organometallischen Reagenten mit Cyano-Verbindungen der Formel X hergestellt werden,,
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Rr.
Geeignete oigaiiOmetal^isohe Reagenten beinhalten Qrignard-. Reagenten der Formel R1MgX, in denen X für Gl, Br oder I steht (Y = MgX) sowie Organolithium-Verbindungen der Formel R1Li (Ϊ a Li),
Ketone der Formel III können durch die Reaktion von Karbonsäure-Derivaten wie etwa Amiden oder Saurehalogeniden mit einem organometalliachen Reagenten beispielsweise durch die Reaktion einea Säurechlorida der Formel XI
R.,
COGl
XI
mit einem Gridnard-Reagens der Formel R1MgX (in welchem X für CJ.ι Br oder I steht)~bei niedrigen Temperaturen oder vermittels der Reaktion von Karbonsauren der Formel XII
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COOH
XII
mit einem organometallisohen Reagenten wie beispielsweise einer Organolithium-Verbindung der formel R.Li0
Verbindungen der Formel IV, in denen Z einer Gruppe der Formel -GR1=NOH oder deren iästern oder JSthern entspricht, können durch die Reaktion von Hydroxylamin oder einem seiner üther oder üster mit Ketonen der Formel III zubereitet werden.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, in denen Z einer Gruppe- der formel -CR1=NY entspricht, ist weiter oben im Hinblick auf Verbindungen der Pormel IX beschrieben worden.
Amiden der Pormel V können durch die Reaktion von Ammoniak mit Karbonsaure-Derivaten wie beispielsweise Säurechloriden der Formel XIII hergestellt werden, oder sie können aus Cyano-Verbindungen der Formel XV beispielsweise durch Hydration mit wäßrigen Säuren oder durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid in. Anwesenheit einer Base bereitet werden. '
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XIII
Karbonsäuren der Formel VII und XII können durch die Hydrolyse - beispielsweise die basische Hydrolyse - von Cyano-Yerbindungen der Formel XIII bzw, X hergestellt werden. !Carbonsäuren der Formel VII können durch die Reaktion von Amiden der Formel V mit. salpetriger Säure hergestellt werden. Karbonsäuren der .Formel XII können durch die Reaktion von salpetriger Säure mit den Amiden hergestellt werden, welche ihrerseits a) durch die Reaktion von Ammoniak mit Karboneaure-Derivaten wie beispielsweise Sa. ure chi or id en der Formel XI oder aber b) durch die Reaktion von Cyano-Verbindungen der Formel X mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Base hergestellt werden.
Cyano-Verbindungen der Formel X können durch die Reaktion von Cyano-Verbindungen der Formel XIV
R. - j
CH2CN
XIV
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mit einem 1,3-diaubatituierten Propan wie beiapielaweise 1,3-Dibrömpropan und einer Baae wie etwa Natriumhydrid hergestellt werden«
Cyano-Verb indungen der Formel XJII fcönnön aus den Cyano-Verbindungen der Formel XV
XV
beiapielaweiae duroh Reaktion mit einem Halogenid der Formel R1X (in welchem X für Chlor, Brom oder Iod steht)in Anwesenheit einer Baae wie etwa Lithiumdiiaopropylamid hergeatellt werden.
Cyano-Verbindungen der Formel XV können dea weiteren durch Reagieren von Ketonen der Formel III mit einem Reagenten zum Einführen einer Cyano-Gruppe wie etwa p-Toluon-sulfonylmethyliaocyanid hergeatellt werden,,
Cyano-Verbindungen der Formel XV können aua Cyano-Verbindungen der Formel X beispielsweise durch die folgende , Reihe von Reaktionen hergeatellt werden:
a) Hydrolyse der Cyano-Gruppe zwecks Bildung einer Karbonsäure der Formel XII oder Alkoholyae der Cyano-Gruppe zwecks
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Bildung eines Esters einer !Carbonsäure der Formel XII;
b) Reduktion der Karbonsaure oder des von ihr stammenden .tasters beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder ßoran-dimethylsulfid-Komplex zwecks Bildung des entsprechenden Alkohols j
c) Auswechseln der Hydroxy-Gruppe des Alkohols durch eine abgehende Gruppe wie beispielsweise eine p-Toluensulfonyloxy-Gruppe und
d) ürsetzen der abgehenden Gruppe durch eine Cyano-Gruppe.
Saurechloride der Formeln XI und VI können durch die Reaktion voä Karbonsauren der Formeln XII bzw. VII beispielsweise mit Thionylchlorid hergestellt werden.
Die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist festgestellt worden, indem die Fähigkeit der Verbindungen, die hypothermischen Wirkungen von Reserpin umzukehren, in der folgenden"Weise ermittelt wurde. Männliche Mäuse des Stammes Charles River GD1 mit einer Masse zwischen 18 und 30 Gramm wurden in. Fünfergruppen unterteilt und ad libitum mit Futter und Wasser versorgt. Nach fünf Stunden wurde die Körpertemperatur jeder der Mäuse ,oral gemessen, worauf die Mäuse intraperitoneal mit Reserpin (5 mg/kg) in Lösung in Askorbinsäure (50 mg/ml) enthaltendem deionisiertem Wasser injiziert wurden,, iSs wurde eine Flüssigkeitsmenge von 10. ml/kg Körpermasse injiziert. Heun. Stunden nach Testbeginn wurde das Futter entzogen, wahrend Wasser noch ad libitum verfügbar war0 Vierundzwanzig Stunden nach Testbe-
-17- , 9.3.1984 ν AP C 07 C/255 228/1
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ginn wurden die Temperaturen der Mäuse ermittelt, und den Mäusen wurde die in einer 0,25%igen Lösung von Hydroxyathyl-Zelluloae (kauflieh zu erwerben unter der Handelsbezeichnung Celloaize QP 15000 von Union Carbide) in deionlaiertem Wasser suspendierte Prüfverbindung in einem Doaiavolumen von 10 ml/kg Körpermaaae verabreicht. Drei Stunden darauf wurden erneut die Körpertemperaturen sämtlicher Mäuse, gemessen. Die prozentuale Umkehrung des reserpin-induzierten Verluatea an Körpertemperatur wird dann nach der Formel
—έΐ äi. x
berechnet, wobei T. der Temperatur in Grad Celsius nach t Stunden entspricht· Der Mittelwert für ijede Gruppe von fünf Mäusen wurde für mehrere Dosierungen ermittelt, um damit zu ermöglichen, einen Wert für jene Dosis zu gewinnen, welche eine 50%ige Umkehrung (UD50) bewirkt. Sämtliche Verbindungen, bei denen es sich um die -Endprodukte der im folgenden dargestellten Auaführungsbeiapielea handelte, erbrachten ÜD5.0-Werte von 30 mg/kg oder darunter0 Den Fachleuten iat weiterhin bekannt, daß ea aich hierbei um einen Nachweistest für Verbindungen mit Antidepressivum-Wirkung beim Menschen handelt, <
Die Erfindung wird im folgenden durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele illustriert, welche lediglich als Beispiele angeführt werden. Samtliche Verbindungen wurden vermittels herkömmlicher analytischer Techniken charakterisiert und erbrachten befriedigende Daten der Liementanalyse. Samt-
-18- 9.3o
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liehe Sohmelz- und Siedepunkte sind in Grad-Celsius angegeben0
Ausführungabeispiel 1
'ühiophen (10 ml) wurde einer Lösung von Butyllithium in trockenem'lather· (60 ml) (hergestellt durch die Reaktion von Lithium (1,8 g) und Butylbromid (14 g) mit anschließender Filtration durch Glaswolle) zugesetzt, worauf daß Gemisch 2 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt wurde. Sodann wurde tropfenweise eine Lösung von 1-(4-Chlorophenyl)cyclobutancarbonitril (15 g) in trockenem üither (20 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 75 min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt wurde« Nach dem Abkühlen auf -10 0C wurde eine Mischung aus Üis und Wasser (30 ml) sowie anschließend eiskalte 5N-Salzsaure (50 ml) zugesetzt. Nunmehr wurde Toluen (100 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 3 h lang unter Rückflußbeclingungen erhitzt wurde« Die Toluenschicht wurde separiert, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Evaporation beseitigt, um einen Rückstand zu ergeben, welcher wiederum bei 156 0G und 0,05 mm Hg destilliert wurde, um /Ϊ-(4-Chlorophenyl)cyclobuty].7(thien-2-yl)keton (Schmelzpunkt 74 ο.. 76 0G) zu ergeben»
Gemisch aus dem obig zubereiteten Keton (2,77 g)> Formamid (10 ml) und 93%iger Ameisensäure (2 ml) wurde 17 h lang auf 100 0C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Dichlormethan extrahierte Der übctrakt wurde gewaschen, und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, um ein 01 zu erbringen, welches sich verfestigte, um N-Formyl-Xi-(4-chlorophenyl)cyclobutyl7(thien-2-yl)methylamin (Schmelzpunkt 114...119 0G) zu ergeben.
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Die in der obigen Weise hergestellte N--K'ormyl-Verbindung (1,55 g) wurde einem Gemisoh aus kqnz^nfrWerter Sates'äure (1OmI)1 Wasser (10 ml) und Diethylenglykoldimethylether (20 ml) zugesetzt, worauf das Reaktionagemisoh 4h 30 min lang auf 140 0G erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (300 ml) geschüttet, sodann wurde wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt, und die resultierende basische Mischung wurde mit lather extrahiert. Der Kt her -Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit 1M-Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit Jither gewaschen, mit wäßrigem Natriumhydrid alkalisiert und mit Jäther extrahiert. Durch den getrockneten -h'therextrakt wurde Chlorwasserstoff gas hindurchgeleitet, um ^T-.(4-Ghlorphenyl)cyclobutyl7(thien-2-yl)methylamin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 238.o.240 0C) zu ergebene
AuaführunffabeiBpiel 2
l!i'ine Lösung von 2,-Bromopyridin (12,3 g) in trockenem üther (80 ml) wurde einer 1,55-M-Lösung von Butyllithium in Hexan (30 ml) bei -78 0C zugesetzt.. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei -78 °C verrührt und mit einer Lösung von 1-(4-Ghlorophenyl)cyclobutancarbonitril (8 g) in Ether (8 ml) versetzt, worauf dem Gemisch Zeit gelassen wurde, sich in seiner Temperatur an die Umgebungstemperatur anzugleichen. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von Natriumborohydrid (3 g) in trockenem Diethylenglykoldimethylether (130 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch über 2 h hinweg auf 95 0C erhitzt wurde. Sodann wurde Wasser (100 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit ii'ther· extrahiert, darauf wurde der Säureextrakt mit üther gewaschen, mit wäßriger Natriumhydroxid-Lösung alkaliaiert und mit iither extrahiert. Der üther-
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extrakt wurde durch Diatomeenerde filtriert, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde vermittels üvaporathion beseitigt. Der Rückstand wurde im Bereich von 168...180 0C bei 0,2 im Hg Druck destilliert, um ein Öl zu ergeben, welches in üther aufgelöst wurde. Durch die etherische Lösung wurde Chlorwasserstoffgas·hindurchgeleitet, und der resultierende. Niederschlag wurde mit Propan-2-d. erhitzt, um /"i-(4-Chloi»- phenyl)cyclobutyJL7-(pyrid-2-yl)methylamin-Dihydrochlorid (Schmelzpunkt 240eOo245 0G) (zers.)) zu ergeben.
In einer Weise, die der oben beschriebenen ähnelte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2a) /T-(4-Ghloröphenyl)cyclobutyl7(pyrid-3-yl)ciethylamin-Dihydrochlorid (Schmelzpunkt 275»o.280 0G)
2b) /T-(4~ühlorophenyl)cyolobutyl7(pyrid-4-yl)methylamin-1 Dihydrochlorid (Schmalzpunkt 260...2650G).
Auaführungabeispiel 3
h'ine Lösung von 2-Bromopyridin (4,8 g) in trockenem iither (30 ml) wurde einer 1,7-M-Lösung von· Butyllithium in Hexan (18 ml) bei -78 0C unter Verrühren zugesetzt. Nach einer Stunde bei jener Temperatur wurde eine Lösung von 1-(4-Öiphenylyl)cyclobutancarbonitril (4 g) in einem Gemisch aus trockenem Jither (80 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt, worauf der Temperatur gestattet wurde, auf 0 0C zu steigen. Nach dem Abkühlen auf r20 0G wurde tropfenweise Methanol (20 ml) und anschließend Wasser (30 ml) zugesetzt, ^ie wäßrige Mischung wurde mit .either extrahiert,
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und der ütherextrakt wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert, um /T-C^-BiphenylyDcyclobutyl/Cpyrid^-yDmethanimin der Gestalt eines orangefarbenen Öls zu ergeben. Das Ul wurde in Propan-2-d (200 ml) aufgelöst und unter RUckflußbedin'gungen mit Matriumborohydrid (2,0 g) fünf Stunden lang erhitzte Sodann wurde Wasser zugesetzt, und das Propan-2-ol wurde durch jivapor at ion entfernt. Der wäßrige Rückstand wurde mit ISther extrahiert. Sodann wurde Chrorwasaeratoffgaa in den getrockneten ü'therextrakt eingeleitet, um einen Kautschuk zu ergeben, welcher wiederum mit Propan-2-ol erhitzt wurde, um einen weißen feststoff zu ergeben, welcher wiederum aus einem Gemisch aus Methanol und Propan-2-d rekriatalliaiert wurde, um /T-(4-Biphenylyl)-cyclobutyl7-(pyrid-2-yl)methylamin-Dihydrochloridhydrat (Schmelzpunkt 240 0G (zerso)) zu ergeben. -
In einer k/eise, die der oben beschriebenen ähnelte, wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel XVI hergestellt»
Tabelle 1
Ar
XVI
Ausf bspl • *™ e AT .. · > 3-Pyridyl η ' Schmelzpunkt 0G Anmenkungen 0 I ro
3a 3-Trifluoromethylphenyl 3-1'hienyl 2 265 0C (zers.) 07 G/ ro t
3b 4-Chlorophenyl 2-Pyridyl 1 253...255 0G (1)(2) VJl VJl ro OD
3c 4-Chloro-3,5-dimethylphenyl 2-Pyridyl. 2 238c..242 0C (3) ·
3d 3,4-Dichlorophenyl 3-Pyridyl 2 271...273 °C (zers.) (3)
3e 4-Methylthiophenyl 2-'J-1hienyl 1,1 253oc,257 0C (3)(4)(5)(6)(8) vi> « e _Λ
3Ϊ 4-51IuOr ophenyl 2-Pyridyl 1 230.O.233 0G (4)(5)(8)(9) VD CD J=»
3g 6-Chloro-2-naphthyl 3-Pyridyl 2 208o.o212 0G (3)(4)-(5)"
3h 4-Chloro-2-fluorophenyl 2 ' 276c.279 0C er» (8) ^
VJl ro
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Anmerkungen zur Tabelle 1 :
(1) Imin durch Destillation gereinigt und als sein Hydrochlo· rid-Salz isoliert
(2) das Natriuraborohydrid wurde in Diethylenglykoldimethylether zugesetzt
(3) das Natriuraborohydrid wurde in ethanol zugesetzt
(4) Carbonitril in üJther-lösung zugesetzt
(5) nach der Reduktion wurde das Lösungsmittel durch destillation beseitigt, und der Rückstand wurde in Ji'ther aufgelöst,,
Die xither-Lösung wurde sodann mit Wasser gewaschen.
(6) Salz enthält 0,67 Mol Wasser
(7) Heinihydrat - rekristallisiert aus Propan-2-ol
(8) ßutyllithium bei -70 0G zugesetzt; Methanol bei -40 0C zugesetzt
(9) Produkt rekristallisiert aus einer Mischung aus ü'thanol. und Petroleumether (Siedepunkt 60.,»80 0C).
Ausführungabeispiel 4 -
1-Methylpyrazöl (4,8 g) wurde einem Gemisch aus trockenem ilther (60 ml) und einer 1,7-M-Lösung von ^utyllithium in Hexan (30 ml) unter Stickstoff bei einer Temperatur von weniger als 5 0C zugesetzt. Sodann wurde Ν,Ν,Ν1 ,N'-'l'etramethylethylendiamin (TMiSDA) (8,3 g) zugesetzt; das Gemisch wurde bei O0.e5 0G 1 h45 min lang verrührt, anschließend mit 1~(4-Chlorophenyl)-cyclobutancarbonitril (6,0 g) versetzt und dann 90 min lang bei einer Temperatur im Bereich von 0...5 0G verrührt. Nunmehr wurde Wasser zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch mit iäther extrahiert wurde. Der li'xtrakt wurde gewaschen,, getrocknet und evaporiert, um ein Öl zu
-24- 9.3.
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ergeben» bei dem es sich um /T-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl7-(1-möthyipyrazol~5-yl)methanimin handelt0 Das Imin wurde mit einer Mischung von Natriumborohydrid (2 g) in Diethylenglykoldimethylether (100 ml) unter Stickstoff bei 95 0C zwei Stunden lang verrührt. Das Gemisch wurde in Wasser geschüttet und mit Üther extrahiert.
Der üixtrakt wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert, um einen Rückstand zu ergeben, welcher in trockenem iither aufgelöst wurde. Durch die etherische Lösung wurde Ghlorwasserstoffgas hindurchgeleitet, um ein Hydrochlorid-Salz von /"T-(4-Ghlorophenyl)cyclobutyl7( 1~methylpyrazol-5~yl)methylamin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 316.o.318 0G) zu ergeben, welches 1,25 Mol Hydrochlorid und 0,25 Mol Wasser enthalt.
Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der Formel XVI wurden in ähnlicher Weise wie der weiter oben beschriebenen hergestellt, wobei allerdings die Reaktion zwischen der heterozyklischen Verbindung und dem Butyllithium bei 40 0G stattfand, «'/eitere Modifikationen des obigen Verfahrens sind durch Anmerkungen zu Tabelle 2 gekennzeichnet»
Tabelle 2
Ar.
XVI
Ausf.- bspl.- Ar B1 η Anmerkungen Schmelzpunkt des HCl-Salzes des Amins
Nr. . I ro VJl
4a 4-Chlorophenyl 5-Methylfluor-2-yl 1 (D(5) 218...219 0C (zers.) I
4b 4-Chlorophenyl 2-Puryl 1 (2)(5) 230 0C (zers.)
4c Phenyl 2-Thienyl 1 (2)(5) 225...230 0C (zers.)
4d 4-Biphenyl 2-Thienyl 1 (1)(5)(6) 165...170 0C
4e 4-Chlorophenyl 1-Methylpyrrol-2-yl 1 (3)(4)
A£ 314-?ichlorophenyl 1-Methylimidazol-2-yl 2 (5)(7)(8) 259.0.261 0C
to hi »
vo ο · -3 -» vji ο vo
ro ο ro
VJT VJl
-26- ^|V3.
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Anmerkungen
(1) In Gestalt seines Hydrochlorid^Salzes isoliertes Imin
(2) -can. das Mn oder ein ^aIz des Imins enthaltender Feststoff wurde durch Zusetzen einer Losung von Essigsaure in .cither ausgefällt
(3) Das Produkt wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatografie als freie Base separiart. Die physikalischen Konstanten des Produktes wurden nicht bestimmt
(A) Laut Bestimmung in dem weiter vorn beschriebenen Test wies das Imin-Zwischenprodukt eine ED50 von weniger als 30 mg/kg auf ,
(5) Es .wurde kein IMEDA verwendet
(6) Das Natriumborohydrid wurde in Propan-2-& zugesetzt
(7) Das Natriumborohydrid wurde in Ethanol zugesetzt
(8) ^ie Heak'tion zwischen der heterozyklischen Verbindung und dem Butyllithium fand bei 0 0G statt0
Auaführungsbeispiel 5
Eine Lösung von 2—ßromothiophen(.32,9 g) in trockenem üther (50 ml) wurde tropfenweise einer verrührten Mischung aus Magnesiumdrehspanen (4,85 g) und Ether (50 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Wach dem Auflösendes gesamten Magnesiums wurde eine Lösung von 1-(3,4-Dichlorophenyl)cyclobutancarbonitril (30,6 g) in trockenem Ether (200 ml) zugesetzt, worauf das'Gemisch eine Stunde lang bei 20 0G verrührt und dann eine weitere Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt wurde. Ea bildete sich ein Peststoff, von dem angenommen wird, daß es sich um /T-(3,4-Dichlorophünyl)cyclobutyl7(thienyl-2-yl)methaniminylmagnesiumbromid handelt j dieser wurde vermittels Filtration gesammelte Der Fest-
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stoff wurde in Jäthanoi (200 ml) aufgelöst und mit einer Löaung von Natriumborohydrid (10 g) in iäthanol (500 ml) versetzt, worauf daa Gemisch unter Rückflußbedingungen vier Stunden'lang erhitzt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Wasser (200 ml) sowie anschließend mit 5N-Salzsä.ure versetzt ο Daa läthanol wurde durch Evaporation entfernt, und die wäßrige Löaung wurde durch das Zusetzen von 5N Natriumhydroxid-Löaung alkalisiert. Die wäßrige Schicht wurde mit üther extrahiert, und der iäxtrakt wurde getrocknet. In die etheriache Lösung wurde Chlorwaaaeratoffgas eingeleitet, um /T-(3»4-Dichlorophenyl)cyclobutyl7(thien-2-yl)methylamin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 238Ο.Ο242 0C) au ergeben.
Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der i'ormel XVI wurden in einer Weise hergestellt, die der weiter oben beschriebenen ähnelte»
Tabelle 3
Ar
XVI
Ausfβ- bspl.- Hr. Ar - R1 - Anmerkungen - η Schmelzpunkt er« ro /D /LO 0 I
5a 4-Ohlorphenyl 2-l1hienyl 1 238...240 975/12 255 ro CD
5b 4-Chlorophenyl 1-Methylimi'dazol-2-yl (1)(2)(4) O 93... 94 228 I
5c 2-Iaphthyl ' 1-Methylimidazol-2-yl CD(3)(4) O 126...129
5d 4-Methylphenyl 2-Thienyl (5) 1 228Ό0.23Ο
5e 4-Methoxyphenyl 2^3)hienyl 1 192..0195
5f 4-Bromophenyl 2-Thienyl 1 235o..237.
5g 4-Iodophenyl 2-lhienyl 1 228...230 VO
. VD CD -fc»
_
-29- 9.3.1984,
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Anmerkungen
(1) I-Methylimidazolylmagnesiumbromid'wurde vermittels einer Modifikation des von R, Kalish et al„ J. Het. uhenu 1953 20, Se 702 bis 707 beschriebenen Prozesses herge-
\ stellt. '
(2) Die freie Base wurde durch Destillation (Siedebereich 160o..170 0G bei 0,1 mm Hg) gewonnen und aus Cyclohexyn rekristallisiert α
(3) Das Natriumborohydrid war in Diethylenglykoldimethylether -gelöst.
(4) In Tetrahydrofuran-LÖsungsmittel hergestelltes Grighard-Reagens.
(5) Iminylmagnesiumbromid wurde nicht als Peststoff isoliert. Der Ether wurde vermittels Evaporation beseitigt, und der Rückstand wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 90.0 · 95 0C eine Stunde lang erhitzt» Der behandäLte Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst«,
Ausführungsbeispiel 6
Eine Lösung von 4-Methylthiazol (4,95 g) in Ether (5 ml) wurde Ethylmagneöiumbromid zugesetzt, welches unter einer Stickstoffatmosphäre aus Magnesium-Drehapunen (1,2 g) und Ethylbromid (5,5 g) in Ether (40 ml) hergestellt worden war» Es bildete sich ein gelber Niederschlag, welcher beim Ersetzen des Ethers durch Tetrahydrofuran (70 .ml) in Lösung ging» Sodann wurde 1-(4-^hlorophenyl)cyciobutancarbonitril (6,0 g; zugesetzt, worauf das Lösungsmittel durch Toluen ersetzt und das Geraisch bei 90 0G zwei Stunden lang erhitzt wurde. Nunmehr wurden Wasser und 2N Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert
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wurde. Der Jixtrakt wurde getrocknet, die Lösungsmittel wurden vermittels Evaporation abgeführt» Der Rückstand wurde in Üther aufgelöst, und Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung eingeleitet, um einen blaßgelben Feststoff zu ergeben, von dem angenommen wird, daß es sich um /T~(4-Ghlorophenyl)-uyclobutyl7(4-möthylthiazol-2-yl)methahimin-Hydrochlorid handelt« Dieses Salz wurde zwei Stunden lang mit einer Lösung von Natriumborohydrid (2g) in Diethylenglykoldimethylether (100 ml) auf 95 0G erhitzte Sodann wurden Wasser und 2K-Natriumhydroxid-"LÖaung zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch mit Üther extrahiert wurde0 Der Extrakt wurde getrocknet, die Lösungsmittel wurden vermittels evaporation beseitigte Der Rückstand wurde in üither aufgelöst} GhlorwaaserQtiofi'ga^ wurde in die Lösung eingeleitet, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in die freie Base umgewandelt, welche s'dulenchromatografisch auf einer Florisil-Säule gereinigt wurde, welche mit einer Mischung aus iäther und Gyclohexan eluiert wurde, um /i"-(4-Ghlorophenyl)cyclobutyl7(4-methylthiazol-2-yl)methylamin zu ergeben, welches in ein 1,5 Mol Hydrochlorid enthaltendes Hydrochlorid-Salz (Schmelzpunkt 230..,232 0G (zers.)) überführt wurde, indem die freie Base in Äther aufgelost und Chlorwasserstoffgas durch die Lösung hindurchgeleitet wurde«, '
Ausführungsbeispiel 7
Das Produkt von Ausführungsbeispiel 5(a) in Form seiner freien Base (2,0 g), 98%ige Ameisensäure (8 ml) und 37,*o40/£ige wäßrige Formaldehyd-Lösung (16 ml) wurden eine Stunde lang bei 20 0G verrührt und dann eine Stunde lang bei 55.o.60 0G gehalten, worauf die flüchtigen Bestandteile bei 95 0G und
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'atmosphärischen Druck evaporiert wurden« Der Rückstand wurde mit wäßriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert und mit rither extrahiert. Durch die getrocknete etherische Lösung wurde Chlorwasserstoffgas hindurchgeperlt, um auf diese Weise ein Öl abzuscheiden. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, der Rückstand wurde mit trockenem lather verrieben und durch Filtration geklarte Das Filtrat wurde evaporiert, und der Rückstand wurde mit trockenem Aceton verrieben, um N,M-Dimethyl-/i"-(4-chlorophenyl)cyclobutyl.7-(thien-2-yl)methylamin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 185o.o 190 0G) zu ergeben.
Ausführungsbeispiel 8
Kssigsäureanhydrid (5 ml) wurde einem Gemisch aus dem Produkt von Ausführungsbeispiel 5(a) in Gestalt seiner freien Base (3 g) sowie zerkleinertem "üJis (5 g,) zugesetzt, Und das resultierende Gemisch wurde 5 min lang verrührt. Sodann wurde wäßriges Natriumhydroxid (5N) zugesetzt, worauf das resultierende basische Gemisch mit .hither extrahiert wurde. Der üitherextrakt, wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und der jJther wurde vermittels Evaporation beseitigt, um einen Rückstand zu ergeben, welcher wiederum mit Petroleumether (Siedepunkt 60...80 0G) verrieben wurde, um einen Feststoff zu ergeben, welcher aus Petroleumether (Siedebereich 80..o 100 0G) kristallisiert wurde, um schließlich N-Aöetyl-/T-(4-chlorophenyl)cyclobutyl7(thien-2-yl)methylamin (Schmelzpunkt 105·..108 0C) zu erbringen,
Üiner Lösung der N-Acetyl-Verbindung (hergestellt in obiger Weise) (1,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfen-
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weiae Boran-dimethylsulfid-Komplex (2 ml) zugesetzt« Das Gemisch wurde 30 min lang bei 20 0C 'sowie 10 min lang bei 40«..45 0C verrührte Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, welches sodann mit Ether extrahiert wurde. In den getrockneten Etherextrakt wurde Chlorwasserstoffgas eingeleitet, um einen Feststoff zu ergeben, welcher dann mit siedendem Ether erhitzt wurde. Bei dem sich nicht auflösenden Material handelte es sich um N-Ethyl-2fT-(4-chlorophenyl)cyclobutyl.7-(thien-2-yl)methylamin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 204 ο ο«207 °C).
Ausführungsbeispiel 9
Eine 1,7-M-Lösung von Butyllithium in Hexan (30 ml) wurde unter Stickstoff einer verrührten Lösung von Diisopropylamin (5,2 g) in trockenem Ether (20 ml) bei 20 0O zugesetzt. Nach 2Q min wurde das Gemisch auf -20 0C abgekühlt und mit einer Lösung von f!, 3-^ithian (6 g) in trockenem Ether (50 ml) tropfenweise versetzt. Sodann wurde eine Lösung von 1-(4-ühlorphenyl)cyclobutancarbonitril (6 g) in trockenem lather (20 ml) zugesetzt. Die Temperatur wurde 20 min lang bei 0 0G gehalten. Nunmehr wurde Natriuinborohydrid (2 g) in trockenem Dimethylenglykol-Dimethylether (150 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 2 h lang auf 95 0G erhitzt wurdeβ Sodann wurde Wasser zugesetzt und eine Jit her extrakt ion vorgenommen. Der Üxtrakt wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert, um einen Rückstand zu ergeben, welcher in Ether aufgelöst wurde. Durch Einleiten von Ghlorwasserstoffgas in den Etherextrakt wurde /T-(4-Ghlorophenyl)-cyclobutyl7(1,3-dithian-2-yl)methylamin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 165.0.167 0G (zerse) ausgefällte
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Ausführungsbeispiel 10
Das Produkt von Ausführungsbeispiel 4 (b) (1,49. g) wurde in absolutem Ethanol (45 ml) aufgelöst und mit Raney-Nickel (ungefähr 3 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 2 h 3D min lang unter einer Wasserstoff-Atmosphäre verrührt, sodann wurde das Reaktionsgemisch gefiltert, und das Lösungsmittel wurde vermittels Evaporation beseitigt. Der Rückstand wurde in verdünnter «Salzsäure aufgelöst; die Lösung wurde alkalisiert» us bildete sich ein weißer .Feststoff, welcher in Ether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet und erbrachte j/T-(4-Chlorophenyl)cyclpbuty].7tetrahydrofur-2-yl)methylamin in Gestalt eines Öls (physikalische Konstanten nicht ermittelt ),
Ausführunpabeispiel.11
Das Produkt von Ausführungsbeispiel 3 wurde in Porm seiner freien Base mit#Methylformiat vermischt, und das Gemisch wurde 4 l'age lang unter Umgebungstemperatur gelagert, Es bildete sich ein Gummi, welcher mit Petroleumether mit Erwärmung verrieben wurde, um N-P6rmyl-/T-(4-biphenylyl)- , cyclobutyil7(pyrid-2-yl)methylamin (Schmelzpunkt 101 0G) zu ergeben.
Ausführun^sbeispiel 12
Das Produkt von Ausführungsbeispiel 3 (d) in Form seiner freien Base (3 g) sowie Cyclopentanon (1,65 g) wurden bei Raumtemperatur vermischt und sodann unter Verrühren 19 h lang auf 140 0C erhitzt. Das Gemisch wurde sodann auf Raumtempe-
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ratur abgekühlt, in der Mindestmenge ethanol (200 ml) aufgelöst und mit einer Suspension von Natriumborohydrid (2 g) in üthanol (2Ö ml) behandelt. Das Gemisch wurde 2h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt, sodann 16 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen, und daran anschließend wurde das Lösungsmittel beseitigt. Der Rückstand wurde mit wasser verdünnt, mit 2N Salzsaure gesäuert, mit 2'N wäßrigem Natriumhydroxid alkalisiert und mit üther extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde beseitigt, urn ein Öl zurückzulassen, welches chromatografisch gereinigt wurde, um einen blaßbraunen Gummi zu ergeben, welcher in iither aufgenommen und mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, um N-/i~(3»4-Dichlorophenyl)cyclobutyl/(2-pyridyljmethylcyclopentylaminsesquihydrochlorid (Schmelz- pmikt 120. o. 122 0C) zu ergeben. . '

Claims (2)

  1. Verfahren zur Herstellung von Arylcyclobutyl-methylaminen der Formel I
    worin R- einem heterozykliachen Ring mit einem oder mehreren unter N, 0 und S ausgewählten Heteroatomen entspricht} . v
    worin Rp» Ro und R., die gleich oder verschieden sein können, für H, Halogen, Trifluoromethyl, Hydroxy, eine Alkylgruppe mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,· eine Alkylthio-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen oder in welcher R2 und R^ gemeinsam mit den Kohlenstoff atomen, an die sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten zweiten Benzol-Ring bilden}
    sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salzej gekennzeichnet dadurch, daß eine der folgenden Umsetzungen durchgeführt wird
    a) reduktive Aminierung von Ketonen der Formel.III
    '*; Ά 9. >ί Ά
    R,
    COR.
    (Ill)
    durch die Reaktion der Ketone der Formel III mit einem Ammoniumsalζ sowie-einem Reduzieraagsmittelj
    b) Reduktion von Verbindungen der Formel I?
    (IV),
    worin
    ba) Z einer Gruppe der Formel -CR.. »HÖH oder einem daraus abgeleiteten Ester oder Ether entspricht, oder
    bb) Z einer Gruppe der Formel -CR1=NY entspricht, in welcher Y einer von einem Grignard-Reägens abgeleiteten Gruppe der Formel MgCl oder MgBr oder aber Li entspricht, welcher von einer Organolithium-Verbindung abgeleitet wurde j -
    c) decarboxylative Umgruppierung « beispielsweise unter Verwendung von lodosobenzen-bistrifluoroacetat oder um eine Hofmann-Reaktion unter Verwendung, von Brom in alkalischer Lösung - von Amiden der Formel V
    ,COMH
    R-
    (V)
    d) decarboxylative Umgruppierung von Acylaziden,
    welche durch die Reaktion von Säurechlc&dender Formel VI
    .COCl
    R-
    (VI)
    R,
    mit liatriumazid gebildet werdenj
    e) Reaktion von Stickatoffwasaerstoffsäure mit Karbonaäure der Formel VII
    CHR^COOH
    R.
    (VII)
    f> reduktive Amidierung von Ketonen der Formel III
    durch Reaktion der Ketone der Formel III mit f-) Formamid und Ameisensäure oder fp) Ammoniumformi? und Ameisensäure sowie anschließender Hydrolyse.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1b, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion durch ein'Reduktionsmittel vorgenommen wird, welches unter liatriumborhydrid, Jtfatriumcyanbor-· hydrid oder Lithiumaluminiumhydrid ausgewählt wird«
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